EPREX — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

EPREX 10.000 IU/ml, ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα EPREX 40.000 IU/ml, ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

EPREX 10.000IU/ml ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα Εποετίνη άλφα 10.000 IU/ml (84,0 μικρογραμμάρια ανά ml), η οποία παράγεται σε κύτταρα Ωοθήκης Κινεζικού Κρηκιτού (Chinese Hamster Ovary, CHO) με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA Κάθε προγεμισμένη σύριγγα του 1,0 ml περιέχει 10.000 IU (84,0 μικρογραμμάρια) εποετίνης άλφα.

EPREX 40.000IU/ml ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα Εποετίνη άλφα 40.000 IU/ml (336,0 μικρογραμμάρια ανά ml), η οποία παράγεται σε κύτταρα Ωοθήκης Κινεζικού Κρηκιτού (Chinese Hamster Ovary, CHO) με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA Κάθε προγεμισμένη σύριγγα των 0,5 ml περιέχει 20.000 IU (168,0 μικρογραμμάρια)

εποετίνης άλφα.

Κάθε προγεμισμένη σύριγγα του 1,0 ml περιέχει 40.000 IU (336,0 μικρογραμμάρια)

εποετίνης άλφα.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα.

Διαυγές, άχρωμο διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το EPREX ενδείκνυται για τη θεραπεία της συμπτωματικής αναιμίας που σχετίζεται με τη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (ΧΝΑ):

• σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 18 ετών, οι οποίοι υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση καθώς και σε ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε περιτοναϊκή διύλιση.

• σε ενήλικες με νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι δεν υποβάλλονται ακόμα σε διύλιση για τη θεραπεία της σοβαρής αναιμίας νεφρικής προελεύσεως, η οποία συνοδεύεται από κλινικά συμπτώματα στους ασθενείς.

Το EPREX ενδείκνυται σε ενήλικες, οι οποίοι υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία για συμπαγείς όγκους, κακόηθες λέμφωμα ή πολλαπλό μυέλωμα και βρίσκονται σε κίνδυνο μετάγγισης όπως αξιολογείται με βάση τη γενική τους κατάσταση (π.χ. καρδιαγγειακή κατάσταση, προϋπάρχουσα αναιμία κατά την έναρξη της χημειοθεραπείας) για τη θεραπεία της αναιμίας και μείωση των απαιτήσεων για μετάγγιση.

Το EPREX ενδείκνυται σε ενήλικες που συμμετέχουν σε πρόγραμμα αυτομετάγγισης για να αυξήσει την απόδοση του αυτόλογου αίματος. Η θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται μόνο σε ασθενείς με αναιμία μέτριας βαρύτητας (εύρος συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης μεταξύ 10 έως 13 g/dl, [6,2 έως 8,1 mmol/l], χωρίς ανεπάρκεια σιδήρου), αν οι τεχνικές αποταμίευσης αίματος δεν είναι διαθέσιμες ή είναι ανεπαρκείς όταν το μείζον προγραμματισμένο χειρουργείο απαιτεί μεγάλες ποσότητες αίματος (4 ή περισσότερες μονάδες αίματος στις γυναίκες ή 5 ή περισσότερες μονάδες στους άνδρες).

Το EPREX ενδείκνυται για ενήλικες χωρίς ανεπάρκεια σιδήρου πριν από μείζον εκλεκτικό ορθοπεδικό χειρουργείο, το οποίο παρουσιάζει υψηλό αναμενόμενο κίνδυνο επιπλοκών κατά τη μετάγγιση προκειμένου να μειωθεί η έκθεση σε αλλογενείς μεταγγίσεις αίματος. Η χρήση πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς με αναιμία μέτριας βαρύτητας (π.χ. εύρος συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης μεταξύ 10 έως 13 g/dl) οι οποίοι δεν συμμετέχουν σε κάποιο πρόγραμμα αυτομετάγγισης και αναμένεται να υποστούν απώλεια αίματος μέτριας βαρύτητας (900 ως 1800 ml).

Το EPREX ενδείκνυται για την θεραπεία της συμπτωματικής αναιμίας (συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης ≤10 g/dl) σε ενήλικες με χαμηλού ή μεσαίου -1- κινδύνου πρωτοπαθή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ), οι οποίοι έχουν χαμηλά επίπεδα ερυθροποιητίνης ορού (<200 mU/ml).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Όλα τα άλλα αίτια της αναιμίας (ανεπάρκεια σιδήρου, φυλλικού οξέος ή βιταμίνης Β , δηλητηρίαση με αργίλιο, λοίμωξη ή φλεγμονή, απώλεια αίματος, αιμόλυση και ίνωση του μυελού των οστών οποιασδήποτε προελεύσεως) θα πρέπει να αξιολογούνται και να αντιμετωπίζονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με εποετίνη άλφα, και κατά την απόφαση αύξησης της δόσης. Προκειμένου να διασφαλιστεί η βέλτιστη ανταπόκριση στην εποετίνη άλφα, θα πρέπει να διασφαλιστεί η παρουσία επαρκών αποθεμάτων σιδήρου και θα πρέπει να χορηγηθούν συμπληρώματα σιδήρου, εάν είναι απαραίτητο (βλέπε παράγραφο 4.4).

Θεραπεία της συμπτωματικής αναιμίας σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Τα συμπτώματα της αναιμίας και οι επιπτώσεις μπορεί να ποικίλουν ανάλογα με την ηλικία, Το συνιστώμενο επιθυμητό εύρος συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης κυμαίνεται μεταξύ 10 g/dl έως 12 g/dl (6,2 έως 7,5 mmol/l). Το EPREX πρέπει να χορηγείται προκειμένου να αυξηθεί η αιμοσφαιρίνη σε επίπεδα όχι μεγαλύτερα των 12 g/dl (7,5 mmol/l). Αύξηση της αιμοσφαιρίνης μεγαλύτερη των 2 g/dl (1,25 mmol/l) σε διάστημα τεσσάρων εβδομάδων πρέπει να αποφεύγεται. Εάν αυτό συμβεί, πρέπει να γίνει η κατάλληλη προσαρμογή της δόσης.

Εξαιτίας των διαφοροποιήσεων μεταξύ των ασθενών, μπορεί να παρατηρηθούν περιστασιακά στον ασθενή τιμές αιμοσφαιρίνης υψηλότερες και χαμηλότερες του επιθυμητού εύρους συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης. Η διακύμανση της αιμοσφαιρίνης πρέπει να αντιμετωπίζεται με διαχείριση της δόσης, λαμβάνοντας υπόψη το εύρος της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης που είναι 10 g/dl (6,2 mmol/l) έως 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Η διατήρηση του επιπέδου αιμοσφαιρίνης πάνω από 12 g/dl (7,5 mmol/l) πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η αιμοσφαιρίνη αυξηθεί κατά περισσότερο από 2 g/dl (1,25 mmol/l) ανά μήνα, ή αν η αιμοσφαιρίνη διατηρείται μεγαλύτερη από 12 g/dl (7,5 mmol/l) μειώστε τη δόση του EPREX κατά 25%. Αν η αιμοσφαιρίνη υπερβαίνει τα 13 g/dl (8,1 mmol/l) διακόψτε τη θεραπεία έως ότου πέσει κάτω των 12 g/dl (7,5 mmol/l) και στη συνέχεια ξεκινήστε εκ νέου τη θεραπεία με EPREX σε δόση κατά 25% μικρότερη της προηγούμενης δόσης.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για να διασφαλισθεί ότι χρησιμοποιείται η μικρότερη εγκεκριμένη αποτελεσματική δόση του EPREX, ώστε να παρέχεται επαρκής έλεγχος της αναιμίας και των συμπτωμάτων της αναιμίας διατηρώντας παράλληλα μια συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης κάτω από ή στα 12 g/dl (7,5 mmol /l).

Προσοχή θα πρέπει να ασκείται στην κλιμάκωση των δόσεων του ESA σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με φτωχή απόκριση αιμοσφαιρίνης στον ESA, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη εναλλακτικές εξηγήσεις για την κακή ανταπόκριση (βλέπε παράγραφο 4.4 και 5.1).

Η θεραπεία με το EPREX χωρίζεται σε δύο στάδια – φάση διόρθωσης και φάση συντήρησης.

Ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση όπου η ενδοφλέβια πρόσβαση είναι άμεσα διαθέσιμη, προτιμάται η ενδοφλέβια οδός χορήγησης.

Η αρχική δόση είναι 50 IU/kg, 3 φορές την εβδομάδα.

Εάν είναι απαραίτητο, αυξήστε ή μειώστε τη δόση κατά 25 IU/kg (3 φορές την εβδομάδα)

μέχρι να επιτευχθεί το επιθυμητό εύρος συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης μεταξύ 10 g/dl έως 12 g/dl (6,2 έως 7,5 mmol/l) (αυτό θα πρέπει να πραγματοποιείται ανά διαστήματα τεσσάρων εβδομάδων τουλάχιστον).

Η συνιστώμενη συνολική εβδομαδιαία δόση είναι μεταξύ 75 IU/kg και 300 IU/kg.

Θα πρέπει να γίνεται κατάλληλη προσαρμογή της δόσης προκειμένου να διατηρηθούν οι τιμές της αιμοσφαιρίνης εντός του επιθυμητού εύρους συγκέντρωσης μεταξύ 10 g/dl έως 12 g/dl (6,2 έως 7,5 mmol/l).

Οι ασθενείς με πολύ χαμηλή αρχική αιμοσφαιρίνη (<6 g/dl ή <3,75 mmol/l) είναι πιθανό να χρειαστούν υψηλότερες δόσεις συντήρησης από τους ασθενείς στους οποίους η αρχική αναιμία είναι λιγότερο σοβαρή (>8 g/dl ή >5 mmol/l).

Ενήλικες ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια οι οποίοι δεν υποβάλλονται ακόμη σε αιμοκάθαρση Όπου η ενδοφλέβια πρόσβαση δεν είναι άμεσα διαθέσιμη, το EPREX μπορεί να χορηγηθεί υποδορίως.

Αρχική δόση των 50 IU/kg, 3 φορές την εβδομάδα, ακολουθούμενη, εφόσον κρίνεται απαραίτητο, από αύξηση της δόσης με μεταβολές της τάξης των 25 IU/kg (3 φορές την

εβδομάδα) μέχρι να επιτευχθεί ο επιθυμητός στόχος (αυτό θα πρέπει να πραγματοποιείται ανά διαστήματα τεσσάρων εβδομάδων τουλάχιστον).

Κατά τη διάρκεια της φάσης συντήρησης, το EPREX μπορεί να χορηγείται είτε 3 φορές την εβδομάδα, και στην περίπτωση υποδόριας χορήγησης μία φορά την εβδομάδα, είτε μία φορά κάθε 2 εβδομάδες.

Πρέπει να γίνεται κατάλληλη προσαρμογή της δόσης και των διαστημάτων μεταξύ των δόσεων ώστε να διατηρηθούν στο επιθυμητό επίπεδο οι τιμές της αιμοσφαιρίνης:

αιμοσφαιρίνη μεταξύ 10 g/dl και 12 g/dl (6,2 έως 7,5 mmol/l). Η παράταση των διαστημάτων μεταξύ των δόσεων μπορεί να απαιτήσει αύξηση της δόσης.

Η μέγιστη δοσολογία δεν πρέπει να ξεπερνά τις 150 IU/kg 3 φορές την εβδομάδα, τις 240 IU/kg (έως και το μέγιστο των 20.000 IU) μία φορά την εβδομάδα, ή τις 480 IU/kg (έως και το μέγιστο των 40.000 IU) μία φορά κάθε 2 εβδομάδες.

Ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε περιτοναϊκή διύλιση Όπου η ενδοφλέβια πρόσβαση δεν είναι άμεσα διαθέσιμη, το EPREX μπορεί να χορηγηθεί υποδορίως.

Η αρχική δόση είναι 50 IU/kg, 2 φορές την εβδομάδα.

Η συνιστώμενη δόση συντήρησης κυμαίνεται μεταξύ 25 IU/kg και 50 IU/kg, 2 φορές την εβδομάδα σε 2 ισόποσες ενέσεις.

Θα πρέπει να γίνει κατάλληλη προσαρμογή της δόσης ώστε να διατηρηθούν οι τιμές της αιμοσφαιρίνης στο επιθυμητό επίπεδο μεταξύ 10 g/dl και 12 g/dl (6,2 έως 7,5 mmol/l).

Θεραπεία ενηλίκων ασθενών με αναιμία επαγόμενη από χημειοθεραπεία Επειδή τα συμπτώματα της αναιμίας και οι επιπτώσεις μπορεί να ποικίλουν ανάλογα με την ηλικία, το φύλο και τη συνολική επιβάρυνση της υγείας από τη νόσο, είναι απαραίτητη η ιατρική εκτίμηση της ατομικής κλινικής πορείας και της κατάστασης του ασθενούς.

Το EPREX θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με αναιμία (π.χ. συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

Η αρχική δόση είναι 150 IU/kg υποδορίως, 3 φορές την εβδομάδα.

Εναλλακτικά, το EPREX μπορεί να χορηγείται στην αρχική δόση των 450 IU/kg υποδορίως μία φορά την εβδομάδα.

Θα πρέπει να γίνεται κατάλληλη προσαρμογή της δόσης προκειμένου να διατηρηθούν οι συγκεντρώσεις της αιμοσφαιρίνης στο επιθυμητό εύρος συγκέντρωσης μεταξύ 10 g/dl έως 12 g/dl (6,2 έως 7,5 mmol/l).

Εξαιτίας των διαφοροποιήσεων μεταξύ των ασθενών, μπορεί να παρατηρηθούν περιστασιακά στον ασθενή συγκεντρώσεις αιμοσφαιρίνης υψηλότερες ή χαμηλότερες του επιθυμητού

εύρους συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης. Η διακύμανση της αιμοσφαιρίνης πρέπει να αντιμετωπίζεται με διαχείριση της δόσης, λαμβάνοντας υπόψη το επιθυμητό εύρος συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης μεταξύ 10 g/dl (6,2 mmol/l) έως 12 g/dl (7,5 mmol/l). Η διατήρηση της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης πάνω από 12 g/dl (7,5 mmol/l) πρέπει να αποφεύγεται. Καθοδήγηση για την κατάλληλη προσαρμογή της δόσης όταν οι συγκεντρώσεις της αιμοσφαιρίνης υπερβαίνουν τα 12 g/dl (7,5 mmol/l) παρέχεται στη συνέχεια.

