EPANUTIN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

EPANUTIN Πόσιμο εναιώρημα, 30 mg/5 ml

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε 5 ml πόσιμου εναιωρήματος περιέχουν 30 mg φαινυτοΐνης.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε 5 ml πόσιμου εναιωρήματος περιέχουν:

25 mg νατρίου βενζοϊκού (E211), που ισοδυναμεί με 5 mg/ml 1,044 g σακχαρόζης, που ισοδυναμεί με 208,8 mg/ml 19,875 mg αιθανόλης, που ισοδυναμεί με 3,975 mg/ml 0,316 mg ερυθρό CI 14720 E122, που ισοδυναμεί με 0,063 mg/ml 0,100 mg κίτρινο CI 15985 E110, που ισοδυναμεί με 0,020 mg/ml.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πόσιμο εναιώρημα

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Η φαινυτοΐνη ενδείκνυται για τον έλεγχο όλων των μορφών εστιακής επιληψίας και των γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων. Ακόμη, η φαινυτοΐνη ενδείκνυται για την πρόληψη και για τη θεραπεία των σπασμών, που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια ή μετά τις νευροχειρουργικές επεμβάσεις κρανίου.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Γενικά:

Τα καψάκια EPANUTIN περιέχουν το νατριούχο άλας της φαινυτοΐνης. Η ελεύθερη μορφή του οξέος της φαινυτοΐνης χρησιμοποιείται στο εναιώρημα της φαινυτοΐνης (30 mg/5 ml). Επειδή παρατηρείται περίπου 8% αύξηση στην περιεκτικότητα του φαρμάκου με τη μορφή του ελεύθερου οξέος, σε σχέση με τη μορφή του νατριούχου άλατος, μπορεί να είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας και η παρακολούθηση των επιπέδων του στον ορό, κατά τη μετάβαση από ένα προϊόν το οποίο περιέχει το ελεύθερο οξύ, σε ένα προϊόν που περιέχει το νατριούχο άλας και αντίστροφα.

Για όλες τις από του στόματος μορφές, η δοσολογία πρέπει να εξατομικεύεται για να επιτευχθεί η μεγιστοποίηση του κλινικού οφέλους διότι από ασθενή σε ασθενή μπορεί να υπάρχει μεγάλη διακύμανση στα επίπεδα φαινυτοΐνης στο πλάσμα με ισοδύναμες δόσεις. Η φαινυτοΐνη πρέπει να χορηγείται σε μικρές δόσεις με σταδιακή αύξηση μέχρις ελέγχου των συμπτωμάτων ή της εμφάνισης σημείων τοξικότητας. Σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να είναι απαραίτητος ο προσδιορισμός των επιπέδων του φαρμάκου στον ορό για να βελτιστοποιηθεί η προσαρμογή της δοσολογίας. Ο βέλτιστος έλεγχος, χωρίς κλινικά σημεία τοξικότητας, επιτυγχάνεται συχνότερα σε επίπεδα ορού μεταξύ 10 μg/ml

και 20 μg/ml, παρόλο που ορισμένες ήπιες περιπτώσεις τονικοκλονικών κρίσεων (grand mal) μπορεί να ελεγχθούν με χαμηλότερα επίπεδα φαινυτοΐνης στον ορό. Με την προτεινόμενη δοσολογία, μπορεί να απαιτηθεί μια χρονική περίοδος 7 έως 10 ημερών για επιτευχθούν επίπεδα φαινυτοΐνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση, και αλλαγές στη δοσολογία (αύξηση ή μείωση), δεν πρέπει να πραγματοποιούνται σε διαστήματα βραχύτερα των 7 έως 10 ημερών. Η θεραπεία συντήρησης πρέπει να γίνεται με τη χαμηλότερη δόση που επιτυγχάνει έλεγχο των σπασμών.

Το πόσιμο εναιώρημα φαινυτοΐνης δεν προορίζεται για παρεντερική χρήση.

Ενήλικες:

Αρχικά 3 – 4 mg/kg/ημέρα με επακόλουθη προσαρμογή της δόσης αν απαιτηθεί. Για τους περισσότερους ασθενείς 200 – 500 mg ημερησίως σε μία ή σε διηρημένες δόσεις είναι ικανοποιητική δόση συντήρησης. Κατ’ εξαίρεση ημερήσια δόση εκτός αυτού του εύρους μπορεί να ενδείκνυται.

Δοσολογία σε Ειδικούς Πληθυσμούς Ασθενείς με Νεφρική ή Ηπατική Νόσο: βλ. παράγραφο 4.4.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Βρέφη και Παιδιά:

5 mg/kg βάρους σώματος, την ημέρα σε δύο διηρημένες δόσεις με επακόλουθη εξατομικευμένη προσαρμογή της δοσολογίας μέχρι το ανώτερο 300 mg ημερησίως. Συνήθης συνιστώμενη δόση συντήρησης 4 mg/kg έως 8 mg/kg βάρους σώματος, την ημέρα. Εάν η ημερήσια δόση δεν μπορεί να διαιρεθεί σε ίσα μέρη, η μεγαλύτερη δόση πρέπει να χορηγείται κατά την κατάκλιση.

Νεογνά:

Η απορρόφηση της φαινυτοΐνης δεν μπορεί να προβλεφθεί μετά την από του στόματος χορήγηση.

Επιπλέον ο μεταβολισμός μπορεί να κατασταλεί. Διά τούτο είναι ιδιαίτερα σημαντική η παρακολούθηση των επιπέδων στον ορό στα νεογνά.

Ηλικιωμένοι Ασθενείς (ηλικίας άνω των 65 ετών):

Όπως για τους ενήλικες η δοσολογία πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τις απαιτήσεις του ασθενούς, βάσει των ανωτέρω αναφερομένων οδηγιών. Να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων, διότι τα ηλικιωμένα άτομα συνήθως λαμβάνουν ταυτόχρονα και άλλα φάρμακα.

Η κάθαρση της φαινυτοΐνης είναι ελαφρώς μειωμένη στους ηλικιωμένους ασθενείς και μπορεί να απαιτηθεί χαμηλότερη ή λιγότερο συχνή δοσολογία (βλ. παράγραφο 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Η φαινυτοΐνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ιστορικό υπερευαισθησίας στη φαινυτοΐνη ή σε κάποιο από τα αδρανή συστατικά που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε άλλες υδαντοΐνες.

Η συγχορήγηση φαινυτοΐνης με δελαβιρδίνη αντενδείκνυται λόγω δυνητικής απώλειας ιολογικής ανταπόκρισης και πιθανής αντοχής στη δελαβιρδίνη ή στην κατηγορία των μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της αντίστροφης μεταγραφάσης.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά:

Η φαινυτοΐνη δεν είναι αποτελεσματική στις προσβολές αφαίρεσης (petit mal). Αν παρουσιάζονται τονικοκλονικοί σπασμοί (grand mal) και αφαίρεση (petit mal), τότε χρειάζεται συνδυασμός φαρμακευτικής αγωγής.

Η φαινυτοΐνη δεν ενδείκνυται σε σπασμούς που οφείλονται σε υπογλυκαιμία ή άλλα μεταβολικά αίτια.

Στις περιπτώσεις αυτές πρέπει να γίνονται οι κατάλληλες διαγνωστικές εξετάσεις.

Η φαινυτοΐνη δεν πρέπει να διακόπτεται απότομα εξαιτίας της πιθανότητας αυξημένης συχνότητας σπασμών, συμπεριλαμβανομένου του status epilepticus. Όταν απαιτείται, κατά την κρίση του γιατρού, η ανάγκη για ελάττωση της δόσης, διακοπή ή αντικατάσταση με εναλλακτική αντιεπιληπτική αγωγή, αυτή θα πρέπει να γίνεται σταδιακά. Ωστόσο, σε περίπτωση εμφάνισης αλλεργίας ή αντίδρασης υπερευαισθησίας, μπορεί να χρειαστεί άμεση αντικατάσταση με εναλλακτική αντιεπιληπτική θεραπεία.

Σ’ αυτή την περίπτωση, η εναλλακτική θεραπεία, θα πρέπει να είναι ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο, που δεν ανήκει στην κατηγορία των υδαντοϊνών.

Μικρό ποσοστό ατόμων που έπαιρναν φαινυτοΐνη αποδείχθηκε ότι μεταβόλιζαν βραδέως το φάρμακο.

Ο βραδύς μεταβολισμός που πιθανόν οφείλεται σε περιορισμένη διαθεσιμότητα ενζύμων και έλλειψη επαγωγής, φαίνεται να είναι γενετικά προκαθορισμένος.

