EPREX

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντι-αναιμικά, κωδικός ATC: B03XA01.

Μηχανισμός δράσης

Η ερυθροποιητίνη (ΕΡΟ) είναι μία γλυκοπρωτεϊνική ορμόνη, η οποία παράγεται κυρίως από τους νεφρούς σε απάντηση στην υποξία και είναι ο κύριος ρυθμιστικός παράγοντας της παραγωγής ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η ερυθροποιητίνη (ΕΡΟ) συμμετέχει σε όλες τις φάσης ανάπτυξης των κυττάρων της ερυθρής σειράς, και ασκεί την κύρια δράση της στο επίπεδο των πρόδρομων κυττάρων της ερυθρής σειράς. Μετά από τη δέσμευση της ερυθροποιητίνης (EPO) στον υποδοχέα της στην επιφάνεια του κυττάρου, ενεργοποιεί οδούς μεταγωγής σήματος, οι οποίοι παρεμβάλλονται στη διαδικασία της απόπτωσης και διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων της ερυθρής σειράς. Η ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη (EPO) (εποετίνη άλφα), η οποία εκφράζεται σε κύτταρα ωοθήκης κινεζικού κρηκιτού, έχει πανομοιότυπη ακολουθία 165 αμινοξέων με αυτή της ανθρώπινης ερυθροποιητίνης (EPO) στα ούρα. Οι 2 ερυθροποιητίνες δεν διακρίνονται μεταξύ τους σε επίπεδο λειτουργικών δοκιμασιών. Το φαινόμενο μοριακό βάρος της ερυθροποιητίνης είναι 32.000 έως 40.000 dalton. Η ερυθροποιητίνη είναι ένας αυξητικός παράγοντας που διεγείρει κυρίως την παραγωγή ερυθροκυττάρων. Οι υποδοχείς της ερυθροποιητίνης μπορεί να εκφραστούν στην επιφάνεια ποικίλων καρκινικών κυττάρων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Υγιείς εθελοντές Μετά από εφάπαξ δόσεις (20.000 έως 160.000 IU υποδορίως) εποετίνης άλφα, παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη απάντηση για τους υπό έρευνα φαρμακοδυναμικούς δείκτες, συμπεριλαμβανομένων των εξής: δικτυοερυθροκύτταρα, ερυθρά αιμοσφαίρια (RBC) και αιμοσφαιρίνη. Παρατηρήθηκε ορισμένο προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου με κορύφωση και επιστροφή στις αρχικές τιμές για τις μεταβολές στο ποσοστό των δικτυοερυθροκυττάρων. Λιγότερο καλά ορισμένο προφίλ παρατηρήθηκε για τα ερυθρά αιμοσφαίρια και την αιμοσφαιρίνη. Σε γενικές γραμμές, όλοι οι φαρμακοδυναμικοί δείκτες αυξήθηκαν με γραμμικό τρόπο με τη δόση να φτάνει τη μέγιστη απάντηση στα υψηλότερα δοσολογικά επίπεδα. Περαιτέρω φαρμακοδυναμικές μελέτες διερεύνησαν τις 40.000 IU μία φορά την εβδομάδα έναντι των 150 IU/kg 3 φορές την εβδομάδα. Παρά τις διαφορές στα προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου, η φαρμακοδυναμική απάντηση (όπως μετράται από τις μεταβολές στο ποσοστό των δικτυοερυθροκυττάρων, της αιμοσφαιρίνης και του συνολικού αριθμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC)), ήταν παρόμοια ανάμεσα σε αυτά τα σχήματα. Επιπλέον μελέτες συνέκριναν το άπαξ εβδομαδιαίο σχήμα των 40.000 IU εποετίνης άλφα με τις δόσεις ανά δύο εβδομάδες, οι οποίες κυμαίνονταν από 80.000 έως 120.000 IU υποδορίως. Συνολικά, βάσει των αποτελεσμάτων αυτών των φαρμακοδυναμικών μελετών σε υγιή άτομα, το άπαξ εβδομαδιαίως δοσολογικό σχήμα των 40.000 IU μονάδων φαίνεται να είναι αποτελεσματικότερο στην παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC) σε σχέση με τα σχήματα ανά δύο εβδομάδες παρά την παρατηρηθείσα ομοιότητα στην παραγωγή δικτυοερυθροκυττάρων στα άπαξ εβδομαδιαίως και τα ανά δύο εβδομάδες σχήματα.

Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Η εποετίνη άλφα έχει δειχθεί ότι διεγείρει την ερυθροποίηση σε αναιμικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και των ασθενών σε κατάσταση προ της αιμοκάθαρσης. Το πρώτο στοιχείο απάντησης στην εποετίνη άλφα είναι η αύξηση στον αριθμό των δικτυοερυθροκυττάρων σε διάστημα 10 ημερών ακολουθούμενο από αυξήσεις στον αριθμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων, της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη συνήθως σε διάστημα 2 έως 6 εβδομάδων. Η απάντηση της αιμοσφαιρίνης ποικίλει μεταξύ των ασθενών και ενδέχεται να επηρεάζεται από τα αποθέματα σιδήρου και την παρουσία συνυπαρχόντων ιατρικών προβλημάτων.