Στις περιπτώσεις που η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης έχει αυξηθεί τουλάχιστον κατά 1 g/dl (0,62 mmol/l) ή ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων αυξηθεί κατά ≥ 40.000 κύτταρα/μl πάνω από την τιμή αναφοράς μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας, η δόση πρέπει να παραμείνει στις 150 IU/kg 3 φορές την εβδομάδα ή 450 IU/kg μια φορά την εβδομάδα.

Στην περίπτωση που η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης έχει αυξηθεί < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l)

και ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων αυξηθεί κατά < 40.000 κύτταρα/μl πάνω από την τιμή αναφοράς, αυξήστε τη δόση σε 300 IU/kg, 3 φορές την εβδομάδα. Στην περίπτωση που μετά από 4 επιπλέον εβδομάδες θεραπείας με 300 IU/kg, 3 φορές την εβδομάδα, η αιμοσφαιρίνη έχει αυξηθεί κατά ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) ή ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων έχει αυξηθεί κατά ≥ 40.000 κύτταρα/μl, η δόση πρέπει να παραμείνει στις 300 IU/kg, 3 φορές την εβδομάδα.

Εάν η αύξηση της αιμοσφαιρίνης είναι < 1g/dl (< 0,62 mmol/l) και η αύξηση του αριθμού των δικτυοερυθροκυττάρων είναι < 40.000 κυττάρων/μl πάνω από την τιμή αναφοράς, τότε η ανταπόκριση δεν είναι πιθανή και η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται.

Προσαρμογή της δόσης προκειμένου να διατηρηθούν οι συγκεντρώσεις της αιμοσφαιρίνης μεταξύ 10 g/dl έως 12 g/dl Σε περίπτωση που η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης αυξάνεται κατά περισσότερο από 2 g/dl (1,25 mmol/l) ανά μήνα, ή εάν το επίπεδο συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης υπερβεί τα 12 g/dl (7,5 mmol/l) μειώστε τη δόση του EPREX κατά περίπου 25 έως 50%.

Σε περίπτωση το επίπεδο συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης υπερβεί τα 13 g/dl (8,1 mmol/l), διακόψτε τη θεραπεία μέχρι να υποχωρήσει σε επίπεδα κάτω των 12 g/dl (7,5 mmol/l) και στη συνέχεια ξαναξεκινήστε τη θεραπεία με EPREX σε δόση κατά 25% μικρότερη από την προηγούμενη δόση.

Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα παρουσιάζεται στο ακόλουθο διάγραμμα:

150 IU/kg 3 φορές/εβδομάδα ή 450 IU/kg μία φορά/εβδομάδα Δικτυοερυθρο κυττάρων Στόχος Hb  40.000/l  12g/dl ή Hb Δικτυοερυθρ  1 g/dl οκυττάρων  40.000/l 4 ή Hb εβδομά  1 g/dl 150 IU/kg 3 δες φορές/εβδομάδα ή 450 IU/kg μία φορά/εβδομάδα 4 εβδομάδες Δικτυοερυθρο κυττάρων  40.000/l 300 IU/kg και Hb 3 φορές/εβδομάδα  1 g/dl Δικτυοερυθρο κυττάρων  40.000/l και Hb Διακοπή της  1 g/dl θεραπείας Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά ώστε να διασφαλισθεί ότι χρησιμοποιείται η μικρότερη εγκεκριμένη δόση παράγοντα διέγερσης της ερυθροποίησης (erythropoiesis- stimulating agent – ESA), ώστε να παρέχεται επαρκής έλεγχος των συμπτωμάτων της αναιμίας.

To EPREX θα πρέπει να συνεχίζεται για ένα μήνα μετά από την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας.

Θεραπεία ενηλίκων χειρουργικών ασθενών που συμμετέχουν σε πρόγραμμα αυτομετάγγισης Οι ασθενείς με αναιμία ήπιας βαρύτητας (αιματοκρίτης από 33 έως 39%) στους οποίους απαιτείται προκατάθεση ≥ 4 μονάδων αίματος, πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με EPREX 600 IU/kg ενδοφλεβίως, 2 φορές την εβδομάδα για 3 εβδομάδες πριν από το χειρουργείο. Το EPREX θα πρέπει να χορηγείται μετά από την ολοκλήρωση της διαδικασίας δωρεάς αίματος.

Θεραπεία ενηλίκων ασθενών οι οποίοι έχουν προγραμματιστεί για μείζον εκλεκτικό Η συνιστώμενη δόση είναι 600 IU/kg EPREX χορηγούμενα υποδορίως, εβδομαδιαίως για τρεις εβδομάδες (ημέρες -21, -14 και -7) πριν από το χειρουργείο καθώς και την ημέρα της επέμβασης.

Στις περιπτώσεις όπου υπάρχει ιατρική ανάγκη να συντομευτεί ο χρόνος που προηγείται του χειρουργείου σε λιγότερο από τρεις εβδομάδες, πρέπει να χορηγούνται υποδορίως 300 IU/kg EPREX ημερησίως για δέκα συνεχόμενες ημέρες πριν από το χειρουργείο, την ημέρα του χειρουργείου καθώς και για τέσσερις ημέρες αμέσως μετά από αυτό.

Εάν τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης φτάνουν τα 15 g/dl ή παραπάνω, κατά τη διάρκεια της προεγχειρητικής περιόδου, τότε πρέπει να σταματήσει η χορήγηση του EPREX και να μην χορηγηθούν περαιτέρω δοσολογίες.

Το EPREX θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με συμπτωματική αναιμία (συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης ≤10 g/dl (6,2 mmol/l)).

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι EPREX 450 IU/kg (η μέγιστη συνολική δόση είναι 40.000 IU) χορηγούμενη υποδορίως μία φορά την εβδομάδα, με διάστημα μεταξύ της χορήγησης των δόσεων όχι μικρότερο από 5 ημέρες.

Θα πρέπει να γίνονται κατάλληλες προσαρμογές της δόσης προκειμένου να διατηρηθούν οι συγκεντρώσεις της αιμοσφαιρίνης στο επιθυμητό εύρος από 10 g/dl έως 12 g/dl (6,2 έως 7,5 mmol/l). Συνιστάται η αρχική εκτίμηση της απόκρισης της ερυθράς σειράς να πραγματοποιείται 8 έως 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Αυξήσεις ή μειώσεις της δόσης θα πρέπει να πραγματοποιούνται κατά ένα δοσολογικό βήμα κάθε φορά (βλ.

διάγραμμα παρακάτω). Συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης πάνω από 12 g/dl (7,5 mmol/l) πρέπει να αποφεύγεται.

Αύξηση δόσης: Η δόση δεν θα πρέπει να αυξάνεται πάνω από το μέγιστο των 1050 IU/kg (συνολική δόση 80.000 IU) ανά εβδομάδα. Εάν ο ασθενής σταματήσει να ανταποκρίνεται ή εάν η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης πέσει κατά ≥1 g/dl μετά από μείωση δόσης η δόση θα πρέπει να αυξηθεί κατά ένα δοσολογικό βήμα. Μεταξύ αυξήσεων της δόσης θα πρέπει να έχουν παρέλθει κατ’ ελάχιστον 4 εβδομάδες.

Προσωρινή διακοπή και μείωση της δόσης: Η εποετίνη άλφα θα πρέπει να διακόπτεται όταν η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης υπερβεί τα 12 g/dl (7,5 mmol/l). Όταν η τιμή της αιμοσφαιρίνης είναι <11 g/dl, η δόση μπορεί να ξεκινά εκ νέου στο ίδιο δοσολογικό βήμα ή σε ένα δοσολογικό βήμα χαμηλότερο, σύμφωνα με την κρίση του ιατρού. Μείωση της δόσης κατά ένα δοσολογικό βήμα θα πρέπει να εξετάζεται σε περίπτωση ταχείας αύξησης της αιμοσφαιρίνης ( > 2 g/dl σε περίοδο 4 εβδομάδων).

787.5 IU/kg 450 IU/kg 337.5 IU/kg Τα συμπτώματα και οι επιπτώσεις της αναιμίας μπορεί να ποικίλουν ανάλογα με την ηλικία, Βήματα Αύξησης Δόσης 1050 IU/kg αταμήΒ ησωίεΜ ςησόΔ ς

Θεραπεία της συμπτωματικής αναιμίας σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση Τα συμπτώματα της αναιμίας και οι επιπτώσεις μπορεί να ποικίλουν ανάλογα με την ηλικία, Στους παιδιατρικούς ασθενείς, το συνιστώμενο εύρος συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης κυμαίνεται μεταξύ 9,5 g/dl έως 11 g/dl (5,9 έως 6,8 mmol/l). Το EPREX πρέπει να χορηγείται προκειμένου να αυξηθεί η αιμοσφαιρίνη σε επίπεδα όχι μεγαλύτερα των 11 g/dl (6,8 mmol/l). Αύξηση της αιμοσφαιρίνης μεγαλύτερη των 2 g/dl (1,25 mmol/l) σε διάστημα τεσσάρων εβδομάδων πρέπει να αποφεύγεται. Εάν αυτό συμβεί, πρέπει να γίνει η κατάλληλη προσαρμογή της δόσης.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για να διασφαλισθεί ότι χρησιμοποιείται η μικρότερη εγκεκριμένη δόση του EPREX, ώστε να παρέχεται επαρκής έλεγχος της αναιμίας και των συμπτωμάτων της αναιμίας.

Η θεραπεία με το EPREX χωρίζεται σε δύο στάδια – τη φάση διόρθωσης και τη φάση συντήρησης.

Στους παιδιατρικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση όπου η ενδοφλέβια πρόσβαση είναι άμεσα διαθέσιμη, η ενδοφλέβια οδός χορήγησης προτιμάται.

Η αρχική δόση είναι τα 50 IU/kg ενδοφλεβίως, 3 φορές την εβδομάδα.

Εάν είναι απαραίτητο, αυξήστε ή μειώστε τη δόση κατά 25 IU/kg (3 φορές ανά εβδομάδα)

μέχρι να επιτευχθεί το επιθυμητό εύρος συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης μεταξύ 9,5 g/dl έως 11 g/dl (5,9 έως 6,8 mmol/l) (αυτό θα πρέπει να πραγματοποιείται ανά διαστήματα τεσσάρων εβδομάδων τουλάχιστον).

Θα πρέπει να γίνεται κατάλληλη προσαρμογή της δόσης προκειμένου να διατηρηθούν τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης στο επιθυμητό εύρος συγκέντρωσης μεταξύ 9,5 g/dl έως 11 g/dl (5,9 έως 6,8 mmol/l).

Γενικότερα, τα παιδιά βάρους κάτω των 30 kg απαιτούν υψηλότερες δόσεις συντήρησης σε σχέση με τα παιδιά βάρους άνω των 30 kg, καθώς και σε σχέση με τους ενήλικες. Οι παιδιατρικοί ασθενείς με πολύ χαμηλή αρχική συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης (< 6,8 g/dl ή < 4,25 mmol/l) είναι πιθανό να χρειαστούν υψηλότερες δόσεις συντήρησης από τους ασθενείς, στους οποίους η αρχική συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης είναι υψηλότερη (> 6,8 g/dl ή > 4,25 mmol/l).

Αναιμία λόγω χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς πριν από την έναρξη της αιμοκάθαρσης ή που υποβάλλονται σε περιτοναϊκή διύλιση Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του EPREX σε ασθενείς με αναιμία λόγω χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας πριν από την έναρξη της αιμοκάθαρσης ή σε περιτοναϊκή διύλιση δεν έχει τεκμηριωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα για υποδόρια χρήση του EPREX σε αυτούς τους πληθυσμούς περιγράφονται στην παράγραφο 5.1 αλλά δεν μπορεί να γίνει καμία σύσταση σχετικά με τη δοσολογία.

Θεραπεία παιδιατρικών ασθενών με αναιμία επαγόμενη από χημειοθεραπεία Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του EPREX σε παιδιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία δεν έχει τεκμηριωθεί (βλέπε παράγραφο 5.1).

Θεραπεία παιδιατρικών χειρουργικών ασθενών που συμμετέχουν σε πρόγραμμα αυτομετάγγισης Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του EPREX σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Θεραπεία παιδιατρικών ασθενών, οι οποίοι έχουν προγραμματιστεί για μείζον εκλεκτικό Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του EPREX σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν από το χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος.

Πριν από τη χρήση, αφήστε τη σύριγγα του EPREX μέχρι να έρθει σε θερμοκρασία δωματίου. Συνήθως απαιτούνται περίπου 15 έως 30 λεπτά.

Θεραπεία της συμπτωματικής αναιμίας σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, όπου η ενδοφλέβια πρόσβαση είναι συνήθως διαθέσιμη σε τακτική βάση (ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση), για τη χορήγηση του EPREX προτιμάται η ενδοφλέβια οδός χορήγησης.

Σε περιπτώσεις όπου η ενδοφλέβια πρόσβαση δεν είναι άμεσα διαθέσιμη (ασθενείς που δεν υποβάλλονται ακόμα σε αιμοκάθαρση και ασθενείς που υποβάλλονται σε περιτοναϊκή διύλιση), το EPREX μπορεί να χορηγηθεί ως υποδόρια ένεση.

Θεραπεία ενηλίκων ασθενών με αναιμία επαγόμενη από χημειοθεραπεία Το EPREX θα πρέπει να χορηγείται ως υποδόρια ένεση.

Θεραπεία ενηλίκων χειρουργικών ασθενών που συμμετέχουν σε πρόγραμμα αυτομετάγγισης Το EPREX θα πρέπει να χορηγείται μέσω της ενδοφλέβιας οδού.