Εφάπαξ λήψη μεγάλων ποσοτήτων οινοπνευματωδών ποτών πιθανόν να αυξήσουν τα επίπεδα φαινυτοΐνης στον ορό, ενώ η χρόνια λήψη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα στον ορό.

Λόγω του αυξημένου κλάσματος αδέσμευτης φαινυτοΐνης σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική νόσο, ή σε αυτούς με υπολευκωματιναιμία, η ερμηνεία των συνολικών συγκεντρώσεων φαινυτοΐνης στο πλάσμα θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Η συγκέντρωση της αδέσμευτης φαινυτοΐνης μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς με υπερχολερυθριναιµία. Οι συγκεντρώσεις αδέσμευτης φαινυτοΐνης μπορεί να είναι πιο χρήσιμες σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών.

Αυτοκτονία Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό αγωγή με αντιεπιληπτικούς παράγοντες για διάφορες ενδείξεις. Μία μετά-ανάλυση τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών αντιεπιληπτικών φαρμάκων έχει επίσης δείξει μικρή αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός ανάπτυξης αυτού του κινδύνου δεν είναι γνωστός και τα διαθέσιμα δεδομένα δεν αποκλείουν την πιθανότητα εμφάνισης αυξημένου κινδύνου για την φαινυτοΐνη.

Επιδράσεις στην καρδιά Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις βραδυκαρδίας και ασυστολίας/καρδιακής ανακοπής, συνηθέστερα σε σχέση με την τοξικότητα της φαινυτοΐνης (βλ. παράγραφο 4.9), αλλά επίσης στις συνιστώμενες δόσεις και επίπεδα φαινυτοΐνης.

Σύνδρομο Υπερευαισθησίας/Φαρμακευτική Αντίδραση με Ηωσινοφιλία και Συστηματικά Συμπτώματα Έχει αναφερθεί σύνδρομο υπερευαισθησίας (HSS) ή φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) σε ασθενείς που λαμβάνουν αντισπασμωδικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της φαινυτοΐνης. Ορισμένα από αυτά τα συμβάντα ήταν θανατηφόρα ή απειλητικά για τη ζωή.

Το HSS/DRESS τυπικά, αν και όχι αποκλειστικά, εκδηλώνεται με πυρετό, εξάνθημα ή/και λεμφαδενοπάθεια, σε συνδυασμό με συμμετοχή άλλων οργανικών συστημάτων, όπως ηπατίτιδα, νεφρίτιδα, αιματολογικές διαταραχές, μυοκαρδίτιδα, μυοσίτιδα ή πνευμονίτιδα. Τα αρχικά συμπτώματα μπορεί να μοιάζουν με οξεία ιογενή λοίμωξη. Άλλες συχνές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν τις αρθραλγίες, τον ίκτερο, την ηπατομεγαλία, τη λευκοκυττάρωση και την ηωσινοφιλία. Το μεσοδιάστημα μεταξύ της πρώτης έκθεσης στο φάρμακο και των συμπτωμάτων είναι συνήθως 2 έως 4 εβδομάδες, αλλά έχει αναφερθεί και σε άτομα που ελάμβαναν αντισπασμωδικά για 3 ή περισσότερους μήνες. Εάν παρουσιαστούν τέτοια σημεία και συμπτώματα, ο ασθενής θα πρέπει να αξιολογείται αμέσως. Η φαινυτοΐνη θα πρέπει να διακόπτεται, εάν δεν μπορεί να προσδιοριστεί κάποια εναλλακτική αιτιολογία για τα σημεία και τα συμπτώματα.

Στους ασθενείς που διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης HSS/DRESS περιλαμβάνονται ασθενείς της μαύρης φυλής, ασθενείς που έχουν εμφανίσει αυτό το σύνδρομο στο παρελθόν (με φαινυτοΐνη ή άλλα αντισπασμωδικά φάρμακα), ασθενείς που έχουν οικογενειακό ιστορικό αυτού του συνδρόμου και

ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς. Το σύνδρομο είναι πιο σοβαρό σε προηγούμενα ευαισθητοποιημένους ασθενείς.

Προσοχή στην αλλαγή ιδιοσκευασμάτων, γιατί, λόγω της πιθανής διαφοράς βιοδιαθεσιμότητας, μπορούν να μεταβληθούν σημαντικώς τα επίπεδα της φαινυτοΐνης στο αίμα.

Φυτικά προϊόντα που περιέχουν St. John’s wort (Hypericum perforatum) δεν πρέπει να λαμβάνονται ταυτόχρονα με φαινυτοΐνη εξαιτίας του κινδύνου μείωσης της συγκέντρωσης της φαινυτοΐνης στο πλάσμα.

Επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα:

Επίπεδα φαινυτοΐνης στον ορό πάνω από τα θεραπευτικά όρια, μπορεί να προκαλέσουν συγχυτικές καταστάσεις, που αναφέρονται ως ‘παραλήρημα’, ‘ψύχωση’ ή ‘εγκεφαλοπάθεια’ ή σπανίως μη αναστρέψιμη παρεγκεφαλιδική δυσλειτουργία και/ή παρεγκεφαλιδική ατροφία. Συνεπώς, με το πρώτο σημείο οξείας τοξικότητας, πρέπει να προσδιορίζονται τα επίπεδα του φαρμάκου στον ορό. Αν τα επίπεδα φαινυτοΐνης στον ορό είναι υψηλά, ενδείκνυται μείωση της δόσης. Αν τα συμπτώματα επιμένουν, συνιστάται διακοπή της.

Σε ασθενείς με λιποείδωση τύπου Vogt-Spielmeyer, πρέπει να μειώνεται η δόση του φαρμάκου, γιατί φαίνεται ότι έχουν μειωμένη ανοχή σε αυτό.

Αιμοποιητικό σύστημα:

Έχουν αναφερθεί, περιστασιακά, επιπλοκές του αιμοποιητικού, ορισμένες από τις οποίες ήταν θανατηφόρες, που συσχετίζονταν με τη χορήγηση φαινυτοΐνης. Σε αυτές συγκαταλέγονται η θρομβοπενία, η λευκοπενία, η κοκκιοκυτταροπενία, η ακοκκιοκυτταραιμία και η πανκυτταροπενία, παρουσία ή απουσία καταστολής του μυελού των οστών.

Αναφέρθηκε πιθανή σχέση μεταξύ φαινυτοΐνης και της εμφάνισης λεμφαδενοπάθειας (τοπικής ή γενικευμένης), συμπεριλαμβανομένων και της καλοήθους υπερπλασίας των λεμφαδένων, του ψευδολεμφώματος, του λεμφώματος και της νόσου του Hodgkin. Παρά το ότι δεν διαπιστώθηκε μια σχέση αιτίου και αιτιατού, η εμφάνιση λεμφαδενοπάθειας επιβάλλει την ανάγκη διαφορικής διάγνωσης αυτής της κατάστασης, από άλλου τύπου παθολογία των λεμφαδένων. Μπορεί να υπάρχει συμμετοχή λεμφαδένων, παρουσία ή απουσία συμπτωμάτων και σημείων που ομοιάζουν με HSS/DRESS (βλ.

παράγραφο 4.4). Σε όλες τις περιπτώσεις λεμφαδενοπάθειας, ενδείκνυται μακρά παρακολούθηση και πρέπει να καταβληθεί κάθε προσπάθεια ελέγχου των σπασμών, με χρήση άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων.

Αν και έχουν αναφερθεί μακροκυττάρωση και μεγαλοβλαστική αναιμία, αυτές οι καταστάσεις συνήθως ανταποκρίνονται στη θεραπεία με φυλλικό οξύ. Μπορεί να παρατηρηθεί μείωση στον έλεγχο των σπασμών, εάν στη θεραπεία με φαινυτοΐνη προστεθεί φυλλικό οξύ.

Βλάβη στο ήπαρ/ Επίδραση στους νεφρούς:

Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ή ηπατική βλάβη, πρέπει να μειώνεται η δόση του φαρμάκου, γιατί φαίνεται ότι έχουν μειωμένη ανοχή σε αυτό.

Το ήπαρ είναι το κύριο όργανο βιομετατροπής της φαινυτοΐνης.

Έχουν αναφερθεί τοξική ηπατίτιδα και ηπατική βλάβη που μπορεί, σε σπάνιες περιπτώσεις, να είναι θανατηφόρες.

Περιπτώσεις οξείας ηπατοτοξικότητας, περιλαμβανομένων σπάνιων περιπτώσεων οξείας ηπατικής ανεπάρκειας, έχουν αναφερθεί με τη χορήγηση της φαινυτοΐνης. Τα περιστατικά αυτά εμφανίζονται συνήθως εντός των πρώτων 2 μηνών της θεραπείας και μπορεί να συσχετίζονται με HSS/DRESS (βλ.