Αναιμία επαγόμενη από χημειοθεραπεία Η εποετίνη άλφα, χορηγούμενη 3 φορές ανά εβδομάδα ή άπαξ εβδομαδιαίως έχει δειχθεί ότι αυξάνει την αιμοσφαιρίνη και μειώνει τις απαιτήσεις σε μετάγγιση μετά από τον πρώτο μήνα της θεραπείας σε αναιμικούς ασθενείς με καρκίνο που λαμβάνουν χημειοθεραπεία. Σε μία μελέτη σύγκρισης των δοσολογικών σχημάτων 150 IU/kg 3 φορές ανά εβδομάδα και 40.000 IU μία φορά την εβδομάδα σε υγιή άτομα και σε αναιμικούς ασθενείς με καρκίνο, τα προφίλ των μεταβολών σε σχέση με το χρόνο στο ποσοστό των δικτυοερυθροκυττάρων, την αιμοσφαιρίνη και το συνολικό αριθμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων ήταν παρόμοια ανάμεσα στα δύο δοσολογικά σχήματα τόσο στους υγιείς όσο και στους αναιμικούς ασθενείς με καρκίνο. Οι AUC των αντίστοιχων φαρμακοδυναμικών παραμέτρων ήταν παρόμοιες ανάμεσα στα δοσολογικά σχήματα των 150 IU/kg, 3 φορές ανά εβδομάδα και 40.000 IU μία φορά την εβδομάδα σε υγιή άτομα και σε αναιμικούς ασθενείς με καρκίνο.

Ενήλικες χειρουργικοί ασθενείς που συμμετέχουν σε πρόγραμμα αυτομετάγγισης Η εποετίνη άλφα έχει δειχθεί ότι διεγείρει την παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων, προκειμένου να αυξηθεί η συλλογή αυτόλογου αίματος και να περιοριστεί η μείωση στην αιμοσφαιρίνη στους ενήλικες ασθενείς που έχουν προγραμματιστεί για μείζον εκλεκτικό χειρουργείο και οι οποίοι δεν αναμένεται να προκαταθέσουν τις πλήρεις ανάγκες τους σε αίμα περιεγχειρητικά. Οι μεγαλύτερες επιδράσεις παρατηρούνται στους ασθενείς με χαμηλή αιμοσφαιρίνη (≤13 g/dl).

Θεραπεία ενηλίκων ασθενών, οι οποίοι έχουν προγραμματιστεί για μείζον εκλεκτικό ορθοπεδικό χειρουργείο Στους ασθενείς που έχουν προγραμματιστεί για μείζον εκλεκτικό ορθοπεδικό χειρουργείο με επίπεδα αιμοσφαιρίνης προ της θεραπείας > 10 έως ≤ 13 g/dl, η εποετίνη άλφα έχει δειχθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο λήψης αλλογενών μεταγγίσεων και ότι επιταχύνει την ανάκαμψη των κυττάρων της ερυθρής σειράς (αυξημένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης, επίπεδα αιματοκρίτη και αριθμός δικτυοερυθροκυττάρων).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Η εποετίνη άλφα έχει μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές σε ενήλικες αναιμικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και των ασθενών σε κατάσταση πριν από την αιμοκάθαρση, για την αντιμετώπιση της αναιμίας και τη διατήρηση του αιματοκρίτη στο εύρος της συγκέντρωσης στόχου της τάξεως του 30 έως 36%. Σε κλινικές δοκιμές σε αρχικές δόσεις των 50 έως 150 IU/kg, τρεις φορές την εβδομάδα, περίπου το 95% επί του συνόλου των ασθενών ανταποκρίθηκε με κλινικά σημαντική αύξηση στον αιματοκρίτη. Μετά από περίπου δύο μήνες θεραπείας, σχεδόν όλοι οι ασθενείς ήταν μη εξαρτημένοι από μεταγγίσεις. Μόλις επιτυγχάνονταν τα επίπεδα-στόχος του αιματοκρίτη, η δόση συντήρησης εξατομικευόταν για τον κάθε ασθενή. Στις τρεις μεγαλύτερες κλινικές δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, η διάμεση απαραίτητη δόση συντήρησης για τη διατήρηση του αιματοκρίτη μεταξύ 30 έως 36% ήταν περίπου 75 IU/kg, χορηγούμενα 3 φορές την εβδομάδα. Σε μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη ποιότητας ζωής σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια υπό αιμοκάθαρση, παρατηρήθηκε κλινικά και στατιστικά σημαντική βελτίωση στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εποετίνη άλφα συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου κατά τη μέτρηση της κόπωσης, των σωματικών συμπτωμάτων, των σχέσεων και της κατάθλιψης (Ερωτηματολόγιο Νόσου Νεφρών - Kidney Disease Questionnaire) μετά από έξι μήνες θεραπείας. Οι ασθενείς από την ομάδα που έλαβε θεραπεία με εποετίνη άλφα εντάχθηκαν, επίσης, σε μία ανοικτού σχεδιασμού μελέτη επέκτασης, η οποία έδειξε βελτιώσεις στην ποιότητα της ζωής τους, οι οποίες διατηρήθηκαν για 12 επιπλέον μήνες.