Θεραπεία ενηλίκων ασθενών, οι οποίοι έχουν προγραμματιστεί για μείζον εκλεκτικό Το EPREX θα πρέπει να χορηγείται ως υποδόρια ένεση.

Το EPREX θα πρέπει να χορηγείται ως υποδόρια ένεση.

Θεραπεία της συμπτωματικής αναιμίας σε παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση Σε παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, όπου η ενδοφλέβια πρόσβαση είναι συνήθως διαθέσιμη σε τακτική βάση (ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση), προτιμάται η ενδοφλέβια οδός χορήγησης του EPREX.

Ενδοφλέβια χορήγηση Χορηγήστε σε συνολικό χρόνο τουλάχιστον ενός έως πέντε λεπτών, ανάλογα με τη συνολική δόση. Στους ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, μία ένεση bolus μπορεί να χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της συνεδρίας αιμοκάθαρσης μέσω κατάλληλου σημείου εισόδου στη φλέβα στη γραμμή αιμοκάθαρσης. Εναλλακτικά, η ένεση μπορεί να χορηγηθεί στο τέλος της συνεδρίας αιμοκάθαρσης διαμέσου της αρτηριοφλεβικής αναστόμωσης, ακολουθούμενη από 10 ml ισοτονικού ορού ώστε να εκπλυθεί ο καθετήρας και να διασφαλιστεί η επαρκής προώθηση του προϊόντος στην κυκλοφορία (βλέπε Δοσολογία, Ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση).

Στους ασθενείς που αντιδρούν στη θεραπεία με συμπτώματα που προσομοιάζουν με αυτά της γρίπης, είναι προτιμότερη η βραδύτερη χορήγηση (βλέπε παράγραφο 4.8).

Μην χορηγείτε το EPREX με ενδοφλέβια έγχυση ή σε συνδυασμό με άλλα διαλύματα φαρμάκου.

Υποδόρια χορήγηση Γενικά, δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται ο μέγιστος όγκος του 1 ml σε μία θέση ένεσης. Σε περίπτωση όπου απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις, θα πρέπει να επιλέγονται περισσότερες από μία θέσεις ένεσης.

Οι ενέσεις θα πρέπει να πραγματοποιούνται στα άκρα ή στο πρόσθιο κοιλιακό τοίχωμα.

Στις περιπτώσεις εκείνες, στις οποίες ο γιατρός διαπιστώσει ότι ο ασθενής ή ο φροντιστής του δύνανται να χορηγήσουν οι ίδιοι υποδορίως το EPREX με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα, πρέπει να τους παρέχονται οδηγίες όσον αφορά στην κατάλληλη δοσολογία και χορήγηση.

Όπως και με κάθε άλλο ενέσιμο προϊόν, ελέγξτε ότι δεν υπάρχουν σωματίδια ή αλλαγή χρώματος στο διάλυμα.

Σημεία διαβάθμισης Η ετικέτα της σύριγγας περιέχει αριθμημένα σημεία διαβάθμισης προκειμένου να είναι δυνατή η χορήγηση μέρους της δόσης (βλ. παράγραφο 6.6). Ωστόσο, το προϊόν προορίζεται για εφάπαξ χρήση. Μόνο μία δόση EPREX μπορεί να ληφθεί από κάθε σύριγγα.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ασθενείς που αναπτύσσουν αμιγή απλασία ερυθράς σειράς (PRCA) μετά από θεραπεία με οποιαδήποτε ερυθροποιητίνη δεν πρέπει να λαμβάνουν EPREX ή οποιαδήποτε άλλη ερυθροποιητίνη (βλέπε παράγραφο 4.4 – Αμιγής Απλασία Ερυθράς Σειράς).

Μη ελεγχόμενη αρτηριακή υπέρταση.

Στους ασθενείς στους οποίους χορηγείται EPREX πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν όλες οι αντενδείξεις που σχετίζονται με τα προγράμματα αυτομετάγγισης.

Η χρήση του EPREX σε ασθενείς που είναι προγραμματισμένοι για μείζον εκλεκτικό ορθοπεδικό χειρουργείο και δεν συμμετέχουν σε κάποιο πρόγραμμα αυτομετάγγισης αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή στεφανιαία, περιφερική αρτηριακή, καρωτιδική ή αγγειακή εγκεφαλική νόσο, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που είχαν υποστεί πρόσφατα έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Χειρουργικοί ασθενείς οι οποίοι για οποιονδήποτε λόγο δεν μπορούν να λάβουν επαρκή προφυλακτική αντιπηκτική αγωγή.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Γενικά Η αρτηριακή πίεση όλων των ασθενών που λαμβάνουν εποετίνη άλφα, πρέπει να παρακολουθείται στενά και να ελέγχεται κατάλληλα. Σε περιπτώσεις μη αντιμετωπιζόμενης, ανεπαρκώς αντιμετωπιζόμενης ή μη ελεγχόμενης υπέρτασης, η εποετίνη άλφα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Είναι πιθανό να απαιτείται έναρξη ή αύξηση της αντιϋπερτασικής αγωγής. Στις περιπτώσεις που δεν είναι δυνατή η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία με εποετίνη άλφα.

Υπερτασική κρίση με εγκεφαλοπάθεια και επιληπτικές κρίσεις, που απαιτούν την άμεση προσοχή του ιατρού και εντατική ιατρική φροντίδα, έχουν επίσης παρουσιασθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εποετίνη άλφα, σε ασθενείς με προηγουμένως φυσιολογική ή χαμηλή αρτηριακή πίεση. Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή σε αιφνίδια οξεία κεφαλαλγία που προσομοιάζει με ημικρανία καθώς μπορεί να αποτελεί πιθανό προειδοποιητικό σημείο (βλέπε παράγραφο 4.8).

Η εποετίνη άλφα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με επιληψία, ιστορικό επιληπτικών κρίσεων, ή ιατρικές καταστάσεις που σχετίζονται με προδιάθεση σε δραστηριότητα επιληπτικών κρίσεων όπως είναι οι λοιμώξεις του ΚΝΣ και οι εγκεφαλικές μεταστάσεις.

Η εποετίνη άλφα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με χρόνια ηπατική ανεπάρκεια. Η ασφάλεια της εποετίνης άλφα δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία..

Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συχνότητα θρομβωτικών αγγειακών επεισοδίων (TVE) σε ασθενείς που λάμβαναν ESA (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε αυτά περιλαμβάνονται φλεβικές και αρτηριακές θρομβώσεις και εμβολή (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων με θανατηφόρα έκβαση), όπως εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή, θρόμβωση αγγείων του αμφιβληστροειδούς και έμφραγμα του μυοκαρδίου. Επιπλέον, έχουν αναφερθεί αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (συμπεριλαμβανομένων εγκεφαλικού έμφρακτου, εγκεφαλικής αιμορραγίας και παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων).

Ο αναφερθέντας κίνδυνος αυτών των θρομβωτικών αγγειακών επεισοδίων (TVE) θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά σε σχέση με το όφελος που θα προκύψει από τη θεραπεία με

εποετίνη άλφα, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου για θρομβωτικά αγγειακά επεισόδια (TVE), συμπεριλαμβανομένης της παχυσαρκίας και του προηγούμενου ιστορικού θρομβωτικών αγγειακών επεισοδίων (TVE) (π.χ. εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή και εγκεφαλικό αγγειακό επεισόδιο).

Σε όλους τους ασθενείς, τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης πρέπει να παρακολουθούνται στενά λόγω πιθανού αυξημένου κινδύνου θρομβοεμβολικών επεισοδίων και θανατηφόρων εκβάσεων όταν τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης των υπό θεραπεία ασθενών είναι υψηλότερα από το εύρος συγκέντρωσης για την ένδειξη χρήσης.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εποετίνη άλφα, είναι δυνατό να παρατηρηθεί μια μέτρια δοσοεξαρτώμενη αύξηση στον αριθμό των αιμοπεταλίων, η οποία να παραμένει μέσα στα φυσιολογικά όρια. Η αύξηση αυτή ομαλοποιείται κατά τη διάρκεια της συνεχιζόμενης θεραπείας. Επιπλέον, έχει αναφερθεί θρομβοκυττάρωση πάνω από το φυσιολογικό εύρος.

Κατά τις 8 πρώτες εβδομάδες της θεραπείας, συνιστάται ο τακτικός έλεγχος του αριθμού των αιμοπεταλίων.

Όλα τα άλλα αίτια της αναιμίας (ανεπάρκεια σιδήρου, φυλλικού οξέος ή βιταμίνης Β , δηλητηρίαση με αργίλιο, λοίμωξη ή φλεγμονή, απώλεια αίματος, αιμόλυση ή ίνωση του μυελού των οστών οποιασδήποτε προέλευσης) θα πρέπει να αξιολογούνται και να αντιμετωπίζονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με εποετίνη άλφα, και όταν λαμβάνεται η απόφαση για την αύξηση της δόσης. Στις περισσότερες περιπτώσεις οι τιμές φερριτίνης στον ορό πέφτουν ταυτόχρονα με την αύξηση του όγκου των συμπυκνωμένων κυττάρων.

Για να διασφαλιστεί η βέλτιστη ανταπόκριση στην εποετίνη άλφα θα πρέπει να διασφαλιστούν επαρκή αποθέματα σιδήρου και να χορηγηθεί συμπλήρωμα σιδήρου, εάν είναι απαραίτητο (βλέπε παράγραφο 4.2):

• Για τους ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, συνιστάται η χορήγηση συμπληρώματος σιδήρου, (200 έως 300 mg στοιχειακού σιδήρου/ημέρα από στόματος για τους ενήλικες και 100 έως 200 mg/ημέρα από στόματος για τους παιδιατρικούς ασθενείς), εάν τα επίπεδα φερριτίνης στον ορό είναι κάτω από 100 ng/ml.

• Για τους ασθενείς με καρκίνο, συνιστάται η χορήγηση συμπληρώματος σιδήρου (200 έως 300 mg/ημέρα στοιχειακού σιδήρου από στόματος), εάν ο κορεσμός της τρανσφερρίνης είναι κάτω από 20%.

• Για τους ασθενείς σε πρόγραμμα αυτομετάγγισης, η χορήγηση συμπληρωμάτων σιδήρου (200 mg/ημέρα στοιχειακού σιδήρου από στόματος) θα πρέπει να γίνεται αρκετές εβδομάδες πριν από την έναρξη της αυτομετάγγισης, ώστε να επιτευχθούν υψηλά αποθέματα σιδήρου πριν από την έναρξη της θεραπείας με εποετίνη άλφα, και καθ’όλη τη διάρκεια της θεραπείας με εποετίνη άλφα.

• Για τους ασθενείς που είναι προγραμματισμένοι για μείζον εκλεκτικό ορθοπεδικό χειρουργείο, η χορήγηση συμπληρωμάτων σιδήρου (200 mg στοιχειακού σιδήρου/ημέρα από στόματος) θα πρέπει να γίνεται καθ’όλη τη διάρκεια της θεραπείας με εποετίνη άλφα. Εάν είναι δυνατό, η χορήγηση των συμπληρωμάτων σιδήρου θα πρέπει να ξεκινά πριν από την έναρξη της θεραπείας με εποετίνη άλφα ώστε να επιτευχθούν επαρκή αποθέματα σιδήρου.

Πολύ σπάνια, έχει παρατηρηθεί εμφάνιση ή επιδείνωση της πορφυρίας σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με εποετίνη άλφα. Η εποετίνη άλφα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με πορφυρία.

Κατά τη θεραπεία με εποετίνες έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες, μεταξύ των οποίων το σύνδρομο Stevens-Johnson και η τοξική επιδερμική νεκρόλυση, οι

οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες. Τα πιο σοβαρά περιστατικά έχουν παρατηρηθεί με τις εποετίνες μακράς δράσης.

Κατά τη συνταγογράφηση, οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τυχόν ενδείξεις και συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν εμφανιστούν ενδείξεις και συμπτώματα που ενδέχεται να σχετίζονται με αυτές τις αντιδράσεις, η θεραπεία με EPREX πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να χορηγείται εναλλακτική θεραπεία.

Εάν ο ασθενής εμφανίσει σοβαρή δερματική αντίδραση όπως σύνδρομο Stevens-Johnson ή τοξική επιδερμική νεκρόλυση λόγω της χρήσης EPREX, η θεραπεία με το EPREX πρέπει να σταματήσει για πάντα.

Το κάλυμμα της βελόνας στην προγεμισμένη σύριγγα περιέχει ξηρό φυσικό ελαστικό (ένα παράγωγο του λάτεξ), το οποίο μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις σε άτομα με ευαισθησία στο λάτεξ.

Οι ασθενείς πρέπει να αλλάζουν από έναν ESA σε άλλο μόνο υπό την κατάλληλη επίβλεψη.

Αμιγής Απλασία Ερυθράς Σειράς Έχει αναφερθεί αμιγής απλασία ερυθράς σειράς με τη μεσολάβηση αντισωμάτων (Pure Red Cell Aplasia – PRCA) μετά από μήνες έως χρόνια χορήγησης εποετίνης άλφα.

Έχουν επίσης αναφερθεί περιπτώσεις σε ασθενείς με ηπατίτιδα C που υποβάλλονται σε θεραπεία με ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη όταν χορηγούνται ταυτόχρονα ESAs. Η εποετίνη άλφα δεν είναι εγκεκριμένη για την αντιμετώπιση της αναιμίας που σχετίζεται με ηπατίτιδα C.

Σε ασθενείς που εμφανίζουν αιφνίδια απώλεια αποτελεσματικότητας που ορίζεται ως μείωση της αιμοσφαιρίνης (1 έως 2 g/dl ανά μήνα) με αυξημένη ανάγκη για μεταγγίσεις, πρέπει να ληφθεί ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων και να ερευνηθούν τα συνήθη αίτια της μη ανταπόκρισης (π.χ. ανεπάρκεια σιδήρου, φυλλικού οξέος ή βιταμίνης Β , δηλητηρίαση με αργίλιο, λοίμωξη ή φλεγμονή, απώλεια αίματος, αιμόλυση και ίνωση του μυελού των οστών οποιασδήποτε προέλευσης).

