EPANUTIN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

EPANUTIN Ενέσιμο διάλυμα, 250 mg/5 ml

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε 5 ml περιέχουν 250 mg νατριούχου φαινυτοΐνης (50 mg/ml).

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε 5 ml περιέχουν επίσης 2,072 g προπυλενογλυκόλης και 400,0 mg αιθανόλης 96% και 22,04 mg νατρίου (βλ. παράγραφο 4.4).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το ενέσιμο διάλυμα φαινυτοΐνης ενδείκνυται για τον έλεγχο όλων των μορφών εστιακής επιληψίας και των γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων συμπεριλαμβανομένου του status epilepticus.

Ακόμη, η φαινυτοΐνη ενδείκνυται για την πρόληψη και για τη θεραπεία των σπασμών, που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια ή μετά τις νευροχειρουργικές επεμβάσεις κρανίου.

Επιπλέον, το φάρμακο είναι ιδιαίτερα χρήσιμο στη θεραπεία των καρδιακών αρρυθμιών, όπως είναι οι απειλητικές για τη ζωή κολπικές αρρυθμίες ή οι αρρυθμίες που προέρχονται δευτερογενώς από τοξικό δακτυλιδισμό, στην περίπτωση που αυτές δεν ανταποκρίνονται σε άλλες διαθέσιμες αντιαρρυθμικές αγωγές ή όταν δε μπορούν να γίνουν καλώς ανεκτοί εναλλακτικοί θεραπευτικοί παράγοντες. Δεν έχει καταδειχθεί ότι η φαινυτοΐνη ενισχύει την επιβίωση των ασθενών με κολπικές αρρυθμίες.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Γενικά:

Τα καψάκια και το ενέσιμο διάλυμα φαινυτοΐνης περιέχουν το νατριούχο άλας της φαινυτοΐνης. Η ελεύθερη μορφή του οξέος της φαινυτοΐνης χρησιμοποιείται στο εναιώρημα της φαινυτοΐνης (30 mg/5 ml). Επειδή παρατηρείται περίπου 8% αύξηση στην περιεκτικότητα του φαρμάκου με τη μορφή του ελεύθερου οξέος, σε σχέση με αυτήν που παρατηρείται με τη μορφή του νατριούχου άλατος, μπορεί να είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας και η παρακολούθηση των επιπέδων στον

ορό κατά τη μετάβαση από ένα προϊόν, το οποίο περιέχει το ελεύθερο οξύ, σε ένα προϊόν που περιέχει το νατριούχο άλας και αντίστροφα.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να είναι απαραίτητος ο προσδιορισμός των επιπέδων του φαρμάκου στον ορό για να βελτιστοποιηθεί η προσαρμογή της δοσολογίας.

Ο βέλτιστος έλεγχος, χωρίς κλινικά σημεία τοξικότητας, επιτυγχάνεται συνήθως σε επίπεδα ορού μεταξύ 10 μg/ml και 20 μg/ml.

Το θεραπευτικό εύρος είναι μικρό (κίνδυνος τοξικότητας).

Το ενέσιμο διάλυμα φαινυτοΐνης μπορεί να χορηγηθεί παρεντερικά, είτε διά αργής ενδοφλέβιας ένεσης bolus, είτε με ενδοφλέβια έγχυση. Η ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση μπορεί να σχετίζεται με ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάματα (βλ.

παράγραφο 4.4).

Λόγω των κινδύνων της καρδιακής και τοπικής τοξικότητας που σχετίζονται με την ενδοφλέβια φαινυτοΐνη, η φαινυτοΐνη από του στόματος θα πρέπει να χρησιμοποιείται όποτε είναι δυνατόν.

Εάν χορηγείται σε αραιωμένη μορφή, η παρεντερική φαινυτοΐνη πρέπει να αραιώνεται σε φυσιολογικό ορό. Η παρεντερική φαινυτοΐνη δεν πρέπει να προστίθεται σε διαλύματα δεξτρόζης ή σε διαλύματα που περιέχουν δεξτρόζη εξαιτίας της πιθανότητας καθίζησης.

Εξαιτίας του κινδύνου της τοπικής τοξικότητας, η ενδοφλέβια χορήγηση φαινυτοΐνης θα πρέπει να πραγματοποιείται απευθείας σε μια μεγάλη περιφερική ή κεντρική φλέβα μέσω ενός μεγάλου εύρους καθετήρα. Πριν από τη χορήγηση, η βατότητα του ενδοφλέβιου καθετήρα θα πρέπει να ελέγχεται με μία έκπλυση στείρου φυσιολογικού ορού. Κάθε ένεση παρεντερικής φαινυτοΐνης θα πρέπει στη συνέχεια να ακολουθείται από μία έκπλυση με στείρο φυσιολογικό ορό μέσω του ίδιου καθετήρα για την αποφυγή τοπικού φλεβικού ερεθισμού λόγω της αλκαλικότητας του διαλύματος (βλ.

παράγραφο 4.4).

Ενδοφλέβια εφάπαξ ένεση (bolus): To ενέσιμο διάλυμα φαινυτοΐνης πρέπει να χορηγείται βραδέως, με ρυθμό που να μην υπερβαίνει τα 50 mg/min στους ενήλικες, απ’ ευθείας σε μεγάλη φλέβα, με βελόνα μεγάλου διαμετρήματος ή ενδοφλέβιο καθετήρα. Σε κάθε ενδοφλέβια χορήγηση φαινυτοΐνης πρέπει να προηγείται έκπλυση με φυσιολογικό ορό και να ακολουθεί ένεση στείρου ισοτονικού διαλύματος χλωριούχου νατρίου με την ίδια βελόνα ή ενδοφλέβιο καθετήρα, για να αποφευχθεί τοπικός ερεθισμός της φλέβας λόγω της αλκαλικότητας του διαλύματος.

Χορήγηση σε ενδοφλέβια έγχυση:

Για χορήγηση με ενδοφλέβια έγχυση, το ενέσιμο διάλυμα φαινυτοΐνης θα πρέπει να διαλύεται σε 50 ml έως100 ml φυσιολογικού ορού, έτσι ώστε η τελική συγκέντρωση της φαινυτοΐνης στο διάλυμα να μην υπερβαίνει τα 10 mg/ml. H έναρξη της χορήγησης πρέπει να γίνεται αμέσως μετά την προετοιμασία του τελικού διαλύματος και πρέπει να ολοκληρώνεται εντός 1 ώρας (το διάλυμα προς έγχυση δεν πρέπει να τοποθετείται σε ψυγείο). Πρέπει να χρησιμοποιείται ένα φίλτρο εντός της γραμμής έγχυσης (0,22 – 0,50 microns). Σε κάθε ενδοφλέβια χορήγηση φαινυτοΐνης, πρέπει να προηγείται έκπλυση με φυσιολογικό ορό και να ακολουθεί ένεση στείρου ισοτονικού διαλύματος χλωριούχου νατρίου με την ίδια βελόνα ή ενδοφλέβιο καθετήρα, για να αποφευχθεί τοπικός ερεθισμός της φλέβας λόγω της αλκαλικότητας του διαλύματος.

Η ενδοφλέβια χορήγηση πρέπει να γίνεται πάρα πολύ βραδέως, για την αποφυγή διαταραχών του καρδιακού ρυθμού ή και καταπληξίας.

Το ενέσιμο διάλυμα φαινυτοΐνης δεν πρέπει να προστίθεται σε διαλύματα προς ενδοφλέβια έγχυση, επειδή δεν διαλύεται σε κοινούς διαλύτες και καθιζάνει.

Η ενδοφλέβια χορήγηση στους ενήλικες δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 50 mg ανά λεπτό και στα νεογνά και παιδιά τα 1 – 3 mg/kg/min ή τα 50 mg/λεπτό, οποιοσδήποτε ρυθμός χορήγησης είναι βραδύτερος. Υπάρχει σχετικά μικρό εύρος μεταξύ της πλήρους θεραπευτικής δράσης και των ελάχιστων τοξικών δόσεων του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.4).

Στις περιπτώσεις που μπορεί να απαιτηθεί ενδομυϊκή (ΙΜ) χορήγηση (π.χ.

μετεγχειρητικά σε ασθενείς σε κωματώδη κατάσταση), πρέπει να χορηγηθεί ενδομυϊκά μία επαρκής δόση για να διατηρούνται τα επίπεδα του φαρμάκου στον ορό εντός του θεραπευτικού εύρους.

Ενδομυϊκώς, η απορρόφηση δεν είναι αξιόπιστη και η χορήγηση είναι επώδυνη.

Όταν γίνεται μετάβαση από την ενδομυϊκή χορήγηση στην από του στόματος, η από του στόματος δοσολογία πρέπει να προσαρμόζεται για να αντισταθμίσει την αργή, συνεχή ενδομυϊκή απορρόφηση και να αποφευχθούν τα τοξικά συμπτώματα. Για την αποφυγή άθροισης του φαρμάκου εξαιτίας της απορρόφησης από τα αποθέματα των μυών, συνιστάται την πρώτη εβδομάδα επαναφοράς στην από του στόματος φαινυτοΐνη, η από του στόματος δόση να μειώνεται στο μισό της αρχικής δόσης (ένα- τρίτο της ενδομυϊκής δόσης).

Status epilepticus:

Στους ενήλικες, η δόση εφόδου μέχρι 250 mg μπορεί να επαναληφθεί μετά 30 λεπτά, βραδέως ενδοφλεβίως, με ρυθμό που δεν υπερβαίνει τα 50 mg/min. Η δόση εφόδου θα πρέπει να ακολουθείται από μία δόση συντήρησης των 100 mg, είτε από το στόμα, είτε ενδοφλεβίως κάθε 6 έως 8 ώρες.

Το προϊόν αυτό περιέχει 2,072 g προπυλενογλυκόλης ανά 5 ml διαλύματος, επομένως μία δόση εφόδου φαινυτοΐνης 20 mg/kg θα οδηγήσει σε μία ποσότητα προπυλενογλυκόλης 165,6 mg/kg. Σε νεογνά και βρέφη μικρότερα από ή ίσα με 1 έτος χρόνου ζωής, αυτό ενδέχεται να οδηγήσει σε δυνητικές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατά τη διάρκεια της χορήγησης συνιστάται η συνεχής παρακολούθηση του ηλεκτροκαρδιογραφήματος και της πίεσης του αίματος. Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για σημεία αναπνευστικής καταστολής. Κατά τη θεραπευτική αντιμετώπιση του status epilepticus και τον μετέπειτα καθορισμό της δόσης συντήρησης, συνιστάται ο προσδιορισμός των επιπέδων της φαινυτοΐνης στον ορό.