Ενήλικες ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια που δεν υποβάλλονται ακόμα σε αιμοκάθαρση Σε κλινικές δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και λαμβάνουν θεραπεία με εποετίνη άλφα, η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν σχεδόν πέντε μήνες. Οι συγκεκριμένοι ασθενείς ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με εποετίνη άλφα με τρόπο παρόμοιο με αυτόν που παρατηρήθηκε στους ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Οι ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση επέδειξαν δοσοεξαρτώμενη και διατηρημένη αύξηση στον αιματοκρίτη όταν η εποετίνη άλφα χορηγούνταν είτε μέσω της ενδοφλέβιας είτε μέσω της υποδόριας οδής. Παρόμοια ποσοστά αύξησης του αιματοκρίτη παρατηρήθηκαν όταν η εποετίνη άλφα χορηγήθηκε με οποιαδήποτε από τις δύο οδούς. Επιπρόσθετα, οι δόσεις της εποετίνης άλφα των 75 έως 150 IU/kg ανά εβδομάδα έχει δειχθεί ότι διατηρούν τον αιματοκρίτη σε 36 έως 38% για έως και έξι μήνες. Σε μελέτες με παρατεταμένα διαστήματα μεταξύ των δόσεων του Erythropoietin (3 φορές την εβδομάδα, μία φορά την εβδομάδα, μία φορά κάθε 2 εβδομάδες και μία φορά κάθε 4 εβδομάδες), ορισμένοι ασθενείς με μεγαλύτερα διαστήματα μεταξύ των δόσεων δεν διατήρησαν επαρκή επίπεδα αιμοσφαιρίνης και έφτασαν τα οριζόμενα από το πρωτόκολλο κριτήρια της αιμοσφαιρίνης για απόσυρση των ασθενών στην ομάδα της δόσης μία φορά την εβδομάδα (0%), στην ομάδα της δόσης μία φορά κάθε 2 εβδομάδες (3,7%) και στην ομάδα της δόσης μία φορά κάθε 4 εβδομάδες (3,3%). Μία τυχαιοποιημένη προοπτική δοκιμή (CHOIR) αξιολόγησε αναιμικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια οι οποίοι δεν υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση. Οι ασθενείς τέθηκαν σε θεραπεία με εποετίνη άλφα με στόχο επίπεδο συντήρησης της αιμοσφαιρίνης της τάξεως των 13,5 g/dl (υψηλότερο από το συνιστώμενο επίπεδο συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης) ή 11,3 g/dl. Σημειώθηκε μείζον καρδιαγγειακό συμβάν (θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό ή νοσηλεία λόγω συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας) μεταξύ των 125 (18%) από τους 715 ασθενείς στην ομάδα με τα υψηλότερα επίπεδα αιμοσφαιρίνης συγκριτικά με τους 97 (14%) μεταξύ των 717 ασθενών στην ομάδα με τα χαμηλότερα επίπεδα αιμοσφαιρίνης (λόγος κινδύνου [HR] 1,3, 95% CI: 1,0, 1,7, p = 0,03). Συγκεντρωτικές αναλύσεις των κλινικών μελετών των ESAs έχουν διεξαχθεί post-hoc σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, σε διαβητικούς και μη διαβητικούς ασθενείς. Παρατηρήθηκε μία τάση εκτιμήσεων αυξημένου κινδύνου θνησιμότητας από κάθε αίτιο, καρδιαγγειακά και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια που σχετίζονται με ESA, υψηλότερες αθροιστικές δόσεις ανεξάρτητα από την ύπαρξη διαβήτη ή υποβολή σε αιμοκάθαρση (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Θεραπεία ασθενών με αναιμία επαγόμενη από χημειοθεραπεία Η εποετίνη άλφα έχει μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές σε ενήλικες αναιμικούς ασθενείς με καρκίνο με λεμφικούς και συμπαγείς όγκους και σε ασθενείς υπό διάφορα χημειοθεραπευτικά σχήματα, συμπεριλαμβανομένων σχημάτων που περιέχουν και δεν περιέχουν πλατίνα. Σε αυτές τις δοκιμές η εποετίνη άλφα χορηγούμενη 3 φορές την εβδομάδα και μία φορά την εβδομάδα έχει δειχθεί ότι αυξάνει την αιμοσφαιρίνη και μειώνει τις απαιτήσεις σε μετάγγιση μετά από τον πρώτο μήνα της θεραπείας σε αναιμικούς ασθενείς με καρκίνο. Σε ορισμένες μελέτες, η διπλά τυφλή φάση ακολουθήθηκε από φάση ανοικτού σχεδιασμού κατά τη διάρκεια της οποίας όλοι οι ασθενείς έλαβαν εποετίνη άλφα και παρατηρήθηκε συντήρηση της επίδρασης. Τα διαθέσιμα στοιχεία προτείνουν ότι οι ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες και συμπαγείς όγκους ανταποκρίνονται αντίστοιχα στη θεραπεία με εποετίνη άλφα, και ότι οι ασθενείς με ή χωρίς διήθηση του μυελού από τον όγκο ανταποκρίνονται αντίστοιχα στη θεραπεία με εποετίνη άλφα. Η συγκρίσιμη ένταση της χημειοθεραπείας στις ομάδες της εποετίνης άλφα και του εικονικού φαρμάκου στις δοκιμές της χημειοθεραπείας τεκμηριώθηκε από την παρόμοια περιοχή κάτω από την καμπύλη χρόνου των ουδετεροφίλων στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εποετίνη άλφα και τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, καθώς και από το παρόμοιο ποσοστό ασθενών στις ομάδες που έλαβαν θεραπεία με εποετίνη άλφα και τις ομάδες που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, όπου ο απόλυτος αριθμός των ουδετεροφίλων έπεσε κάτω από τα 1.000 και 500 κύτταρα/μl. Σε μία προοπτική, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που διενεργήθηκε σε 375 αναιμικούς ασθενείς με ποικίλες μη αιματολογικές κακοήθειες που λάμβαναν χημειοθεραπευτικά σχήματα χωρίς πλατίνα υπήρξε μια σημαντική μείωση των επιπτώσεων που σχετίζονται με την αναιμία (π.χ. κόπωση, μειωμένη ενέργεια και μείωση των δραστηριοτήτων) όπως μετρήθηκε με τις ακόλουθες μεθόδους και κλίμακες: Λειτουργική Αξιολόγηση της Θεραπείας με Καρκίνο - Αναιμία (Functional Assessment of Cancer Therapy - Anemia - FACT-An) γενική κλίμακα, FACT-An κλίμακα κοπώσεως και Γραμμική Αναλογική Κλίμακα του Καρκίνου (Cancer Linear Analogue Scale - CLAS). Δύο ακόμα μικρότερες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές απέτυχαν να παρουσιάσουν σημαντική βελτίωση των παραμέτρων της ποιότητας ζωής στις κλίμακες EORTC-QLQ-C30 ή CLAS, αντίστοιχα. Η επιβίωση και η εξέλιξη των όγκων εξετάστηκαν σε πέντε μεγάλες ελεγχόμενες μελέτες στις οποίες συμπεριλήφθηκαν συνολικά 2.833 ασθενείς, από τις οποίες οι τέσσερις ήταν διπλά τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες και η μια ήταν μελέτη ανοικτού σχεδιασμού. Στις μελέτες εντάχθηκαν είτε ασθενείς που υποβάλλονταν σε χημειοθεραπεία (δυο μελέτες) είτε χρησιμοποιήθηκαν πληθυσμοί ασθενών στους οποίους οι ESA δεν ενδείκνυνται: αναιμία σε ασθενείς με καρκίνο οι οποίοι δεν λάμβαναν χημειοθεραπεία και σε ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου που λάμβαναν ακτινοθεραπεία. Το επιθυμητό επίπεδο συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης στις δυο μελέτες ήταν > 13 g/dl, ενώ στις υπόλοιπες τρεις μελέτες ήταν 12 έως 14 g/dl. Στη μελέτη ανοικτού σχεδιασμού δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη συνολική επιβίωση μεταξύ των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη και των ομάδων ελέγχου. Στις τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, ο λόγος κινδύνου για τη συνολική επιβίωση κυμάνθηκε μεταξύ 1,25 και 2,47 υπέρ των ομάδων ελέγχου. Αυτές οι μελέτες κατέδειξαν μια σταθερή, ανεξήγητη, στατιστικά σημαντική αύξηση της θνησιμότητας σε ασθενείς με αναιμία που σχετίζεται με διάφορους συνήθεις καρκίνους, που λάμβαναν ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη, σε σχέση με τις ομάδες ελέγχου. Το αποτέλεσμα της συνολικής επιβίωσης στις δοκιμές δεν μπόρεσε να εξηγηθεί ικανοποιητικά από τις διαφορές στις επιπτώσεις της θρόμβωσης και των σχετικών επιπλοκών μεταξύ εκείνων που έλαβαν ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη και εκείνων που ανήκαν στην ομάδα ελέγχου. Έχει επίσης πραγματοποιηθεί μια ανάλυση δεδομένων σε επίπεδο ασθενών σε περισσότερους από 13.900 ασθενείς με καρκίνο (υπό χημειο-, ακτινο-, χημειοακτινο- θεραπεία ή καμία θεραπεία) οι οποίοι συμμετείχαν σε 53 ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές που περιλάμβαναν διάφορες εποετίνες. Από τη μετα-ανάλυση των δεδομένων συνολικής επιβίωσης προέκυψε σημειακή εκτίμηση του λόγου κινδύνου 1,06 υπέρ της ομάδας ελέγχου (95% CI: 1,00, 1,12, 53 δοκιμές και 13.933 ασθενείς) και για τους ασθενείς με καρκίνο οι οποίοι υποβάλλονταν σε χημειοθεραπεία, ο λόγος κινδύνου για τη συνολική επιβίωση ήταν 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11, 38 δοκιμές και 10.441 ασθενείς). Οι μετα-αναλύσεις επίσης υποδηλώνουν σταθερά ένα σημαντικά αυξημένο σχετικό κίνδυνο θρομβοεμβολικών συμβαμάτων σε ασθενείς με καρκίνο οι οποίοι λαμβάνουν ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Μια τυχαιοποιημένη, ανοικτού σχεδιασμού, πολυκεντρική μελέτη πραγματοποιήθηκε σε 2.098 αναιμικές γυναίκες με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, που λάμβαναν πρώτης ή δεύτερης γραμμής χημειοθεραπεία. Αύτη ήταν μια μελέτη μη κατωτερότητας σχεδιασμένη να αποκλείσει μια αύξηση κατά 15% του κινδύνου εξέλιξης του όγκου ή θανάτου στην ομάδα εποετίνης άλφα και θεραπείας αναφοράς (SOC) σε σύγκριση με αυτή που λάμβανε μόνο SOC. Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) ανά αξιολόγηση ερευνητή για την εξέλιξη της νόσου, ήταν 7,4 μήνες στο κάθε σκέλος (HR 1,09, 95% CI: 0,99, 1,20), υποδεικνύοντας ότι ο στόχος της μελέτης δεν εκπληρώθηκε. Σε προκαθορισμένο αριθμό ασθενών αναφέρθηκαν 1337 θάνατοι. Η διάμεση συνολική επιβίωση στην ομάδα εποετίνης άλφα και SOC ήταν 17,2 μήνες σε σύγκριση με τους 17,4 μήνες στην ομάδα που λάμβανε μόνο SOC (HR 1,06, 95% CI: 0,95, 1,18). Σημαντικά λιγότεροι ασθενείς έλαβαν μεταγγίσεις RBC στο σκέλος εποετίνης άλφα και SOC (5,8% έναντι 11,4%). Ωστόσο σημαντικά περισσότεροι ασθενείς εμφάνισαν θρομβωτικά αγγειακά επεισόδια στο σκέλος εποετίνης άλφα και SOC (2,8% έναντι 1,4%).