Η παράδοξη μείωση της αιμοσφαιρίνης και η ανάπτυξη σοβαρής αναιμίας που σχετίζεται με χαμηλό αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων πρέπει να οδηγήσει σε διακοπή της θεραπείας με εποετίνη άλφα και διεξαγωγή ελέγχου για αντισώματα κατά ερυθροποιητίνης. Πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο εξέτασης του μυελού των οστών για τη διάγνωση της αμιγούς απλασίας ερυθράς σειράς.

Δεν πρέπει να ξεκινήσει καμία άλλη θεραπεία με ESA εξαιτίας του κινδύνου διασταυρούμενης αντίδρασης.

Θεραπεία της συμπτωματικής αναιμίας σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Οι ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια που λαμβάνουν εποετίνη άλφα, πρέπει να ελέγχουν σε τακτά χρονικά διαστήματα τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης τους, μέχρι αυτά να σταθεροποιηθούν, και στη συνέχεια σε περιοδική βάση.

Στους ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, ο ρυθμός αύξησης της αιμοσφαιρίνης, πρέπει να είναι περίπου 1 g/dl (0,62 mmol/l) ανά μήνα και να μην ξεπερνά τα 2 g/dl (1,25 mmol/l)

ανά μήνα, ούτως ώστε να ελαχιστοποιούνται οι κίνδυνοι της αύξησης της υπέρτασης.

Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια η συγκέντρωση συντήρησης της αιμοσφαιρίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει το ανώτερο όριο του εύρους συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2. Σε κλινικές δοκιμές, παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος θανάτου και σοβαρών καρδιαγγειακών συμβαμάτων όταν οι ESA χορηγήθηκαν με στόχο την επίτευξη επιπέδου συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης άνω των 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές δεν έχουν δείξει σημαντικά οφέλη που σχετίζονται με τη χορήγηση εποετινών όταν η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης αυξάνεται πέραν του αναγκαίου επιπέδου για τον έλεγχο των συμπτωμάτων της αναιμίας και για την αποφυγή μετάγγισης αίματος.

Προσοχή θα πρέπει να ασκείται στην κλιμάκωση των δόσεων του EPREX σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, καθώς οι υψηλές αθροιστικές δόσεις εποετίνης μπορεί να συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας, σοβαρά καρδιαγγειακά και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Σε ασθενείς με φτωχή απόκριση αιμοσφαιρίνης στις εποετίνες, θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές εξηγήσεις για την κακή ανταπόκριση (βλέπε παράγραφο 4.2 και 5.1).

Οι ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια που ακολουθούν θεραπεία με εποετίνη άλφα μέσω της υποδόριας οδού πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για απώλεια αποτελεσματικότητας, η οποία ορίζεται ως απουσία ή μείωση της ανταπόκρισης στη θεραπεία με εποετίνη άλφα σε ασθενείς που είχαν ανταποκριθεί προηγουμένως σε αυτή τη θεραπεία. Αυτό χαρακτηρίζεται από μια εμμένουσα μείωση της αιμοσφαιρίνης παρά την αύξηση της δοσολογίας της εποετίνης άλφα (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ορισμένοι ασθενείς με πιο εκτεταμένα διαστήματα μεταξύ των δόσεων εποετίνης άλφα (μεγαλύτερα της μίας φοράς την εβδομάδα) μπορεί να μην διατηρήσουν επαρκή επίπεδα αιμοσφαιρίνης (βλέπε παράγραφο 5.1) και μπορεί να χρειαστούν αύξηση της δόσης της εποετίνης άλφα. Πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης.

Θρομβώσεις των αναστομώσεων έχουν παρουσιασθεί σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση, ιδιαίτερα σε εκείνους που έχουν τάση για υπόταση ή των οποίων τα αρτηριοφλεβικά συρίγγια παρουσιάζουν επιπλοκές (π.χ. στενώσεις, ανευρύσματα κλπ). Σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται έγκαιρη αποκατάσταση της αναστόμωσης και προφύλαξη έναντι της θρόμβωσης με χορήγηση, για παράδειγμα, ακετυλοσαλικυλικού οξέος.

Σε μεμονωμένες περιπτώσεις έχει παρατηρηθεί υπερκαλιαιμία παρόλο που δεν έχει τεκμηριωθεί η αιτιολογική σχέση. Οι ηλεκτρολύτες του ορού πρέπει να παρακολουθούνται στους ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Στην περίπτωση που ανιχνευθούν αυξημένα ή αυξανόμενα επίπεδα καλίου στον ορό, τότε επιπλέον της κατάλληλης θεραπείας για την υπερκαλιαιμία, πρέπει να ληφθεί υπόψη η περίπτωση διακοπής της χορήγησης της εποετίνης άλφα μέχρι να διορθωθεί το επίπεδο καλίου στον ορό.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εποετίνη άλφα, απαιτείται συχνά η αύξηση της δόσης της ηπαρίνης που χορηγείται κατά την αιμοκάθαρση, εξαιτίας του αυξημένου όγκου συμπυκνωμένων κυττάρων. Στην περίπτωση που ο ηπαρινισμός δεν είναι επαρκής, είναι πιθανή η απόφραξη του συστήματος διύλισης.

Σύμφωνα με τα μέχρι στιγμής δεδομένα, η διόρθωση της αναιμίας με εποετίνη άλφα, σε ενήλικες ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια που δεν υποβάλλονται ακόμη σε αιμοκάθαρση, δεν επιταχύνει το ρυθμό εξέλιξης της νεφρικής ανεπάρκειας.

Θεραπεία ασθενών με αναιμία επαγόμενη από χημειοθεραπεία

Οι ασθενείς με καρκίνο που λαμβάνουν θεραπεία με εποετίνη άλφα πρέπει να ελέγχουν σε τακτά χρονικά διαστήματα τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης τους, μέχρι αυτά να σταθεροποιηθούν, και στη συνέχεια σε περιοδική βάση.

Οι εποετίνες είναι αυξητικοί παράγοντες που διεγείρουν κατά κύριο λόγο την παραγωγή των ερυθροκυττάρων. Οι υποδοχείς της ερυθροποιητίνης μπορεί να εκφράζονται στην επιφάνεια μιας ποικιλίας νεοπλασματικών κυττάρων. Όπως ισχύει για όλους τους αυξητικούς παράγοντες, υπάρχει ο προβληματισμός ότι οι ερυθροποιητίνες θα μπορούσαν να διεγείρουν την αύξηση των όγκων.

Ο ρόλος των ESAs στην εξέλιξη των όγκων ή τη μειωμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η χρήση της εποετίνης άλφα και άλλων παραγόντων διέγερσης της ερυθροποίησης (ESA) έχουν συσχετιστεί με μείωση τοπικού περιοχικού ελέγχου όγκου ή μείωση συνολικής επιβίωσης:

• μείωση του τόπο περιοχικού ελέγχου σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο κεφαλής και τραχήλου οι οποίοι υποβάλλονταν σε θεραπεία με ακτινοβολία, όταν χορηγήθηκε με στόχο την επίτευξη επιπέδου συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης μεγαλύτερου από 14 g/dl (8,7 mmol/l),

• μειωμένη συνολική επιβίωση και αυξημένο ποσοστό θανάτων που αποδόθηκαν στην εξέλιξη της νόσου σε 4 μήνες σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού οι οποίοι υποβάλλονταν σε χημειοθεραπεία, όταν χορηγήθηκε για να επιτευχθεί εύρος συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης 12 έως 14 g/dl (7,5 έως 8,7 mmol/l),

• αυξημένο κίνδυνο θανάτων κατά τη χορήγηση με στόχο την επίτευξη συγκέντρωσης επιπέδου αιμοσφαιρίνης 12 g/dl (7,5 mmol/l) σε ασθενείς με ενεργή κακοήθη νόσο που δεν υποβάλλονταν ούτε σε χημειοθεραπεία ούτε σε θεραπεία με ακτινοβολία. Οι ESA δεν ενδείκνυνται για χρήση στο συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών.

• παρατηρούμενη αύξηση 9% για κίνδυνο προόδου της νόσου (ΠΝ) ή θανάτου στην ομάδα εποετίνης άλφα και SOC από μια πρωταρχική ανάλυση και αύξηση κινδύνου 15% η οποία δεν μπορεί να αποκλειστεί στατιστικώς σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού οι οποίοι υποβάλλονταν σε χημειοθεραπεία, όταν χορηγήθηκε για να επιτευχθεί εύρος συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης 10 έως 12 g/dl (6,2 έως 7,5 mmol/l).

Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω, σε ορισμένες κλινικές καταστάσεις η μετάγγιση αίματος πρέπει να είναι η προτιμώμενη θεραπεία για τη διαχείριση της αναιμίας σε ασθενείς με καρκίνο. Η απόφαση χορήγησης θεραπείας με ανασυνδυασμένη ερυθροποιητίνη πρέπει να βασίζεται στην αξιολόγηση του οφέλους – κινδύνου με συμμετοχή του ίδιου του ασθενή, λαμβάνοντας υπόψη το συγκεκριμένο κλινικό πλαίσιο. Οι παράγοντες που πρέπει να ληφθούν υπόψη σε αυτήν την αξιολόγηση πρέπει να περιλαμβάνουν τον τύπο του όγκου και το στάδιό του, το βαθμό της αναιμίας, το προσδόκιμο επιβίωσης, το περιβάλλον μέσα στο οποίο ο ασθενής υποβάλλεται στη θεραπεία και την προτίμηση του ασθενούς (βλέπε παράγραφο 5.1).

Σε ασθενείς με καρκίνο που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η καθυστέρηση 2 έως 3 εβδομάδων μεταξύ της χορήγησης του ESA και της εμφάνισης των ερυθροκυττάρων που επάγονται από την ερυθροποιητίνη όταν αξιολογείται εάν η θεραπεία με εποετίνη άλφα είναι κατάλληλη (ο ασθενής βρίσκεται σε κίνδυνο να υποβληθεί σε μετάγγιση).

Χειρουργικοί ασθενείς σε προγράμματα αυτομετάγγισης Πρέπει να τηρούνται όλες οι ειδικές προειδοποιήσεις και οι ειδικές προφυλάξεις που σχετίζονται με τα προγράμματα αυτομετάγγισης, ειδικά η τακτική υποκατάσταση όγκου.

Ασθενείς προγραμματισμένοι για μείζονα εκλεκτικά ορθοπεδικά χειρουργεία

Θα πρέπει να ακολουθούνται πάντα καλές πρακτικές αντιμετώπισης σε περιεγχειρητικές συνθήκες.

Οι ασθενείς που είναι προγραμματισμένοι για μείζον εκλεκτικό ορθοπεδικό χειρουργείο πρέπει να λαμβάνουν επαρκή προφυλακτική αντιπηκτική αγωγή, καθώς είναι πιθανό στους ασθενείς αυτούς να παρουσιαστούν θρομβωτικά και αγγειακά επεισόδια, ειδικά στις περιπτώσεις όπου υποβόσκει κάποια καρδιοαγγειακή νόσος. Επιπλέον, πρέπει να λαμβάνονται ειδικές προφυλάξεις στους ασθενείς με προδιάθεση να εμφανίσουν εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (DVTs). Επιπλέον, στους ασθενείς με τιμή αναφοράς της αιμοσφαιρίνης > 13 g/dl, δεν μπορεί να αποκλειστεί η πιθανότητα η θεραπεία με εποετίνη άλφα να συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο μετεγχειρητικών θρομβωτικών/ αγγειακών επεισοδίων.

Επομένως δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εποετίνη άλφα σε ασθενείς με τιμή αναφοράς αιμοσφαιρίνης > 13 g/dl.

Έκδοχα Νάτριο Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Πολυσορβικό 80 Αυτό το φάρμακο περιέχει το μέγιστο 0,30 mg πολυσορβικού 80 (Ε 433) σε κάθε σύριγγα, που ισοδυναμούν με μια συγκέντρωση 0,30 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η θεραπεία με εποετίνη άλφα, τροποποιεί το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων. Τα φάρμακα, τα οποία μειώνουν την ερυθροποίηση ενδέχεται να μειώσουν την ανταπόκριση στην εποετίνη άλφα.

Καθώς η κυκλοσπορίνη δεσμεύεται από τα ερυθρά αιμοσφαίρια είναι δυνατή η αλληλεπίδραση των φαρμάκων. Εάν η εποετίνη άλφα χορηγηθεί ταυτόχρονα με κυκλοσπορίνη, πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο αίμα και να ρυθμιστεί η δόση της κυκλοσπορίνης καθώς αυξάνει ο αιματοκρίτης.

Δεν υπάρχουν ενδείξεις για αλληλεπίδραση ανάμεσα στην εποετίνη άλφα και τους G-CSF (παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων) ή GM-CSF (παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων) σε σχέση με την in vitro αιματολογική διαφοροποίηση ή πολλαπλασιασμό των δειγμάτων της βιοψίας του όγκου.

Στις γυναίκες ενήλικες ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, η υποδόρια συγχορήγηση 40.000 IU/ml εποετίνης άλφα με 6 mg/kg τραστουζουμάμπης δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της τραστουζουμάμπης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Επομένως, η εποετίνη άλφα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο στις περιπτώσεις που τα πιθανά οφέλη υπερσκελίζουν τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο. Η χρήση της εποετίνης άλφα

δεν συνιστάται σε εγκύους χειρουργικούς ασθενείς, οι οποίοι συμμετέχουν σε πρόγραμμα αυτομετάγγισης.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η εξωγενώς χορηγούμενη εποετίνη άλφα εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η εποετίνη άλφα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε θηλάζουσες γυναίκες. Η απόφαση για τη συνέχιση/διακοπή του θηλασμού ή τη συνέχιση/διακοπή της θεραπείας με εποετίνη άλφα πρέπει να ληφθεί λαμβάνοντας υπόψη τα οφέλη του θηλασμού για το παιδί και τα οφέλη της θεραπείας με εποετίνη άλφα για τη γυναίκα.