παράγραφο 4.4). Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, ηλικιωμένοι ασθενείς ή βαρέως πάσχοντες ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν πρώιμα σημεία τοξικότητας.

Η κλινική πορεία της οξείας ηπατοτοξικότητας από φαινυτοΐνη, κυμαίνεται από ταχεία αποκατάσταση, μέχρι θανατηφόρο έκβαση. Στους ασθενείς με οξεία ηπατοτοξικότητα, η φαινυτοΐνη πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να μην επαναχορηγείται.

Ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας και άλλων αντιδράσεων υπερευαισθησίας στη φαινυτοΐνη μπορεί να είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς της μαύρης φυλής.

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις:

Η φαινυτοΐνη μπορεί να προκαλέσει σπάνιες, σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs), όπως οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (AGEP) (βλ. παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες-Δέρμα), αποφολιδωτική δερματίτιδα, Σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), και DRESS, οι οποίες μπορεί να είναι θανατηφόρες. Παρόλο που οι σοβαρές δερματικές αντιδράσεις μπορεί να εμφανισθούν χωρίς προειδοποίηση, οι ασθενείς θα πρέπει να προσέχουν για εμφάνιση εξανθήματος και άλλων συμπτωμάτων HSS/DRESS (βλ. παράγραφο 4.4) και θα πρέπει να αναζητούν ιατρική συμβουλή από τον ιατρό τους, αμέσως μόλις παρατηρήσουν οποιαδήποτε ενδεικτικά σημεία ή συμπτώματα. Ο ιατρός θα πρέπει να συμβουλεύσει τον ασθενή να διακόψει τη θεραπεία, εάν εμφανισθεί εξάνθημα. Εάν το εξάνθημα είναι ηπιότερου τύπου (ιλαροειδές ή οστρακιοειδές), η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει ξανά, αφού το εξάνθημα έχει εξαφανισθεί εντελώς.

Εάν το εξάνθημα ξαναεμφανισθεί μετά την επανάληψη της θεραπείας, επιπλέον θεραπεία με φαινυτοΐνη αντενδείκνυται. Ο κίνδυνος εμφάνισης σοβαρών δερματικών αντιδράσεων και άλλων αντιδράσεων υπερευαισθησίας στη φαινυτοΐνη μπορεί να είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς της μαύρης φυλής.

Μελέτες σε ασθενείς Κινεζικής καταγωγής έχουν δείξει ισχυρό συσχετισμό μεταξύ του κινδύνου ανάπτυξης συνδρόμου Stevens-Johnson/τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης και της παρουσίας του ανθρώπινου λευκοκυτταρικού αντιγόνου HLA-B*1502, μια κληρονομική αλληλόμορφη μεταβλητή του HLA-B γονιδίου, σε ασθενείς που χρησιμοποιούν καρβαμαζεπίνη. Περιορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι το HLA-B*1502 μπορεί να είναι παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη συνδρόμου Stevens-Johnson/τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης, σε ασθενείς Ασιατικής καταγωγής, που λαμβάνουν φάρμακα που συσχετίζονται με σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS)/τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), συμπεριλαμβανομένης της φαινυτοΐνης. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να αποφεύγεται η χρήση των φαρμάκων που συσχετίζονται με σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS)/τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), συμπεριλαμβανομένης της φαινυτοΐνης, σε ασθενείς θετικούς για HLA-B*1502, όταν υπάρχουν διαθέσιμες εναλλακτικές θεραπείες.

Μελέτες ασθενών-μαρτύρων, συσχέτισης ολόκληρου του γονιδιώματος σε Ταϊβανέζους, Ιάπωνες, Μαλαισιανούς και Ταϊλανδούς ασθενείς εντόπισαν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών στους φορείς της παραλλαγής CYP2C9*3 μειωμένης λειτουργίας.

Βιβλιογραφικές αναφορές υποδεικνύουν ότι ο συνδυασμός φαινυτοΐνης, κρανιακής ακτινοβόλησης και σταδιακής ελάττωσης των κορτικοστεροειδών, μπορεί να συσχετισθεί με την ανάπτυξη πολύμορφου ερυθήματος και/ή συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και/ή τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN).

Μεταβολισμός CYP2C9 Η φαινυτοΐνη μεταβολίζεται από το ένζυμο CYP450 CYP2C9. Οι ασθενείς που είναι φορείς των παραλλαγών CYP2C9*2 ή CYP2C9*3 μειωμένης λειτουργίας (ενδιάμεσα ή χαμηλά μεταβολιά προϊόντα υποστρωμάτων CYP2C9) ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο υψηλών συγκεντρώσεων φαινυτοΐνης στο πλάσμα και συνακόλουθης τοξικότητας. Στους ασθενείς που είναι γνωστό ότι είναι φορείς των αλληλόμορφων CYP2C9*2 ή *3 μειωμένης λειτουργίας, συνιστάται στενή παρακολούθηση της κλινικής ανταπόκρισης και ενδέχεται να απαιτηθεί παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της φαινυτοΐνης στο πλάσμα.

Αγγειοοίδημα Αγγειοοίδημα έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φαινυτοΐνη. Η φαινυτοΐνη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως εάν εμφανισθούν συμπτώματα αγγειοοιδήματος, όπως οίδημα στο πρόσωπο, στην περιστοματική περιοχή, ή στον ανώτερο αεραγωγό (βλ. παράγραφο 4.8).

Επίδραση στον μεταβολισμό:

Λαμβάνοντας υπόψη μεμονωμένες αναφορές, που συσχετίζουν τη φαινυτοΐνη με την επιδείνωση πορφυρίας, πρέπει να δίδεται προσοχή στη χρήση του φαρμάκου αυτού σε ασθενείς, οι οποίοι πάσχουν από την ασθένεια αυτή.

Αναφέρθηκε υπεργλυκαιμία, που οφείλεται στην ανασταλτική δράση του φαρμάκου στην έκκριση ινσουλίνης. Η φαινυτοΐνη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα σακχάρου στον ορό σε διαβητικούς ασθενείς.

Επίδραση στο μυοσκελετικό σύστημα:

Η φαινυτοΐνη και άλλα αντισπασμωδικά, για τα οποία έχει αποδειχθεί ότι επάγουν το CYP450 ένζυμο, θεωρούνται ότι επηρεάζουν έμμεσα τον μεταβολισμό των ανόργανων στοιχείων του οστού, αυξάνοντας τον μεταβολισμό της Βιταμίνης D . Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε ανεπάρκεια Βιταμίνης D και σε αυξημένο κίνδυνο οστεομαλακίας, καταγμάτων οστών, οστεοπόρωσης, υπασβεστιαιμίας και υποφωσφοραιμίας, σε επιληπτικούς ασθενείς υπό χρόνια θεραπεία.

Η φαινυτοΐνη μπορεί να προκαλέσει παρόξυνση ή επιδείνωση αφαιρετικών και μυοκλονικών επιληπτικών κρίσεων.

Γυναίκες σε Αναπαραγωγική Ηλικία:

Η φαινυτοΐνη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Η προγεννητική έκθεση στη φαινυτοΐνη μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους μειζόνων συγγενών δυσπλασιών και άλλων ανεπιθύμητων διαταραχών στην ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 4.6).

Το EPANUTIN δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, παρά μόνον εάν το όφελος κρίνεται ότι είναι μεγαλύτερο από τους κινδύνους, κατόπιν προσεκτικής εξέτασης εναλλακτικών, κατάλληλων επιλογών θεραπείας.

Πριν την έναρξη της θεραπείας με φαινυτοΐνη σε μια γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διεξαγωγής εξέτασης εγκυμοσύνης.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται πλήρως για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο, εάν λάβουν φαινυτοΐνη κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θα πρέπει να δίνονται συμβουλές στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία να συμβουλεύονται τον γιατρό τους όταν σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες, προκειμένου να συζητήσουν το ενδεχόμενο μετάβασης σε εναλλακτικές θεραπείες πριν από τη σύλληψη και πριν από τη διακοπή της αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.6).

Θα πρέπει να δίνονται συμβουλές στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία να επικοινωνούν αμέσως με τον γιατρό τους εάν μείνουν έγκυες ή πιστεύουν ότι ενδέχεται να είναι έγκυες και παίρνουν φαινυτοΐνη.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έναν μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Λόγω της ενζυμικής επαγωγής, το EPANUTIN ενδέχεται να καταλήξει σε αστοχία της θεραπευτικής επίδρασης των ορμονικών αντισυλληπτικών, συνεπώς, θα πρέπει να δίνονται συμβουλές στις γυναίκες με δυνατότητα

αναπαραγωγής σχετικά με τη χρήση άλλων αποτελεσματικών μεθόδων αντισύλληψης (βλ.