Πρόγραμμα αυτομετάγγισης Η επίδραση της εποετίνης άλφα στη διευκόλυνση της αυτομετάγγισης στους ασθενείς με χαμηλό αιματοκρίτη (≤ 39% και χωρίς υποκείμενη αναιμία λόγω ανεπάρκειας σιδήρου), οι οποίοι έχουν προγραμματιστεί για μείζον ορθοπεδικό χειρουργείο αξιολογήθηκε σε μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η οποία πραγματοποιήθηκε σε 204 ασθενείς, και σε μία μονά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 55 ασθενείς. Στη διπλά τυφλή μελέτη, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με 600 IU/kg εποετίνης άλφα ή εικονικό φάρμακο ενδοφλεβίως άπαξ ημερησίως κάθε 3 ή 4 ημέρες για διάστημα 3 εβδομάδων (συνολικά 6 δόσεις). Κατά μέσο όρο, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εποετίνη άλφα ήταν σε θέση να προκαταθέσουν σημαντικά περισσότερες μονάδες αίματος (4,5 μονάδες) σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (3,0 μονάδες). Στη μονά τυφλή μελέτη, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με 300 IU/kg ή 600 IU/kg εποετίνης άλφα ή εικονικό φάρμακο ενδοφλεβίως άπαξ ημερησίως κάθε 3 ή 4 ημέρες για διάστημα 3 εβδομάδων (συνολικά 6 δόσεις). Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εποετίνη άλφα ήταν, επίσης, σε θέση να προκαταθέσουν σημαντικά περισσότερες μονάδες αίματος (300 IU/kg εποετίνης άλφα = 4,4 μονάδες, 600 IU/kg εποετίνης άλφα = 4,7 μονάδες) σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (2,9 μονάδες). Η θεραπεία με εποετίνη άλφα μείωσε τον κίνδυνο έκθεσης σε αλλογενές αίμα κατά 50% συγκριτικά με τους ασθενείς που δεν έλαβαν εποετίνη άλφα.