Η χρήση της εποετίνης άλφα δεν συνιστάται σε χειρουργικούς ασθενείς σε γαλουχία που συμμετέχουν σε πρόγραμμα αυτομετάγγισης.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν μελέτες εκτίμησης της πιθανής επίδρασης της εποετίνης άλφα στην ανδρική ή γυναικεία γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου κατά τη διάρκεια θεραπείας με εποετίνη άλφα είναι η δοσοεξαρτώμενη αύξηση της αρτηριακής πίεσης ή επιδείνωση της ήδη υπάρχουσας υπέρτασης. Πρέπει να παρακολουθείται η αρτηριακή πίεση, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές με εποετίνη άλφα είναι διάρροια, ναυτία, έμετος, πυρεξία και κεφαλαλγία.

Η γριπώδης συνδρομή μπορεί να παρουσιασθεί ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας.

Σε μελέτες με παρατεταμένα διαστήματα μεταξύ των δόσεων σε ενήλικες ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι δεν υποβάλλονται ακόμα σε αιμοκάθαρση έχει αναφερθεί συμφόρηση της αναπνευστικής οδού, η οποία περιλαμβάνει περιστατικά συμφόρησης της ανώτερης αναπνευστικής οδού, ρινικής συμφόρησης και ρινοφαρυγγίτιδας.

Αυξημένη επίπτωση θρομβωτικών αγγειακών συμβάντων (TVE) έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ESA (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κατάλογος Ανεπιθύμητων Ενεργειών σε Μορφή Πίνακα Από το σύνολο των 3.417 ατόμων σε 25 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο ή με την καθιερωμένη θεραπεία μελέτες, το συνολικό προφίλ ασφάλειας του EPREX αξιολογήθηκε σε 2.094 αναιμικούς ασθενείς. Συμπεριλήφθηκαν 228 άτομα με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, τα οποία έλαβαν θεραπεία με εποετίνη άλφα σε 4 μελέτες της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας (2 μελέτες σε κατάσταση προ της αιμοκάθαρσης [Ν = 131 άτομα με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια εκτέθηκαν στη θεραπεία] και 2 μελέτες σε κατάσταση αιμοκάθαρσης [Ν = 97 άτομα με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια εκτέθηκαν στη θεραπεία], 1.404 ασθενείς με καρκίνο που εκτέθηκαν στη θεραπεία σε 16 μελέτες αναιμίας λόγω

χημειοθεραπείας, 147 άτομα που εκτέθηκαν στη θεραπεία σε 2 μελέτες αυτομετάγγισης, 213 άτομα που εκτέθηκαν στη θεραπεία σε 1 μελέτη κατά την περιεγχειρητική περίοδο και 102 ασθενείς που εκτέθηκαν στη θεραπεία σε 2 μελέτες MDS. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου, οι οποίες αναφέρθηκαν από ≥1% των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με εποετίνη άλφα σε αυτές τις δοκιμές εμφανίζονται στον πίνακα που ακολουθεί.

Εκτίμηση συχνότητας: Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000), Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών εξανθήματος (συμπεριλαμβανομένης της κνίδωσης), αναφυλακτικές αντιδράσεις και αγγειονευρωτικό οίδημα.

Κατά τη θεραπεία με εποετίνες έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες, μεταξύ των οποίων το σύνδρομο Stevens-Johnson και η τοξική επιδερμική νεκρόλυση, οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες (βλ. παράγραφο 4.4).

Υπερτασική κρίση με εγκεφαλοπάθεια και σπασμούς που απαιτούν την άμεση προσοχή του ιατρού και εντατική ιατρική φροντίδα, έχουν επίσης παρουσιασθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εποετίνη άλφα, σε ασθενείς με προϋπάρχουσα φυσιολογική ή χαμηλή αρτηριακή πίεση. Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή σε αιφνίδιες διαξιφιστικές κεφαλαλγίες τύπου ημικρανίας ως ένα πιθανό προειδοποιητικό σήμα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αμιγής απλασία ερυθράς σειράς με τη μεσολάβηση αντισωμάτων έχει αναφερθεί πολύ σπάνια σε < 1/10.000 περιπτώσεις ανά έτος ασθενούς μετά από μήνες έως χρόνια θεραπείας με EPREX (βλέπε παράγραφο 4.4). Έχουν αναφερθεί περισσότερα περιστατικά με την υποδόρια (SC) οδό χορήγησης συγκριτικά με την ενδοφλέβια (IV) οδό.

Ενήλικες ασθενείς με χαμηλού ή μεσαίου-1-κινδύνου ΜΔΣ Στην τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη 4 (4,7%) ασθενείς παρουσίασαν θρομβωτικά αγγειακά επεισόδια (TVE) (αιφνίδιο θάνατο, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, εμβολή και φλεβίτιδα). Όλα τα TVEs προέκυψαν στο σκέλος της εποετίνης άλφα και κατά τις πρώτες 24 εβδομάδες της μελέτης. Τρία ήταν επιβεβαιωμένα TVEs ενώ στην τέταρτη περίπτωση (αιφνίδιος θάνατος) το θρομβοεμβολικό επεισόδιο δεν επιβεβαιώθηκε. Δύο ασθενείς είχαν σηματικούς παράγοντες κινδύνου (κολπική μαρμαρυγή, καρδιακή ανεπάρκεια και θρομβοφλεβίτιδα).

Παιδιατρικός πληθυσμός με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια σε αιμοδιύλιση Η έκθεση των παιδιατρικών ασθενών με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια σε αιμοδιύλιση σε κλινικές δοκιμές και στην εμπειρία μετά από την κυκλοφορία είναι περιορισμένη.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αφορούν στον παιδιατρικό πληθυσμό και οι οποίες δεν περιλαμβάνονταν στον παραπάνω πίνακα , ή οι οποίες δεν ήταν σχετικές με την υποκείμενη νόσο δεν έχουν αναφερθεί στον πληθυσμό αυτό.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Το θεραπευτικό εύρος της εποετίνης άλφα είναι πολύ μεγάλο. Η υπερδοσολογία με εποετίνη άλφα είναι δυνατό να προκαλέσει επιδράσεις οι οποίες είναι προέκταση της φαρμακολογικής δράσης της ορμόνης. Στην περίπτωση που παρατηρηθούν εξαιρετικά υψηλά επίπεδα αιμοσφαιρίνης, τότε μπορεί να πραγματοποιηθεί αφαίμαξη. Επίσης πρέπει να παρασχεθεί επιπλέον υποστηρικτική αγωγή, ανάλογα με τις ανάγκες του ασθενή.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντι-αναιμικά, κωδικός ATC: B03XA01.

Μηχανισμός δράσης Η ερυθροποιητίνη (ΕΡΟ) είναι μία γλυκοπρωτεϊνική ορμόνη, η οποία παράγεται κυρίως από τους νεφρούς σε απάντηση στην υποξία και είναι ο κύριος ρυθμιστικός παράγοντας της παραγωγής ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η ερυθροποιητίνη (ΕΡΟ) συμμετέχει σε όλες τις φάσης ανάπτυξης των κυττάρων της ερυθρής σειράς, και ασκεί την κύρια δράση της στο επίπεδο των πρόδρομων κυττάρων της ερυθρής σειράς. Μετά από τη δέσμευση της ερυθροποιητίνης (EPO) στον υποδοχέα της στην επιφάνεια του κυττάρου, ενεργοποιεί οδούς μεταγωγής σήματος, οι οποίοι παρεμβάλλονται στη διαδικασία της απόπτωσης και διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων της ερυθρής σειράς. Η ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη (EPO) (εποετίνη άλφα), η οποία εκφράζεται σε κύτταρα ωοθήκης κινεζικού κρηκιτού, έχει πανομοιότυπη ακολουθία 165 αμινοξέων με αυτή της ανθρώπινης ερυθροποιητίνης (EPO) στα ούρα. Οι 2 ερυθροποιητίνες δεν διακρίνονται μεταξύ τους σε επίπεδο λειτουργικών δοκιμασιών. Το φαινόμενο μοριακό βάρος της ερυθροποιητίνης είναι 32.000 έως 40.000 dalton.

Η ερυθροποιητίνη είναι ένας αυξητικός παράγοντας που διεγείρει κυρίως την παραγωγή ερυθροκυττάρων. Οι υποδοχείς της ερυθροποιητίνης μπορεί να εκφραστούν στην επιφάνεια ποικίλων καρκινικών κυττάρων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Υγιείς εθελοντές Μετά από εφάπαξ δόσεις (20.000 έως 160.000 IU υποδορίως) εποετίνης άλφα, παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη απάντηση για τους υπό έρευνα φαρμακοδυναμικούς δείκτες, συμπεριλαμβανομένων των εξής: δικτυοερυθροκύτταρα, ερυθρά αιμοσφαίρια (RBC) και αιμοσφαιρίνη. Παρατηρήθηκε ορισμένο προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου με κορύφωση και επιστροφή στις αρχικές τιμές για τις μεταβολές στο ποσοστό των δικτυοερυθροκυττάρων.

Λιγότερο καλά ορισμένο προφίλ παρατηρήθηκε για τα ερυθρά αιμοσφαίρια και την αιμοσφαιρίνη. Σε γενικές γραμμές, όλοι οι φαρμακοδυναμικοί δείκτες αυξήθηκαν με γραμμικό τρόπο με τη δόση να φτάνει τη μέγιστη απάντηση στα υψηλότερα δοσολογικά επίπεδα.

Περαιτέρω φαρμακοδυναμικές μελέτες διερεύνησαν τις 40.000 IU μία φορά την εβδομάδα έναντι των 150 IU/kg 3 φορές την εβδομάδα. Παρά τις διαφορές στα προφίλ συγκέντρωσης- χρόνου, η φαρμακοδυναμική απάντηση (όπως μετράται από τις μεταβολές στο ποσοστό των δικτυοερυθροκυττάρων, της αιμοσφαιρίνης και του συνολικού αριθμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC)), ήταν παρόμοια ανάμεσα σε αυτά τα σχήματα. Επιπλέον μελέτες συνέκριναν το άπαξ εβδομαδιαίο σχήμα των 40.000 IU εποετίνης άλφα με τις δόσεις ανά δύο εβδομάδες, οι οποίες κυμαίνονταν από 80.000 έως 120.000 IU υποδορίως. Συνολικά, βάσει των αποτελεσμάτων αυτών των φαρμακοδυναμικών μελετών σε υγιή άτομα, το άπαξ εβδομαδιαίως δοσολογικό σχήμα των 40.000 IU μονάδων φαίνεται να είναι αποτελεσματικότερο στην παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC) σε σχέση με τα σχήματα ανά δύο εβδομάδες παρά την παρατηρηθείσα ομοιότητα στην παραγωγή δικτυοερυθροκυττάρων στα άπαξ εβδομαδιαίως και τα ανά δύο εβδομάδες σχήματα.

Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια

Η εποετίνη άλφα έχει δειχθεί ότι διεγείρει την ερυθροποίηση σε αναιμικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και των ασθενών σε κατάσταση προ της αιμοκάθαρσης. Το πρώτο στοιχείο απάντησης στην εποετίνη άλφα είναι η αύξηση στον αριθμό των δικτυοερυθροκυττάρων σε διάστημα 10 ημερών, ακολουθούμενο από αυξήσεις στον αριθμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων, της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη, συνήθως σε διάστημα 2 έως 6 εβδομάδων. Η απάντηση της αιμοσφαιρίνης ποικίλει μεταξύ των ασθενών και ενδέχεται να επηρεάζεται από τα αποθέματα σιδήρου και την παρουσία συνυπαρχόντων ιατρικών προβλημάτων.

Αναιμία επαγόμενη από χημειοθεραπεία Η εποετίνη άλφα, χορηγούμενη 3 φορές ανά εβδομάδα ή άπαξ εβδομαδιαίως έχει δειχθεί ότι αυξάνει την αιμοσφαιρίνη και μειώνει τις απαιτήσεις σε μετάγγιση μετά από τον πρώτο μήνα της θεραπείας σε αναιμικούς ασθενείς με καρκίνο που λαμβάνουν χημειοθεραπεία.

Σε μία μελέτη σύγκρισης των δοσολογικών σχημάτων 150 IU/kg 3 φορές ανά εβδομάδα και 40.000 IU μία φορά την εβδομάδα σε υγιή άτομα και σε αναιμικούς ασθενείς με καρκίνο, τα προφίλ των μεταβολών σε σχέση με το χρόνο στο ποσοστό των δικτυοερυθροκυττάρων, την αιμοσφαιρίνη και το συνολικό αριθμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων ήταν παρόμοια ανάμεσα στα δύο δοσολογικά σχήματα τόσο στους υγιείς όσο και στους αναιμικούς ασθενείς με καρκίνο. Οι AUC των αντίστοιχων φαρμακοδυναμικών παραμέτρων ήταν παρόμοιες ανάμεσα στα δοσολογικά σχήματα των 150 IU/kg, 3 φορές ανά εβδομάδα, και 40.000 IU μία φορά την εβδομάδα σε υγιή άτομα και σε αναιμικούς ασθενείς με καρκίνο.

Ενήλικες χειρουργικοί ασθενείς που συμμετέχουν σε πρόγραμμα αυτομετάγγισης Η εποετίνη άλφα έχει δειχθεί ότι διεγείρει την παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων προκειμένου να αυξηθεί η συλλογή αυτόλογου αίματος, και να περιοριστεί η μείωση στην αιμοσφαιρίνη στους ενήλικές ασθενείς που έχουν προγραμματιστεί για μείζον εκλεκτικό χειρουργείο και οι οποίοι δεν αναμένεται να προκαταθέσουν τις πλήρεις ανάγκες τους σε αίμα περιεγχειρητικά. Οι μεγαλύτερες επιδράσεις παρατηρούνται στους ασθενείς με χαμηλή αιμοσφαιρίνη (≤ 13 g/dl).