Εξαιτίας της αναγκαιότητας χορήγησης της φαινυτοΐνης με αργό ρυθμό, άλλα μέτρα μπορεί να είναι συνήθως απαραίτητα για τον άμεσο έλεγχο των σπασμών, περιλαμβανομένης της συγχορήγησης βενζοδιαζεπίνης ενδοφλεβίως, όπως π.χ.

διαζεπάμης ή ενδοφλεβίως βαρβιτουρικών βραχείας διάρκειας δράσης.

Εάν με τη χορήγηση του ενέσιμου διαλύματος φαινυτοΐνης δεν ελέγχονται οι σπασμοί, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων, χορήγησης ενδοφλεβίως βαρβιτουρικών, γενικής αναισθησίας ή άλλων κατάλληλων μέτρων.

Για τη θεραπεία του status epilepticus δεν πρέπει να χρησιμοποιείται η ενδομυϊκή οδός, γιατί η επίτευξη μεγίστων συγκεντρώσεων φαινυτοΐνης στον ορό μπορεί να χρειαστεί πάνω από 24 ώρες. (βλ. παράγραφο 4.4).

Νευροχειρουργική:

Κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης χορηγείται ενδομυϊκά, περίπου κάθε 4 ώρες, δόση προφύλαξης 100 mg έως 200 mg (2 ml έως 4 ml) και συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της μετεγχειρητικής περιόδου για 48 έως 72 ώρες. Η δόση πρέπει τότε να μειωθεί στη δόση συντήρησης των 300 mg και να προσαρμόζεται ανάλογα με τα επίπεδα στον ορό. Όταν απαιτείται ενδομυϊκή χορήγηση σε έναν ασθενή που η κατάστασή του έχει σταθεροποιηθεί με από του στόματος χορήγηση φαινυτοΐνης, θα πρέπει να γίνονται κατάλληλες ρυθμίσεις στη δοσολογία για τη διατήρηση των θεραπευτικών επιπέδων του φαρμάκου στον ορό. Όταν χρησιμοποιείται η ενδομυϊκή χορήγηση, η φαινυτοΐνη χορηγείται με βαθιά ενδομυϊκή ένεση. Ενδομυϊκή δόση μεγαλύτερη κατά 50% της από του στόματος δόσης, είναι απαραίτητη για τη διατήρηση αυτών των επιπέδων. Για να αποφευχθούν τα υψηλά επίπεδα του φαρμάκου στον ορό, λόγω της παρατεταμένης απορρόφησης του αποθέματος από τους μυς, συνιστάται όπως την πρώτη εβδομάδα που ο ασθενής θα επιστρέψει στην από του στόματος λήψη της φαινυτοΐνης, η δόση να μειωθεί στο ήμισυ της αρχικής από του στόματος δόσης.

Εάν για τον ασθενή απαιτείται ενδομυϊκή χορήγηση φαινυτοΐνης, για περιόδους μεγαλύτερες της μίας εβδομάδας, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και εναλλακτικές οδοί χορήγησης, όπως γαστρική διασωλήνωση. Για περιόδους μικρότερες της 1 εβδομάδας, κατά την επάνοδο από ενδομυϊκή χορήγηση σε από του στόματος, ο ασθενής θα πρέπει να λάβει το ήμισυ της αρχικής από του στόματος δόσης για την ίδια χρονική περίοδο που λάμβανε ενδομυϊκά φαινυτοΐνη. Η παρακολούθηση των επιπέδων στον ορό θα βοηθήσει να αποφευχθεί πτώση της συγκέντρωσης του φαρμάκου σε υποθεραπευτικά επίπεδα. Οι προσδιορισμοί των επιπέδων του φαρμάκου στον ορό είναι ιδιαιτέρως χρήσιμοι όταν υπάρχει υποψία φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης.

Καρδιακή αρρυθμία:

Χορηγούνται 3,5 mg/kg έως 5 mg/kg αρχικά ενδοφλεβίως σε ρυθμό που να μην υπερβαίνει τα 50 mg/min, επαναλαμβανόμενης της δόσης σε 10 λεπτά μια φορά εάν απαιτείται. Εάν δεν εμφανίζεται ευεργετική επίδραση σε επίπεδα ορού 20 μg/ml, είναι απίθανο να έχουν αποτέλεσμα υψηλότερα επίπεδα. Να παρακολουθείται η αρτηριακή πίεση κατά την έγχυση. Στη συνέχεια χορήγηση από το στόμα, για διατήρηση του αποτελέσματος, 100 – 300 mg ανά 24ωρο.

Δοσολογία σε Ειδικούς Πληθυσμούς Ασθενείς με Νεφρική ή Ηπατική Νόσο: βλ. παράγραφο 4.4.

Παιδιατρικός πληθυσμός Νεογνά:

Η απορρόφηση της φαινυτοΐνης στα νεογνά είναι αναξιόπιστη, μετά την από του στόματος χορήγηση, αλλά μία αρχική δόση εφόδου των 15 – 20 mg/kg ενδοφλεβίως προκαλεί συγκεντρώσεις της φαινυτοΐνης στον ορό που συνήθως φτάνουν στο γενικά αποδεκτό θεραπευτικό εύρος (10 – 20 mg/ml). Η ένεση του φαρμάκου θα πρέπει να γίνεται βραδέως ενδοφλεβίως σε ρυθμό που να μην υπερβαίνει τα 1 – 3 mg/kg/λεπτό.

Το προϊόν αυτό περιέχει 2,072 g προπυλενογλυκόλης ανά 5 ml διαλύματος, επομένως μία δόση εφόδου φαινυτοΐνης 20 mg/kg θα οδηγήσει σε μία ποσότητα

προπυλενογλυκόλης 165,6 mg/kg. Σε νεογνά και βρέφη μικρότερα από ή ίσα με 1 έτος χρόνου ζωής, αυτό ενδέχεται να οδηγήσει σε δυνητικές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ.

παράγραφο 4.4).

Βρέφη και παιδιά:

Όπως στους ενήλικες, για άτομα ηλικίας άνω των 13 ετών. Έχει δειχθεί ότι τα παιδιά τείνουν να μεταβολίζουν την φαινυτοΐνη ταχύτερα από τους ενήλικες. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τον καθορισμό των δόσεων. Σε αυτές τις περιπτώσεις η παρακολούθηση των επιπέδων στον ορό είναι ιδιαίτερα χρήσιμη. Το φάρμακο θα πρέπει να ενίεται αργά ενδοφλεβίως με ρυθμό 1 έως 3 mg/kg/λεπτό ή 50 mg/λεπτό, οποιοσδήποτε είναι βραδύτερος.

Ηλικιωμένοι Ασθενείς (ηλικίας άνω των 65 ετών):

Όπως για τους ενήλικες. Όμως τυχόν επιπλοκές μπορεί να συμβούν σε μεγαλύτερο βαθμό σε αυτούς τους ασθενείς.

Η κάθαρση της φαινυτοΐνης είναι ελαφρώς μειωμένη στους ηλικιωμένους ασθενείς και μπορεί να απαιτηθεί χαμηλότερη ή λιγότερο συχνή δοσολογία (βλ. παράγραφο 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Η φαινυτοΐνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ιστορικό υπερευαισθησίας στη φαινυτοΐνη ή στα αδρανή συστατικά που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε άλλες υδαντοΐνες.

Η ενδοαρτηριακή χορήγηση πρέπει να αποφεύγεται, λόγω του υψηλού pH του προϊόντος.

Λόγω της δράσης της στον κοιλιακό καρδιακό αυτοματισμό, η φαινυτοΐνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με φλεβοκομβική βραδυκαρδία, φλεβοκομβικό αποκλεισμό, κολποκοιλιακό αποκλεισμό δευτέρου και τρίτου βαθμού και σε ασθενείς με σύνδρομο Adams-Stokes.

Η συγχορήγηση φαινυτοΐνης με δελαβιρδίνη αντενδείκνυται λόγω δυνητικής απώλειας ιολογικής ανταπόκρισης και πιθανής αντοχής στη δελαβιρδίνη ή στην κατηγορία των μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της αντίστροφης μεταγραφάσης.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά:

Η φαινυτοΐνη δεν είναι αποτελεσματική στις προσβολές αφαίρεσης (petitmal). Αν παρουσιάζονται τονικοκλονικοί σπασμοί (grandmal) και αφαίρεση (petitmal), τότε χρειάζεται συνδυασμός φαρμακευτικής αγωγής.

Η φαινυτοΐνη δεν ενδείκνυται σε σπασμούς που οφείλονται σε υπογλυκαιμία ή άλλα μεταβολικά αίτια. Στις περιπτώσεις αυτές πρέπει να γίνονται οι κατάλληλες διαγνωστικές εξετάσεις.

Τα πιο σημαντικά σημεία τοξικότητας που σχετίζονται με την ενδοφλέβια χορήγηση του φαρμάκου είναι καρδιαγγειακή καταπληξία και/ή καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήματος. Όταν το φάρμακο χορηγείται ταχέως από την ενδοφλέβια οδό εμφανίζεται υπόταση. Ο ρυθμός χορήγησης είναι πολύ σημαντικός, δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 50 mg ανά λεπτό στους ενήλικες και τα 1 έως 3 mg, ανά κιλό βάρους σώματος, ανά λεπτό ή 50 mg/λεπτό (οποιοσδήποτε είναι βραδύτερος), στα νεογνά και τα παιδιά. Με αυτόν τον ρυθμό, μπορεί να ελαχιστοποιηθεί η τοξικότητα.

Υπόταση συνήθως εμφανίζεται όταν το φάρμακο χορηγείται ενδοφλεβίως.

Η ενδομυϊκή χορήγηση δεν συνιστάται για την αντιμετώπιση του status epilepticus γιατί δεν μπορούν να επιτευχθούν άμεσα θεραπευτικά επίπεδα φαινυτοΐνης στο αίμα, με τις συνήθεις δόσεις και μεθόδους αυτής της οδού χορήγησης. Στην θεραπεία του status epilepticus, προτιμάται η ενδοφλέβια οδός χορήγησης εξαιτίας της καθυστέρησης της απορρόφησης της φαινυτοΐνης όταν αυτή χορηγείται ενδομυϊκά.

Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα δεν πρέπει να διακόπτονται απότομα εξαιτίας της πιθανότητας αυξημένης συχνότητας σπασμών, συμπεριλαμβανομένου του status epilepticus. Όταν απαιτείται, κατά την κρίση του γιατρού, ελάττωση της δόσης, διακοπή ή αντικατάσταση με εναλλακτική αγωγή με άλλα αντιεπιληπτικά, αυτή θα πρέπει να γίνεται σταδιακά. Ωστόσο, σε περίπτωση εμφάνισης αλλεργίας ή αντίδρασης υπερευαισθησίας, μπορεί να χρειαστεί άμεση αντικατάσταση με εναλλακτική θεραπεία με αντιεπιληπτικό φάρμακο που δεν ανήκει στην κατηγορία των υδαντοϊνών.