Μείζον εκλεκτικό ορθοπεδικό χειρουργείο Η επίδραση της εποετίνης άλφα (300 IU/kg ή 100 IU/kg) στην έκθεση στη μετάγγιση αλλογενούς αίματος έχει αξιολογηθεί σε ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή κλινική δοκιμή σε ενήλικες ασθενείς χωρίς ανεπάρκεια σιδήρου, οι οποίοι έχουν προγραμματιστεί για μείζον εκλεκτικό ορθοπεδικό χειρουργείο στο ισχίο ή το γόνατο. Η εποετίνη άλφα χορηγήθηκε υποδορίως για 10 ημέρες πριν από το χειρουργείο, κατά την ημέρα του χειρουργείου, και για τέσσερις ημέρες μετά από το χειρουργείο. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν ανάλογα με την αρχική αιμοσφαιρίνη (≤ 10 g/dl, > 10 έως ≤ 13 g/dl και > 13 g/dl). Τα 300 IU/kg εποετίνης άλφα μείωσαν σημαντικά τον κίνδυνο αλλογενούς μετάγγισης στους ασθενείς με επίπεδα αιμοσφαιρίνης προ της θεραπείας > 10 έως ≤ 13 g/dl. Δεκαέξι επί τις εκατό των ασθενών που έλαβαν 300 IU/kg εποετίνης άλφα, 23% των ασθενών που έλαβαν 100 IU/kg εποετίνης άλφα και 45% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο έχρηζαν μετάγγισης. Μία ανοικτού σχεδιασμού μελέτη παράλληλων ομάδων σε ενήλικα άτομα χωρίς ανεπάρκεια σιδήρου με επίπεδα αιμοσφαιρίνης προ της θεραπείας ≥ 10 έως ≤ 13 g/dl, τα οποία προγραμματίστηκαν για μείζον ορθοπεδικό χειρουργείο στο ισχίο ή το γόνατο συνέκρινε τα 300 IU/kg εποετίνης άλφα υποδορίως ημερησίως για 10 ημέρες πριν από το χειρουργείο, κατά την ημέρα του χειρουργείου και για τέσσερις ημέρες μετά από το χειρουργείο με τα 600 IU/kg εποετίνης άλφα υποδορίως άπαξ εβδομαδιαίως για 3 εβδομάδες πριν από το χειρουργείο και κατά την ημέρα του χειρουργείου. Κατά το διάστημα από πριν από τη θεραπεία έως πριν από το χειρουργείο, η μέση αύξηση στην αιμοσφαιρίνη στην ομάδα των 600 IU/kg εβδομαδιαίως (1,44 g/dl) ήταν διπλάσια σε σχέση με αυτή που παρατηρήθηκε στην ομάδα των 300 IU/kg ημερησίως (0,73 g/dl). Τα μέσα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης ήταν παρόμοια για τις δύο ομάδες θεραπείας κατά τη διάρκεια της μετεγχειρητικής περιόδου. Η απάντηση που παρατηρήθηκε σε επίπεδο ερυθροποίησης σε αμφότερες τις ομάδες θεραπείας οδήγησε σε παρόμοια ποσοστά μεταγγίσεων (16% στην ομάδα των 600 IU/kg εβδομαδιαίως και 20% στην ομάδα των 300 IU/kg ημερησίως).