Θεραπεία ενηλίκων ασθενών, οι οποίοι έχουν προγραμματιστεί για μείζον εκλεκτικό Στους ασθενείς που έχουν προγραμματιστεί για μείζον εκλεκτικό ορθοπεδικό χειρουργείο με επίπεδα αιμοσφαιρίνης προ της θεραπείας > 10 έως ≤ 13 g/dl, η εποετίνη άλφα έχει δειχθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο λήψης αλλογενών μεταγγίσεων και ότι επιταχύνει την ανάκαμψη των κυττάρων της ερυθρής σειράς (αυξημένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης, επίπεδα αιματοκρίτη και αριθμός δικτυοερυθροκυττάρων).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Η εποετίνη άλφα έχει μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές σε ενήλικες αναιμικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και των ασθενών σε κατάσταση πριν από την αιμοκάθαρση, για την αντιμετώπιση της αναιμίας και τη διατήρηση του αιματοκρίτη στο εύρος της συγκέντρωσης στόχου της τάξεως του 30 έως 36%.

Σε κλινικές δοκιμές σε αρχικές δόσεις των 50 έως 150 IU/kg, τρεις φορές την εβδομάδα, περίπου το 95% επί του συνόλου των ασθενών ανταποκρίθηκε με κλινικά σημαντική αύξηση στον αιματοκρίτη. Μετά από περίπου δύο μήνες θεραπείας, σχεδόν όλοι οι ασθενείς ήταν μη

εξαρτημένοι από μεταγγίσεις. Μόλις επιτυγχάνονταν τα επίπεδα-στόχος του αιματοκρίτη, η δόση συντήρησης εξατομικευόταν για τον κάθε ασθενή.

Στις τρεις μεγαλύτερες κλινικές δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, η διάμεση απαραίτητη δόση συντήρησης για τη διατήρηση του αιματοκρίτη μεταξύ 30 έως 36% ήταν περίπου 75 IU/kg, χορηγούμενα 3 φορές την εβδομάδα.

Σε μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη ποιότητας ζωής σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια υπό αιμοκάθαρση, παρατηρήθηκε κλινικά και στατιστικά σημαντική βελτίωση στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εποετίνη άλφα συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου κατά τη μέτρηση της κόπωσης, των σωματικών συμπτωμάτων, των σχέσεων και της κατάθλιψης (Ερωτηματολόγιο Νόσου Νεφρών - Kidney Disease Questionnaire) μετά από έξι μήνες θεραπείας. Οι ασθενείς από την ομάδα που έλαβε θεραπεία με εποετίνη άλφα εντάχθηκαν, επίσης, σε μία ανοικτού σχεδιασμού μελέτη επέκτασης, η οποία έδειξε βελτιώσεις στην ποιότητα της ζωής τους, οι οποίες διατηρήθηκαν για 12 επιπλέον μήνες.

Ενήλικες ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια που δεν υποβάλλονται ακόμα σε αιμοκάθαρση Σε κλινικές δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και λαμβάνουν θεραπεία με εποετίνη άλφα, η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν σχεδόν πέντε μήνες. Οι συγκεκριμένοι ασθενείς ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με εποετίνη άλφα με τρόπο παρόμοιο με αυτόν που παρατηρήθηκε στους ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Οι ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση επέδειξαν δοσοεξαρτώμενη και διατηρημένη αύξηση στον αιματοκρίτη όταν η εποετίνη άλφα χορηγούνταν είτε μέσω της ενδοφλέβιας είτε μέσω της υποδόριας οδού. Παρόμοια ποσοστά αύξησης του αιματοκρίτη παρατηρήθηκαν όταν η εποετίνη άλφα χορηγήθηκε με οποιαδήποτε από τις δύο οδούς.

Επιπρόσθετα, οι δόσεις της εποετίνης άλφα των 75 έως 150 IU/kg ανά εβδομάδα έχει δειχθεί ότι διατηρούν τον αιματοκρίτη σε 36 έως 38% για έως και έξι μήνες.

Σε 2 μελέτες με παρατεταμένα διαστήματα μεταξύ των δόσεων του EPREX (3 φορές την εβδομάδα, μία φορά την εβδομάδα, μία φορά κάθε 2 εβδομάδες και μία φορά κάθε 4 εβδομάδες), ορισμένοι ασθενείς με μεγαλύτερα διαστήματα μεταξύ των δόσεων δεν διατήρησαν επαρκή επίπεδα αιμοσφαιρίνης και έφτασαν τα οριζόμενα από το πρωτόκολλο κριτήρια της αιμοσφαιρίνης, για απόσυρση των ασθενών (0% στην ομάδα της δόσης μία φορά την εβδομάδα, 3,7% στην ομάδα της δόσης μία φορά κάθε 2 εβδομάδες, και 3,3% στην ομάδα της δόσης μία φορά κάθε 4 εβδομάδες).

Μία τυχαιοποιημένη, προοπτική δοκιμή (CHOIR) αξιολόγησε 1.432 αναιμικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι δεν υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση. Οι ασθενείς τέθηκαν σε θεραπεία με εποετίνη άλφα με στόχο επίπεδο συντήρησης της αιμοσφαιρίνης της τάξεως των 13,5 g/dl (υψηλότερο από το συνιστώμενο επίπεδο συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης) ή 11,3 g/dl. Σημειώθηκε μείζον καρδιαγγειακό συμβάν (θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό ή νοσηλεία λόγω συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας)

μεταξύ των 125 (18%) από τους 715 ασθενείς στην ομάδα με τα υψηλότερα επίπεδα αιμοσφαιρίνης συγκριτικά με τους 97 (14%) μεταξύ των 717 ασθενών στην ομάδα με τα χαμηλότερα επίπεδα αιμοσφαιρίνης (λόγος κινδύνου [HR] 1,3, 95% CI: 1,0, 1,7, p = 0,03).

Συγκεντρωτικές post-hoc αναλύσεις των κλινικών μελετών των ESAs έχουν διεξαχθεί σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, σε διαβητικούς και μη διαβητικούς ασθενείς).

Παρατηρήθηκε μία τάση εκτιμήσεων αυξημένου κινδύνου θνησιμότητας από κάθε αίτιο, καρδιαγγειακά και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια που σχετίζονται με υψηλότερες

αθροιστικές δόσεις ESA, ανεξάρτητα από την ύπαρξη διαβήτη ή υποβολή σε αιμοκάθαρση (βλέπε παράγραφο 4.2 και παράγραφο 4.4).

Θεραπεία ασθενών με αναιμία επαγόμενη από χημειοθεραπεία Η εποετίνη άλφα έχει μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές σε ενήλικες αναιμικούς ασθενείς με καρκίνο με λεμφικούς και συμπαγείς όγκους, και σε ασθενείς υπό διάφορα χημειοθεραπευτικά σχήματα, συμπεριλαμβανομένων σχημάτων που περιέχουν και δεν περιέχουν πλατίνα. Σε αυτές τις δοκιμές, η εποετίνη άλφα, χορηγούμενη 3 φορές την εβδομάδα και μία φορά την εβδομάδα έχει δειχθεί ότι αυξάνει την αιμοσφαιρίνη και μειώνει τις απαιτήσεις σε μετάγγιση μετά από τον πρώτο μήνα της θεραπείας σε αναιμικούς ασθενείς με καρκίνο. Σε ορισμένες μελέτες, η διπλά τυφλή φάση ακολουθήθηκε από φάση ανοικτού σχεδιασμού, κατά τη διάρκεια της όποιας όλοι οι ασθενείς έλαβαν εποετίνη άλφα, και παρατηρήθηκε συντήρηση της επίδρασης.

Τα διαθέσιμα στοιχεία υποδεικνύουν ότι οι ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες και συμπαγείς όγκους ανταποκρίνονται αντίστοιχα στη θεραπεία με εποετίνη άλφα, και ότι οι ασθενείς με ή χωρίς διήθηση του μυελού των οστών από τον όγκο ανταποκρίνονται αντίστοιχα στη θεραπεία με εποετίνη άλφα. Η συγκρίσιμη ένταση της χημειοθεραπείας στις ομάδες της εποετίνης άλφα και του εικονικού φαρμάκου στις δοκιμές της χημειοθεραπείας τεκμηριώθηκε από την παρόμοια περιοχή κάτω από την καμπύλη χρόνου των ουδετεροφίλων στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εποετίνη άλφα και τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, καθώς και από το παρόμοιο ποσοστό ασθενών στις ομάδες που έλαβαν θεραπεία με εποετίνη άλφα και τις ομάδες που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, των οποίων ο απόλυτος αριθμός των ουδετεροφίλων έπεσε κάτω από τα 1.000 και 500 κύτταρα/μl.

Σε μία προοπτική, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που διενεργήθηκε σε 375 αναιμικούς ασθενείς με ποικίλες μη μυελογενείς κακοήθειες που λάμβαναν χημειοθεραπευτικά σχήματα χωρίς πλατίνα υπήρξε μια σημαντική μείωση των επιπτώσεων που σχετίζονται με την αναιμία (π.χ. κόπωση, μειωμένη ενέργεια και μείωση των δραστηριοτήτων) όπως μετρήθηκε με τις ακόλουθες μεθόδους και κλίμακες: Λειτουργική Αξιολόγηση της Θεραπείας με Καρκίνο – Αναιμία (Functional Assessment of Cancer Therapy - Anemia – FACT-An) γενική κλίμακα, FACT-An κλίμακα κοπώσεως και Γραμμική Αναλογική Κλίμακα του Καρκίνου (Cancer Linear Analogue Scale - CLAS). Δύο ακόμα μικρότερες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές απέτυχαν να παρουσιάσουν σημαντική βελτίωση των παραμέτρων της ποιότητας ζωής στις κλίμακες EORTC-QLQ-C30 ή CLAS, αντίστοιχα.

Η επιβίωση και η εξέλιξη των όγκων εξετάστηκαν σε πέντε μεγάλες ελεγχόμενες μελέτες στις οποίες συμπεριλήφθηκαν συνολικά 2.833 ασθενείς, από τις οποίες οι τέσσερις ήταν διπλά τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες και η μια ήταν μελέτη ανοικτού σχεδιασμού. Στις μελέτες εντάχθηκαν είτε ασθενείς που υποβάλλονταν σε χημειοθεραπεία (δυο μελέτες) είτε χρησιμοποιήθηκαν πληθυσμοί ασθενών στους οποίους οι ESA δεν ενδείκνυνται: αναιμία σε ασθενείς με καρκίνο οι οποίοι δεν λάμβαναν χημειοθεραπεία και σε ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου που λάμβαναν ακτινοθεραπεία. Το επιθυμητό επίπεδο συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης στις δυο μελέτες ήταν > 13 g/dl, ενώ στις υπόλοιπες τρεις μελέτες ήταν 12 έως 14 g/dl. Στη μελέτη ανοικτού σχεδιασμού δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη συνολική επιβίωση μεταξύ των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη και των ομάδων ελέγχου. Στις τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, ο λόγος κινδύνου για τη συνολική επιβίωση κυμάνθηκε μεταξύ 1,25 και 2,47 υπέρ των ομάδων ελέγχου. Αυτές οι μελέτες κατέδειξαν μια σταθερή, ανεξήγητη, στατιστικά σημαντική αύξηση της θνησιμότητας σε ασθενείς με αναιμία που σχετίζεται με διάφορους συνήθεις καρκίνους, που λάμβαναν ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη, σε σχέση με τις ομάδες ελέγχου. Το

αποτέλεσμα της συνολικής επιβίωσης στις δοκιμές δεν μπόρεσε να εξηγηθεί ικανοποιητικά από τις διαφορές στις επιπτώσεις της θρόμβωσης και των σχετικών επιπλοκών μεταξύ εκείνων που έλαβαν ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη και εκείνων που ανήκαν στην ομάδα ελέγχου.

Έχει επίσης πραγματοποιηθεί μια ανάλυση δεδομένων σε επίπεδο ασθενών σε περισσότερους από 13.900 ασθενείς με καρκίνο (υπό χημειο-, ακτινο-, χημειοακτινο- θεραπεία ή καμία θεραπεία) οι οποίοι συμμετείχαν σε 53 ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές που περιλάμβαναν διάφορες εποετίνες. Από τη μετα-ανάλυση των δεδομένων συνολικής επιβίωσης προέκυψε σημειακή εκτίμηση του λόγου κινδύνου 1,06 υπέρ της ομάδας ελέγχου (95% CI: 1,00, 1,12, 53 δοκιμές και 13.933 ασθενείς) και για τους ασθενείς με καρκίνο οι οποίοι υποβάλλονταν σε χημειοθεραπεία, ο λόγος κινδύνου για τη συνολική επιβίωση ήταν 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11, 38 δοκιμές και 10.441 ασθενείς). Οι μετα-αναλύσεις επίσης υποδηλώνουν σταθερά ένα σημαντικά αυξημένο σχετικό κίνδυνο θρομβοεμβολικών συμβαμάτων σε ασθενείς με καρκίνο οι οποίοι λαμβάνουν ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Μια τυχαιοποιημένη, ανοικτού σχεδιασμού, πολυκεντρική μελέτη πραγματοποιήθηκε σε 2.098 αναιμικές γυναίκες με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, που λάμβαναν πρώτης ή δεύτερης γραμμής χημειοθεραπεία. Αυτή ήταν μια μελέτη μη κατωτερότητας σχεδιασμένη να αποκλείσει μια αύξηση κατά 15% του κινδύνου εξέλιξης του όγκου ή θανάτου στην ομάδα εποετίνης άλφα και θεραπείας αναφοράς (SOC) σε σύγκριση με αυτή που λάμβανε μόνο SOC. Κατά τη στιγμή της αποκοπής των κλινικών δεδομένων, η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) ανά αξιολόγηση ερευνητή για την εξέλιξη της νόσου, ήταν 7,4 μήνες στο κάθε σκέλος (HR 1,09, 95% CI: 0,99, 1,20), υποδεικνύοντας ότι ο στόχος της μελέτης δεν εκπληρώθηκε. Σημαντικά λιγότεροι ασθενείς έλαβαν μεταγγίσεις RBC στο σκέλος εποετίνης άλφα και SOC (5,8% έναντι 11,4%). Ωστόσο σημαντικά περισσότεροι ασθενείς εμφάνισαν θρομβωτικά αγγειακά επεισόδια στο σκέλος εποετίνης άλφα και SOC (2.8% έναντι 1.4%).