παραγράφους 4.5 και 4.6).

Πληροφορίες για τα έκδοχα Το πόσιμο εναιώρημα EPANUTIN περιέχει βενζοϊκό νάτριο, σακχαρόζη, αιθανόλη και τους χρωστικούς παράγοντες κίτρινο CI 15985 E110 και ερυθρό CI 14720 E122 (βλ. παράγραφο 2).

Βενζοϊκό νάτριο Οι βενζοϊκές ενώσεις μπορεί να αυξάνουν τα επίπεδα της μη συζευγμένης χολερυθρίνης εκτοπίζοντας τη χολερυθρίνη από την αλβουμίνη, κάτι που μπορεί να αυξήσει τον ίκτερο στα νεογνά. Η νεογνική υπερχολερυθριναιμία μπορεί να οδηγήσει σε πυρηνικό ίκτερο (μη συζευγμένη απόθεση χολερυθρίνης στον ιστό του εγκεφάλου) και εγκεφαλοπάθεια.

Σακχαρόζη Δόση των 500 mg πόσιμου εναιωρήματος EPANUTIN (βλ. παράγραφο 4.2) περιέχει 17,44 g σακχαρόζης, το οποίο θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας σε γλυκόζη, κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σουκράσης-ισομαλτάσης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο. Αυτό το φάρμακο μπορεί να είναι επιβλαβές στα δόντια.

Αιθανόλη Το πόσιμο εναιώρημα EPANUTIN περιέχει 3.975 mg/ml άνυδρης αιθανόλης (βλ. παράγραφο 2). Η ποσότητα της αιθανόλης στη δόση των 300 mg (χωρητικότητας 50 ml) αυτού του φαρμάκου είναι ισοδύναμη με λιγότερο από 5 ml μπύρας ή 2 ml κρασιού. Η ποσότητα της αιθανόλης στη δόση των 500 mg (χωρητικότητας 83,3 ml) αυτού του φαρμάκου είναι ισοδύναμη με λιγότερο από 9 ml μπύρας ή 4 ml κρασιού. Η μικρή ποσότητα της αιθανόλης σε αυτό το φάρμακο δεν θα έχει αξιοσημείωτες επιδράσεις.

Νάτριο Το πόσιμο εναιώρημα EPANUTIN περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 5 ml, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου». Η μέγιστη ημερήσια δόση των 500 mg (βλ. παράγραφο 4.2)

περιέχει 242,4 mg νατρίου που είναι ισοδύναμη με 12,12% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής για έναν ενήλικα.

Χρωστικοί παράγοντες Το πόσιμο εναιώρημα EPANUTIN περιέχει τους χρωστικούς παράγοντες κίτρινο CI 15985 E110 και ερυθρό CI 14720 E122, που μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

Το πόσιμο εναιώρημα EPANUTIN επίσης περιέχει γλυκερόλη, που μπορεί να προκαλέσει πονοκέφαλο, στομαχική διαταραχή και διάρροια.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αλληλεπιδράσεις με φάρμακα:

Η φαινυτοΐνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό στις πρωτεΐνες πλάσματος και είναι επιρρεπής σε ανταγωνιστική εκτόπιση. Η φαινυτοΐνη μεταβολίζεται από τα ηπατικά ένζυμα του κυτοχρώματος (CYP) P450, CYP2C9 και CYP2C19 και είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη σε ανασταλτικές αλληλεπιδράσεις με φάρμακα, επειδή υπόκειται σε κορέσιμο μεταβολισμό. Η αναστολή του μεταβολισμού μπορεί να προκαλέσει σημαντικές αυξήσεις στις συγκεντρώσεις της φαινυτοΐνης στην κυκλοφορία και να ενισχύσει τον κίνδυνο εμφάνισης τοξικότητας του φαρμάκου.

Η φαινυτοΐνη είναι ένας ισχυρός επαγωγέας των ηπατικών ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα και μπορεί να μειώσει να επίπεδα των φαρμάκων που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα.

Υπάρχουν πολλά φάρμακα τα οποία ενδέχεται να αυξήσουν ή να μειώσουν τα επίπεδα της φαινυτοΐνης στον ορό ή να τα επηρεάσει πιθανόν η φαινυτοΐνη. Όπου υπάρχει υπόνοια αλληλεπίδρασης φαρμάκων, η μέτρηση των επιπέδων φαινυτοΐνης στον ορό, μπορεί να φανεί ιδιαίτερα χρήσιμη.

Οι πιο συνήθεις αλληλεπιδράσεις που παρατηρούνται είναι οι εξής:

Φάρμακα τα οποία ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της φαινυτοΐνης στον ορό:

Ο πίνακας 1 συνοψίζει τις κατηγορίες φαρμάκων τα οποία είναι πιθανό να αυξήσουν τα επίπεδα της φαινυτοΐνης στον ορό:

Φάρμακα τα οποία ενδέχεται να ελαττώσουν τις συγκεντρώσεις της φαινυτοΐνης στον ορό:

Ο πίνακας 2 συνοψίζει τις κατηγορίες φαρμάκων τα οποία ενδέχεται να ελαττώσουν τα επίπεδα της φαινυτοΐνης στον ορό:

Η υδροχλωρική μολινδόνη περιέχει ιόντα ασβεστίου, τα οποία παρεμβαίνουν στην απορρόφηση της φαινυτοΐνης. Ο χρόνος λήψης φαινυτοΐνης και φαρμάκων που περιέχουν ασβέστιο, συμπεριλαμβανομένων των αντιόξινων που περιέχουν ασβέστιο, πρέπει να ρυθμίζεται κατάλληλα για να αποφευχθούν προβλήματα απορρόφησης, καθώς χορήγηση αλάτων ασβεστίου, είτε με την μορφή τροφής, είτε με την μορφή αντιόξινων, μειώνει την απορρόφηση της φαινυτοΐνης και συνεπώς, τα επίπεδά της στο αίμα.

Το φυλλικό οξύ εξουδετερώνει την αντιεπιληπτική δράση της φαινυτοΐνης.

Οι συγκεντρώσεις της φαινυτοΐνης στο πλάσμα μπορεί να μειωθούν με ταυτόχρονη χορήγηση φυτικών προϊόντων που περιέχουν St. John’s wort (Hypericum perforatum). Αυτό οφείλεται στην επαγωγή των ενζύμων που μεταβολίζουν φαρμακευτικές ουσίες από το St. John’s wort. Ως εκ τούτου, φυτικά προϊόντα που περιέχουν St. John’s wort δεν πρέπει να συνδυάζονται με φαινυτοΐνη. Η επαγωγική δράση μπορεί να διαρκέσει μέχρι και δύο εβδομάδες μετά την διακοπή της θεραπείας με St. John’s wort. Εάν ο ασθενής ήδη λαμβάνει St. John’s wort, θα πρέπει να διακοπεί η χορήγησή του και να ελεγχθούν τα επίπεδα των αντιεπιληπτικών στον ορό. Τα επίπεδα των αντιεπιληπτικών μπορεί να

αυξηθούν με την διακοπή του St. John’s wort. Η δόση του αντιεπιληπτικού μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή.

Φάρμακα τα οποία ενδέχεται, είτε να αυξήσουν, είτε να ελαττώσουν τις συγκεντρώσεις της φαινυτοΐνης στον ορό Ο πίνακας 3 συνοψίζει τις κατηγορίες φαρμάκων τα οποία ενδέχεται, είτε να αυξήσουν, είτε να ελαττώσουν τα επίπεδα της Φαινυτοΐνης στον ορό:

Εφάπαξ λήψη μεγάλων ποσοτήτων οινοπνευματωδών ποτών πιθανόν να αυξήσουν τα επίπεδα φαινυτοΐνης στον ορό, ενώ η χρόνια λήψη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα στον ορό.

Φάρμακα των οποίων τα επίπεδα στον ορό και /ή αποτελεσματικότητα ενδέχεται να επηρεαστούν από τη φαινυτοΐνη Ο πίνακας 4 συνοψίζει τις κατηγορίες φαρμάκων των οποίων τα επίπεδα στον ορό και /ή αποτελεσματικότητα ενδέχεται να επηρεαστούν από την φαινυτοΐνη:

Αν και δεν πρόκειται για αληθή αλληλεπίδραση, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά μπορεί να προκαλέσουν επιληπτικές κρίσεις σε ευαίσθητους ασθενείς, οπότε η δόση της φαινυτοΐνης μπορεί να χρειαστεί ρύθμιση.