Θεραπεία ενηλίκων ασθενών με χαμηλού ή μεσαίου-1-κινδύνου ΜΔΣ Μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της εποετίνης άλφα σε ενήλικους ασθενείς με αναιμία, με χαμηλού ή μεσαίου-1-κινδύνου ΜΔΣ. Οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν ανά επίπεδο ερυθροποιητίνης ορού (sEPO) και κατάσταση προηγούμενων μεταγγίσεων κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο. Τα βασικά χαρακτηριστικά αναφοράς για την κατηγορία <200 mU/ml παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.

α ένας ασθενής δεν είχε δεδομένα sEPO data β στην κατηγορία ≥200 mU/mL υπήρχαν 13 ασθενείς στην ομάδα της εποετίνης άλφα και 6 ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου

Η ανταπόκριση της ερυθράς σειράς ορίστηκε σύμφωνα με τα κριτήρια του International Working Group (IWG) του 2006 ως αύξηση της αιμοσφαιρίνης ≥ 1.5 g/dl από την τιμή αναφοράς ή μείωση των μεταγγιζόμενων μονάδων RBC κατά έναν απόλυτο αριθμό τουλάχιστον 4 μονάδων κάθε 8 εβδομάδες συγκριτικά με τις 8 εβδομάδες πριν την έναρξη και διάρκεια ανταπόκρισης τουλάχιστον 8 εβδομάδων. Ανταπόκριση της ερυθράς σειράς κατά τη διάρκεια των πρώτων 24 εβδομάδων της μελέτης παρουσίασαν 27/85 (31,8%) ασθενείς στην ομάδα της εποετίνης άλφα συγκριτικά με 2/45 (4,4%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p<0.001). Όλοι οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν ήταν στην κατηγορία με sEPO <200 mU/ml κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο. Σε αυτή την κατηγορία, 20/40 (50%) ασθενείς χωρίς προηγούμενες μεταγγίσεις κατέδειξαν ανταπόκριση της ερυθράς σειράς κατά τη διάρκεια των πρώτων 24 εβδομάδων, συγκριτικά με 7/31 (22,6%) ασθενείς με προηγούμενες μεταγγίσεις (σε δύο ασθενείς με προηγούμενες μεταγγίσεις επετεύχθη το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μείωσης των μεταγγιζόμενων μονάδων RBC κατά έναν απόλυτο αριθμό τουλάχιστον 4 μονάδων κάθε 8 εβδομάδες συγκριτικά με τις 8 εβδομάδες πριν την έναρξη). Ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη έως την πρώτη μετάγγιση ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερος στην ομάδα της εποετίνης άλφα συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (49 έναντι 37 ημερών; p=0.046). Μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας, ο χρόνος έως την πρώτη μετάγγιση αυξήθηκε περαιτέρω στην ομάδα της εποετίνης άλφα (142 έναντι 50 ημερών; p=0.007). Το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν μετάγγιση στην ομάδα της εποετίνης άλφα μειώθηκε από 51,8% κατά τις 8 εβδομάδες πριν την έναρξη σε 24,7% μεταξύ των εβδομάδων 16 και 24, συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, η οποία παρουσίασε αύξηση στο ποσοστό μεταγγίσεων από 48,9% σε 54,1% κατά τις ίδιες περιόδους.