Μικρό ποσοστό ατόμων που έπαιρναν φαινυτοΐνη αποδείχθηκε ότι μεταβόλιζαν βραδέως το φάρμακο. Ο βραδύς μεταβολισμός, που πιθανόν οφείλεται σε περιορισμένη διαθεσιμότητα ενζύμων και έλλειψη επαγωγής, φαίνεται να είναι γενετικά προκαθορισμένος (πολυμορφισμός).

Εφάπαξ λήψη μεγάλων ποσοτήτων οινοπνευματωδών ποτών πιθανόν να αυξήσουν τα επίπεδα φαινυτοΐνης στον ορό, ενώ η χρόνια λήψη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα στον ορό.

Λόγω του αυξημένου κλάσματος αδέσμευτης φαινυτοΐνης σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική νόσο, ή σε αυτούς με υπολευκωματιναιμία, η ερμηνεία των συνολικών συγκεντρώσεων φαινυτοΐνης στο πλάσμα θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Η συγκέντρωση της αδέσμευτης φαινυτοΐνης μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς με υπερχολερυθριναιμία. Οι συγκεντρώσεις αδέσμευτης φαινυτοΐνης μπορεί να είναι πιο χρήσιμες σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών.

Προσοχή στην αλλαγή ιδιοσκευασμάτων, γιατί, λόγω της πιθανής διαφοράς βιοδιαθεσιμότητας, μπορούν να μεταβληθούν σημαντικώς τα επίπεδα της φαινυτοΐνης στο αίμα.

Φυτικά προϊόντα που περιέχουν St. John’s wort (Hypericumperforatum) δεν πρέπει να λαμβάνονται ταυτόχρονα με φαινυτοΐνη εξαιτίας του κινδύνου μείωσης της συγκέντρωσης της φαινυτοΐνης στο πλάσμα.

Αρκετές μεμονωμένες περιπτώσεις υποδεικνύουν ότι μπορεί να υπάρχει μια αυξημένη, αν και σπάνια, επίπτωση αντιδράσεων υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένου του δερματικού εξανθήματος και της ηπατοτοξικότητας σε ασθενείς της μαύρης φυλής.

Αυτοκτονία Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό αγωγή με αντιεπιληπτικούς παράγοντες για διάφορες ενδείξεις. Μία μετά-ανάλυση τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών αντιεπιληπτικών φαρμάκων έχει επίσης δείξει μικρή αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός ανάπτυξης αυτού του κινδύνου δεν είναι γνωστός και τα διαθέσιμα δεδομένα δεν αποκλείουν την πιθανότητα εμφάνισης αυξημένου κινδύνου για την φαινυτοΐνη.

Επιδράσεις στο καρδιαγγειακό σύστημα:

Μπορεί να εμφανιστεί υπόταση. Έχουν αναφερθεί σοβαρές καρδιοτοξικές αντιδράσεις και θάνατοι από αρρυθμίες συμπεριλαμβανομένων βραδυκαρδίας, καταστολής της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας και κοιλιακής μαρμαρυγής. Σε μερικές περιπτώσεις οι καρδιακές αρρυθμίες έχουν οδηγήσει σε ασυστολία/καρδιακή ανακοπή και θάνατο. Σοβαρές επιπλοκές απαντώνται συχνά σε ηλικιωμένους ή βαρέως πάσχοντες ασθενείς. Έχουν επίσης αναφερθεί ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάματα σε ενήλικες και παιδιά χωρίς υποκείμενη καρδιακή νόσο ή συννοσηρότητες και στις συνιστώμενες δόσεις και ρυθμούς έγχυσης. Ως εκ τούτου, χρειάζεται προσεκτική καρδιακή (συμπεριλαμβανομένης αναπνευστικής)

παρακολούθηση όταν χορηγούνται ενδοφλεβίως (IV) δόσεις εφόδου φαινυτοΐνης.

Μπορεί να χρειαστεί μείωση του ρυθμού χορήγησης ή διακοπή της δοσολογίας. Η φαινυτοΐνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με υπόταση και/ή σοβαρή μυοκαρδιακή ανεπάρκεια.

Τοπική τοξικότητα [συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου πορφυρού γαντιού (Purple Glove)]:

Ερεθισμός και φλεγμονή των μαλακών μορίων έχουν εμφανιστεί στην περιοχή της ένεσης με ή χωρίς εξαγγείωση της ενδοφλέβιας φαινυτοΐνης.

Έχουν αναφερθεί οίδημα, αποχρωματισμός και άλγος περιφερικά του σημείου της ένεσης [που περιγράφονται ως σύνδρομο πορφυρού γαντιού (purple glove)] μετά από περιφερική ενδοφλέβια ένεση φαινυτοΐνης. Ο ερεθισμός των μαλακών μορίων μπορεί να ποικίλλει από ελαφριά ευαισθησία έως εκτεταμένη νέκρωση και εσχαροποίηση.

Το σύνδρομο μπορεί να μην εμφανιστεί για αρκετές ημέρες μετά την ένεση. Παρότι η υποχώρηση των συμπτωμάτων μπορεί να συμβεί αυθόρμητα, έχουν παρατηρηθεί νέκρωση του δέρματος και ισχαιμία των άκρων, για τις οποίες απαιτήθηκαν παρεμβάσεις όπως τομές περιτονίας, τοποθέτηση μοσχεύματος δέρματος και, σε σπάνιες περιπτώσεις, ακρωτηριασμός.

Θα πρέπει να αποφεύγεται η ακατάλληλη χορήγηση, συμπεριλαμβανομένης της υποδόριας ή της περιαγγειακής ένεσης.

Η ενδομυϊκή χορήγηση φαινυτοΐνης μπορεί να προκαλέσει άλγος, νέκρωση και σχηματισμό αποστήματος στο σημείο ένεσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Σύνδρομο Υπερευαισθησίας /Φαρμακευτική Αντίδραση με Ηωσινοφιλία και Συστηματικά Συμπτώματα:

Έχει αναφερθεί σύνδρομο υπερευαισθησίας (HSS), ή φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) σε ασθενείς που λαμβάνουν αντισπασμωδικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της φαινυτοΐνης. Ορισμένα από αυτά τα συμβάντα ήταν θανατηφόρα ή απειλητικά για τη ζωή.

Το HSS/DRESS τυπικά, αν και όχι αποκλειστικά, εκδηλώνεται με πυρετό, εξάνθημα ή/και λεμφαδενοπάθεια, σε συνδυασμό με συμμετοχή άλλων οργανικών συστημάτων, όπως ηπατίτιδα, νεφρίτιδα, αιματολογικές διαταραχές, μυοκαρδίτιδα, μυοσίτιδα ή πνευμονίτιδα. Τα αρχικά συμπτώματα μπορεί να ομοιάζουν με οξείας ιογενούς λοίμωξης. Άλλες συχνές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν τις αρθραλγίες, τον ίκτερο, την ηπατομεγαλία, τη λευκοκυττάρωση και την ηωσινοφιλία. Το μεσοδιάστημα μεταξύ της πρώτης έκθεσης στο φάρμακο και των συμπτωμάτων είναι συνήθως 2 έως 4 εβδομάδες, αλλά έχει αναφερθεί και σε άτομα που ελάμβαναν αντισπασμωδικά για 3 ή περισσότερους μήνες. Εάν παρουσιαστούν τέτοια σημεία και συμπτώματα, ο ασθενής θα πρέπει να αξιολογείται αμέσως. Η φαινυτοΐνη θα πρέπει

να διακόπτεται, εάν δεν μπορεί να προσδιοριστεί κάποια εναλλακτική αιτιολογία για τα σημεία και τα συμπτώματα.

Στους ασθενείς που διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης HSS/DRESS περιλαμβάνονται ασθενείς της μαύρης φυλής, ασθενείς που έχουν εμφανίσει αυτό το σύνδρομο στο παρελθόν (με φαινυτοΐνη ή άλλα αντισπασμωδικά φάρμακα), ασθενείς που έχουν οικογενειακό ιστορικό αυτού του συνδρόμου και ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς. Το σύνδρομο είναι πιο σοβαρό σε προηγούμενα ευαισθητοποιημένους ασθενείς.

Επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα:

Επίπεδα φαινυτοΐνης στον ορό τα οποία διατηρούνται πάνω από τα θεραπευτικά όρια μπορεί να προκαλέσουν συγχυτικές καταστάσεις που αναφέρονται ως ‘παραλήρημα’, ‘ψύχωση’ ή ‘εγκεφαλοπάθεια’ ή, σπανίως, μη αναστρέψιμη παρεγκεφαλιδική δυσλειτουργία και/ή παρεγκεφαλιδική ατροφία. Συνεπώς, με το πρώτο σημείο οξείας τοξικότητας πρέπει να προσδιορίζονται τα επίπεδα του φαρμάκου στον ορό. Αν τα επίπεδα φαινυτοΐνης στον ορό είναι υψηλά, ενδείκνυται μείωση της δόσης. Αν τα συμπτώματα επιμένουν, συνιστάται διακοπή της.

Σε ασθενείς με λιποείδωση τύπου Vogt-Spielmeyer, πρέπει να μειώνεται η δόση του φαρμάκου, γιατί φαίνεται ότι έχουν μειωμένη ανοχή σε αυτό.

Αιμοποιητικό σύστημα:

Έχουν αναφερθεί περιστασιακά επιπλοκές του αιμοποιητικού, ορισμένες από τις οποίες ήταν θανατηφόρες, που συσχετίζονταν με τη χορήγηση φαινυτοΐνης. Σε αυτές συγκαταλέγονται η θρομβοπενία, η λευκοπενία, η κοκκιοκυτταροπενία, η ακοκκιοκυτταραιμία και η πανκυτταροπενία, παρουσία ή απουσία καταστολής του μυελού των οστών.