Η φαινυτοΐνη ελαττώνει την δράση του φυλλικού οξέος, με κίνδυνο πρόκλησης μεγαλοβλαστικής αναιμίας, ενώ αυξάνει την τοξικότητα της μεθοτρεξάτης.

Η επίδραση της φαινυτοΐνης στην βαρφαρίνη είναι μεταβλητή και οι χρόνοι προθρομβίνης θα πρέπει να προσδιορίζονται όταν αυτοί οι δυο παράγοντες συνδυάζονται.

Υπεραμμωνιαιμία με Ταυτόχρονη Χρήση Βαλπροϊκού Η ταυτόχρονη χορήγηση της φαινυτοΐνης και του βαλπροϊκού οξέος έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο υπεραμμωνιαιμίας που σχετίζεται με το βαλπροϊκό οξύ. Ο ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με συγχορήγηση αυτών των δύο φαρμάκων, θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υπεραμμωνιαιμίας.

Φαρμακευτική εντερική σίτιση / αλληλεπίδραση με διαιτητικά παρασκευάσματα Βιβλιογραφικές αναφορές υποδηλώνουν ότι ασθενείς, οι οποίοι λάμβαναν εντερική σίτιση και/ ή σχετικά διαιτητικά συμπληρώματα, έχουν χαμηλότερα από τα αναμενόμενα επίπεδα φαινυτοΐνης στο πλάσμα. Επομένως, συνιστάται να μην χορηγείται φαινυτοΐνη ταυτόχρονα με παρασκεύασμα εντερικής σίτισης.

Μπορεί, ως εκ τούτου, να είναι απαραίτητη η πιο συχνή παρακολούθηση των επιπέδων φαινυτοΐνης στον ορό, σε αυτούς τους ασθενείς.

Αλληλεπιδράσεις του Φαρμάκου σε Εργαστηριακές Εξετάσεις:

Η φαινυτοΐνη πιθανόν να προκαλέσει μείωση των επιπέδων του, πρωτεϊνικά συνδεδεμένου, ιωδίου στον ορό (ΡΒΙ). Μπορεί επίσης να προκαλέσει χαμηλότερες, του φυσιολογικού, τιμές των δοκιμασιών δεξαμεθαζόνης ή μετυραπόνης. Η φαινυτοΐνη μπορεί να προκαλέσει αύξηση των επιπέδων στον ορό της γλυκόζης, της αλκαλικής φωσφατάσης και της γ-γλουταμυλοτρανσπεπτιδάσης (GGT). Η φαινυτοΐνη μπορεί να επηρεάσει το ασβέστιο του αίματος και τις δοκιμασίες του μεταβολισμού της γλυκόζης του αίματος.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η φαινυτοΐνη διαπερνά τον πλακούντα στους ανθρώπους.

Η προγεννητική έκθεση στη φαινυτοΐνη ενδέχεται να αυξήσει τους κινδύνους συγγενών δυσπλασιών και άλλων ανεπιθύμητων εκβάσεων στην ανάπτυξη. Στους ανθρώπους, η έκθεση στη φαινυτοΐνη κατά τη διάρκεια της κύησης σχετίζεται με μια συχνότητα μειζόνων δυσπλασιών 2 έως 3 φορές υψηλότερη από εκείνη του γενικού πληθυσμού, για τον οποίον η συχνότητα είναι 2 – 3%.

Δυσπλασίες όπως οι στοματοπροσωπικές σχιστίες, τα καρδιακά ελλείμματα, τα κρανιοπροσωπικά ελλείμματα, η υποπλασία των ονύχων και των δακτύλων και οι ανωμαλίες της ανάπτυξης (συμπεριλαμβανομένης της μικροκεφαλίας και της καθυστέρησης της προγεννητικής ανάπτυξης), έχουν αναφερθεί είτε μεμονωμένα είτε ως μέρος του Εμβρυϊκού Συνδρόμου από Υδαντοΐνη μεταξύ των παιδιών που γεννιούνται από γυναίκες με επιληψία που χρησιμοποίησαν φαινυτοΐνη κατά τη διάρκεια της κύησης. Έχει αναφερθεί νευροαναπτυξιακή διαταραχή μεταξύ των παιδιών που γεννιούνται από γυναίκες με επιληψία που χρησιμοποίησαν φαινυτοΐνη μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα κατά τη διάρκεια της κύησης. Οι μελέτες που σχετίζονται με τον κίνδυνο νευροαναπτυξιακών διαταραχών στα παιδιά που εκτίθενται στη φαινυτοΐνη κατά τη διάρκεια της κύησης έχουν αντιφατικά αποτελέσματα και δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος.

Ένας αριθμός αναφορών έδειξε μια συσχέτιση μεταξύ της χρήσης αντιεπιληπτικών από επιληπτικές γυναίκες και της υψηλότερης συχνότητας συγγενών διαμαρτιών σε παιδιά που γεννήθηκαν από αυτές τις γυναίκες. Λιγότερο συστηματικές ή μη δημοσιευθείσες μελέτες αναφέρουν πιθανή παρόμοια συσχέτιση, με τη χρήση όλων των γνωστών αντιεπιληπτικών φαρμάκων.

Οι αναφορές που υποδεικνύουν μεγαλύτερη συχνότητα συγγενών διαμαρτιών σε παιδιά επιληπτικών γυναικών υπό θεραπεία, δεν μπορούν να θεωρηθούν ως επαρκείς αποδείξεις σαφούς συσχέτισης του αιτίου και αιτιατού. Υπάρχουν ενδογενή μεθοδολογικά προβλήματα για την απόκτηση επαρκών δεδομένων, όσον αφορά στην τερατογένεση από φάρμακα στον άνθρωπο. Γενετικοί παράγοντες ή η επιληψία αυτή καθ’ αυτή, μπορεί να είναι πιο σημαντικοί από τη φαρμακοθεραπεία, για τις διαμαρτίες των νεογνών. Η μεγάλη πλειονότητα των μητέρων, υπό αντιεπιληπτική θεραπεία, γεννούν φυσιολογικά νεογνά. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι στην εγκυμοσύνη, παρά τις αυξημένες πιθανότητες βλάβης του εμβρύου, τα αντιεπιληπτικά φάρμακα δεν πρέπει να διακόπτονται, όταν χορηγούνται για την πρόληψη γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων, γιατί η επιληπτική κατάσταση είναι σαφώς πιο επικίνδυνη και βλαπτική, καθώς υπάρχει μεγάλη πιθανότητα πρόκλησης status epilepticus με συνοδό υποξία και με συνέπεια τον κίνδυνο της ζωής. Σε μεμονωμένες περιπτώσεις, όπου η βαρύτητα και η συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων είναι τέτοιες που η διακοπή του φαρμάκου δεν δημιουργεί σοβαρό κίνδυνο στην ασθενή, η διακοπή του πρέπει να εξετάζεται πριν και κατά την εγκυμοσύνη, παρά το ότι δεν μπορεί να λεχθεί με βεβαιότητα ότι, ακόμα και μικρές κρίσεις, δεν δημιουργούν κάποιο κίνδυνο στο έμβρυο. Ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να σταθμίσει αυτά τα ενδεχόμενα, όταν θεραπεύει ή συμβουλεύει επιληπτικές γυναίκες που είναι δυνατόν να μείνουν έγκυοι.

Αναφέρθηκαν και μεμονωμένα περιστατικά κακοήθων νεοπλασιών, συμπεριλαμβανομένου και του νευροβλαστώματος, σε παιδιά εγκύων που έπαιρναν φαινυτοΐνη κατά την εγκυμοσύνη.

Το EPANUTIN δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, παρά μόνον εάν τα οφέλη κρίνεται ότι είναι μεγαλύτερα από τους κινδύνους, κατόπιν προσεκτικής εξέτασης εναλλακτικών, κατάλληλων επιλογών θεραπείας. Η γυναίκα θα πρέπει να ενημερώνεται πλήρως και να κατανοεί τους κινδύνους της λήψης φαινυτοΐνης κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν κρίνεται απαραίτητο, συμβουλεύστε τις έγκυες γυναίκες και τις γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης σχετικά με εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές.