Κατά την τελική ανάλυση, είχαν αναφερθεί 1653 θάνατοι. Η διάμεση συνολική επιβίωση στην ομάδα της εποετίνης άλφα και SOC ήταν 17,8 μήνες συγκριτικά με 18,0 μήνες στην ομάδα που λάμβανε μόνο SOC (HR 1,07, 95% CI: 0,97, 1,18). Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (TTP) βάσει προσδιοριζόμενης από τον ερευνητή εξελισσόμενης νόσου (PD) ήταν 7,5 μήνες για την ομάδα εποετίνης άλφα και SOC και 7,5 μήνες για την ομάδα που λάμβανε μόνο SOC (HR 1,099, 95% CI: 0,998, 1,210). Ο διάμεσος TTP βάσει IRC προσδιοριζόμενης PD ήταν 8,0 μήνες για την ομάδα εποετίνης άλφα και SOC και 8,3 μήνες για την ομάδα που λάμβανε μόνο SOC (HR 1,033, 95% CI: 0,924, 1,156).

Πρόγραμμα αυτομετάγγισης Η επίδραση της εποετίνης άλφα στη διευκόλυνση της αυτομετάγγισης στους ασθενείς με χαμηλό αιματοκρίτη (≤ 39% και χωρίς υποκείμενη αναιμία λόγω ανεπάρκειας σιδήρου), οι οποίοι έχουν προγραμματιστεί για μείζον ορθοπεδικό χειρουργείο αξιολογήθηκε σε μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η οποία πραγματοποιήθηκε σε 204 ασθενείς, και σε μία μονά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 55 ασθενείς.

Στη διπλά τυφλή μελέτη, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με 600 IU/kg εποετίνης άλφα ή εικονικό φάρμακο ενδοφλεβίως άπαξ ημερησίως κάθε 3 ή 4 ημέρες για διάστημα 3 εβδομάδων (συνολικά 6 δόσεις). Κατά μέσο όρο, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εποετίνη άλφα ήταν σε θέση να προκαταθέσουν σημαντικά περισσότερες μονάδες αίματος (4,5 μονάδες) σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (3,0 μονάδες).

Στη μονά τυφλή μελέτη, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με 300 IU/kg ή 600 IU/kg εποετίνης άλφα ή εικονικό φάρμακο ενδοφλεβίως άπαξ ημερησίως κάθε 3 έως 4 ημέρες για διάστημα

3 εβδομάδων (συνολικά 6 δόσεις). Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εποετίνη άλφα ήταν, επίσης, σε θέση να προκαταθέσουν σημαντικά περισσότερες μονάδες αίματος (300 IU/kg εποετίνης άλφα = 4,4 μονάδες, 600 IU/kg εποετίνης άλφα = 4,7 μονάδες) σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (2,9 μονάδες).

Η θεραπεία με εποετίνη άλφα μείωσε τον κίνδυνο έκθεσης σε αλλογενές αίμα κατά 50% συγκριτικά με τους ασθενείς που δεν έλαβαν εποετίνη άλφα.

Μείζον εκλεκτικό ορθοπεδικό χειρουργείο Η επίδραση της εποετίνης άλφα (300 IU/kg ή 100 IU/kg) στην έκθεση σε μετάγγιση αλλογενούς αίματος έχει αξιολογηθεί σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή κλινική δοκιμή σε ενήλικες ασθενείς χωρίς ανεπάρκεια σιδήρου, οι οποίοι έχουν προγραμματιστεί για μείζον εκλεκτικό ορθοπεδικό χειρουργείο στο ισχίο ή το γόνατο. Η εποετίνη άλφα χορηγήθηκε υποδορίως για 10 ημέρες πριν από το χειρουργείο, κατά την ημέρα του χειρουργείου, και για τέσσερις ημέρες μετά από το χειρουργείο. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν ανάλογα με την αρχική αιμοσφαιρίνη (≤ 10 g/dl, > 10 έως ≤ 13 g/dl και > 13 g/dl).

Τα 300 IU/kg εποετίνης άλφα μείωσαν σημαντικά τον κίνδυνο αλλογενούς μετάγγισης στους ασθενείς με επίπεδα αιμοσφαιρίνης προ της θεραπείας > 10 έως ≤ 13 g/dl. Δεκαέξι τοις εκατό των ασθενών που έλαβαν 300 IU/kg εποετίνης άλφα, 23% των ασθενών που έλαβαν 100 IU/kg εποετίνης άλφα και 45% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο έχρηζαν μετάγγισης.

Μία ανοικτού σχεδιασμού δοκιμή παράλληλων ομάδων σε ενήλικα άτομα χωρίς ανεπάρκεια σιδήρου με επίπεδα αιμοσφαιρίνης προ της θεραπείας ≥ 10 έως ≤ 13 g/dl, τα οποία προγραμματίστηκαν για μείζον ορθοπεδικό χειρουργείο στο ισχίο ή το γόνατο συνέκρινε τα 300 IU/kg εποετίνης άλφα υποδορίως ημερησίως για 10 ημέρες πριν από το χειρουργείο, κατά την ημέρα του χειρουργείου και για τέσσερις ημέρες μετά από το χειρουργείο με τα 600 IU/kg εποετίνης άλφα υποδορίως άπαξ εβδομαδιαίως για 3 εβδομάδες πριν από το χειρουργείο και κατά την ημέρα του χειρουργείου.

Κατά το διάστημα από πριν από τη θεραπεία έως πριν από το χειρουργείο, η μέση αύξηση στην αιμοσφαιρίνη στην ομάδα των 600 IU/kg εβδομαδιαίως (1,44 g/dl) ήταν διπλάσια σε σχέση με αυτή που παρατηρήθηκε στην ομάδα των 300 IU/kg ημερησίως (0,73 g/dl). Τα μέσα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης ήταν παρόμοια για τις δύο ομάδες θεραπείας καθ’όλη τη διάρκεια της μετεγχειρητικής περιόδου.

Η απάντηση που παρατηρήθηκε σε επίπεδο ερυθροποίησης σε αμφότερες τις ομάδες θεραπείας οδήγησε σε παρόμοια ποσοστά μεταγγίσεων (16% στην ομάδα των 600 IU/kg εβδομαδιαίως και 20% στην ομάδα των 300 IU/kg ημερησίως).

Μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της εποετίνης άλφα σε ενήλικους ασθενείς με αναιμία, με χαμηλού ή μεσαίου-1-κινδύνου ΜΔΣ.

Οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν ανά επίπεδο ερυθροποιητίνης ορού (sEPO) και κατάσταση προηγούμενων μεταγγίσεων κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο. Τα βασικά χαρακτηριστικά αναφοράς για την κατηγορία <200 mU/ml παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.

Χαρακτηριστικά Αναφοράς για Ασθενείς με sEPO < 200mU/ml κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο

Τυχαιοποιήθηκαν Εποετίνη άλφα Εικονικό φάρμακο Συνολικά (N)β 85α 45 sEPO <200 mU/ml (N) κατά τον 71 39 προκαταρκτικό έλεγχο Αιμοσφαιρίνη (g/l)

N 71 39 Μέση 92,1 (8,57) 92,1 (8,51)

Διάμεση 94,0 96,0 Εύρος (71, 109) (69, 105)

95% CI για τη μέση (90,1, 94,1) (89,3, 94,9)

Προηγούμενες Μεταγγίσεις N 71 39 Ναι 31 (43,7%) 17 (43,6%)

≤ 2 Μονάδες RBC 16 (51,6%) 9 (52,9%)

>2 και ≤4 Μονάδες RBC 14 (45,2%) 8 (47,1%)

>4 Μονάδες RBC 1 ( 3,2%) 0 Όχι 40 (56,3%) 22 (56,4%)

α ένας ασθενής δεν είχε δεδομένα sEPO β στην κατηγορία ≥200 mU/mL υπήρχαν 13 ασθενείς στην ομάδα της εποετίνης άλφα και 6 ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου Η ανταπόκριση της ερυθράς σειράς ορίστηκε σύμφωνα με τα κριτήρια του International Working Group (IWG) του 2006 ως αύξηση της αιμοσφαιρίνης ≥ 1,5 g/dl από την τιμή αναφοράς ή μείωση των μεταγγιζόμενων μονάδων RBC κατά έναν απόλυτο αριθμό τουλάχιστον 4 μονάδων κάθε 8 εβδομάδες συγκριτικά με τις 8 εβδομάδες πριν την έναρξη και διάρκεια ανταπόκρισης τουλάχιστον 8 εβδομάδων.

Ανταπόκριση της ερυθράς σειράς κατά τη διάρκεια των πρώτων 24 εβδομάδων της μελέτης παρουσίασαν 27/85 (31,8%) ασθενείς στην ομάδα της εποετίνης άλφα συγκριτικά με 2/45 (4,4%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p<0,001). Όλοι οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν ήταν στην κατηγορία με sEPO <200 mU/ml κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο. Σε αυτή την κατηγορία, 20/40 (50%) ασθενείς χωρίς προηγούμενες μεταγγίσεις κατέδειξαν ανταπόκριση της ερυθράς σειράς κατά τη διάρκεια των πρώτων 24 εβδομάδων, συγκριτικά με 7/31 (22,6%) ασθενείς με προηγούμενες μεταγγίσεις (σε δύο ασθενείς με προηγούμενες μεταγγίσεις επετεύχθη το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μείωσης των μεταγγιζόμενων μονάδων RBC κατά έναν απόλυτο αριθμό τουλάχιστον 4 μονάδων κάθε 8 εβδομάδες συγκριτικά με τις 8 εβδομάδες πριν την έναρξη).

Ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη έως την πρώτη μετάγγιση ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερος στην ομάδα της εποετίνης άλφα συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (49 έναντι 37 ημερών; p=0,046). Μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας, ο χρόνος έως την πρώτη μετάγγιση αυξήθηκε περαιτέρω στην ομάδα της εποετίνης άλφα (142 έναντι 50 ημερών; p=0,007). Το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν μετάγγιση στην ομάδα της εποετίνης άλφα μειώθηκε από 51,8% κατά τις 8 εβδομάδες πριν την έναρξη σε 24,7% μεταξύ των εβδομάδων 16 και 24, συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, η οποία παρουσίασε αύξηση στο ποσοστό μεταγγίσεων από 48,9% σε 54,1% κατά τις ίδιες περιόδους.

Χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια Η εποετίνη άλφα αξιολογήθηκε σε μία ανοικτού σχεδιασμού, μη τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη ανοιχτού δοσολογικού εύρους διάρκειας 52 εβδομάδων σε παιδιατρικούς ασθενείς με

χρόνια νεφρική ανεπάρκεια που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση. Η διάμεση ηλικία των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη ήταν 11,6 έτη (εύρος 0,5 έως 20,1 έτη).

Η εποετίνη άλφα χορηγήθηκε σε 75 IU/kg/εβδομάδα ενδοφλεβίως σε 2 ή 3 διαιρεμένες δόσεις μετά από την αιμοκάθαρση, τιτλοποιήθηκε κατά 75 IU/kg/εβδομάδα σε διαστήματα των 4 εβδομάδων (έως το μέγιστο των 300 IU/kg/εβδομάδα) ώστε να επιτευχθεί αύξηση στην αιμοσφαιρίνη κατά 1 g/dl/μήνα. Το επιθυμητό εύρος συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης ήταν 9,6 έως 11,2 g/dl. Ογδόντα ένα τοις εκατό των ασθενών πέτυχε το επίπεδο συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης. Ο διάμεσος χρόνος έως τον στόχο ήταν 11 εβδομάδες και η διάμεση δόση στο στόχο ήταν 150 IU/kg/εβδομάδα. Από τους ασθενείς που πέτυχαν τον στόχο, το 90% τα κατάφερε με δοσολογικό σχήμα 3 φορές-την-εβδομάδα.

Μετά από 52 εβδομάδες, το 57% των ασθενών παρέμεινε στη μελέτη λαμβάνοντας διάμεση δόση 200 IU/kg/εβδομάδα.

Τα κλινικά δεδομένα με υποδόρια χορήγηση σε παιδιά είναι περιορισμένα. Σε 5 μικρές, ανοιχτού σχεδιασμού, μη ελεγχόμενες μελέτες (ο αριθμός των ασθενών κυμαινόταν από 9 έως 22, συνολικά N=22) η εποετίνη άλφα χορηγήθηκε υποδορίως σε παιδιά σε αρχικές δόσεις των 100 IU/kg/εβδομάδα έως 150 IU/kg/εβδομάδα με την πιθανότητα να αυξηθούν έως 300 IU/kg/εβδομάδα. Σε αυτές τις μελέτες, οι περισσότεροι ήταν ασθενείς προ της αιμοκάθαρσης (N=44), 27 ασθενείς που υποβάλλονταν σε περιτοναϊκή διύλιση και 2 ήταν σε αιμοκάθαρση με ηλικία να κυμαίνεται από 4 μηνών έως 17 ετών. Συνολικά, αυτές οι μελέτες έχουν μεθοδολογικούς περιορισμούς αλλά η θεραπεία σχετίστηκε με θετικές τάσεις προς υψηλότερα επίπεδα αιμοσφαιρίνης. Δεν αναφέρθηκαν μη αναμενόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλέπε παράγραφο 4.2).

Αναιμία επαγόμενη από χημειοθεραπεία Η εποετίνη άλφα 600 IU/kg (χορηγούμενη ενδοφλεβίως ή υποδορίως μία φορά την εβδομάδα) έχει αξιολογηθεί σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη 16 εβδομάδων και σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοιχτού σχεδιασμού, μελέτη 20 εβδομάδων σε παιδιατρικούς ασθενείς με αναιμία που λάμβαναν μυελοκατασταλτική χημειοθεραπεία για τη θεραπεία διαφόρων μη-μυελογενών κακοηθειών παιδικής ηλικίας.