Παιδιατρικός πληθυσμός Χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια Η εποετίνη άλφα αξιολογήθηκε σε μία ανοικτού σχεδιασμού, μη τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη ανοιχτού δοσολογικού εύρους διάρκειας 52 εβδομάδων σε παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση. Η διάμεση ηλικία των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη ήταν 11,6 έτη (εύρος 0,5 έως 20,1 έτη). Η εποετίνη άλφα χορηγήθηκε σε 75 IU/kg/εβδομάδα ενδοφλεβίως σε 2 ή 3 διαιρεμένες δόσεις μετά από την αιμοκάθαρση, τιτλοποιήθηκε κατά 75 IU/kg/εβδομάδα σε διαστήματα των 4 εβδομάδων (έως το μέγιστο των 300 IU/kg/εβδομάδα) ώστε να επιτευχθεί αύξηση στην αιμοσφαιρίνη κατά 1 g/dl/μήνα. Το επιθυμητό εύρος συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης ήταν 9,6 έως 11,2 g/dl. Ογδόντα ένα επί τοις εκατό των ασθενών πέτυχε το επίπεδο συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης. Ο διάμεσος χρόνος έως τον στόχο ήταν 11 εβδομάδες και η διάμεση δόση στο στόχο ήταν οι 150 IU/kg/εβδομάδα. Από τους ασθενείς που πέτυχαν τον στόχο, το 90% τα κατάφερε με το σχήμα δοσολόγησης 3 φορές-την-εβδομάδα. Μετά από 52 εβδομάδες, το 57% των ασθενών παρέμεινε στη μελέτη λαμβάνοντας διάμεση δόση 200 IU/kg/εβδομάδα. Τα κλινικά δεδομένα με υποδόρια χορήγηση σε παιδιά είναι περιορισμένα. Σε μικρές ανοιχτού σχεδιασμού ή μη ελεγχόμενες μελέτες, ο αριθμός των ασθενών κυμαινόταν από 9 έως 22 (συνολικό N=22) η εποετίνη άλφα χορηγήθηκε υποδορίως σε παιδιά σε αρχικές δόσεις των 100 IU/kg/εβδομάδα έως 150 IU/kg/εβδομάδα με την πιθανότητα να αυξηθούν έως 300 IU/kg/εβδομάδα. Σε αυτές τις μελέτες, οι περισσότεροι ήταν ασθενείς προ της αιμοκάθαρσης (N=44), 27 ασθενείς που υποβάλλονταν σε περιτοναϊκή διύλιση και 2 ήταν σε αιμοκάθαρση με ηλικία να κυμαίνεται από 4 μηνών έως 17 ετών. Συνολικά, αυτές οι μελέτες έχουν μεθοδολογικούς περιορισμούς αλλά η θεραπεία σχετίστηκε με θετικές τάσεις προς υψηλότερα επίπεδα αιμοσφαιρίνης. Δεν αναφέρθηκαν μη αναμενόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Δοσολογία).

Αναιμία επαγόμενη από χημειοθεραπεία Η εποετίνη άλφα 600 IU/kg (χορηγούμενη ενδοφλεβίως ή υποδορίως μία φορά την εβδομάδα) έχει αξιολογηθεί σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 16 εβδομάδων και σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοιχτού σχεδιασμού, μελέτη 20 εβδομάδων σε παιδιατρικούς ασθενείς με αναιμία που λαμβάνουν μυελοκατασταλτική χημειοθεραπεία για τη θεραπεία διαφόρων μη-μυελογενών κακοηθειών παιδικής ηλικίας. Στη μελέτη διάρκειας 16 εβδομάδων (n = 222), στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εποετίνη άλφα δεν υπήρχε καμία στατιστικά σημαντική επίδραση στις αναφορές ασθενούς ή γονέα στον Κατάλογο Παιδιατρική Ποιότητα ζωής ή στις βαθμολογίες της Ενότητας Καρκίνος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας). Επιπλέον, δεν υπήρχε στατιστική διαφορά του ποσοστού των ασθενών που χρειάζονταν μεταγγίσεις pRBC μεταξύ της ομάδας της εποετίνης άλφα και του εικονικού φαρμάκου. Στη μελέτη διάρκειας 20 εβδομάδων (n = 222), δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας, δηλαδή στο ποσοστό των ασθενών που χρειάζονταν μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων μετά την Ημέρα 28 (62% ασθενών με εποετίνη άλφα έναντι 69% ασθενών σε καθιερωμένη θεραπεία).