Εάν, βάσει προσεκτικής εκτίμησης των κινδύνων και των οφελών, δεν είναι κατάλληλη καμία εναλλακτική επιλογή θεραπείας και η θεραπεία με το EPANUTIN συνεχιστεί, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση φαινυτοΐνης. Εάν μια γυναίκα προγραμματίζει να μείνει έγκυος, θα πρέπει να καταβάλλεται κάθε δυνατή προσπάθεια μετάβασης σε κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία, πριν από τη σύλληψη και πριν από τη διακοπή της αντισύλληψης. Εάν μια γυναίκα μείνει έγκυος ενόσω παίρνει φαινυτοΐνη, θα πρέπει να παραπεμφθεί σε ειδικό για την επαναξιολόγηση της θεραπείας με φαινυτοΐνη και την εξέταση των εναλλακτικών επιλογών θεραπείας.

Σε μεγάλο ποσοστό ασθενών, παρατηρήθηκε αύξηση της συχνότητας των κρίσεων κατά την εγκυμοσύνη, λόγω μεταβολών στην απορρόφηση ή στο μεταβολισμό της φαινυτοΐνης. Περιοδικές μετρήσεις των επιπέδων φαινυτοΐνης στον ορό είναι ιδιαίτερα χρήσιμες για την αντιμετώπιση εγκύων επιληπτικών ασθενών, ως οδηγός κατάλληλης ρύθμισης της δοσολογίας. Ωστόσο, ενδείκνυται η, μετά τον τοκετό, επαναφορά στην αρχική δοσολογία.

Διαταραχές της πηκτικότητας αναφέρθηκαν κατά τις πρώτες 24 ώρες, σε νεογνά που γεννήθηκαν από μητέρες που έπασχαν από επιληψία και έπαιρναν φαινοβαρβιτάλη και/ή φαινυτοΐνη. Η βιταμίνη Κ αποδείχτηκε ότι προλαμβάνει ή επανορθώνει αυτήν την διαταραχή και συνιστάται να χορηγείται στην επίτοκο προ του τοκετού και στο νεογνό μετά τον τοκετό.

Η φαινυτοΐνη έχει τερατογόνο δράση στους αρουραίους, στα ποντίκια και στα κουνέλια.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Το EPANUTIN δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, παρά μόνον εάν το δυνητικό όφελος κρίνεται ότι είναι μεγαλύτερο από τους κινδύνους, κατόπιν προσεκτικής εξέτασης εναλλακτικών, κατάλληλων επιλογών θεραπείας. Η γυναίκα θα πρέπει να ενημερώνεται πλήρως και να κατανοεί τον κίνδυνο δυνητικής βλάβης στο έμβρυο εάν πάρει φαινυτοΐνη κατά τη διάρκεια της κύησης και, συνεπώς, τη σημασία του προγραμματισμού τυχόν εγκυμοσύνης. Πριν από

την έναρξη της θεραπείας με EPANUTIN στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να εξετάζεται η διεξαγωγή εξέτασης εγκυμοσύνης.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έναν μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Λόγω της ενζυμικής επαγωγής, το EPANUTIN ενδέχεται να προκαλέσει αποτυχία της θεραπευτικής επίδρασης των ορμονικών αντισυλληπτικών, συνεπώς, θα πρέπει να δίνονται συμβουλές στις γυναίκες με δυνατότητα αναπαραγωγής σχετικά με τη χρήση άλλων αποτελεσματικών μεθόδων αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να χρησιμοποιείται τουλάχιστον μία αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης (όπως ενδομήτριο σπείραμα) ή δύο συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης, συμπεριλαμβανομένης μιας μεθόδου φραγμού. Οι μεμονωμένες περιστάσεις θα πρέπει να αξιολογούνται σε κάθε περίπτωση, με τη συμμετοχή της ασθενούς στη συζήτηση, κατά την επιλογή της μεθόδου αντισύλληψης.

Θηλασμός Δεν συνιστάται ο θηλασμός σε μητέρες που παίρνουν φαινυτοΐνη, γιατί το φάρμακο εκκρίνεται στο μητρικό γάλα σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Η συγκέντρωση της φαινυτοΐνης στο μητρικό γάλα είναι περίπου το ένα τρίτο της αντίστοιχης συγκέντρωσης στο πλάσμα της μητέρας.

Γονιμότητα Σε μελέτες που έγιναν σε ζώα, η φαινυτοΐνη δεν είχε καμία άμεση επίδραση στη γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν οχήματα ή να χειρίζονται πιθανώς επικίνδυνα μηχανήματα, μέχρις ότου καταστεί γνωστό ότι η φαρμακευτική αυτή αγωγή δεν επηρεάζει την ικανότητά τους να ασχοληθούν με τέτοιες δραστηριότητες.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Έχουν αναφερθεί οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες με τη φαινυτοΐνη (μη γνωστή συχνότητα – δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα):

Σύνολο του οργανισμού: Αναφυλακτοειδής αντίδραση και αναφυλαξία.

Συγγενείς και οικογενειακές/γενετικές διαταραχές: Συγγενείς ανωμαλίες του εμβρύου.

Καρδιαγγειακό σύστημα: Έχει παρατηρηθεί υπόταση, σοβαρές καρδιοτοξικές αντιδράσεις κ.ά.

Κεντρικό νευρικό σύστημα: Οι ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτό το οργανικό σύστημα είναι συχνές και, συνήθως, σχετίζονται με τη δόση. Οι αντιδράσεις περιλαμβάνουν νυσταγμό, αταξία, συγκεχυμένη ομιλία, ελαττωμένη ικανότητα συντονισμού κινήσεων και διανοητική σύγχυση. Έχει αναφερθεί παρεγκεφαλιδική ατροφία, και εμφανίζεται με μεγαλύτερη συχνότητα σε καταστάσεις αυξημένων επιπέδων φαινυτοΐνης και/ή μακροχρόνιας χρήσης φαινυτοΐνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Επίσης αναφέρθηκαν ζάλη, αϋπνία, ίλιγγος, παροδική νευρικότητα, σπαστικές κινήσεις, δυσαρθρία, κεφαλαλγία, παραισθησία και υπνηλία.

Υπήρξαν επίσης σπάνιες αναφορές δυσκινησίας, που προκλήθηκε από φαινυτοΐνη, που συμπεριλάμβανε χορεία, δυστονία, τρόμο και πτερυγίζοντα τρόμο, παρόμοιες με αυτές που προκαλούνται από τη φαινοθειαζίνη και άλλα νευροληπτικά φάρμακα.

Επίσης έχουν υπάρξει περιστασιακές αναφορές μόνιμης παρεγκεφαλιδικής βλάβης οι οποίες σχετίζονται με σημαντική υπερδοσολογία φαινυτοΐνης.

Σε ασθενείς που έπαιρναν φαινυτοΐνη για μακρό χρονικό διάστημα, παρατηρήθηκε περιφερική πολυνευροπάθεια με προεξάρχοντα τον αισθητικό χαρακτήρα.

Συνδετικοί ιστοί: Τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου, πάχυνση των χειλέων, χαρακτηριστική υπερπλασία των ούλων, κυρίως στα παιδιά (αναστρέψιμη), υπερτρίχωση, που τείνει να παραμείνει και μετά την διακοπή, νόσος του Peyronie και σύσπαση Dupuytren.

Γαστρεντερικό σύστημα: Οξεία ηπατική ανεπάρκεια, τοξική ηπατίτιδα, ηπατική βλάβη, έμετος, ναυτία, και δυσκοιλιότητα ή διάρροια (βλ. παράγραφο 4.4 Βλάβη στο ήπαρ).

Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος/Διαταραχές μεταβολισμού: Αιματολογικές επιπλοκές, μερικές από τις οποίες απέβησαν θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί κατά καιρούς, σε σχέση με την χορήγηση φαινυτοΐνης. Αυτές περιλαμβάνουν μυελοτοξικότητα (θρομβοπενία, λευκοπενία, ακοκκιοκυτταραιμία), κοκκιοκυτταροπενία, και πανκυτταροπενία μετά ή άνευ καταστολής του μυελού των οστών. Αναφέρθηκαν επίσης μακροκυττάρωση, ένδεια φυλλικού οξέος και μεγαλοβλαστική αναιμία. Έχει επίσης αναφερθεί υπασβαεστιαιμία και σπάνιες περιπτώσεις οξείας υπεργλυκαιμίας.

Επίσης αναφέρθηκαν λεμφαδενοπάθεια περιλαμβάνουσα καλοήθη υπερπλασία των λεμφαδένων, ψευδολέμφωμα, λέμφωμα και νόσος του Hodgkin (βλ. παράγραφο 4.4). Επίσης έχει αναφερθεί αμιγής ερυθροκυτταρική απλασία με συχνότητα μη γνωστή.

Μυοσκελετικές διαταραχές: Έχει αναφερθεί οστεομαλάκυνση.