Στη μελέτη διάρκειας 16 εβδομάδων (n=222), στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εποετίνη άλφα δεν υπήρχε καμία στατιστικά σημαντική επίδραση στις αναφορές ασθενούς ή γονέα στον Κατάλογο Παιδιατρική Ποιότητα ζωής ή στις βαθμολογίες της Ενότητας Καρκίνος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας). Επιπλέον, δεν υπήρχε στατιστική διαφορά του ποσοστού των ασθενών που χρειάζονταν μεταγγίσεις pRBC μεταξύ της ομάδας της εποετίνης άλφα και του εικονικού φαρμάκου.

Στη μελέτη διάρκειας 20 εβδομάδων (n=225), δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας, δηλαδή στο ποσοστό των ασθενών που χρειάζονταν μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων μετά την Ημέρα 28 (62% ασθενών με εποετίνη άλφα έναντι 69% ασθενών σε καθιερωμένη θεραπεία).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά από την υποδόρια ένεση, τα επίπεδα της εποετίνης άλφα στον ορό κορυφώνονται μεταξύ 12 και 18 ωρών μετά από τη δόση. Δεν υπήρξε συσσώρευση μετά από τη χορήγηση πολλών δόσεων 600 IU/kg χορηγούμενων υποδορίως εβδομαδιαίως.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εποετίνης άλφα που χορηγείται με υποδόρια ένεση είναι περίπου 20% στα υγιή άτομα.

Κατανομή Ο μέσος όγκος κατανομής ήταν 49,3 ml/kg μετά από ενδοφλέβιες δόσεις 50 και 100 IU/kg σε υγιή άτομα. Μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση εποετίνης άλφα σε άτομα με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, ο όγκος κατανομής κυμαινόταν μεταξύ 57-107 ml/kg μετά από την εφάπαξ δοσολόγηση (12 IU/kg) έως 42-64 ml/kg μετά από τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων (48-192 IU/kg), αντίστοιχα. Επομένως, ο όγκος κατανομής είναι ελαφρώς μεγαλύτερος από την περιοχή του πλάσματος.

Αποβολή Η ημιπερίοδος ζωής της εποετίνης άλφα μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση πολλαπλών δόσεων είναι περίπου 4 ώρες στα υγιή άτομα. Η ημιπερίοδος ζωής για την υποδόρια οδό εκτιμάται ότι είναι περίπου 24 ώρες στα υγιή άτομα.

Η μέση CL/F για τα σχήματα των 150 IU/kg 3 φορές-ανά-εβδομάδα και 40.000 IU μία φορά την εβδομάδα σε υγιή άτομα ήταν 31,2 και 12,6 ml/h/kg, αντίστοιχα. Η μέση CL/F για τα σχήματα των 150 IU/kg 3 φορές-ανά-εβδομάδα και 40.000 IU μία φορά την εβδομάδα σε αναιμικούς ασθενείς με καρκίνο ήταν 45,8 και 11,3 ml/h/kg, αντίστοιχα. Στα περισσότερα αναιμικά άτομα με καρκίνο που λάμβαναν κυκλική χημειοθεραπεία, η CL/F ήταν χαμηλότερη μετά από τις υποδόριες δόσεις των 40.000 IU άπαξ εβδομαδιαίως και 150 IU/kg, 3 φορές την εβδομάδα, συγκριτικά με τις τιμές για τα υγιή άτομα.

Γραμμικότητα/Μη γραμμικότητα Στα υγιή άτομα, παρατηρήθηκε αναλογική προς τη δόση αύξηση στις συγκεντρώσεις της εποετίνης άλφα στον ορό μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση 150 και 300 IU/kg, 3 φορές ανά εβδομάδα. Η χορήγηση εφάπαξ δόσεων 300 έως 2.400 IU/kg υποδόριας εποετίνης άλφα οδήγησε σε γραμμική σχέση ανάμεσα στη μέση C και τη δόση, και ανάμεσα στη μέση max AUC και τη δόση. Παρατηρήθηκε αντίστροφη σχέση ανάμεσα στη φαινόμενη κάθαρση και τη δόση στα υγιή άτομα.

Σε μελέτες διερεύνησης της διεύρυνσης του δοσολογικού διαστήματος (40.000 IU μία φορά την εβδομάδα και 80.000, 100.000 και 120.000 IU ανά δύο εβδομάδες), παρατηρήθηκε γραμμική αλλά μη αναλογική προς τη δόση σχέση ανάμεσα στη μέση C και τη δόση, και max ανάμεσα στη μέση AUC και τη δόση σε σταθερή κατάσταση.

Φαρμακοκινητικές / Φαρμακοδυναμικές σχέσεις Η εποετίνη άλφα εμφανίζει μία δοσοεξαρτώμενη δράση στις αιματολογικές παραμέτρους, η οποία δεν εξαρτάται από την οδό χορήγησης.

Έχει αναφερθεί ημιπερίοδος ζωής περίπου 6,2 έως 8,7 ωρών σε παιδιατρικά άτομα με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση πολλαπλών δόσεων εποετίνης άλφα. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της εποετίνης άλφα σε παιδιά και εφήβους φαίνεται να είναι παρόμοιο με αυτό των ενηλίκων.

Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε νεογνά είναι περιορισμένα.

Μία μελέτη 7 πρόωρων, πολύ χαμηλού βάρους νεογνών και 10 υγιών ενηλίκων στους οποίους χορηγήθηκε ενδοφλεβίως ερυθροποιητίνη υποδήλωσε ότι ο όγκος κατανομής ήταν περίπου 1,5 έως 2 φορές υψηλότερος στα πρόωρα νεογνά απ’ ότι στους υγιείς ενήλικες, και η κάθαρση ήταν περίπου 3 φορές υψηλότερη στα πρόωρα νεογνά απ’ ότι στους υγιείς ενήλικες.

Νεφρική δυσλειτουργία Στους ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, η ημιπερίοδος ζωής της ενδοφλεβίως χορηγούμενης εποετίνης άλφα είναι ελαφρώς παρατεταμένη, κατά περίπου 5 ώρες, συγκριτικά με τα υγιή άτομα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης σε σκυλιά και αρουραίους, αλλά όχι σε πιθήκους, η θεραπεία με εποετίνη άλφα συσχετίστηκε με υποκλινική ίνωση του μυελού των οστών. Η ίνωση του μυελού των οστών είναι μια γνωστή επιπλοκή της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας στους ανθρώπους και μπορεί να σχετίζεται με δευτερογενή υπερπαραθυρεοειδισμό ή με άγνωστους παράγοντες. Σε μια μελέτη που έγινε σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση και λάμβαναν εποετίνη άλφα για 3 χρόνια, η επίπτωση της ίνωσης του μυελού των οστών δεν αυξήθηκε σε σύγκριση με μία αντιστοιχισμένη ομάδα ελέγχου με ασθενείς που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση αλλά δεν λάμβαναν εποετίνη άλφα.

Η εποετίνη άλφα δεν προκαλεί γονιδιακή μετάλλαξη σε βακτήρια (δοκιμασία Ames), χρωμοσωμικές ανωμαλίες στα κύτταρα των θηλαστικών, μικροπυρήνες στα ποντίκια ή γονιδιακή μετάλλαξη στη θέση HGPRT.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μακροχρόνιες μελέτες καρκινογόνου δράσης. Aντικρουόμενες αναφορές στη βιβλιογραφία, οι οποίες βασίζονται σε in vitro ευρήματα από ανθρώπινα δείγματα όγκων υποδεικνύουν ότι οι ερυθροποιητίνες ενδέχεται να παίζουν ρόλο ως παράγοντες πολλαπλασιασμού του όγκου. Αυτό είναι αμφίβολης σημασίας στην κλινική πράξη.

Σε κυτταρικές καλλιέργειες ανθρώπινων κυττάρων μυελού των οστών, η εποετίνη άλφα διεγείρει συγκεκριμένα την ερυθροποίηση και δεν επηρεάζει τη λευκοποίηση. Οι κυτταροτοξικές δράσεις της εποετίνης άλφα στα κύτταρα του μυελού των οστών δεν μπορούν να εντοπιστούν.

Σε μελέτες σε ζώα, η εποετίνη άλφα έχει δειχθεί ότι μειώνει το σωματικό βάρος του εμβρύου, καθυστερεί την οστεοποίηση και αυξάνει την εμβρυϊκή θνησιμότητα όταν χορηγείται σε εβδομαδιαίες δόσεις περίπου 20 φορές της συνιστώμενης εβδομαδιαίας δόσης στους ανθρώπους. Οι μεταβολές αυτές ερμηνεύονται ως δευτερεύουσες συνέπειες της μειωμένης πρόσληψης σωματικού βάρους από τη μητέρα, και η σημασία για τους ανθρώπους είναι άγνωστη, δεδομένων των θεραπευτικών δοσολογικών επιπέδων.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πολυσορβικό 80 (Ε 433)

Γλυκίνη Ύδωρ για ενέσιμα

Διϋδρικό δισόξινο φωσφορικό νάτριο Διϋδρικό φωσφορικό δινάτριο Χλωριούχο νάτριο 6.2 Aσυμβατότητες Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3 Διάρκεια ζωής

18 μήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C έως 8°C). Αυτό το εύρος θερμοκρασίας πρέπει να διατηρείται αυστηρά μέχρι τη χορήγηση στον ασθενή. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως. Μην καταψύχετε ή ανακινείτε.

Για το σκοπό της περιπατητικής χρήσης, το προϊόν μπορεί να απομακρυνθεί από το ψυγείο, χωρίς να επανατοποθετηθεί, για μέγιστο διάστημα 3 ημερών σε θερμοκρασία όχι μεγαλύτερη των 25°C. Εάν το φάρμακο δεν έχει χρησιμοποιηθεί στο τέλος αυτής της περιόδου, θα πρέπει να απορριφθεί.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

EPREX 10.000 IU/ml, ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα Ενέσιμο διάλυμα 1,0 ml (10.000 IU) σε μια προγεμισμένη σύριγγα (γυαλί τύπου Ι) με έμβολο (ελαστικό με επένδυση Teflon) και βελόνα με κάλυμμα βελόνας (η εσωτερική επένδυση περιέχει ξηρό φυσικό ελαστικό [ένα παράγωγο του λάτεξ] με κάλυμμα πολυπροπυλενίου)

και μία προστατευτική συσκευή βελόνας PROTECS™ (πολυανθρακικό) προσαρτημένη στη σύριγγα – μέγεθος συσκευασίας των 6.

EPREX 40.000 IU/ml, ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα Ενέσιμο διάλυμα 0,5 ml (20.000 IU) σε μια προγεμισμένη σύριγγα (γυαλί τύπου Ι) με έμβολο (ελαστικό με επένδυση Teflon) και βελόνα με κάλυμμα βελόνας (η εσωτερική επένδυση περιέχει ξηρό φυσικό ελαστικό [ένα παράγωγο του λάτεξ] με κάλυμμα πολυπροπυλενίου) και μία προστατευτική συσκευή βελόνας PROTECS™ (πολυανθρακικό) προσαρτημένη στη σύριγγα – μεγέθη συσκευασίας των 1, 4 ή 6.

Ενέσιμο διάλυμα 1,0 ml (40.000 IU) σε μια προγεμισμένη σύριγγα (γυαλί τύπου Ι) με έμβολο (ελαστικό με επένδυση Teflon) και βελόνα με κάλυμμα βελόνας (η εσωτερική επένδυση περιέχει ξηρό φυσικό ελαστικό [ένα παράγωγο του λάτεξ] με κάλυμμα πολυπροπυλενίου) και μία προστατευτική συσκευή βελόνας PROTECS™ (πολυανθρακικό) προσαρτημένη στη σύριγγα – μεγέθη συσκευασίας των 1, 4 ή 6.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιείται και πρέπει να απορρίπτεται

• αν το κάλυμμα είναι σπασμένο,

• αν το υγρό είναι χρωματισμένο ή βλέπετε επιπλέοντα σωματίδια σε αυτό,

• αν γνωρίζετε ή πιστεύετε ότι μπορεί να έχει καταψυχθεί κατά λάθος, ή

• αν υπήρξε βλάβη στο ψυγείο.

Το προϊόν είναι μόνο για εφάπαξ χρήση. Να λαμβάνεται μόνο μία δόση EPREX από κάθε σύριγγα. Σε περίπτωση που απαιτείται μερική δόση από τη σύριγγα, το κάλυμμα πρέπει να αφαιρείται πριν το έμβολο πιεστεί έως το επιθυμητό αριθμημένο σημείο διαβάθμισης προκειμένου να αφαιρεθεί πριν την ένεση το διάλυμα που δεν χρειάζεται. Ανατρέξτε στην παράγραφο 3. Πώς χρησιμοποιείται το EPREX (οδηγίες για το πώς γίνεται η ένεση με το EPREX) στο Φύλλο Οδηγιών Χρήσης.

Οι προγεμισμένες σύριγγες είναι εφοδιασμένες με μία προστατευτική συσκευή βελόνας PROTECS™ προς αποφυγή τραυματισμών από τη βελόνα μετά τη χρήση. Το φύλλο οδηγιών χρήσης περιέχει πλήρεις οδηγίες για τη χρήση και το χειρισμό των προγεμισμένων συριγγών με την προστατευτική συσκευή βελόνας PROTECS™.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε.

Λεωφ. Ειρήνης 56 151 21 Πεύκη, Αθήνα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα 10.000 ΙU/1 ML: 1086/11.01.2010 Ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα 20.000 ΙU/0,5 ML. PF.SYR: 1101/11.01.2010 Ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα 40.000 ΙU/1 ML. PF.SYR: 1100/11.01.2010

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα 10.000 ΙU/1 ML: 14.10.1994/11.01.2010 Ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα 20.000 ΙU/0,5 ML. PF.SYR:

10.01.2007/11.01.2010 Ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα 40.000 ΙU/1 ML. PF.SYR:

10.01.2007/11.01.2010

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

ΤΡΟΠΟΣ ΔΙΑΘΕΣΗΣ:

Περιορισμένη ιατρική συνταγή. Η διάγνωση και/ή η έναρξη της θεραπείας γίνεται σε νοσοκομείο και μπορεί να συνεχίζεται και εκτός νοσοκομείου υπό την παρακολούθηση ειδικού ιατρού.