Απορρόφηση

Μετά από την υποδόρια ένεση, τα επίπεδα της εποετίνης άλφα στον ορό κορυφώνονται μεταξύ 12 και 18 ωρών μετά από τη δόση. Δεν υπήρξε συσσώρευση μετά από τη χορήγηση πολλών δόσεων 600 IU/kg χορηγούμενων υποδορίως εβδομαδιαίως. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εποετίνης άλφα που χορηγείται με υποδόρια ένεση είναι περίπου 20% στα υγιή άτομα.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής ήταν 49,3 ml/kg μετά από ενδοφλέβιες δόσεις 50 και 100 IU/kg σε υγιή άτομα. Μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση εποετίνης άλφα σε άτομα με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, ο όγκος κατανομής κυμαινόταν μεταξύ 57-107 ml/kg μετά από την εφάπαξ δοσολόγηση (12 IU/kg) σε 42-64 ml/kg μετά από τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων (48-192 IU/kg), αντίστοιχα. Επομένως, ο όγκος κατανομής είναι ελαφρώς μεγαλύτερος από την περιοχή του πλάσματος.

Αποβολή

Η ημιπερίοδος ζωής της εποετίνης άλφα μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση πολλαπλών δόσεων είναι περίπου 4 ώρες στα υγιή άτομα. Η ημιπερίοδος ζωής για την υποδόρια οδό εκτιμάται ότι είναι περίπου 24 ώρες στα υγιή άτομα. Η μέση CL/F για τα σχήματα των 150 IU/kg 3 φορές-ανά-εβδομάδα και 40.000 IU μία φορά την εβδομάδα σε υγιή άτομα ήταν 31,2 και 12,6 ml/h/kg, αντίστοιχα. Η μέση CL/F για τα σχήματα των 150 IU/kg 3 φορές-ανά-εβδομάδα και 40.000 IU μία φορά την εβδομάδα σε αναιμικούς ασθενείς με καρκίνο ήταν 45,8 και 11,3 ml/h/kg, αντίστοιχα. Στα περισσότερα αναιμικά άτομα με καρκίνο που έλαβαν κυκλική χημειοθεραπεία, η CL/F ήταν χαμηλότερη μετά από τις υποδόριες δόσεις των 40.000 IU άπαξ εβδομαδιαίως και 150 IU/kg, 3 φορές την εβδομάδα, συγκριτικά με τις τιμές για τα υγιή άτομα.

Γραμμικότητα/Μη γραμμικότητα

Στα υγιή άτομα, παρατηρήθηκε αναλογική προς τη δόση αύξηση στις συγκεντρώσεις της εποετίνης άλφα μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση 150 και 300 IU/kg, 3 φορές ανά εβδομάδα. Η χορήγηση εφάπαξ δόσεων 300 έως 2.400 IU/kg υποδόριας εποετίνης άλφα οδήγησε σε γραμμική σχέση ανάμεσα στη μέση Cmax και τη δόση, και ανάμεσα στη μέση AUC και τη δόση. Παρατηρήθηκε αντίστροφη σχέση ανάμεσα στη φαινόμενη κάθαρση και τη δόση στα υγιή άτομα. Σε μελέτες διερεύνησης της διεύρυνσης του δοσολογικού διαστήματος (40.000 IU μία φορά την εβδομάδα και 80.000, 100.000 και 120.000 IU ανά δύο εβδομάδες), παρατηρήθηκε γραμμική αλλά μη αναλογική προς τη δόση σχέση ανάμεσα στη μέση Cmax και τη δόση, και ανάμεσα στη μέση AUC και τη δόση σε σταθερή κατάσταση.

ΦΚ/ΦΔ σχέσεις

Η εποετίνη άλφα εμφανίζει μία δοσοεξαρτώμενη δράση στις αιματολογικές παραμέτρους, η οποία δεν εξαρτάται από την οδό χορήγησης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Έχει αναφερθεί ημιπερίοδος ζωής περίπου 6,2 έως 8,7 ωρών σε παιδιατρικά άτομα με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση πολλαπλών δόσεων εποετίνης άλφα. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της εποετίνης άλφα σε παιδιά και εφήβους φαίνεται να είναι παρόμοιο με αυτό των ενηλίκων. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε νεογνά είναι περιορισμένα. Μία μελέτη 7 πρόωρων, χαμηλού βάρους νεογνών και 10 υγιών ενηλίκων στους οποίους χορηγήθηκε ενδοφλεβίως ερυθροποιητίνη υποδήλωσε ότι ο όγκος κατανομής ήταν περίπου 1.5 έως 2 φορές υψηλότερος στα πρόωρα νεογνά απ’ ότι στους υγιείς ενήλικες, και η κάθαρση ήταν περίπου 3 φορές υψηλότερη στα πρόωρα νεογνά απ’ ότι στους υγιείς ενήλικες.

Νεφρική δυσλειτουργία

Στους ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, η ημιπερίοδος ζωής της ενδοφλεβίως χορηγούμενης εποετίνης άλφα είναι ελαφρώς παρατεταμένη, κατά περίπου 5 ώρες, συγκριτικά με τα υγιή άτομα.

Απορρόφηση Μετά από την υποδόρια ένεση, τα επίπεδα της εποετίνης άλφα στον ορό κορυφώνονται μεταξύ 12 και 18 ωρών μετά από τη δόση. Δεν υπήρξε συσσώρευση μετά από τη χορήγηση πολλών δόσεων 600 IU/kg χορηγούμενων υποδορίως εβδομαδιαίως. Η απόλυτη…