Ενδοκρινικές διαταραχές: Αναφέρθηκαν σπάνιες περιπτώσεις θυρεοειδίτιδας.

Ανοσοποιητικό σύστημα: HSS/DRESS (βλ. παράγραφο 4.4), που μπορεί να είναι θανατηφόρο σε ορισμένες περιπτώσεις, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, οζώδης περιαρτηρίτιδα, διαταραχές ανοσοσφαιρινών. Έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.4).

Δέρμα: Δερματικές εκδηλώσεις που μερικές φορές συνοδεύονται από πυρετό, περιλαμβάνουν οστρακιοειδή ή ιλαροειδή εξανθήματα. Το ιλαροειδές εξάνθημα είναι το πιο συχνό. Άλλες μορφές δερματίτιδας παρατηρούνται σπανιότερα. Άλλες δερματικές εκδηλώσεις, πιο σοβαρού τύπου, που μπορεί να είναι θανατηφόρες, περιλαμβάνουν πομφολυγώδη, αποφολιδωτική ή πορφυρική δερματίτιδα, ερυθηματώδη λύκο, οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (AGEP), Σύνδρομο Stevens Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) (βλ. παράγραφο 4.4). Έχει αναφερθεί κνίδωση.

Ειδικές αισθήσεις: Αλλοίωση της γεύσης, διπλωπία.

Παρακλινικές εξετάσεις: Λειτουργικές δοκιμασίες θυρεοειδούς μη φυσιολογικές.

Μυοσκελετικό σύστημα: Κατάγματα οστών και οστεομαλακία έχουν συσχετισθεί με μακροχρόνια ( 10 έτη) χρήση φαινυτοΐνης από ασθενείς με χρόνια επιληψία. Έχουν επίσης αναφερθεί οστεοπόρωση και άλλες διαταραχές του μεταβολισμού των οστών, όπως υπασβεστιαιμία, υποφωσφοραιμίας και μειωμένα επίπεδα των μεταβολιτών της βιταμίνης D.

Παιδιατρικός πληθυσμός Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών της φαινυτοΐνης είναι γενικά παρόμοιο μεταξύ παιδιών και ενηλίκων. Η υπερπλασία των ούλων παρατηρείται πιο συχνά σε παιδιατρικούς ασθενείς και σε ασθενείς με κακή στοματική υγιεινή.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:

Ελλάδα Κύπρος Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Φαρμακευτικές Υπηρεσίες

Μεσογείων 284 Υπουργείο Υγείας GR-15562 Χολαργός, Αθήνα CY-1475 Λευκωσία Τηλ: + 30 21 32040380/337 Τηλ: + 357 22608607 Φαξ: + 30 21 06549585 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: http://www.eof.gr Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Η θανατηφόρος δόση σε παιδιά δεν είναι γνωστή. Η θανατηφόρος δόση στους ενήλικες υπολογίστηκε ότι είναι 2 g έως 5 g. Τα αρχικά συμπτώματα είναι νυσταγμός, αταξία, δυσαρθρία. Άλλα σημεία είναι τρόμος, αυξημένα αντανακλαστικά, υπνηλία, νωθρότητα, λήθαργος, συγκεχυμένη ομιλία, διαταραχές στην όραση, ναυτία, έμετος, κώμα και υπόταση. Έχουν αναφερθεί βραδυκαρδία και ασυστολία/καρδιακή ανακοπή (βλ. παράγραφο 4.4 –Επιδράσεις στην καρδιά). Ο θάνατος προέρχεται από αναπνευστική και κυκλοφορική καταστολή.

Υπάρχουν σημαντικές διαφορές από άτομο σε άτομο, ως προς τις συγκεντρώσεις της φαινυτοΐνης στον ορό, στις οποίες εμφανίζεται τοξικότητα. Οριζόντιος νυσταγμός εμφανίζεται συνήθως με 20 μg/ml, αταξία με 30 μg/ml, δυσαρθρία και λήθαργος όταν η συγκέντρωση στον ορό είναι άνω των 40 μg/ml.

Εν τούτοις, έχει αναφερθεί συγκέντρωση του ύψους των 50 μg/ml, χωρίς σημεία τοξικότητας. Έχει αναφερθεί περίπτωση που έχει ληφθεί το 25πλάσιο της θεραπευτικής δόσης της φαινυτοΐνης, με αποτέλεσμα η συγκέντρωση στον ορό να είναι άνω των 100 μg/ml, με πλήρη ανάνηψη. Έχει αναφερθεί μη αναστρέψιμη παρεγκεφαλιδική δυσλειτουργία και παρεγκεφαλιδική ατροφία.

Παρατεταμένη υπέρβαση της δόσης, μπορεί να προκαλέσει μόνιμη παρεγκεφαλιδική βλάβη.

Θεραπεία:

Η θεραπεία είναι μη ειδική, επειδή δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο.

Πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά η λειτουργία του αναπνευστικού και του κυκλοφορικού συστήματος και να λαμβάνονται τα ανάλογα υποστηρικτικά μέτρα. Μπορεί να γίνει αιμοκάθαρση, δεδομένου ότι η φαινυτοΐνη δεν συνδέεται πλήρως με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Ολική αφαιμαξομετάγγιση έχει χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία βαρείας δηλητηριάσεως σε παιδιά.

Σε οξεία υπερδοσολογία πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα λήψης και άλλων κατασταλτικών του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος, συμπεριλαμβανομένου του οινοπνεύματος.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚEΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιεπιληπτικά, κωδικός ATC: N03AB02 Η φαινυτοΐνη είναι ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο που μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία της επιληψίας. Η κύρια περιοχή της δράσης της είναι ο κινητικός φλοιός όπου αναστέλλεται η επέκταση της επιληπτικής δραστηριότητας. Πιθανώς με την ενίσχυση της έκλυσης νατρίου από τους νευρώνες, η φαινυτοΐνη τείνει να σταθεροποιήσει τον ουδό της υπερδιεγερσιμότητας που προκαλείται από υπερβολικό ερεθισμό ή από περιβαλλοντικές διαταραχές, που είναι δυνατόν να μειώσουν τη διακίνηση του νατρίου δια μέσου της κυτταρικής μεμβράνης. Αυτό περιλαμβάνει τη μείωση του δυναμικού στο επίπεδο των συνάψεων. Η μείωση του δυναμικού προφυλάσσει από την εμφάνιση εστιακών κρίσεων του φλοιού, προερχομένων από τη διέγερση παρακειμένων φλοιωδών περιοχών. Η φαινυτοΐνη μειώνει τη μέγιστη δραστηριότητα των κέντρων του εγκεφαλικού στελέχους που ευθύνονται για την τονική φάση των τονικοκλονικών επιληπτικών σπασμών (grand mal).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Η φαινυτοΐνη είναι ένα ασθενές οξύ και έχει περιορισμένη υδατοδιαλυτότητα, ακόμα και στο έντερο.

Το φάρμακο υπόκειται σε μια αργή και κατά κάποιο τρόπο μεταβλητή απορρόφηση μετά την από του στόματος χορήγηση. Αφού ολοκληρωθεί η από του στόματος απορρόφηση, κατανέμεται σε όλους τους ιστούς.

Κατανομή Ο χρόνος ημίσειας ζωής της φαινυτοΐνης στο πλάσμα στον άνθρωπο είναι περίπου 22 ώρες και κυμαίνεται από 7 έως 42 ώρες. Τα θεραπευτικά επίπεδα στη σταθεροποιημένη κατάσταση του φαρμάκου, επιτυγχάνονται τουλάχιστον 7 έως 10 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με συνιστώμενη δόση 300 mg ανά ημέρα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της φαινυτοΐνης, για τις από του στόματος μορφές, παρατηρούνται σε 1½ έως 3 ώρες μετά την χορήγησή της. Η φαινυτοΐνη έχει φαινόμενο όγκο κατανομής 0,6 L/kg και συνδέεται ισχυρά (90%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την αλβουμίνη.