Αναφέρθηκε πιθανή σχέση μεταξύ φαινυτοΐνης και της εμφάνισης λεμφαδενοπάθειας (τοπικής ή γενικευμένης), συμπεριλαμβανομένων και της καλοήθους υπερπλασίας των λεμφαδένων, του ψευδολεμφώματος, του λεμφώματος και της νόσου του Hodgkin. Παρά το ότι δεν διαπιστώθηκε μια σχέση αιτίου και αιτιατού, η εμφάνιση λεμφαδενοπάθειας επιβάλλει την ανάγκη διαφορικής διάγνωσης αυτής της κατάστασης από άλλου τύπου παθολογία των λεμφαδένων. Μπορεί να υπάρχει συμμετοχή λεμφαδένων, παρουσία ή απουσία συμπτωμάτων και σημείων που ομοιάζουν με HSS/DRESS (βλ. παράγραφο 4.4). Σε όλες τις περιπτώσεις λεμφαδενοπάθειας, ενδείκνυται μακρά παρακολούθηση και πρέπει να καταβληθεί κάθε προσπάθεια ελέγχου των σπασμών με χρήση άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων.

Αν και έχουν αναφερθεί μακροκυττάρωση και μεγαλοβλαστική αναιμία, αυτές οι καταστάσεις συνήθως ανταποκρίνονται στη θεραπεία με φυλλικό οξύ. Μπορεί να παρατηρηθεί μείωση στον έλεγχο των σπασμών εάν στη θεραπεία με φαινυτοΐνη προστεθεί φυλλικό οξύ.

Βλάβη στο ήπαρ/Επίδραση στους νεφρούς:

Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ή ηπατική βλάβη, πρέπει να μειώνεται η δόση του φαρμάκου, γιατί φαίνεται ότι έχουν μειωμένη ανοχή σε αυτό.

Το ήπαρ είναι το κύριο όργανο βιομετατροπής της φαινυτοΐνης.

Έχουν αναφερθεί τοξική ηπατίτιδα και ηπατική βλάβη που μπορεί, σε σπάνιες περιπτώσεις, να είναι θανατηφόρες.

Περιπτώσεις οξείας ηπατοτοξικότητας, περιλαμβανομένων σπάνιων περιπτώσεων οξείας ηπατικής ανεπάρκειας, έχουν αναφερθεί με τη χορήγηση της φαινυτοΐνης. Τα περιστατικά αυτά εμφανίζονται συνήθως εντός των πρώτων 2 μηνών της θεραπείας και μπορεί να συσχετίζονται με HSS/DRESS (βλ. παράγραφο 4.4). Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, οι ηλικιωμένοι ασθενείς ή οι βαρέως πάσχοντες ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν πρώιμα σημεία τοξικότητας.

Η κλινική πορεία της οξείας ηπατοτοξικότητας από φαινυτοΐνη κυμαίνεται από ταχεία αποκατάσταση, μέχρι θανατηφόρο έκβαση. Στους ασθενείς με οξεία ηπατοτοξικότητα, η φαινυτοΐνη πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να μην επαναχορηγείται.

Ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας και άλλων αντιδράσεων υπερευαισθησίας στη φαινυτοΐνη μπορεί να είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς της μαύρης φυλής.

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις:

Η φαινυτοΐνη μπορεί να προκαλέσει σπάνιες, σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs), όπως οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (AGEP)

(βλ. παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες-Δέρμα), αποφολιδωτική δερματίτιδα, Σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), και DRESS, οι οποίες μπορεί να είναι θανατηφόρες. Παρόλο που οι σοβαρές δερματικές αντιδράσεις μπορεί να εμφανισθούν χωρίς προειδοποίηση, οι ασθενείς θα πρέπει να προσέχουν για εμφάνιση εξανθήματος και άλλων συμπτωμάτων HSS/DRESS (βλ.

παράγραφο 4.4) και θα πρέπει να αναζητούν ιατρική συμβουλή από τον ιατρό τους, αμέσως μόλις παρατηρήσουν οποιαδήποτε ενδεικτικά σημεία ή συμπτώματα. Ο ιατρός θα πρέπει να συμβουλεύσει τον ασθενή να διακόψει τη θεραπεία, εάν εμφανισθεί εξάνθημα. Εάν το εξάνθημα είναι ηπιότερου τύπου (ιλαροειδές ή οστρακιοειδές), η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει ξανά, αφού το εξάνθημα έχει εξαφανισθεί εντελώς. Εάν το εξάνθημα ξαναεμφανισθεί μετά την επανάληψη της θεραπείας, επιπλέον θεραπεία με φαινυτοΐνη αντενδείκνυται. Ο κίνδυνος εμφάνισης σοβαρών δερματικών αντιδράσεων και άλλων αντιδράσεων υπερευαισθησίας στη φαινυτοΐνη μπορεί να είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς της μαύρης φυλής.

Μελέτες σε ασθενείς Κινεζικής καταγωγής έχουν δείξει ισχυρό συσχετισμό μεταξύ του κινδύνου ανάπτυξης συνδρόμου Stevens-Johnson/τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης και της παρουσίας του ανθρώπινου λευκοκυτταρικού αντιγόνου HLA- B*1502, μια κληρονομική αλληλόμορφη μεταβλητή του HLA-B γονιδίου, σε ασθενείς που χρησιμοποιούν καρβαμαζεπίνη. Περιορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι το HLA-B*1502 μπορεί να είναι παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη συνδρόμου Stevens-Johnson/τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης, σε ασθενείς Ασιατικής καταγωγής, που λαμβάνουν φάρμακα που συσχετίζονται με σύνδρομο Stevens- Johnson (SJS)/τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), συμπεριλαμβανομένης της φαινυτοΐνης. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να αποφεύγεται η χρήση των φαρμάκων που συσχετίζονται με σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS)/τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), συμπεριλαμβανομένης της φαινυτοΐνης, σε ασθενείς θετικούς για HLA-B*1502, όταν υπάρχουν διαθέσιμες εναλλακτικές θεραπείες.

Μελέτες ασθενών-μαρτύρων, συσχέτισης ολόκληρου του γονιδιώματος σε Ταϊβανέζους, Ιάπωνες, Μαλαισιανούς και Ταϊλανδούς ασθενείς εντόπισαν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών στους φορείς της παραλλαγής CYP2C9*3 μειωμένης λειτουργίας.

Βιβλιογραφικές αναφορές υποδεικνύουν ότι ο συνδυασμός φαινυτοΐνης, κρανιακής ακτινοβόλησης και σταδιακής ελάττωσης των κορτικοστεροειδών, μπορεί να

συσχετισθεί με την ανάπτυξη πολύμορφου ερυθήματος και/ή συνδρόμου Stevens- Johnson και/ή τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης.

Μεταβολισμός CYP2C9 Η φαινυτοΐνη μεταβολίζεται από το ένζυμο CYP450 CYP2C9. Οι ασθενείς που είναι φορείς των παραλλαγών CYP2C9*2 ή CYP2C9*3 μειωμένης λειτουργίας (ενδιάμεσα ή χαμηλά μεταβολικά προϊόντα υποστρωμάτων CYP2C9) ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο υψηλών συγκεντρώσεων φαινυτοΐνης στο πλάσμα και συνακόλουθης τοξικότητας. Στους ασθενείς που είναι γνωστό ότι είναι φορείς των αλληλόμορφων CYP2C9*2 ή *3 μειωμένης λειτουργίας, συνιστάται στενή παρακολούθηση της κλινικής ανταπόκρισης και ενδέχεται να απαιτηθεί παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της φαινυτοΐνης στο πλάσμα.

Αγγειοοίδημα:

Αγγειοοίδημα έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φαινυτοΐνη. Η φαινυτοΐνη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως εάν εμφανισθούν συμπτώματα αγγειοοιδήματος, όπως οίδημα στο πρόσωπο, στην περιστοματική περιοχή, ή στον ανώτερο αεραγωγό (βλ. παράγραφο 4.8).

Επίδραση στον μεταβολισμό:

Λαμβάνοντας υπόψη μεμονωμένες αναφορές, που συσχετίζουν τη φαινυτοΐνη με την επιδείνωση πορφυρίας, πρέπει να δίδεται προσοχή στη χρήση του φαρμάκου αυτού σε ασθενείς οι οποίοι πάσχουν από την ασθένεια αυτή.

Αναφέρθηκε υπεργλυκαιμία που οφείλεται στην ανασταλτική δράση του φαρμάκου στην έκκριση ινσουλίνης. Η φαινυτοΐνη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα σακχάρου στον ορό σε διαβητικούς ασθενείς.

Η φαινυτοΐνη μπορεί να προκαλέσει παρόξυνση ή επιδείνωση αφαιρετικών και μυοκλονικών επιληπτικών κρίσεων.

Γυναίκες σε Αναπαραγωγική Ηλικία:

Η φαινυτοΐνη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Η προγεννητική έκθεση στη φαινυτοΐνη μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους μειζόνων συγγενών δυσπλασιών και άλλων ανεπιθύμητων διαταραχών στην ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 4.6). Το μέγεθος του κινδύνου για το έμβρυο είναι άγνωστο όταν η χρήση φαινυτοΐνης έχει μικρή διάρκεια (καταστάσεις έκτακτης ανάγκης).

Το EPANUTIN δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, παρά μόνον σε περιπτώσεις όπου υπάρχει κλινική ανάγκη και, όποτε είναι δυνατό, η γυναίκα θα πρέπει να ενημερώνεται για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο που σχετίζεται με τη χρήση της φαινυτοΐνης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Σε περιπτώσεις έκτακτης ανάγκης, ο κίνδυνος βλάβης στο έμβρυο θα πρέπει να αξιολογείται με δεδομένο τον κίνδυνο της κατάστασης για την οποία δίνεται θεραπεία τόσο για το έμβρυο όσο και για την έγκυο γυναίκα.

Πριν την έναρξη της θεραπείας με φαινυτοΐνη σε μια γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διεξαγωγής τεστ εγκυμοσύνης.

Λόγω της ενζυμικής επαγωγής, το EPANUTIN ενδέχεται να προκαλέσει αποτυχία της θεραπευτικής επίδρασης των ορμονικών αντισυλληπτικών (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.6).

Το προϊόν αυτό περιέχει έναν αριθμό εκδόχων που είναι γνωστό ότι έχουν αναγνωρισμένη δράση ή επίδραση. Αυτά είναι:

Αιθανόλη:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 400,0 mg αιθανόλης 96% ανά 5 ml διαλύματος.

Επιβλαβές για εκείνους οι οποίοι πάσχουν από αλκοολισμό.

Η συγκέντρωση αλκοόλης στο αίμα (BAC) μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με την ένδειξη και τον πληθυσμό. Τα παρακάτω είναι μόνο δύο παραδείγματα σε περίπτωση κατά την οποία το φάρμακο αυτό χορηγείται για Status Epilepticus σε περιβάλλον επείγουσας ανάγκης:

- μία δόση εφόδου 15 mg/kg για έναν ενήλικα που ζυγίζει 70 kg θα οδηγήσει σε έκθεση 24 mg/kg αιθανόλης η οποία μπορεί να προκαλέσει αύξηση της BAC κατά περίπου 4,0 mg/100 ml

- μία δόση εφόδου 20 mg/kg για ένα παιδί που ζυγίζει 25 kg θα οδηγήσει σε έκθεση 32 mg/kg αιθανόλης η οποία μπορεί να προκαλέσει αύξηση της BAC κατά περίπου 5,3 mg/100 ml Προς σύγκριση, για έναν ενήλικα που πίνει ένα ποτήρι κρασιού ή 500 ml μπύρας, η BAC είναι πιθανό να είναι περίπου 50 mg/100 ml.

Συγχορήγηση με φάρμακα που περιέχουν π.χ. προπυλενογλυκόλη ή αιθανόλη μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση αιθανόλης και να προκληθούν ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδιαίτερα σε νεαρά παιδιά με χαμηλή ή ανώριμη μεταβολική ικανότητα.

Προπυλενογλυκόλη:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 2,072 g προπυλενογλυκόλης ανά 5 ml διαλύματος.

Σε περίπτωση περιεκτικότητας σε προπυλενογλυκόλη 1 mg/kg/ημέρα σε μωρά κάτω των 4 εβδομάδων και 50 mg/kg/ημέρα σε παιδιά κάτω των 5 ετών, συγχορήγηση με οποιοδήποτε υπόστρωμα αλκοολικής αφυδρογονάσης όπως η αιθανόλη συμπεριλαμβανομένων άλλων φαρμάκων που περιέχουν προπυλενογλυκόλη, μπορεί να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στα νεογνά και ανεπιθύμητα συμβάντα σε παιδιά κάτω των 5 ετών, αντίστοιχα, και συνεπώς το ισοζύγιο οφέλους κινδύνου πρέπει να αξιολογείται στη βάση μεμονωμένου ασθενούς.

Βάσει της ποσότητας προπυλενογλυκόλης που περιέχεται σε κάθε 5 ml διαλύματος EPANUTIN, ο παιδιατρικός πληθυσμός θα λάβει 165,6 mg/kg προπυλενογλυκόλης όταν η δόση εφόδου φαινυτοΐνης 20 mg/kg χορηγείται για τη θεραπεία του Status Epilepticus (βλ. παράγραφο 4.2). Λόγω της ιδιαιτερότητας του παιδιατρικού πληθυσμού, σε νεογνά και βρέφη μικρότερα από ή ίσα με 1 έτους οι ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες παρατίθενται υπό την Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών για ένα κάτω όριο 500 mg/kg/ημέρα (βλ. παράγραφο 4.8) ενδέχεται επίσης να συμβούν και σε χαμηλότερο κάτω όριο. Το ισοζύγιο οφέλους κινδύνου πρέπει να αξιολογείται στη βάση μεμονωμένου ασθενούς.

Η προπυλενογλυκόλη σε κάτω όριο 50 mg/kg/ημέρα μπορεί να προκαλέσει πρόσθετους κινδύνους σε έγκυες και θηλάζουσες γυναίκες και το Epanutin δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτόν τον πληθυσμό, εκτός εάν άλλες θεραπείες είναι μη αποτελεσματικές ή μη ανεκτές (βλ. παράγραφο 4.6).

Η παρατεταμένη χρήση για > 24 ώρες θα μπορούσε να οδηγήσει σε τοξικότητα στην προπυλενογλυκόλη (συμπεριλαμβανομένης της αιμόλυσης, της καταστολής του ΚΝΣ, της υπεροσμωτικότητας, της γαλακτικής οξέωσης, και της νεφρικής ανεπάρκειας), ιδιαίτερα σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία ή όταν συγχορηγείται με οποιοδήποτε άλλο προϊόν που περιέχει προπυλενογλυκόλη ή με υπόστρωμα αλκοολικής αφυδρογονάσης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τοξικότητα στην προπυλενογλυκόλη, συμπεριλαμβανομένης της μέτρησης τόσο του οσμωτικού όσο και του ανιόντος σκέλους και/ή του γαλακτικού οξέος.

Ιατρική παρακολούθηση απαιτείται στους ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία διότι έχουν αναφερθεί διάφορες ανεπιθύμητες ενέργειες που αποδίδονται στην προπυλενογλυκόλη, όπως νεφρική δυσλειτουργία (οξεία σωληναριακή νέκρωση), οξεία νεφρική ανεπάρκεια και ηπατική δυσλειτουργία, για κάτω όριο προπυλενογλυκόλης 50 mg/kg/ημέρα.

Ποικίλες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.8), έχουν αναφερθεί με υψηλές δόσεις ή με παρατεταμένη χρήση προπυλενογλυκόλης σε κάτω όριο 500 mg/kg/ημέρα.

Νάτριο:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 22,04 mg (0,96 mmol) νατρίου ανά 5 ml διαλύματος.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Αλληλεπιδράσεις με φάρμακα:

Η φαινυτοΐνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό στις πρωτεΐνες πλάσματος του ορού και είναι επιρρεπής σε ανταγωνιστική εκτόπιση. Η φαινυτοΐνη μεταβολίζεται από τα ηπατικά ένζυμα του κυτοχρώματος (CYP) P450, CYP2C9 και CYP2C19 και είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη σε ανασταλτικές αλληλεπιδράσεις με φάρμακα, επειδή υπόκειται σε κορέσιμο μεταβολισμό. Η αναστολή του μεταβολισμού μπορεί να προκαλέσει σημαντικές αυξήσεις στις συγκεντρώσεις της φαινυτοΐνης στην κυκλοφορία και να ενισχύσει τον κίνδυνο εμφάνισης τοξικότητας του φαρμάκου.

Η φαινυτοΐνη είναι ισχυρός επαγωγέας των ηπατικών ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα και μπορεί να μειώσει τα επίπεδα των φαρμάκων που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα.

Υπάρχουν πολλά φάρμακα ενδέχεται να αυξήσουν ή να μειώσουν τα επίπεδα της φαινυτοΐνης στον ορό ή να τα επηρεάσει πιθανόν η φαινυτοΐνη. Όπου υπάρχει υπόνοια αλληλεπίδρασης φαρμάκων, η μέτρηση των επιπέδων φαινυτοΐνης στον ορό είναι ιδιαίτερα χρήσιμη.

Οι πιο συνήθεις αλληλεπιδράσεις που παρατηρούνται είναι οι εξής:

Φάρμακα τα οποία ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της φαινυτοΐνης στον ορό:

Ο πίνακας 1 συνοψίζει τις κατηγορίες φαρμάκων τα οποία είναι πιθανό να αυξήσουν τα επίπεδα της φαινυτοΐνης στον ορό:

Φάρμακα τα οποία ενδέχεται να ελαττώσουν τις συγκεντρώσεις της φαινυτοΐνης στον ορό:

Ο πίνακας 2 συνοψίζει τις κατηγορίες φαρμάκων τα οποία ενδέχεται να ελαττώσουν τα επίπεδα της φαινυτοΐνης στον ορό:

Η υδροχλωρική μολινδόνη περιέχει ιόντα ασβεστίου, τα οποία παρεμβαίνουν στην απορρόφηση της φαινυτοΐνης. Ο χρόνος λήψης φαινυτοΐνης και φαρμάκων που περιέχουν ασβέστιο, συμπεριλαμβανομένων των αντιόξινων που περιέχουν ασβέστιο, πρέπει να ρυθμίζεται κατάλληλα για να αποφευχθούν προβλήματα απορρόφησης, καθώς χορήγηση αλάτων ασβεστίου, είτε με την μορφή τροφής, είτε με την μορφή αντιόξινων, μειώνει την απορρόφηση της φαινυτοΐνης και συνεπώς, τα επίπεδά της στο αίμα.

Το φυλλικό οξύ εξουδετερώνει την αντιεπιληπτική δράση της φαινυτοΐνης.

Φυτικά προϊόντα που περιέχουν St. John’s wort (Hypericum perforatum) μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της φαινυτοΐνης στο πλάσμα.

Αυτό οφείλεται στην επαγωγή των ενζύμων που μεταβολίζουν φαρμακευτικές ουσίες από το St. John’s wort. Ως εκ τούτου, φυτικά προϊόντα που περιέχουν St. John’s wort δεν πρέπει να συνδυάζονται με φαινυτοΐνη. Η επαγωγική δράση μπορεί να διαρκέσει μέχρι και δύο εβδομάδες μετά την διακοπή της θεραπείας με St. John’s wort. Εάν ο ασθενής ήδη λαμβάνει St. John’s wort, θα πρέπει να διακοπεί η χορήγησή του και να ελεγχθούν τα επίπεδα των αντιεπιληπτικών στον ορό. Τα επίπεδα των αντιεπιληπτικών μπορεί να αυξηθούν με την διακοπή του St. John’s wort. Η δόση του αντιεπιληπτικού μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή.

Φάρμακα τα οποία ενδέχεται να αυξήσουν ή να ελαττώσουν τις συγκεντρώσεις της φαινυτοΐνης στον ορό

Ο πίνακας 3 συνοψίζει τις κατηγορίες φαρμάκων τα οποία μπορεί, είτε να αυξήσουν, είτε να ελαττώσουν τα επίπεδα της φαινυτοΐνης στον ορό:

Εφάπαξ λήψη μεγάλων ποσοτήτων οινοπνευματωδών ποτών πιθανόν να αυξήσουν τα επίπεδα φαινυτοΐνης στον ορό, ενώ η χρόνια λήψη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα στον ορό.

Αν και δεν πρόκειται για αληθή αλληλεπίδραση, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και οι φαινοθειαζίνες μπορεί να προκαλέσουν επιληπτικές κρίσεις σε ευαίσθητους ασθενείς, οπότε η δόση της φαινυτοΐνης μπορεί να χρειαστεί ρύθμιση.

Φάρμακα των οποίων τα επίπεδα στον ορό και/ή η αποτελεσματικότητα ενδέχεται να επηρεαστούν από τη φαινυτοΐνη Ο πίνακας 4 συνοψίζει τις κατηγορίες φαρμάκων των οποίων τα επίπεδα στον ορό και/ή η αποτελεσματικότητα ενδέχεται να επηρεαστούν από την φαινυτοΐνη:

Αν και δεν πρόκειται για αληθή αλληλεπίδραση, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά μπορεί να προκαλέσουν επιληπτικές κρίσεις σε ευαίσθητους ασθενείς, οπότε η δόση της φαινυτοΐνης μπορεί να χρειαστεί ρύθμιση.

Η φαινυτοΐνη ελαττώνει την δράση του φυλλικού οξέος, με κίνδυνο πρόκλησης μεγαλοβλαστικής αναιμίας, ενώ αυξάνει την τοξικότητα της μεθοτρεξάτης.

Βαρφαρίνη. Η επίδραση της φαινυτοΐνης στην βαρφαρίνη είναι μεταβλητή και οι χρόνοι προθρομβίνης θα πρέπει να προσδιορίζονται όταν αυτοί οι δυο παράγοντες συνδυάζονται.

Υπεραμμωνιαιμία με Ταυτόχρονη Χρήση Βαλπροϊκού Η ταυτόχρονη χορήγηση της φαινυτοΐνης και του βαλπροϊκού οξέος έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο υπεραμμωνιαιμίας που σχετίζεται με το βαλπροϊκό οξύ. Ο ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με συγχορήγηση αυτών των δύο φαρμάκων, θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υπεραμμωνιαιμίας.

Αλληλεπιδράσεις του Φαρμάκου σε Εργαστηριακές Εξετάσεις:

Η φαινυτοΐνη πιθανόν να προκαλέσει μείωση των επιπέδων του πρωτεϊνικά συνδεδεμένου ιωδίου στον ορό (ΡΒΙ). Μπορεί επίσης να προκαλέσει χαμηλότερες του φυσιολογικού τιμές των δοκιμασιών δεξαμεθαζόνης ή μετυραπόνης. Η φαινυτοΐνη μπορεί να προκαλέσει αύξηση των επιπέδων στον ορό της γλυκόζης, της αλκαλικής φωσφατάσης και της γ-γλουταμυλοτρανσπεπτιδάσης (GGT). Η φαινυτοΐνη μπορεί να επηρεάσει το ασβέστιο του αίματος και τις δοκιμασίες του μεταβολισμού της γλυκόζης του αίματος.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η φαινυτοΐνη διαπερνά τον πλακούντα στους ανθρώπους.

Η προγεννητική έκθεση στη φαινυτοΐνη ενδέχεται να αυξήσει τους κινδύνους συγγενών δυσπλασιών και άλλων ανεπιθύμητων εκβάσεων στην ανάπτυξη. Στους ανθρώπους, η έκθεση στη φαινυτοΐνη κατά τη διάρκεια της κύησης σχετίζεται με μια συχνότητα μειζόνων δυσπλασιών 2 έως 3 φορές υψηλότερη από εκείνη του γενικού πληθυσμού, για τον οποίον η συχνότητα είναι 2 – 3%. Δυσπλασίες όπως οι στοματοπροσωπικές σχιστίες, τα καρδιακά ελλείμματα, τα κρανιοπροσωπικά ελλείμματα, η υποπλασία των ονύχων και των δακτύλων και οι ανωμαλίες της ανάπτυξης (συμπεριλαμβανομένης της μικροκεφαλίας και της καθυστέρησης της προγεννητικής ανάπτυξης), έχουν αναφερθεί είτε μεμονωμένα είτε ως μέρος του Εμβρυϊκού Συνδρόμου από Υδαντοΐνη μεταξύ των παιδιών που γεννιούνται από γυναίκες με επιληψία που χρησιμοποίησαν φαινυτοΐνη κατά τη διάρκεια της κύησης. Έχει αναφερθεί νευροαναπτυξιακή διαταραχή μεταξύ των παιδιών που γεννιούνται από γυναίκες με επιληψία που χρησιμοποίησαν φαινυτοΐνη μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα κατά τη διάρκεια της κύησης. Οι μελέτες που σχετίζονται με τον κίνδυνο νευροαναπτυξιακών διαταραχών στα παιδιά που εκτίθενται στη φαινυτοΐνη κατά τη διάρκεια της κύησης έχουν αντιφατικά αποτελέσματα και δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος.

Ένας αριθμός αναφορών έδειξε μια συσχέτιση μεταξύ της χρήσης αντιεπιληπτικών από επιληπτικές γυναίκες και της υψηλότερης συχνότητας συγγενών διαμαρτιών σε παιδιά που γεννήθηκαν από αυτές τις γυναίκες. Λιγότερο συστηματικές ή μη δημοσιευθείσες μελέτες αναφέρουν πιθανή παρόμοια συσχέτιση, με τη χρήση όλων των γνωστών αντιεπιληπτικών φαρμάκων.

Οι αναφορές, που υποδεικνύουν μεγαλύτερη συχνότητα συγγενών διαμαρτιών σε παιδιά επιληπτικών γυναικών υπό θεραπεία, δεν μπορούν να θεωρηθούν ως επαρκείς αποδείξεις σαφούς συσχέτισης του αιτίου και αιτιατού. Υπάρχουν ενδογενή

μεθοδολογικά προβλήματα για την απόκτηση επαρκών δεδομένων, όσον αφορά στην τερατογένεση από φάρμακα στον άνθρωπο. Γενετικοί παράγοντες ή η επιληψία αυτή καθ’ αυτή, μπορεί να είναι πιο σημαντικοί από τη φαρμακοθεραπεία, για τις διαμαρτίες των νεογνών. Η μεγάλη πλειονότητα των μητέρων, υπό αντιεπιληπτική θεραπεία, γεννούν φυσιολογικά νεογνά. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι στην εγκυμοσύνη, παρά τις αυξημένες πιθανότητες βλάβης του εμβρύου, τα αντιεπιληπτικά φάρμακα δεν πρέπει να διακόπτονται, όταν χορηγούνται για την πρόληψη γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων, γιατί η επιληπτική κατάσταση είναι σαφώς πιο επικίνδυνη και βλαπτική, καθώς υπάρχει μεγάλη πιθανότητα πρόκλησης status epilepticus με συνοδό υποξία και με συνέπεια τον κίνδυνο της ζωής. Σε μεμονωμένες περιπτώσεις, όπου η βαρύτητα και η συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων είναι τέτοιες που η διακοπή του φαρμάκου δεν δημιουργεί σοβαρό κίνδυνο στην ασθενή, η διακοπή του πρέπει να εξετάζεται πριν και κατά την εγκυμοσύνη, παρά το ότι δεν μπορεί να λεχθεί με βεβαιότητα ότι, ακόμα και μικρές κρίσεις, δεν δημιουργούν κάποιο κίνδυνο στο έμβρυο. Ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να σταθμίσει αυτά τα ενδεχόμενα, όταν θεραπεύει ή συμβουλεύει επιληπτικές γυναίκες που είναι δυνατόν να μείνουν έγκυοι.

Κίνδυνοι λόγω του εκδόχου προπυλενογλυκόλης:

Ενώ δεν έχει καταδειχθεί ότι η προπυλενογλυκόλη προκαλεί τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα ή στην ανάπτυξη, σε ζώα ή σε ανθρώπους, μπορεί να περάσει στο έμβρυο και έχει βρεθεί στο γάλα. Το Epanutin δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτόν τον πληθυσμό εκτός εάν άλλες θεραπείες είναι μη αποτελεσματικές ή μη ανεκτές (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφέρθηκαν και μεμονωμένα περιστατικά κακοήθων νεοπλασιών, συμπεριλαμβανομένου και του νευροβλαστώματος, σε παιδιά εγκύων που έπαιρναν φαινυτοΐνη κατά την εγκυμοσύνη.

Το EPANUTIN δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, παρά μόνον σε περιπτώσεις όπου υπάρχει κλινική ανάγκη και, όποτε είναι δυνατό, η γυναίκα θα πρέπει να ενημερώνεται για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο. Όταν κρίνεται απαραίτητο, συμβουλεύστε τις έγκυες γυναίκες και τις γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης σχετικά με εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές.

Σε μεγάλο ποσοστό ασθενών, παρατηρήθηκε αύξηση της συχνότητας των κρίσεων κατά την εγκυμοσύνη, λόγω μεταβολών στην απορρόφηση ή στο μεταβολισμό της φαινυτοΐνης. Περιοδικές μετρήσεις των επιπέδων φαινυτοΐνης στον ορό είναι ιδιαίτερα χρήσιμες για την αντιμετώπιση εγκύων επιληπτικών ασθενών, ως οδηγός κατάλληλης ρύθμισης της δοσολογίας. Ωστόσο, ενδείκνυται η, μετά τον τοκετό, επαναφορά στην αρχική δοσολογία.

Διαταραχές της πηκτικότητας αναφέρθηκαν κατά τις πρώτες 24 ώρες, σε νεογνά που γεννήθηκαν από μητέρες που έπασχαν από επιληψία και έπαιρναν φαινοβαρβιτάλη και/ή φαινυτοΐνη. Η βιταμίνη Κ αποδείχτηκε ότι προλαμβάνει ή επανορθώνει αυτήν την διαταραχή και συνιστάται να χορηγείται στην επίτοκο προ του τοκετού και στο νεογνό μετά τον τοκετό.

Η φαινυτοΐνη έχει τερατογόνο δράση στους αρουραίους, στα ποντίκια και στα κουνέλια.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης, οι οποίες δεν προγραμματίζουν μια εγκυμοσύνη θα πρέπει να συμβουλεύονται αναφορικά με τη χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η φαινυτοΐνη ενδέχεται να οδηγήσει σε αποτυχία της θεραπευτικής δράσης των ορμονικών αντισυλληπτικών (βλ.

παράγραφο 4.5).

Θηλασμός Δεν συνιστάται ο θηλασμός σε μητέρες που παίρνουν φαινυτοΐνη, γιατί το φάρμακο εκκρίνεται στο μητρικό γάλα σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Η συγκέντρωση της φαινυτοΐνης στο μητρικό γάλα είναι περίπου το ένα τρίτο της αντίστοιχης συγκέντρωσης στο πλάσμα της μητέρας.

Γονιμότητα Σε μελέτες που έγιναν σε ζώα, η φαινυτοΐνη δεν είχε καμία άμεση επίδραση στη γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το EPANUTIN έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν οχήματα ή να χειρίζονται πιθανώς επικίνδυνα μηχανήματα, μέχρις ότου καταστεί γνωστό ότι η φαρμακευτική αυτή αγωγή δεν επηρεάζει την ικανότητά τους να ασχοληθούν με τέτοιες δραστηριότητες.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Έχουν αναφερθεί οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες με τη φαινυτοΐνη (μη γνωστή συχνότητα – δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα):

Σύνολο του οργανισμού: Αναφυλακτοειδής αντίδραση, αναφυλαξία.

Συγγενείς και οικογενειακές/γενετικές διαταραχές: Συγγενείς ανωμαλίες του εμβρύου.

Καρδιαγγειακό σύστημα: Έχουν παρατηρηθεί ασυστολία/καρδιακή ανακοπή, βραδυκαρδία, υπόταση, σοβαρές καρδιοτοξικές αντιδράσεις κ.ά. (βλ. παράγραφο 4.4).

Κεντρικό νευρικό σύστημα: Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε αυτό το σύστημα οργάνων είναι συχνές και, συνήθως, σχετίζονται με τη δόση. Οι αντιδράσεις περιλαμβάνουν νυσταγμό, αταξία, συγκεχυμένη ομιλία, ελαττωμένη ικανότητα συντονισμού κινήσεων και διανοητική σύγχυση. Έχει αναφερθεί παρεγκεφαλιδική ατροφία, και εμφανίζεται με μεγαλύτερη συχνότητα σε καταστάσεις αυξημένων επιπέδων φαινυτοΐνης και/ή μακροχρόνιας χρήσης φαινυτοΐνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Επίσης αναφέρθηκαν ζάλη, ίλιγγος, αϋπνία, παροδική νευρικότητα, σπαστικές κινήσεις, δυσαρθρία, κεφαλαλγία, παραισθησία και υπνηλία.

Υπήρξαν επίσης σπάνιες αναφορές δυσκινησίας, που προκλήθηκε από φαινυτοΐνη, που συμπεριλάμβανε χορεία, δυστονία, τρόμο και πτερυγίζοντα τρόμο, παρόμοιες με αυτές που προκαλούνται από τη φαινοθειαζίνη και άλλα νευροληπτικά φάρμακα.

Επίσης έχουν υπάρξει περιστασιακές αναφορές μόνιμης παρεγκεφαλιδικής βλάβης οι οποίες σχετίζονται με σημαντική υπερδοσολογία φαινυτοΐνης.

Σε ασθενείς που έπαιρναν φαινυτοΐνη για μακρό χρονικό διάστημα, παρατηρήθηκε περιφερική πολυνευροπάθεια με προεξάρχοντα τον αισθητικό χαρακτήρα.

Συνδετικοί ιστοί: Τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου, πάχυνση των χειλέων, χαρακτηριστική υπερπλασία των ούλων, κυρίως στα παιδιά (αναστρέψιμη), υπερτρίχωση, που τείνει να παραμείνει και μετά την διακοπή και νόσος του Peyronie, σύσπαση Dupuytren.

Γαστρεντερικό σύστημα: Οξεία ηπατική ανεπάρκεια, τοξική ηπατίτιδα, ηπατική βλάβη, έμετος, ναυτία και δυσκοιλιότητα ή διάρροια (βλ. παράγραφο 4.4).

Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος/Διαταραχές μεταβολισμού:

Αιματολογικές επιπλοκές, μερικές από τις οποίες απέβησαν θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί κατά καιρούς, σε σχέση με την χορήγηση φαινυτοΐνης. Αυτές περιλαμβάνουν μυελοτοξικότητα (θρομβοπενία, λευκοπενία, ακοκκιοκυτταραιμία), κοκκιοκυτταροπενία, και πανκυτταροπενία μετά ή άνευ καταστολής του μυελού των οστών. Αναφέρθηκαν επίσης μακροκυττάρωση, ένδεια φυλλικού οξέος και μεγαλοβλαστική αναιμία. Έχει επίσης αναφερθεί υπασβαεστιαιμία και σπάνιες περιπτώσεις οξείας υπεργλυκαιμίας. Επίσης αναφέρθηκαν λεμφαδενοπάθεια περιλαμβάνουσα καλοήθη υπερπλασία των λεμφαδένων, ψευδολέμφωμα, λέμφωμα και νόσος του Hodgkin (βλ. παράγραφο 4.4). Επίσης έχει αναφερθεί αμιγής ερυθροκυτταρική απλασία με συχνότητα μη γνωστή.

Μυοσκελετικές διαταραχές: Έχει αναφερθεί οστεομαλάκυνση.

Ενδοκρινικές διαταραχές: Αναφέρθηκαν σπάνιες περιπτώσεις θυρεοειδίτιδας.

Ανοσοποιητικό σύστημα:HSS/DRESS (βλ. παράγραφο 4.4), συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, οζώδης περιαρτηρίτιδα, διαταραχές ανοσοσφαιρινών. Έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.4).

Σημείο της ένεσης: Τοπικός ερεθισμός, φλεγμονή, ευαισθησία, νέκρωση και εσχαροποίηση αναφέρθηκαν με ή χωρίς εξαγγείωση της ενδοφλέβιας φαινυτοΐνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Δέρμα: Δερματικές εκδηλώσεις που μερικές φορές συνοδεύονται από πυρετό, περιλαμβάνουν οστρακιοειδή ή ιλαροειδή εξανθήματα. Το ιλαροειδές εξάνθημα είναι το πιο συχνό. Άλλες μορφές δερματίτιδας παρατηρούνται σπανιότερα. Άλλες δερματικές εκδηλώσεις, πιο σοβαρού τύπου, που μπορεί να είναι θανατηφόρες, περιλαμβάνουν πομφολυγώδη, αποφολιδωτική ή πορφυρική δερματίτιδα, ερυθηματώδη λύκο, οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (AGEP), Σύνδρομο Stevens Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) (βλ.

παράγραφο 4.4). Έχει αναφερθεί κνίδωση.

Ειδικές αισθήσεις: Αλλοίωση της γεύσης, διπλωπία.

Παρακλινικές εξετάσεις: Λειτουργικές δοκιμασίες θυρεοειδούς μη φυσιολογικές.

Παιδιατρικός πληθυσμός Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών της φαινυτοΐνης είναι γενικά παρόμοιο μεταξύ παιδιών και ενηλίκων. Η υπερπλασία των ούλων παρατηρείται πιο συχνά σε παιδιατρικούς ασθενείς και σε ασθενείς με κακή στοματική υγιεινή.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αυτό το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει προπυλενογλυκόλη (βλ. παράγραφο 4.4)

για χρήση και σε κάτω όριο 500 mg/kg/ημέρα, ποικίλες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως υπεροσμωτικότητα, γαλακτική οξέωση, νεφρική δυσλειτουργία (οξεία σωληναριακή νέκρωση), οξεία νεφρική ανεπάρκεια, καρδιοτοξικότητα (αρρυθμία, υπόταση), διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος (κατάθλιψη, κώμα, επιληπτικές κρίσεις), αναπνευστική καταστολή, δύσπνοια, ηπατική δυσλειτουργία, αιμολυτική αντίδραση (ενδοαγγειακή αιμόλυση) και αιμοσφαιρινουρία, ή πολυσυστημική δυσλειτουργία οργάνων, έχουν αναφερθεί με υψηλές δόσεις ή με παρατεταμένη χρήση προπυλενογλυκόλης.

Επομένως δόσεις υψηλότερες από 500 mg/kg/ημέρα μπορούν να χορηγούνται σε παιδιά ηλικίας > 5 ετών αλλά θα πρέπει να εξετάζονται κατά περίπτωση.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες συνήθως αναστρέφονται μετά την απομάκρυνση της προπυλενογλυκόλης, και σε περισσότερο σοβαρές περιπτώσεις μετά την αιμοδιύλυση. Η ιατρική παρακολούθηση είναι απαραίτητη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος.

Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:

Ελλάδα Κύπρος Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Μεσογείων 284 Υπουργείο Υγείας GR-15562 Χολαργός, Αθήνα CY-1475 Λευκωσία Τηλ: + 30 21 32040380/337 Τηλ: + 357 22608607 Φαξ: + 30 21 06549585 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: http://www.eof.gr Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Η θανατηφόρος δόση σε παιδιά δεν είναι γνωστή. Η θανατηφόρος δόση στους ενήλικες υπολογίστηκε ότι είναι 2 g έως 5 g. Τα αρχικά συμπτώματα είναι νυσταγμός, αταξία, δυσαρθρία. Άλλα σημεία είναι τρόμος, αυξημένα αντανακλαστικά, υπνηλία, νωθρότητα, λήθαργος, συγκεχυμένη ομιλία, διαταραχές στην όραση, ναυτία, έμετος, κώμα και υπόταση. Ο θάνατος προέρχεται από αναπνευστική και κυκλοφορική καταστολή.

Υπάρχουν σημαντικές διαφορές από άτομο σε άτομο, ως προς τις συγκεντρώσεις της φαινυτοΐνης στον ορό, στις οποίες εμφανίζεται τοξικότητα. Οριζόντιος νυσταγμός εμφανίζεται συνήθως με 20 μg/ml, αταξία με 30 μg/ml, δυσαρθρία και λήθαργος όταν η συγκέντρωση στον ορό είναι άνω των 40 μg/ml. Εν τούτοις, έχει αναφερθεί συγκέντρωση του ύψους των 50 μg/ml, χωρίς σημεία τοξικότητας. Έχει αναφερθεί περίπτωση που έχει ληφθεί το 25πλάσιο της θεραπευτικής δόσης της φαινυτοΐνης, με αποτέλεσμα η συγκέντρωση στον ορό να είναι άνω των 100 μg/ml, με πλήρη ανάνηψη. Έχει αναφερθεί μη αναστρέψιμη παρεγκεφαλιδική δυσλειτουργία και παρεγκεφαλιδική ατροφία.

Παρατεταμένη υπέρβαση της δόσης, μπορεί να προκαλέσει μόνιμη παρεγκεφαλιδική βλάβη.

Θεραπεία:

Η θεραπεία είναι μη ειδική, επειδή δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο.

Πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά η λειτουργία του αναπνευστικού και του κυκλοφορικού συστήματος και να λαμβάνονται τα ανάλογα υποστηρικτικά μέτρα.

Μπορεί να γίνει αιμοκάθαρση, δεδομένου ότι η φαινυτοΐνη δεν συνδέεται πλήρως με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Ολική αφαιμαξομετάγγιση έχει χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία βαρείας δηλητηριάσεως σε παιδιά.

Σε οξεία υπερδοσολογία πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα λήψης και άλλων κατασταλτικών του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος, συμπεριλαμβανομένου του οινοπνεύματος.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚEΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιεπιληπτικά, κωδικός ATC: N03AB02 Η φαινυτοΐνη είναι ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο που μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία της επιληψίας. Η κύρια περιοχή της δράσης της είναι ο κινητικός φλοιός όπου αναστέλλεται η επέκταση της επιληπτικής δραστηριότητας. Πιθανώς με την ενίσχυση της έκλυσης νατρίου από τους νευρώνες, η φαινυτοΐνη τείνει να σταθεροποιήσει τον ουδό της υπερδιεγερσιμότητας που προκαλείται από υπερβολικό ερεθισμό ή από περιβαλλοντικές διαταραχές, που είναι δυνατόν να μειώσουν τη διακίνηση του νατρίου δια μέσου της κυτταρικής μεμβράνης. Αυτό περιλαμβάνει τη μείωση του δυναμικού στο επίπεδο των συνάψεων. Η μείωση του δυναμικού προφυλάσσει από την εμφάνιση εστιακών κρίσεων του φλοιού, προερχομένων από τη διέγερση παρακειμένων φλοιωδών περιοχών. Η φαινυτοΐνη μειώνει τη μέγιστη δραστηριότητα των κέντρων του εγκεφαλικού στελέχους που ευθύνονται για την τονική φάση των τονικοκλονικών επιληπτικών σπασμών (grandmal).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η φαινυτοΐνη είναι ένα ασθενές οξύ και έχει περιορισμένη υδατοδιαλυτότητα, ακόμα και στο έντερο. Η ένωση υπόκειται σε μια αργή και κατά κάποιο τρόπο μεταβλητή απορρόφηση μετά την από του στόματος χορήγηση. Μετά την ενδομυϊκή χορήγηση, η απορρόφηση της φαινυτοΐνης είναι πιο αργή από την από του στόματος χορήγηση, εξαιτίας της πτωχής διαλυτότητας της ένωσης και την πιθανότητα καθίζησης στο σημείο της ένεσης.

Κατανομή Ο χρόνος ημίσειας ζωής της φαινυτοΐνης στο πλάσμα στον άνθρωπο είναι περίπου 22 ώρες και κυμαίνεται από 7 έως 42 ώρες. Η φαινυτοΐνη έχει φαινόμενο όγκο κατανομής 0,6 l/kg και συνδέεται ισχυρά (90%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την αλβουμίνη. Τα επίπεδα της ελεύθερης φαινυτοΐνης μπορεί να μεταβληθούν σε ασθενείς στους οποίους τα χαρακτηριστικά της πρωτεϊνικής σύνδεσης διαφέρουν από τα φυσιολογικά. Η φαινυτοΐνη κατανέμεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ), στο σίελο, στο σπέρμα, στα γαστρεντερικά υγρά, στη χολή και στο μητρικό γάλα. Η συγκέντρωση της φαινυτοΐνης στο ΕΝΥ, στον εγκέφαλο, και στο σίελο προσεγγίζει τα επίπεδα της ελεύθερης φαινυτοΐνης στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός

Η φαινυτοΐνη βιομετατρέπεται στο ήπαρ με οξειδωτικό μεταβολισμό. Η κύρια μεταβολική οδός περιλαμβάνει 4-υδροξυλίωση, η οποία αντιπροσωπεύει το 80% όλων των μεταβολιτών. Το κυτόχρωμα CYP2C9 παίζει σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό της φαινυτοΐνης (90% της καθαρής ενδογενούς κάθαρσης), ενώ το κυτόχρωμα CYP2C19 έχει μικρή ανάμειξη σε αυτή τη διαδικασία (10% της καθαρής ενδογενούς κάθαρσης). Αυτή η σχετική συμμετοχή του CYP2C19 στο μεταβολισμό της φαινυτοΐνης μπορεί εντούτοις να αυξήσει τις μέγιστες συγκεντρώσεις φαινυτοΐνης.

Επειδή το κυτοχρωμικό σύστημα που ενέχεται στην υδροξυλίωση της φαινυτοΐνης στο ήπαρ κορεννύεται σε υψηλές συγκεντρώσεις ορού, μικρές αυξήσεις στη δόση της φαινυτοΐνης μπορεί να αυξήσουν το χρόνο ημίσειας ζωής και να οδηγήσουν σε σημαντικές αυξήσεις στα επίπεδα του ορού, όταν αυτά βρίσκονται μεταξύ του θεραπευτικού εύρους ή είναι μεγαλύτερα από το ανώτερο όριό του. Η κάθαρση της φαινυτοΐνης φαίνεται να επηρεάζεται από αναστολείς του CYP2C9, όπως η φαινυλβουταζόνη και η σουλφαφαιναζόλη. Έχει παρατηρηθεί επίσης επηρεασμένη κάθαρση σε ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς του CYP2C19 όπως η τικλοπιδίνη.

Αποβολή Το μεγαλύτερο ποσοστό του φαρμάκου απεκκρίνεται στη χολή, ως αδρανείς μεταβολίτες οι οποίοι επαναπορροφούνται από τον εντερικό σωλήνα και απομακρύνονται στα ούρα μερικώς μέσω σπειραματικής διήθησης, αλλά κυρίως μέσω σωληναριακής απέκκρισης.

Ποσοστό μικρότερο του 5% της φαινυτοΐνης απεκκρίνεται ως το αρχικό φάρμακο.

Όταν οι ασθενείς αλλάζουν από την από του στόματος χορήγηση της φαινυτοΐνης στην ενδομυϊκή χορήγηση, μπορεί να παρατηρηθεί πτώση των επιπέδων στον ορό. Η πτώση οφείλεται στην βραδύτερη απορρόφηση σε σύγκριση με την από του στόματος χορήγηση, λόγω της μικρότερης υδατοδιαλυτότητας της φαινυτοΐνης και την πιθανότητα καθίζησης στο σημείο της ένεσης. Η ενδοφλέβια χορήγηση είναι η προτιμότερη οδός για ταχεία επίτευξη θεραπευτικών επιπέδων στον ορό.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Η συγχορήγηση δισκίων νελφιναβίρης (1.250 mg δύο φορές ημερησίως) με καψάκια φαινυτοΐνης (300 mg μια φορά ημερησίως) δεν επηρέασε την συγκέντρωση της νελφιναβίρης στο πλάσμα. Ωστόσο, η συγχορήγηση της νελφιναβίρης μείωσε τις τιμές AUC της φαινυτοΐνης (συνολικής) και ελεύθερης φαινυτοΐνης κατά 29% και 28%, αντίστοιχα.

Ειδικοί Πληθυσμοί Ασθενείς με Νεφρική ή Ηπατική Νόσο: βλ. παράγραφο 4.4.

Ηλικία: Η κάθαρση της φαινυτοΐνης τείνει να ελαττώνεται με την αύξηση της ηλικίας (20% μικρότερη σε ασθενείς ηλικίας άνω των 70 ετών σε σχέση με αυτή σε ασθενείς ηλικίας 20 – 30 ετών). Οι δοσολογικές απαιτήσεις της φαινυτοΐνης ποικίλλουν σε υψηλό βαθμό και πρέπει να εξατομικεύονται (βλ. παράγραφο 4.2).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μία διαπλακούντια μελέτη καρκινογένεσης σε ενήλικες, η φαινυτοΐνη χορηγήθηκε στη διατροφή στα 30 έως 600 ppm σε ποντίκια και μεταξύ των 240 έως 2400 ppm σε αρουραίους. Παρατηρήθηκε αύξηση των ηπατοκυτταρικών όγκων στις υψηλότερες

δόσεις στα ποντίκια και στους αρουραίους. Σε επιπρόσθετες μελέτες, τα ποντίκια έλαβαν 10 mg/kg, 25 mg/kg, ή 45 mg/kg και στους αρουραίους δόθηκαν 25 mg/kg, 50 mg/kg, ή 100 mg/kg μέσω της διατροφής για 2 χρόνια. Οι ηπατοκυτταρικοί όγκοι στα ποντίκια αυξήθηκαν στα 45 mg/kg. Δεν παρατηρήθηκαν αυξήσεις στην επίπτωση του καρκίνου στους αρουραίους. Αυτοί οι όγκοι στα τρωκτικά είναι αμφίβολης κλινικής σημαντικότητας.

Οι μελέτες γονοτοξικότητας έδειξαν ότι η φαινυτοΐνη δεν είχε μεταλλαξιογόνο δράση στα βακτήρια ή στα κύτταρα των θηλαστικών in vitro. Είναι κλαστογόνος in vitro αλλά όχι in vivo.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Νατρίου υδροξείδιο, προπυλενογλυκόλη, αιθανόλη, ύδωρ για ενέσιμα, άζωτο NF.

6.2 Ασυμβατότητες

Η παρεντερική φαινυτοΐνη δεν πρέπει να προστίθεται σε διαλύματα δεξτρόζης ή σε διαλύματα που περιέχουν δεξτρόζη εξαιτίας της πιθανότητας καθίζησης.

6.3 Διάρκεια ζωής

Φύσιγγα: 30 μήνες.

Φιαλίδιο: 36 μήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσεται σε θερμοκρασία κάτω των 25 °C. Να προστατεύεται από το φως.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινη, άχρωμη φύσιγγα των 5ml. Κουτί με 5 φύσιγγες.

Γυάλινο, άχρωμο φιαλίδιο των 5ml. Κουτί με 5 φιαλίδια.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Για μεμονωμένη χρήση μόνο. Μετά το άνοιγμα, το αχρησιμοποίητο προϊόν πρέπει να απορρίπτεται.

Τα ενέσιμα διαλύματα θα πρέπει να εξετάζονται με γυμνό οφθαλμό για τυχόν σωματίδια και αλλαγή του χρώματος πριν τη χορήγηση, αν αυτό είναι εφικτό.

Τόσο η αδιάλυτη μορφή φαινυτοΐνης, όσο και το μείγμα που προκύπτει μετά την ανάμιξη της φαινυτοΐνης με φυσιολογικό ορό, είναι κατάλληλα προς χρήση εφόσον δεν είναι θολά και δεν παρουσιάζουν ίζημα.

Το διάλυμα φαινυτοΐνης (φαινυτοΐνη και φυσιολογικός ορός) δεν πρέπει να ψύχεται.

Αν η αδιάλυτη μορφή φαινυτοΐνης τεθεί στο ψυγείο ή στον καταψύκτη μπορεί να σχηματισθεί ίζημα, αλλά αυτό αναμένεται να διαλυθεί, εάν το διάλυμα αφεθεί να μείνει σε θερμοκρασία δωματίου και σ’ αυτήν την περίπτωση, το προϊόν είναι κατάλληλο προς χρήση. Μια ελαφρά κίτρινη απόχρωση μπορεί να δημιουργηθεί, αλλά αυτό δεν έχει καμιά επίπτωση στη δραστικότητα του διαλύματος.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

UPJOHN HELLAS ΕΠΕ, Λ. Μεσογείων 253-255, 154 51 Ν. Ψυχικό, Αθήνα, Ελλάδα Τηλ.: 2100 100 002 Κύπρος - Τοπικός αντιπρόσωπος:

GPA Pharmaceuticals Ltd Τηλ.: +357 22863100

8. ΑΡΙΘΜΟΣ (ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

42519/25-9-2008

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

03 Οκτωβρίου 1974/25 Σεπτεμβρίου 2008

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