Τα επίπεδα της ελεύθερης φαινυτοΐνης μπορεί να μεταβληθούν σε ασθενείς στους οποίους τα χαρακτηριστικά της πρωτεϊνικής σύνδεσης διαφέρουν από τα φυσιολογικά. Η φαινυτοΐνη κατανέμεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ), στο σίελο, στο σπέρμα, στα γαστρεντερικά υγρά, στη χολή και στο μητρικό γάλα. Η συγκέντρωση της φαινυτοΐνης στο ΕΝΥ, στον εγκέφαλο, και στο σίελο προσεγγίζει τα επίπεδα της ελεύθερης φαινυτοΐνης στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός Η φαινυτοΐνη βιομετατρέπεται στο ήπαρ με οξειδωτικό μεταβολισμό. Η κύρια μεταβολική οδός περιλαμβάνει 4-υδροξυλίωση, η οποία αντιπροσωπεύει το 80% όλων των μεταβολιτών. Το κυτόχρωμα CYP2C9 παίζει σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό της φαινυτοΐνης (90% της καθαρής ενδογενούς κάθαρσης), ενώ το κυτόχρωμα CYP2C19 έχει μικρή ανάμειξη σε αυτή τη διαδικασία (10% της καθαρής ενδογενούς κάθαρσης). Αυτή η σχετική συμμετοχή του CYP2C19 στο μεταβολισμό της φαινυτοΐνης μπορεί εντούτοις να αυξήσει τις μέγιστες συγκεντρώσεις φαινυτοΐνης.

Επειδή το κυτοχρωμικό σύστημα που ενέχεται στην υδροξυλίωση της φαινυτοΐνης στο ήπαρ κορεννύεται σε υψηλές συγκεντρώσεις ορού, μικρές αυξήσεις στη δόση της φαινυτοΐνης μπορεί να αυξήσουν το χρόνο ημίσειας ζωής και να οδηγήσουν σε σημαντικές αυξήσεις στα επίπεδα του ορού, όταν αυτά βρίσκονται μεταξύ του θεραπευτικού εύρους ή είναι μεγαλύτερα από το ανώτερο όριο του.

Αύξηση της δοσολογίας κατά 10% ή περισσότερο μπορεί να προκαλέσει δυσανάλογη αύξηση στα επίπεδα σταθεροποιημένης κατάστασης και να οδηγήσει σε τοξικότητα. Η κάθαρση της φαινυτοΐνης φαίνεται να επηρεάζεται από αναστολείς του CYP2C9 όπως η φαινυλβουταζόνη και η σουλφαφαιναζόλη. Έχει παρατηρηθεί επίσης, επηρεασμένη κάθαρση σε ασθενείς που έλαβαν αναστολείς του CYP2C19, όπως η τικλοπιδίνη.

Αποβολή Το μεγαλύτερο ποσοστό του φαρμάκου απεκκρίνεται στη χολή ως αδρανείς μεταβολίτες οι οποίοι επαναπορροφούνται από τον εντερικό σωλήνα και απομακρύνονται στα ούρα μερικώς μέσω σπειραματικής διήθησης, αλλά κυρίως μέσω σωληναριακής απέκκρισης. Ποσοστό μικρότερο του 5% της φαινυτοΐνης απεκκρίνεται ως το αρχικό φάρμακο.

Στους περισσότερους ασθενείς που συντηρούνται με σταθερή δοσολογία, επιτυγχάνονται σταθερά επίπεδα φαινυτοΐνης στον ορό. Μεταξύ των ασθενών στους οποίους χορηγούνται ισοδύναμες δόσεις, μπορεί να υπάρξει μεγάλο εύρος διακύμανσης ως προς τα επίπεδα φαινυτοΐνης. Ασθενείς με ασυνήθιστα χαμηλά επίπεδα στον ορό, μπορεί είτε να μην συμμορφώνονται με τη θεραπεία, είτε να μεταβολίζουν ταχέως τη φαινυτοΐνη. Ασυνήθιστα υψηλά επίπεδα μπορεί να οφείλονται σε ασθένειες του ήπατος, συγγενή ενζυμική ανεπάρκεια ή αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που έχουν ως αποτέλεσμα παρεμβολή στη βιομετατροπή. Ασθενείς με μεγάλες διακυμάνσεις στα επίπεδα της φαινυτοΐνης στον ορό, παρά τη χορήγηση σταθερών δόσεων, παρουσιάζουν ένα δύσκολο κλινικό πρόβλημα. Ο προσδιορισμός των επιπέδων της φαινυτοΐνης στον ορό, στους ασθενείς αυτούς, είναι ιδιαίτερα χρήσιμος. Όταν είναι απαραίτητος ο προσδιορισμός, πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 7 έως 10 μέρες μετά την έναρξη της θεραπείας, την αλλαγή της δοσολογίας, ή την προσθήκη ή αφαίρεση κάποιου αλλού φαρμάκου από το σχήμα, ώστε να έχει επιτευχθεί ισορροπία ή σταθεροποιημένη

κατάσταση. Τα ελάχιστα επίπεδα που έχουν ληφθεί ακριβώς πριν στην επόμενη προγραμματισμένη δόση του ασθενούς, παρέχουν πληροφορίες για το κλινικά αποτελεσματικό εύρος επιπέδων και επιβεβαιώνουν τη συμμόρφωση του ασθενούς. Τα μέγιστα επίπεδα του φαρμάκου, που έχουν ληφθεί τη χρονική στιγμή που αναμένεται η μέγιστη συγκέντρωση, υποδεικνύουν το όριο του κάθε ατόμου για την εμφάνιση δοσο-εξαρτώμενων ανεπιθύμητων ενεργειών.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Η συγχορήγηση δισκίων νελφιναβίρης (1.250 mg δύο φορές ημερησίως) με καψάκια φαινυτοΐνης (300 mg μια φορά ημερησίως) δεν επηρέασε την συγκέντρωση της νελφιναβίρης στο πλάσμα. Ωστόσο, η συγχορήγηση της νελφιναβήρης μείωσε τις τιμές AUC της φαινυτοΐνης (συνολικής) και ελεύθερης φαινυτοΐνης κατά 29% και 28%, αντίστοιχα.

Ειδικοί Πληθυσμοί Ασθενείς με Νεφρική ή Ηπατική Νόσο: βλ. παράγραφο 4.4.

Ηλικία: Η κάθαρση της φαινυτοΐνης τείνει να ελαττώνεται με την αύξηση της ηλικίας (20% μικρότερη σε ασθενείς ηλικίας άνω των 70 ετών σε σχέση με αυτή σε ασθενείς ηλικίας 20 – 30 ετών). Οι δοσολογικές απαιτήσεις της φαινυτοΐνης ποικίλλουν σε υψηλό βαθμό και πρέπει να εξατομικεύονται (βλ. παράγραφο 4.2).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Καρκινογένεση Σε μία διαπλακούντια μελέτη καρκινογένεσης σε ενήλικες, η φαινυτοΐνη χορηγήθηκε στη διατροφή στα 30 έως 600 ppm σε ποντίκια και μεταξύ των 240 έως 2400 ppm σε αρουραίους. Παρατηρήθηκε αύξηση των ηπατοκυτταρικών όγκων στις υψηλότερες δόσεις στα ποντίκια και στους αρουραίους. Σε επιπρόσθετες μελέτες, τα ποντίκια έλαβαν 10 mg/kg, 25 mg/kg, ή 45 mg/kg και στους αρουραίους δόθηκαν 25 mg/kg, 50 mg/kg, ή 100 mg/kg μέσω της διατροφής για 2 χρόνια. Οι ηπατοκυτταρικοί όγκοι στα ποντίκια αυξήθηκαν στα 45 mg/kg. Δεν παρατηρήθηκαν αυξήσεις στην επίπτωση του καρκίνου στους αρουραίους. Αυτοί οι όγκοι στα τρωκτικά είναι αμφίβολης κλινικής σημαντικότητας.

Οι μελέτες γονοτοξικότητας έδειξαν ότι η φαινυτοΐνη δεν είχε μεταλλαξιογόνο δράση στα βακτήρια ή στα κύτταρα των θηλαστικών in vitro. Είναι κλαστογόνος in vitro αλλά όχι in vivo.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Αργίλιο-μαγνήσιο πυριτικό, νάτριο βενζοϊκό (E211), κιτρικό οξύ μονοϋδρικό, καρμελλόζη νατριούχος, γλυκερόλη, πολυσορβικό 40, σακχαρόζη, αιθανόλη 96%, βανιλλίνη, βελτιωτικό γεύσης μπανάνα, πορτοκαλιών αιθέριο έλαιο, ερυθρό CI 14720 E122, κίτρινο CI 15985 E110, ύδωρ κεκαθαρμένο.

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες προφυλάξεις για τη φύλαξη του προϊόντος.

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 °C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινη φιάλη, με πώμα από αλουμίνιο, των 125 ml.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

UPJOHN HELLAS ΕΠΕ, Λ. Μεσογείων 253-255, 154 51 Ν. Ψυχικό, Αθήνα, Ελλάδα Τηλ.: 2100 100 002 Κύπρος - Τοπικός αντιπρόσωπος:

GPA Pharmaceuticals Ltd Τηλ.: +357 22863100

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

42521/25-09-2008

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

1968/25 Σεπτεμβρίου 2008

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟY