ERCIBA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ERCIBA 30 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ERCIBA 60 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ERCIBA 90 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ERCIBA 120 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 30 mg ετορικοξίμπης.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 60 mg ετορικοξίμπης.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 90 mg ετορικοξίμπης.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 120 mg ετορικοξίμπης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

30 mg δισκία: Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία χρώματος μπλε-πράσινου, σε σχήμα μήλου, αμφίκυρτα, με σημειωμένο στη μία πλευρά το “30” και με διαστάσεις 5,8 mm × 5,9 mm ± 7,5%.

60 mg δισκία: Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία χρώματος σκούρου πράσινου, σε σχήμα μήλου, αμφίκυρτα, με σημειωμένο στη μία πλευρά το “60” και με διαστάσεις 7,1 mm × 7,3 mm ± 7,5%.

90 mg δισκία: Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία χρώματος λευκού, σε σχήμα μήλου, αμφίκυρτα, με σημειωμένο στη μία πλευρά το “90” και με διαστάσεις 8,1 mm × 8,3 mm ± 7,5%.

120 mg δισκία: Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία χρώματος ανοιχτού πράσινου, σε σχήμα μήλου, αμφίκυρτα, με σημειωμένο στη μία πλευρά το “120” και με διαστάσεις 8,9 mm × 9,2 mm ± 7,5%.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το ERCIBA ενδείκνυται σε ενήλικες και έφηβους ηλικίας 16 ετών και μεγαλύτερης για την ανακούφιση από τα συμπτώματα της οστεοαρθρίτιδας (OA), της ρευματοειδούς αρθρίτιδας (ΡΑ), της αγκυλoποιητικής σπονδυλίτιδας και του άλγους και των σημείων της φλεγμονής που σχετίζονται με την οξεία ουρική αρθρίτιδα.

Το ERCIBA ενδείκνυται σε ενήλικες και έφηβους ηλικίας 16 ετών και μεγαλύτερης για τη μικρής διάρκειας θεραπεία του μέτριου πόνου που σχετίζεται με οδοντιατρική χειρουργική επέμβαση.

Η απόφαση για να συνταγογραφηθεί ένας εκλεκτικός COX-2 αναστολέας θα πρέπει να βασίζεται στην εκτίμηση των συνολικών ατομικών κινδύνων του ασθενούς (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4.).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Επειδή οι κίνδυνοι για το καρδιαγγειακό σύστημα με την ετορικοξίμπη μπορεί να αυξηθούν με τη δόση και τη διάρκεια της έκθεσης, πρέπει να χορηγείται η χαμηλότερη αποτελεσματική ημερήσια δόση για τη μικρότερη δυνατή διάρκεια θεραπείας. Η ανάγκη του ασθενούς για συμπτωματική ανακούφιση και η απόκριση στη θεραπεία, πρέπει να επανεκτιμάται περιοδικά, ιδιαίτερα σε ασθενείς

με οστεοαρθρίτιδα (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4, 4.8 και 5.1).

Οστεοαρθρίτιδα Η συνιστώμενη δόση είναι 30 mg άπαξ ημερησίως. Σε ορισμένους ασθενείς με ανεπαρκή ανακούφιση από τα συμπτώματα, μία αυξημένη δόση των 60 mg μία φορά ημερησίως μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματικότητα. Εάν δεν υπάρξει αύξηση του θεραπευτικού οφέλους, θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο άλλων θεραπευτικών επιλογών.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα Η συνιστώμενη δόση είναι 60 mg άπαξ ημερησίως. Σε μερικούς ασθενείς με μη ικανοποιητική ανακούφιση των συμπτωμάτων, μία αυξημένη δόση των 90 mg μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματικότητα. Μόλις ο ασθενής έχει σταθεροποιηθεί κλινικά, μπορεί να είναι κατάλληλη η μείωση της δόσης κατά την τιτλοποίηση στα 60 mg άπαξ ημερησίως. Επί απουσίας κάποιας αύξησης του θεραπευτικού οφέλους, θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο άλλων θεραπευτικών επιλογών.

Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα Η συνιστώμενη δόση είναι 60 mg άπαξ ημερησίως. Σε μερικούς ασθενείς με μη ικανοποιητική ανακούφιση των συμπτωμάτων, μία αυξημένη δόση των 90 mg μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματικότητα. Μόλις ο ασθενής έχει σταθεροποιηθεί κλινικά, μπορεί να είναι κατάλληλη η μείωση της δόσης κατά την τιτλοποίηση στα 60 mg άπαξ ημερησίως. Επί απουσίας κάποιας αύξησης του θεραπευτικού οφέλους, θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο άλλων θεραπευτικών επιλογών.

Καταστάσεις οξέος πόνου Για καταστάσεις οξέος πόνου, η ετορικοξίμπη πρέπει να χρησιμοποιηθεί μόνο για την περίοδο της οξείας φάσης των συμπτωμάτων. Οξεία ουρική αρθρίτιδα Η συνιστώμενη δόση είναι 120 mg άπαξ ημερησίως. Στις κλινικές μελέτες για την οξεία ουρική αρθρίτιδα, η ετορικοξίμπη χορηγήθηκε για 8 ημέρες.

Μετεγχειρητικός πόνος οδοντιατρικής χειρουργικής επέμβασης Η συνιστώμενη δόση είναι 90 mg άπαξ ημερησίως, η οποία περιορίζεται σε ένα μέγιστο 3 ημερών.

Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να χρειάζονται άλλη μετεγχειρητική αναλγησία επιπρόσθετα με το ERCIBA κατά τη διάρκεια της θεραπείας των τριών ημερών.

Δόσεις υψηλότερες από αυτές που συνιστώνται για κάθε ένδειξη είτε δεν έχουν εμφανίσει επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα ή δεν έχουν ακόμα μελετηθεί. Συνεπώς:

Η δοσολογία για οστεοαρθρίτιδα (ΟΑ) δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 60 mg ημερησίως.

Η δοσολογία για ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡA) και αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 90 mg ημερησίως.

Η δοσολογία για οξεία ουρική αρθρίτιδα δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 120 mg ημερησίως, που περιορίζεται σε μέγιστη διάρκεια θεραπείας 8 ημερών.

Η δόση για οξύ μετεγχειρητικό πόνο οδοντιατρικής χειρουργικής επέμβασης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 90 mg ημερησίως, που περιορίζεται σε μέγιστη διάρκεια 3 ημερών.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας στους ηλικιωμένους ασθενείς. Όπως και με άλλα φάρμακα, συνιστάται προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Ανεξάρτητα από την ένδειξη σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 5- 6) η δόση των 60 mg μία φορά ημερησίως δεν πρέπει να υπερβαίνεται. Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7-9), ανεξάρτητα από την ένδειξη, η δόση των 30 mg μία φορά ημερησίως δεν πρέπει να υπερβαίνεται.

H κλινική εμπειρία είναι περιορισμένη ειδικά στους ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και ως εκ τούτου συνιστάται προσοχή. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία στους ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh ≥10), για αυτόν τον λόγο, η χορήγησή του αντενδείκυται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν είναι απαραίτητη οποιαδήποτε αναπροσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≥30 ml/min (βλ. παράγραφο 5.2). Αντενδείκνυται η χορήγηση της ετορικοξίμπης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ετορικοξίμπη αντενδείκνυται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 16 ετών (βλ. παράγραφο 4.3).

Τρόπος χορήγησης Τo ERCIBA χορηγείται από το στόμα και μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Η έναρξη της δράσης του φαρμακευτικού προϊόντος μπορεί να επιτευχθεί ταχύτερα όταν το ERCIBA χορηγείται χωρίς τροφή. Το γεγονός αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν απαιτείται ταχεία ανακούφιση των συμπτωμάτων.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Ενεργό πεπτικό έλκος ή ενεργή αιμορραγία από το γαστρεντερικό.

• Ασθενείς που μετά τη λήψη ακετυλοσαλικυλικού οξέος ή ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων COX-2 (κυκλοοξυγενάση-2), παρουσιάζουν βρογχόσπασμο, οξεία ρινίτιδα, ρινικούς πολύποδες, αγγειονευρωτικό οίδημα, κνίδωση ή αντιδράσεις αλλεργικού τύπου.

• Κύηση και γαλουχία (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3).

• Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (αλβουμίνη του ορού <25 g/l ή βαθμολογία Child-Pugh ≥10).

• Προσδιορισθείσα τιμή κάθαρσης κρεατινίνης <30 ml/min.

• Παιδιά και έφηβοι ηλικίας κάτω των 16 ετών.

• Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου.

• Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA II-IV).

• Ασθενείς με υπέρταση, οι οποίοι έχουν εμμένουσες αυξημένες τιμές αρτηριακής πίεσης πάνω από 140/90 mmHg και οι οποίες δεν έχουν ελεγχθεί επαρκώς.

• Διαγνωσμένη ισχαιμική καρδιοπάθεια, περιφερική αρτηριοπάθεια και/ή αγγειακή εγκεφαλική νόσος.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Επιδράσεις στο γαστρεντερικό Σε ασθενείς που έλαβαν ετορικοξίμπη έχουν παρουσιασθεί επιπλοκές του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος [διατρήσεις, έλκη ή αιμορραγίες (ΔΕΑ)], μερικές από τις οποίες οδήγησαν σε θανατηφόρο αποτέλεσμα.

Συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών που είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο να παρουσιάσουν γαστρεντερικές επιπλοκές με ΜΣΑΦ, όπως ηλικιωμένοι ασθενείς που λαμβάνουν κάποιο άλλο ΜΣΑΦ ή ακετυλοσαλικυλικό οξύ ταυτόχρονα, ή ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό γαστρεντερικής νόσου, όπως εξέλκωση και γαστρεντερική αιμορραγία.

Υπάρχει περαιτέρω αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών του γαστρεντερικού (γαστρεντερική εξέλκωση ή άλλες επιπλοκές από το γαστρεντερικό) όταν η ετορικοξίμπη λαμβάνεται ταυτόχρονα με ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ακόμη και σε χαμηλές δόσεις). Σε κλινικές μελέτες μακράς διάρκειας δεν έχει τεκμηριωθεί σημαντική διαφορά στην ασφάλεια από το γαστρεντερικό μεταξύ εκλεκτικών αναστολέων COX-2 + ακετυλοσαλικυλικού οξέος έναντι ΜΣΑΦ + ακετυλοσαλικυλικού οξέος (βλ. παράγραφο 5.1).

Καρδιαγγειακές επιδράσεις Οι κλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι οι εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 ως κατηγορία φαρμάκων μπορεί να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο θρομβωτικών επεισοδίων (ιδιαιτέρως έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ) και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο και ορισμένα ΜΣΑΦ. Επειδή οι κίνδυνοι για το καρδιαγγειακό σύστημα με την ετορικοξίμπη μπορεί να αυξηθούν με τη δόση και τη διάρκεια της έκθεσης, πρέπει να χορηγείται η χαμηλότερη αποτελεσματική ημερήσια δόση για τη μικρότερη δυνατή διάρκεια θεραπείας. Η ανάγκη του ασθενούς για συμπτωματική ανακούφιση και η απόκριση στη θεραπεία πρέπει να επανεκτιμάται περιοδικά, ιδιαίτερα σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3, 4.8 και 5.1).

Οι ασθενείς με σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων (π.χ.

υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα) πρέπει να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με ετορικοξίμπη μόνο μετά από προσεκτική εκτίμηση (βλ. παράγραφο 5.1).

Οι εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 δεν μπορεί να υποκαταστήσουν το ακετυλοσαλυκιλικό οξύ για προφύλαξη καρδιαγγειακών θρομβοεμβολικών παθήσεων λόγω έλλειψης αντιαιμοπεταλιακής δράσης.

Επομένως, η αντιαιμοπεταλιακή αγωγή δεν πρέπει να διακόπτεται (βλ. παραπάνω παραγράφους 4.5 και 5.1).

Επιδράσεις στη νεφρική λειτουργία Οι νεφρικές προσταγλανδίνες είναι δυνατόν να παίζουν αντιρροπιστικό ρόλο στη διατήρηση της νεφρικής διήθησης. Για αυτόν τον λόγο σε καταστάσεις επιβαρυμένης νεφρικής διήθησης, η χορήγηση της ετορικοξίμπης μπορεί να προκαλέσει μείωση στον σχηματισμό των προσταγλανδινών και δευτερογενώς μείωση της νεφρικής αιμάτωσης και ως εκ τούτου να οδηγήσει σε περαιτέρω επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας. Οι ασθενείς που είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο εν προκειμένω, είναι εκείνοι με προϋπάρχουσα σημαντική επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας, μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια ή κίρρωση. Σε τέτοιους ασθενείς πρέπει να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία.

Κατακράτηση υγρών, οίδημα και υπέρταση Όπως και με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τη σύνθεση των προσταγλανδινών έχει παρατηρηθεί κατακράτηση υγρών, οίδημα και υπέρταση σε ασθενείς που ελάμβαναν ετορικοξίμπη.

Όλα τα Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένης της ετορικοξίμπης, μπορεί να σχετίζονται με νέα εμφάνιση ή επανεμφάνιση συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Για πληροφορίες σχετικά με τη δοσοεξαρτώμενη απόκριση για την ετορικοξίμπη, βλ.

παράγραφο 5.1. Πρέπει να δίνεται προσοχή στους ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας ή υπέρταση και σε ασθενείς με προϋπάρχον οίδημα οποιασδήποτε άλλης αιτιολογίας. Εάν παρατηρηθεί κλινική ένδειξη επιδείνωσης της κατάστασης αυτών των ασθενών, θα πρέπει να γίνονται απαραίτητοι έλεγχοι και να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα, συμπεριλαμβανομένης της διακοπής της ετορικοξίμπης.

Η ετορικοξίμπη μπορεί να σχετίζεται με πιο συχνά εμφανιζόμενη και σοβαρή υπέρταση έναντι άλλων ΜΣΑΦ και εκλεκτικών COX-2 αναστολέων, ιδιαίτερα σε μεγάλες δόσεις. Για αυτόν τον λόγο, η υπέρταση πρέπει να ελέγχεται πριν από τη θεραπεία με ετορικοξίμπη (βλ. παράγραφο 4.3) και θα

πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ετορικοξίμπη. Η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθείται για διάστημα δύο εβδομάδων μετά από την έναρξη της θεραπείας και κατόπιν σε περιοδικά διαστήματα. Εάν η αρτηριακή πίεση αυξηθεί σημαντικά, τότε θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο εναλλακτικής θεραπείας.

Επιδράσεις στο ήπαρ Αυξήσεις επιπέδων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και/ή της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (ΑST) (περίπου τρεις ή περισσότερες φορές από το ανώτερο φυσιολογικό όριο)

έχουν αναφερθεί σε περίπου 1% των ασθενών που συμμετείχαν σε κλινικές μελέτες και στους οποίους χορηγήθηκε για διάστημα μέχρι ένα έτος ετορικοξίμπη 30 mg, 60 mg και 90 mg ημερησίως.

Θα πρέπει να παρακολουθούνται οι ασθενείς με συμπτώματα και/ή σημεία που υποδεικνύουν ηπατική δυσλειτουργία ή στους οποίους έχει καταγραφεί κάποια μη φυσιολογική εργαστηριακή δοκιμασία της ηπατικής λειτουργίας. Εάν εμφανισθούν σημεία ηπατικής ανεπάρκειας, ή εάν εξακολουθούν να καταγράφονται μη φυσιολογικές τιμές των εργαστηριακών δοκιμασιών (τρεις φορές πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο), η ετορικοξίμπη θα πρέπει να διακοπεί.

Γενικές Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας οι ασθενείς παρουσιάσουν επιδείνωση της λειτουργίας οποιουδήποτε οργανικού συστήματος που αναφέρθηκε παραπάνω, θα πρέπει να ληφθούν κατάλληλα μέτρα και να εξετασθεί η διακοπή της θεραπείας με ετορικοξίμπη. Πρέπει να υφίσταται κατάλληλη ιατρική παρακολούθηση όταν η ετορικοξίμπη δίδεται σε ηλικιωμένους και σε ασθενείς με νεφρική, ηπατική, ή καρδιακή δυσλειτουργία.

Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή όταν γίνεται έναρξη της θεραπείας με ετορικοξίμπη σε ασθενείς με αφυδάτωση. Συνιστάται η ενυδάτωση των ασθενών πριν την έναρξη της θεραπείας με ετορικοξίμπη.

Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, ορισμένες από τις οποίες θανατηφόρες, που περιλαμβάνουν αποφολιδωτική δερματίτιδα, σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση σε σχέση με τη χρήση των ΜΣΑΦ και ορισμένων εκλεκτικών αναστολέων COX-2 κατά τη διάρκεια παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία (βλ. παράγραφο 4.8). Φαίνεται ότι οι ασθενείς διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για εμφάνιση τέτοιων αντιδράσεων στην αρχή της θεραπείας, με την έναρξη της αντίδρασης να λαμβάνει χώρα, στην πλειονότητα των περιπτώσεων, μέσα στον πρώτο μήνα θεραπείας. Έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (όπως αναφυλαξία και αγγειοοίδημα) σε ασθενείς που λαμβάνουν ετορικοξίμπη (βλ. παράγραφο 4.8).

Μερικοί εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 έχουν σχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο δερματικών αντιδράσεων σε ασθενείς με ιστορικό φαρμακευτικής αλλεργίας κάθε τύπου. Η χορήγηση της ετορικοξίμπης θα πρέπει να διακοπεί με την πρώτη εμφάνιση δερματικού εξανθήματος, βλάβης του βλεννογόνου ή οποιουδήποτε άλλου σημείου υπερευαισθησίας.

Η ετορικοξίμπη μπορεί να καλύψει τον πυρετό και άλλα συμπτώματα της φλεγμονής.

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συγχορηγείται ετορικοξίμπη με βαρφαρίνη ή άλλα από του στόματος χορηγούμενα αντιπηκτικά (βλ. παράγραφο 4.5).

Η χρήση της ετορικοξίμπης, όπως και κάθε φαρμακευτικού προϊόντος που είναι γνωστό ότι αναστέλλει τη σύνθεση κυκλοοξυγενάσης/προσταγλανδινών δεν συνιστάται σε γυναίκες που προσπαθούν να συλλάβουν (βλ. παραγράφους 4.6, 5.1 και 5.3).

Το ERCIBA περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο και ως εκ τούτου θεωρείται «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Αντιπηκτικά από του στόματος: Σε άτομα σταθεροποιημένα, σε χρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, η χορήγηση ετορικοξίμπης 120 mg ημερησίως συνδέθηκε με περίπου 13% αύξηση στον χρόνο προθρομβίνης (International Normalised Ratio, INR). Για αυτόν τον λόγο σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία αντιπηκτικών από του στόματος πρέπει να παρακολουθείται συχνά ο χρόνος προθρομβίνης INR, ειδικά τις πρώτες ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με ετορικοξίμπη ή όταν η δόση της ετορικοξίμπης μεταβληθεί (βλ. παράγραφο 4.4).

Διουρητικά, αναστολείς MEA και ανταγωνιστές της Αγγειοτασίνης ΙΙ: Tα ΜΣΑΦ ενδέχεται να μειώσουν την επίδραση των διουρητικών και άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων. Σε ορισμένους ασθενείς με επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία (όπως π.χ. ασθενείς με αφυδάτωση ή ηλικιωμένοι ασθενείς με επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία) η συγχορήγηση αναστολέα ΜΕΑ ή ανταγωνιστή της Αγγειοτασίνης ΙΙ με παράγοντες που αναστέλλουν την κυκλοοξυγενάση μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, η οποία συνήθως είναι αντιστρεπτή. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ετορικοξίμπη ταυτόχρονα με αναστολείς ΜΕΑ ή ανταγωνιστές της Αγγειοτασίνης ΙΙ. Γι’ αυτό, ο συνδυασμός πρέπει να χορηγηθεί με προσοχή, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν επαρκή ποσότητα υγρών και πρέπει να ληφθεί υπόψη η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη της συνδυασμένης θεραπείας, και κατόπιν σε περιοδικά διαστήματα.

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ: Σε μια κλινική μελέτη σε υγιή άτομα, σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η ετορικοξίμπη 120 mg μια φορά ημερησίως δεν είχε επίδραση στην αντιαιμοπεταλιακή δράση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος (81 mg μια φορά ημερησίως). Η ετορικοξίμπη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ταυτόχρονα με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε δόσεις που χορηγούνται για την καρδειαγγιακή προφύλαξη (χαμηλή δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος). Πάντως, η ταυτόχρονη χορήγηση χαμηλής δόσης ακετυλοσαλικυλικού οξέος με ετορικοξίμπη μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του ρυθμού εμφάνισης των ελκών του γαστρεντερικού ή άλλων επιπλοκών σε σχέση με τη χρήση μόνο ετορικοξίμπης. Ταυτόχρονη χορήγηση της ετορικοξίμπης με δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος υψηλότερες αυτών που χορηγούνται για καρδιαγγειακή προφύλαξη ή με άλλα ΜΣΑΦ δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 5.1 και 4.4).

Κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους: Παρόλο που αυτή η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με ετορικοξίμπη, η συγχορήγηση κυκλοσπορίνης ή τακρόλιμους με οποιοδήποτε ΜΣΑΦ είναι δυνατόν να αυξήσει τη νεφροτοξική δράση της κυκλοσπορίνης ή του τακρόλιμους. Η νεφρική λειτουργία πρέπει να ελέγχεται τακτικά όταν η ετορικοξίμπη και κάποιο από αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό.

Φαρμακοκινητικές επιδράσεις Η επίδραση της ετορικοξίμπης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμάκων Λίθιο: Τα ΜΣΑΦ μειώνουν τη νεφρική απέκκριση του λιθίου και για αυτόν τον λόγο αυξάνουν τα επίπεδα του λιθίου στο πλάσμα. Εάν χρειαστεί θα πρέπει να ελέγχονται συστηματικά τα επίπεδα του λιθίου στο αίμα και να γίνει ρύθμιση της δόσης του λιθίου κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης και μετά τη διακοπή του ΜΣΑΦ.

Μεθοτρεξάτη: Σε δύο μελέτες διερευνήθηκαν οι επιδράσεις της ετορικοξίμπης 60 mg, 90 mg ή 120 mg με χορηγούμενη την κάθε δόση μία φορά ημερησίως για επτά ημέρες, σε ασθενείς που ελάμβαναν εφάπαξ εβδομαδιαίες δόσεις μεθοτρεξάτης των 7,5 mg έως 20 mg για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Τα 60 mg και 90 mg ετορικοξίμπης δεν είχαν καμιά επίδραση στη συγκέντρωση της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα ή τη νεφρική κάθαρση. Στη μια μελέτη η ετορικοξίμπη 120 mg δεν είχε επίδραση, ενώ στην άλλη μελέτη, η ετορικοξίμπη 120 mg αύξησε τις συγκεντρώσεις της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα κατά 28% και μείωσε τη νεφρική κάθαρση της μεθοτρεξάτης κατά 13%.

Όταν συγχορηγούνται ετορικοξίμπη και μεθοτρεξάτη πρέπει να υπάρχει επαρκής παρακολούθηση για τοξικότητα σχετιζόμενη με τη μεθοτρεξάτη.

Από του στόματος αντισυλληπτικά: H χορήγηση της ετορικοξίμπης 60 mg μαζί με ένα από του στόματος χορηγούμενο αντισυλληπτικό που περιέχει 35 μg αιθινυλοιστραδιόλη (ΕΕ) και 0,5 mg έως 1 mg νορεθινδρόνη για 21 ημέρες, αύξησε την AUC της ΕΕ σε σταθεροποιημένη κατάσταση (0-24h)

κατά 37%. H ετορικοξίμπη 120 mg χορηγούμενη με το ίδιο από του στόματος χορηγούμενο αντισυλληπτικό ταυτόχρονα είτε χωριστά κάθε 12 ώρες, αύξησε την AUC σε σταθεροποιημένη (0-24h)

κατάσταση της ΕΕ κατά 50% έως 60%. Αυτή η αύξηση της συγκέντρωσης της ΕΕ θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν επιλέγεται το από του στόματος αντισυλληπτικό για χρήση μαζί με ετορικοξίμπη. Aύξηση της χορήγησης της ΕΕ μπορεί να προκαλέσει αύξηση της εμφάνισης των ανεπιθυμήτων ενεργειών που σχετίζονται με τα από του στόματος αντισυλληπτικά (π.χ. φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια σε γυναίκες που βρίσκονται σε κίνδυνο).

Θεραπεία Υποκατάστασης Ορμονών (ΘΥΟ): Η χορήγηση της ετορικοξίμπης 120 mg με θεραπεία υποκατάστασης ορμονών που αποτελείται από συζευγμένα οιστρογόνα (0,625 mg PREMARIN) για 28 ημέρες, αύξησε τη μέση συγκέντρωση AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση των μη 0-24hr συζευγμένων οιστρογόνων (41%), εκουϊλίνη (76%) και 17-β-οιστραδιόλη (22%). Η επίδραση των χρόνιων συνιστώμενων δόσεων ετορικοξίμπης (30 mg, 60 mg και 90 mg) δεν έχει μελετηθεί. Οι επιδράσεις της ετορικοξίμπης 120 mg κατά την έκθεση (AUC ) σ’ αυτά τα συστατικά 0-24hr οιστρογόνων του PREMARIN ήταν λιγότερο από το ήμισυ αυτών που παρατηρήθηκαν όταν χορηγήθηκε το PREMARIN μόνον και η δόση αυξήθηκε από 0,62 mg έως 1,25 mg. Η κλινική σημασία αυτών των αυξήσεων είναι άγνωστη, και δεν έχουν μελετηθεί μεγαλύτερες δόσεις του PREMARIN ή σε συνδυασμό με ετορικοξίμπη. Αυτές οι αυξήσεις στη συγκέντρωση των οιστρογόνων πρέπει να ληφθούν υπόψη κατά την επιλογή μετεμμηνοπαυσιακής ορμονικής θεραπείας κατά τη χορήγηση μεετορικοξίμπη, επειδή η αύξηση στην έκθεση των οιστρογόνων μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη ΘΥΟ.

Πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη: Σε μελέτες αλληλεπίδρασης, η ετορικοξίμπη δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της πρεδνιζόνης/πρεδνιζολόνης.

Διγοξίνη: Η ετορικοξίμπη 120 mg όταν χορηγείται μια φορά ημερησίως για 10 ημέρες σε υγιείς εθελοντές δεν μεταβάλλει την AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση ή τη νεφρική απομάκρυνση (0-24h)

της διγοξίνης. Σημειώθηκε μια αύξηση στην τιμή της C της διγοξίνης (περίπου 33%). Αυτή η max αύξηση δεν είναι γενικά σημαντική για τους περισσότερους ασθενείς. Παρ’ όλα αυτά, ασθενείς με υψηλό κίνδυνο τοξικότητας από τη διγοξίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν χορηγούνται ταυτόχρονα η ετορικοξίμπη με τη διγοξίνη.

Επίδραση της ετορικοξίμπης στα φάρμακα που μεταβολίζονται από τις σουλφοτρανσφεράσες Η ετορικοξίμπη είναι ένας αναστολέας της δράσης των ανθρώπινων σουλφοτρανσφερασών, ειδικά της SULT1E1 και έχει παρατηρηθεί ότι αυξάνει τις συγκεντρώσεις της αιθυνιλοιστραδιολης στο πλάσμα. Παρόλο που μέχρι σήμερα είναι περιορισμένες οι πληροφορίες σχετικά με τις δράσεις των πολλαπλών σουλφοτρανσφερασών και ακόμα μελετώνται οι κλινικές συνέπειες για πολλά φάρμακα, θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή όταν χορηγείται ετορικοξίμπη ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα που μεταβολίζονται πρωτίστως από τις ανθρώπινες σουλφοτρανσφεράσες (π.χ. από του στόματος χορηγούμενες σαλβουταμόλη και μινοξιδίλη).

Επίδραση της ετορικοξίμπης στα φάρμακα που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα CYP Σύμφωνα με in vitro μελέτες, η ετορικοξίμπη δεν αναμένεται να αναστέλλει τα κυτοχρώματα P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2Ε1 ή 3Α4. Σε μια μελέτη σε υγιή άτομα, η ημερήσια χορήγηση της ετορικοξίμπης 120 mg δεν τροποποίησε την ηπατική δράση του CYP3A4, όπως εκτιμήθηκε με την αναπνευστική δοκιμασία μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ερυθρομυκίνης.

Επιδράσεις άλλων φαρμάκων στη φαρμακοκινητική της ετορικοξίμπης Η κύρια μεταβολική οδός της ετορικοξίμπης γίνεται μέσω των ενζύμων CYP. Το CYP3A4 φαίνεται να εμπλέκεται στον μεταβολισμό της ετορικοξίμπης in vivo. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 και το CYP2C19 μπορούν επίσης να συμμετέχουν ως καταλύτες στην

κύρια μεταβολική οδό, όμως δεν έχει μελετηθεί in vivo η ποσοτική αναλογία τους.

Κετοκοναζόλη: Η κετοκοναζόλη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3Α4, χορηγούμενη σε δόση 400 mg μια φορά ημερησίως για 11 ημέρες σε υγιείς εθελοντές, δεν είχε σημαντική κλινικά επίδραση στη φαρμακοκινητική μίας εφάπαξ δόσης της ετορικοξίμπης των 60 mg (43% αύξηση της AUC).

Βορικοναζόλη και Μικοναζόλη: Η από του στόματος συγχορήγηση βορικοναζόλης ή τοπικής γέλης μικοναζόλης, που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, με ετορικοξίμπη προκάλεσε μικρή αύξηση της έκθεσης σε ετορικοξίμπη, αλλά δεν θεωρείται κλινικά σημαντική βάσει δημοσιευμένων δεδομένων.

Ριφαμπικίνη: H συγχορήγηση της ετορικοξίμπης με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα των ενζύμων του CYP, οδηγεί σε μείωση των συγκεντρώσεων της ετορικοξίμπης στο πλάσμα κατά 65%. Αυτή η αλληλεπίδραση μπορεί να οδηγήσει στην επανεμφάνιση των συμπτωμάτων όταν η ετορικοξίμπη συγχορηγείται με τη ριφαμπικίνη. Παρόλο που βάσει της συγκεκριμένης πληροφορίας μπορεί να προταθεί μια αύξηση της δόσης, δόσεις της ετορικοξίμπης μεγαλύτερες από αυτές που έχουν καθορισθεί για κάθε ένδειξη δεν έχουν μελετηθεί σε συνδυασμό με τη ριφαμπικίνη και για αυτόν τον λόγο δεν συνιστώνται (βλ. παράγραφο 4.2).

Αντιόξινα: Τα αντιόξινα δεν επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική της ετορικοξίμπης σε κλινικά σημαντικό ποσοστό.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με την έκθεση της εγκυμοσύνης στην ετορικοξίμπη.

Μελέτες σε ζώα έδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3). Ο πιθανός για τον άνθρωπο κίνδυνος κατά την εγκυμοσύνη είναι άγνωστος. Η ετορικοξίμπη όπως και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τη σύνθεση των προσταγλανδινών μπορεί να προκαλέσει αδράνεια της μήτρας και πρόωρη σύγκλιση του αρτηριακού πόρου κατά το τελευταίο τρίμηνο της κύησης. Η ετορικοξίμπη αντενδείκνυται κατά την κύηση (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν κάποια γυναίκα μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια θεραπείας, η ετορικοξίμπη πρέπει να διακοπεί.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η ετορικοξίμπη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Η ετορικοξίμπη εκκρίνεται στο γάλα αρουραίων που θηλάζουν. Οι γυναίκες που λαμβάνουν ετορικοξίμπη δεν πρέπει να θηλάζουν (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.3).

Γονιμότητα H χορήγηση της ετορικοξίμπης, όπως και κάθε φαρμακευτικής ουσίας που είναι γνωστό ότι αναστέλλει την COX-2, δεν συνιστάται σε γυναίκες που προσπαθούν να συλλάβουν.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Ασθενείς που εμφανίζουν ζάλη, ίλιγγο ή υπνηλία ενώ λαμβάνουν ετορικοξίμπη, πρέπει να απέχουν από την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Σε κλινικές μελέτες, η ετορικοξίμπη αξιολογήθηκε ως προς την ασφάλεια σε 9.295 άτομα, συμπεριλαμβανομένων 6.757 ασθενών με οστεοαρθρίτιδα (ΟΑ), ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ), χρόνια οσφυαλγία ή αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (περίπου 600 ασθενείς με ΟΑ ή ΡΑ ακολουθούσαν αγωγή για ένα έτος ή περισσότερο).

Σε κλινικές μελέτες, το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοιο σε ασθενείς με ΟΑ ή ΡΑ στη

θεραπεία με ετορικοξίμπη για ένα χρόνο ή περισσότερο.

Σε μια κλινική μελέτη για την οξεία ουρική αρθρίτιδα, οι ασθενείς έλαβαν ετορικοξίμπη 120 mg μια φορά ημερησίως για οκτώ ημέρες. Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών σε αυτή τη μελέτη ήταν παρόμοιο γενικά με αυτό που έχει αναφερθεί στις συνδυασμένες μελέτες για ΟΑ, ΡΑ και χρόνια οσφυαλγία.

Σε ένα πρόγραμμα αποτελεσμάτων ασφάλειας του καρδιαγγειακού, συγκεντρωτικών στοιχείων από τρεις ελεγχόμενες με ενεργό συγκριτικό παράγοντα μελέτες, 17.412 ασθενείς με ΟΑ ή ΡΑ έλαβαν θεραπεία με ετορικοξίμπη (60 mg ή 90 mg) για μέση διάρκεια περίπου 18 μηνών. Τα στοιχεία ασφάλειας και πληροφοριών από το πρόγραμμα αυτό παρουσιάζονται στην παράγραφο 5.1.

Σε κλινικές μελέτες για τον οξύ μετεγχειρητικό οδοντικό πόνο, συμπεριλαμβανομένων 614 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ετορικοξίμπη (90 mg ή 120 mg), το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό που έχει αναφερθεί στις συνδυασμένες μελέτες για ΟΑ, ΡΑ και χρόνια οσφυαλγία.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες σε ποσοστό μεγαλύτερο από το εικονικό φάρμακο, σε ασθενείς με ΟΑ, ΡΑ, χρόνια οσφυαλγία ή αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, που ελάμβαναν αγωγή με ετορικοξίμπη 30 mg, 60 mg ή 90 mg για διάστημα έως 12 εβδομάδες ή στο Πρόγραμμα MEDAL για διάστημα έως 3½ έτη ή σε βραχυπρόθεσμες μελέτες για τον οξύ πόνο για διάστημα έως 7 ημέρες ή από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου (βλ. Πίνακα 1):

Πίνακας 1:

‡ Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια αναγνωρίστηκε μέσω της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία.

Η κατηγορία συχνότητας εκτιμήθηκε με βάση την υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε από δεδομένα κλινικών μελετών που συγκεντρώθηκαν ανά ένδειξη και εγκεκριμένη δόση.

‡ Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια αναγνωρίστηκε μέσω της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία.

Η κατηγορία συχνότητας εκτιμήθηκε με βάση την υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε από δεδομένα κλινικών μελετών που συγκεντρώθηκαν ανά ένδειξη και εγκεκριμένη δόση.

† Η συχνότητα "Σπάνια" ορίστηκε σύμφωνα με την οδηγία για την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) (αναθ. 2, Σεπτέμβριος 2009) με βάση το κατ’ εκτίμηση άνω όριο 95% του διαστήματος εμπιστοσύνης για 0 περιστατικά δεδομένου του αριθμού των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με ετορικοξίμπη κατά την ανάλυση των δεδομένων φάσης ΙΙΙ, τα οποία συγκεντρώθηκαν από τη δόση και την ένδειξη (n = 15.470).

β Η υπερευαισθησία συμπεριλαμβάνει τους όρους "αλλεργία", "αλλεργία σε φάρμακα", "υπερευαισθησία σε φάρμακα", "υπερευαισθησία", "υπερευαισθησία ΜΑΚ", "αντίδραση υπερευαισθησίας" και "μη ειδική αλλεργία".

§ Σύμφωνα με αναλύσεις μακροχρόνιων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο ή με ενεργό φάρμακο κλινικών μελετών, οι εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 έχουν συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών θρομβωτικών αρτηριακών επεισοδίων, συμπεριλαμβανομένου του εμφράγματος του μυοκαρδίου και του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η απόλυτη αύξηση του κινδύνου για τέτοια συμβάματα δεν φαίνεται να υπερβαίνει το 1% ανά έτος με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα (όχι συχνή).

Οι ακόλουθες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί ως σχετιζόμενες με τη χορήγηση των ΜΣΑΦ και δεν μπορούν να αποκλεισθούν για την ετορικοξίμπη: νεφροτοξικότητα συμπεριλαμβανομένης της διάμεσης νεφρίτιδας και του νεφρωσικού συνδρόμου.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων.

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Στις κλινικές μελέτες, η χορήγηση εφάπαξ δόσης ετορικοξίμπης έως 500 mg και πολλαπλών δόσεων έως 150 mg/ημέρα για 21 ημέρες, δεν είχε ως αποτέλεσμα σημαντική τοξικότητα. Έχουν γίνει αναφορές οξείας υπερδοσολογίας με ετορικοξίμπη, παρόλο που δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν σύμφωνες με το προφίλ ασφάλειας της ετορικοξίμπης (π.χ. συμβάματα από το γαστρεντερικό, συμβάματα από την καρδιά και τους νεφρούς).

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, απαιτείται να εφαρμοσθούν τα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα όπως απομάκρυνση του μη απορροφηθέντος υλικού από το γαστρεντερικό, κλινική παρακολούθηση και έναρξη υποστηρικτικής θεραπείας, εάν απαιτείται.

Η ετορικοξίμπη δεν απομακρύνεται με την αιμοδιύλυση και δεν είναι γνωστό εάν η ετορικοξίμπη απομακρύνεται με περιτοναϊκή κάθαρση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιφλεγμονώδη και αντιρευματικά προϊόντα, μη στεροειδή, κοξίμπες, κωδικός ATC: Μ01ΑΗ05.

Μηχανισμός δράσης Η ετορικοξίμπη, είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος εκλεκτικός αναστολέας της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2) στο εύρος της κλινικής δοσολογίας.

Σε όλο το φάσμα φαρμακολογικών κλινικών μελετών, η ετορικοξίμπη παρουσίασε δοσοεξαρτώμενη αναστολή της COX-2 χωρίς αναστολή της COX-1 σε δόσεις έως 150 mg ημερησίως. Η ετορικοξίμπη δεν ανέστειλε τη σύνθεση της γαστρικής προσταγλανδίνης και δεν είχε επίδραση στη λειτουργία των αιμοπεταλίων.

H κυκλο-οξυγενάση είναι υπεύθυνη για τη σύνθεση των προσταγλανδινών. Έχουν αναγνωρισθεί δύο ισομορφές οι COX-1 και COX-2. Η COX-2 αποτελεί την ισομορφή του ενζύμου το οποίο φαίνεται να επάγεται από προφλεγμονώδη διέγερση και έχει τεκμηριωθεί ότι είναι κυρίως υπεύθυνη για τη σύνθεση των προστανοειδών διαμεσολαβητών του πόνου, της φλεγμονής και του πυρετού. Η COX-2 εμπλέκεται επίσης στην ωορρηξία, την εμφύτευση, τη σύγκλειση του αρτηριακού πόρου, τη ρύθμιση της νεφρικής λειτουργίας και σε λειτουργίες του κεντρικού νευρικού συστήματος (επαγωγή πυρετού, η αίσθηση του πόνου, και νοητική λειτουργία). Η COX-2 μπορεί επίσης να διαδραματίζει κάποιον ρόλο στην επούλωση του έλκους. Η COX-2 έχει εντοπισθεί στον άνθρωπο σε ιστούς παρακείμενους των γαστρικών ελκών, αλλά δεν έχει αποδειχθεί η σχέση της με την επούλωση του έλκους.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Αποτελεσματικότητα Σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα (ΟΑ) η ετορικοξίμπη 60 mg χορηγούμενη μια φορά ημερησίως επέδειξε σημαντική βελτίωση του πόνου στους ασθενείς και της εκτίμησης για την πορεία τηςνόσου τους. Αυτές οι ευεργετικές επιδράσεις παρατηρήθηκαν νωρίτερα από τη δεύτερη ημέρα της θεραπείας και διατηρήθηκαν έως και 52 εβδομάδες. Μελέτες με ετορικοξίμπη 30 mg μία φορά ημερησίως έδειξαν ανώτερη αποτελεσματικότητα ως προς το εικονικό φάρμακο σε διάστημα θεραπείας 12 εβδομάδων (χρησιμοποιώντας παρόμοιες αξιολογήσεις όπως στις παραπάνω μελέτες). Σε μία μελέτη με κυμαινόμενη δοσολογία, η ετορικοξίμπη 60 mg έδειξε σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση από ό,τι τα 30 mg και για τα 3 πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία σε διάστημα θεραπείας 6 εβδομάδων. Η δοσολογία των 30 mg δεν έχει μελετηθεί για την οστεοαρθρίτιδα των χεριών.

Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) η ετορικοξίμπη 60 mg και 90 mg μια φορά ημερησίως παρείχαν και οι δύο σημαντικές βελτιώσεις του πόνου, της φλεγμονής και της κινητικότητας. Σε μελέτες κατά τις οποίες αξιολογήθηκαν η δόση των 60 mg και 90 mg, αυτά τα ευεργετικά αποτελέσματα διατηρήθηκαν καθ’ όλη την περίοδο της θεραπείας των 12 εβδομάδων. Σε μία μελέτη κατά την οποία αξιολογήθηκε η δόση των 60 mg σε σύγκριση με τη δόση των 90 mg, η ετορικοξίμπη 60 mg μία φορά ημερησίως και 90 mg μία φορά ημερησίως, ήταν και οι δύο περισσότερο αποτελεσματικές από ό,τι το εικονικό φάρμακο. Η δόση των 90 mg ήταν ανώτερη της δόσης των 60 mg στην Παγκόσμια Αξιολόγηση Πόνου Ασθενών (0-100 mm αναλογική οπτική κλίμακα), με κατά μέσο όρο βελτίωση -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).

Σε ασθενείς με συμπτώματα οξείας ουρικής αρθρίτιδας, η χορήγηση ετορικοξίμπης 120 mg μια φορά ημερησίως για περίοδο θεραπείας οκτώ ημερών ανακούφισε από τον μέτριο έως ισχυρό πόνο του ισχίου και τη φλεγμονή, σε σύγκριση με την ινδομεθακίνη 50 mg τρεις φορές ημερησίως. Η ανακούφιση του πόνου παρατηρήθηκε ήδη τέσσερις ώρες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Σε ασθενείς με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, η ετορικοξίμπη 90 mg μία φορά ημερησίως παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στον πόνο της σπονδυλικής στήλης, της φλεγμονής, της ακαμψίας και της λειτουργικότητας. Το κλινικό όφελος της ετορικοξίμπης παρατηρήθηκε νωρίτερα από τη δεύτερη ημέρα, μετά την έναρξη της θεραπείας και διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των 52 εβδομάδων της περιόδου θεραπείας. Σε μία δεύτερη μελέτη κατά την οποία αξιολογήθηκε η δόση των 60 mg σε σύγκριση με τη δόση των 90 mg, η ετορικοξίμπη 60 mg ημερησίως και 90 mg ημερησίως επέδειξαν παρόμοια αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με ναπροξένη 1000 mg ημερησίως. Μεταξύ των μη επαρκώς ανταποκριθέντων στη δόση των 60 mg ημερησίως για 6 εβδομάδες, η κλιμάκωση της δόσης σε 90 mg μία φορά ημερησίως βελτίωσε το σκορ έντασης πόνου της σπονδυλικής στήλης (0-100 mm αναλογική οπτική κλίμακα) σε σύγκριση με τη συνέχιση της δόσης των 60 mg ημερησίως, με κατά μέσο όρο βελτίωση -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).

Σε μια κλινική μελέτη αξιολόγησης του μετεγχειρητικού οδοντικού πόνου, η ετορικοξίμπη 90 mg χορηγήθηκε μία φορά ημερησίως για διάστημα έως και τρεις ημέρες. Στην υποομάδα των ασθενών με μέτριο πόνο κατά την έναρξη της θεραπείας, η ετορικοξίμπη 90 mg έδειξε παρόμοια αναλγητική δράση με την ιβουπροφαίνη 600 mg (16,11 έναντι 16,39, P=0,722), και μεγαλύτερη από την παρακεταμόλη/κωδεΐνη 600 mg/60 mg (11,00, P<0,001) και το εικονικό φάρμακο (6,84, P<0,001)

όπως μετρήθηκε βάσει της ολικής ανακούφισης πόνου κατά τις πρώτες 6 ώρες (TOPAR6). Το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν χρήση φαρμάκων διάσωσης μέσα στις 24 πρώτες ώρες από τη χορήγηση ήταν 40,8% για την ετορικοξίμπη 90 mg, 25,5% για την ιβουπροφαίνη 600 mg κάθε 6 ώρες, και 46,7% για την παρακεταμόλη/κωδεΐνη 600 mg/60 mg κάθε 6 ώρες σε σύγκριση με 76,2% για το εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη αυτή, ο διάμεσος χρόνος έναρξης δράσης (αισθητή ανακούφιση από τον πόνο) της ετορικοξίμπης 90 mg ήταν 28 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης.

Ασφάλεια Πολυεθνικό πρόγραμμα μακράς διάρκειας με ετορικοξίμπη και δικλοφαινάκη για την αρθρίτιδα (MEDAL)

Το Πρόγραμμα MEDAL ήταν ένα πρόγραμμα προοπτικά σχεδιασμένο για τα αποτελέσματα ασφάλειας του καρδιαγγειακού με συγκεντρωτικά στοιχεία από τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με ήδη εγκεκριμένο προϊόν θεραπείας μελέτες, τη μελέτη MEDAL και τις μελέτες EDGE και EDGE II.

Η μελέτη MEDAL ήταν μία μελέτη καρδιαγγειακών αποτελεσμάτων που βασίζονται σε καταληκτικά σημεία που διεξήχθη σε 17.804 ασθενείς με ΟΑ και 5.700 ασθενείς με ΡΑ που έλαβαν ετορικοξίμπη 60 mg ημερησίως (ΟΑ) ή 90 mg ημερησίως (ΟΑ και ΡΑ) ή δικλοφαινάκη 150 mg ημερησίως για ένα μέσο διάστημα διάρκειας 20,3 μηνών (μέγιστο 42,3 μήνες, διάμεση τιμή 21,3 μήνες). Στη μελέτη αυτή καταγράφηκαν μόνο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και οι διακοπές λόγω οποιωνδήποτε ανεπιθύμητων ενεργειών.

Οι μελέτες EDGE και EDGE II συνέκριναν την ανεκτικότητα από το γαστρεντερικό με ετορικοξίμπη έναντι δικλοφαινάκης. Η μελέτη EDGE συμπεριέλαβε 7.111 ασθενείς με ΟΑ που έλαβαν μία δόση ετορικοξίμπης 90 mg ημερησίως (1,5 φορές τη συνιστώμενη δόση για OA) ή δικλοφαινάκη 150 mg ημερησίως για ένα μέσο διάστημα 9,1 μηνών (μέγιστο 16,6 μήνες, διάμεση τιμή 11,4 μήνες). Η μελέτη EDGE II συμπεριέλαβε 4.086 ασθενείς με ΡΑ που έλαβαν ετορικοξίμπη 90 mg ημερησίως ή δικλοφαινάκη 150 mg ημερησίως για ένα μέσο διάστημα 19,2 μηνών (μέγιστο 33,1 μήνες, διάμεση τιμή 24 μήνες).

Στα συγκεντρωτικά στοιχεία του Προγράμματος MEDAL, 34.701 ασθενείς με ΟΑ ή ΡΑ έλαβαν θεραπεία για ένα μέσο διάστημα διάρκειας 17,9 μήνες (μέγιστο 42,3 μήνες, διάμεση τιμή 16,3 μήνες), ενώ περίπου 12.800 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για περισσότερο από 24 μήνες. Οι ασθενείς που εισήχθησαν στο πρόγραμμα είχαν κατά την έναρξη μεγάλο εύρος καρδιαγγειακών και γαστρεντερικών παραγόντων κινδύνου. Οι ασθενείς με ιστορικό πρόσφατου εμφράγματος μυοκαρδίου, με παρακαμπτήριο μόσχευμα στεφανιαίας αρτηρίας ή με διαδερμική παρέμβαση της στεφανιαίας έως και 6 μήνες πριν την εισαγωγή στη μελέτη, αποκλείσθηκαν. Η χρήση γαστροπροστατευτικών σκευασμάτων και χαμηλών δόσεων ακετυλοσαλικυλικού οξέος επετράπη κατά τις μελέτες αυτές.

Συνολική ασφάλεια:

Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ ετορικοξίμπης και δικλοφαινάκης ως προς το ποσοστό των καρδιαγγειακών θρομβωτικών επεισοδίων. Ανεπιθύμητες ενέργειες από την καρδιά και τους νεφρούς παρατηρήθηκαν πολύ συχνότερα με ετορικοξίμπη από ό,τι με δικλοφαινάκη και αυτό το αποτέλεσμα ήταν δοσοεξαρτώμενο (βλ. τα συγκεκριμένα αποτελέσματα παρακάτω). Ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού και ήπατος παρατηρήθηκαν σημαντικά συχνότερα με δικλοφαινάκη από ό,τι με ετορικοξίμπη. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στη μελέτη EDGE και EDGE II και των ανεπιθύμητων ενεργειών που θεωρήθηκαν σοβαρές ή οδήγησαν σε διακοπή κατά τη μελέτη MEDAL ήταν μεγαλύτερη με ετορικοξίμπη από ό,τι με δικλοφαινάκη.

Αποτελέσματα ασφάλειας από το καρδιαγγειακό:

Το ποσοστό των επιβεβαιωμένων θρομβωτικών καρδιαγγειακών σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (που αποτελούνται από καρδιακά, αγγειοεγκεφαλικά, και επεισόδια των περιφερικών αγγείων) ήταν συγκρίσιμο μεταξύ της ετορικοξίμπης και της δικλοφαινάκης και τα στοιχεία συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα. Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στα ποσοστά θρομβωτικών επεισοδίων μεταξύ της ετορικοξίμπης και της δικλοφαινάκης μεταξύ όλων των υποομάδων που έχουν αναλυθεί, συμπεριλαμβανομένων κατηγοριών ασθενών καθ’ όλο το εύρος του καρδιαγγειακού κινδύνου κατά την έναρξη. Όταν αξιολογήθηκαν ξεχωριστά, ο σχετικός κίνδυνος επιβεβαιωμένων θρομβωτικών καρδιαγγειακών σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών με ετορικοξίμπη 60 mg και 90 mg σε σύγκριση με δικλοφαινάκη 150 mg ήταν παρόμοιος.

Βάσει πρωτοκόλλου: όλα τα συμβάματα της θεραπείας κατά τη μελέτη ή μέσα σε 14 ημέρες μετά τη διακοπή (εξαιρέθηκαν: ασθενείς που έλαβαν <75% του φαρμάκου της μελέτης ή που έλαβαν εκτός μελέτης ΜΣΑΦ για διάστημα >10% του χρόνου).

Πρόθεση για θεραπεία: όλα τα επιβεβαιωμένα συμβάματα ως το τέλος της μελέτης (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που εκτέθηκαν δυνητικά σε παρεμβάσεις μη σχετιζόμενες με τη μελέτη κατόπιν διακοπής της θεραπείας). Συνολικός αριθμός τυχαιοποιημένων ασθενών, n = 17.412 με ετορικοξίμπη και 17.289 με δικλοφαινάκη.

Η θνησιμότητα λόγω καρδιαγγειακών συμβαμάτων, καθώς και η συνολική θνησιμότητα, ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων με ετορικοξίμπη και δικλοφαινάκη.

Συμβάματα από καρδιά και νεφρούς:

Περίπου 50% των ασθενών που εισήχθησαν στη μελέτη MEDAL είχαν ιστορικό υπέρτασης κατά την έναρξη της θεραπείας. Στη μελέτη, η συχνότητα διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την υπέρταση ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη με ετορικοξίμπη από ό,τι με δικλοφαινάκη. Η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (διακοπές και σοβαρά συμβάματα) εμφανίσθηκαν με τα ίδια ποσοστά με ετορικοξίμπη 60 mg σε σύγκριση με δικλοφαινάκη 150 mg αλλά ήταν μεγαλύτερη για την ετορικοξίμπη 90 mg σε σύγκριση με τη δικλοφαινάκη 150 mg (στατιστικά σημαντική για την ετορικοξίμπη 90 mg σε σύγκριση με τη δικλοφαινάκη 150 mg στην κοόρτη οστεοαρθρίτιδας της μελέτης MEDAL). Η συχνότητα επιβεβαιωμένων ανεπιθύμητων ενεργειών συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (επεισόδια που ήταν σοβαρά και κατέληξαν σε νοσηλεία ή σε επίσκεψη σε τμήμα επειγόντων) δεν ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με ετορικοξίμπη από ό,τι με δικλοφαινάκη 150 mg, και αυτό το αποτέλεσμα ήταν δοσοεξαρτώμενο. Η συχνότητα διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με οίδημα ήταν μεγαλύτερη με ετορικοξίμπη από ό,τι με δικλοφαινάκη 150 mg και αυτό το αποτέλεσμα ήταν δοσοεξαρτώμενο (στατιστικά σημαντικό με ετορικοξίμπη 90 mg, αλλά όχι με ετορικοξίμπη 60 mg).

Τα αποτελέσματα σχετικά με την καρδιά και τους νεφρούς των μελετών EDGE και EDGE II ήταν σύμφωνα με αυτά που αναφέρθηκαν στη μελέτη MEDAL.

Στις ξεχωριστές μελέτες του Προγράμματος MEDAL με ετορικοξίμπη (60 mg ή 90 mg) η απόλυτη συχνότητα διακοπής σε οποιαδήποτε ομάδα θεραπείας ήταν έως 2,6% για υπέρταση, έως 1,9% για οίδημα και έως 1,1% για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, με μεγαλύτερη συχνότητα διακοπής να παρατηρείται με ετορικοξίμπη 90 mg από ό,τι με ετορικοξίμπη 60 mg.

Αποτελέσματα ανεκτικότητας από το γαστρεντερικό του Προγράμματος MEDAL:

Παρατηρήθηκε σημαντικά μικρότερη συχνότητα διακοπής της θεραπείας για οποιαδήποτε κλινική ανεπιθύμητη ενέργεια από το γαστρεντερικό (π.χ. δυσπεψία, κοιλιακό άλγος, έλκος) με ετορικοξίμπη από ό,τι με δικλοφαινάκη στο πλαίσιο καθεμίας των τριών μελετών του Προγράμματος MEDAL. Το ποσοστό διακοπής της θεραπείας λόγω κλινικών ανεπιθύμητων ενεργειών από το γαστρεντερικό ανά εκατό ασθενείς-έτη καθ΄ όλη τη διάρκεια τη μελέτης ήταν ως ακολούθως: 3,23 με ετορικοξίμπη και 4,96 με δικλοφαινάκη στη μελέτη MEDAL, 9,12 με ετορικοξίμπη και 12,28 με δικλοφαινάκη στη μελέτη EDGE και 3,71 με ετορικοξίμπη και 4,81 με δικλοφαινάκη στη μελέτη EDGE ΙΙ.

Αποτελέσματα ασφάλειας από το γαστρεντερικό του Προγράμματος MEDAL:

Συνολικά τα επεισόδια του ανώτερου γαστρεντερικού προσδιορίσθηκαν ως διατρήσεις, έλκη και αιμορραγίες. Η υποομάδα των συνολικών επεισοδίων του ανώτερου γαστρεντερικού που θεωρήθηκαν επιπλεγμένα συμπεριελάμβανε διατρήσεις, αποφράξεις και επιπλεγμένες αιμορραγίες: η υποομάδα των συνολικών επεισοδίων του ανώτερου γαστρεντερικού που θεωρήθηκε ανεπίπλεκτη συμπεριελάμβανε ανεπίπλεκτες αιμορραγίες και ανεπίπλεκτα έλκη. Παρατηρήθηκε σημαντικά μικρότερο ποσοστό συμβαμάτων του ανώτερου γαστρεντερικού με ετορικοξίμπη από οτι με δικλοφαινάκη. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ ετορικοξίμπης και δικλοφαινάκης στη συχνότητα των επιπλεγμένων επεισοδίων. Για την υποομάδα με επεισόδια αιμορραγίας του ανώτερου γαστρεντερικού (επιπλεγμένων και ανεπίπλεκτων συνδυασμένων), δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ ετορικοξίμπης και δικλοφαινάκης. Το όφελος για το ανώτερο γαστρεντερικό με ετορικοξίμπη

σε σύγκριση με δικλοφαινάκη δεν ήταν στατιστικά σημαντικό σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα χαμηλές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος (περίπου 33% των ασθενών).

Το ποσοστό ανά εκατό ασθενείς-έτη των επιβεβαιωμένων επιπλεγμένων και μη επιπλεγμένων κλινικών επεισοδίων του ανώτερου γαστρεντερικού (διατρήσεις, έλκη και αιμορραγίες (ΔΕΑ)) ήταν 0,67 (95% CI: 0,57, 0,77) με ετορικοξίμπη και 0,97 (95% CI: 0,85, 1,10) με δικλοφαινάκη, καταλήγοντας σε σχετικό κίνδυνο 0,69 (95% CI: 0,57, 0,83).

Το ποσοστό των επιβεβαιωμένων επεισοδίων του ανώτερου γαστρεντερικού σε ηλικιωμένους ασθενείς αξιολογήθηκε και η μεγαλύτερη μείωση παρατηρήθηκε σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών (1,35 [95% CI: 0,94, 1,87] έναντι 2,78 [95% CI: 2,14, 3,56] επεισόδια ανά εκατό ασθενείς-έτη για την ετορικοξίμπη και τη δικλοφαινάκη αντίστοιχα.

Τα ποσοστά των επιβεβαιωμένων κλινικών επεισοδίων του κατώτερου γαστρεντερικού (διάτρηση, απόφραξη ή αιμορραγία (ΔΑΑ) του λεπτού ή του παχέος εντέρου) δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά μεταξύ ετορικοξίμπης και δικλοφαινάκης.

Αποτελέσματα ασφάλειας σχετικά με το ήπαρ του Προγράμματος MEDAL:

Η ετορικοξίμπη έχει συσχετισθεί με ένα στατιστικά σημαντικά μικρότερο ποσοστό διακοπών λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ήπαρ από οτι η δικλοφαινάκη. Στα συγκεντρωτικά στοιχεία του Προγράμματος MEDAL, 0,3% των ασθενών με ετορικοξίμπη και 2,7% των ασθενών με δικλοφαινάκη διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ήπαρ. Το ποσοστό ανά εκατό ασθενείς-έτη ήταν 0,22 με ετορικοξίμπη και 1,84 με δικλοφαινάκη (p-value ήταν <0,001 με ετορικοξίμπη έναντι δικλοφαινάκης). Ωστόσο, οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες του ηπατικού συστήματος στο Πρόγραμμα MEDAL δεν ήταν σοβαρές.

Επιπρόσθετα στοιχεία ασφάλειας θρομβωτικών καρδιαγγειακών επεισοδίων Σε κλινικές μελέτες εκτός των μελετών του Προγράμματος MEDAL περίπου 3.100 ασθενείς έλαβαν ετορικοξίμπη ≥60 mg ημερησίως για 12 εβδομάδες ή και περισσότερο. Δεν παρατηρήθηκε διακριτή διαφορά στο ποσοστό των επιβεβαιωμένων καρδιαγγειακών θρομβωτικών ανεπιθυμήτων ενεργειών ανάμεσα στους ασθενείς που ελάμβαναν ετορικοξίμπη ≥60 mg, εικονικό φάρμακο ή ΜΣΑΦ εκτός ναπροξένης. Παρόλα αυτά το ποσοστό αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερο σε ασθενείς που ελάμβαναν ετορικοξίμπη σε σύγκριση με αυτούς που ελάμβαναν ναπροξένη 500 mg δύο φορές ημερησίως. Η διαφορά στην αντιαιμοπεταλιακή δράση μεταξύ ορισμένων ΜΣΑΦ που αναστέλλουν την COX-1 και των αναστολέων της COX-2 μπορεί να είναι κλινικά σημαντική για τους ασθενείς με κίνδυνο θρομβοεμβολικών επεισοδίων. Οι εκλεκτικοί αναστολείς COX-2 μειώνουν τον σχηματισμό της συστηματικής (και για αυτόν τον λόγο πιθανώς και ενδοθηλιακής) προστακυκλίνης χωρίς να επηρεάζουν τη θρομβοξάνη των αιμοπεταλίων. Δεν έχει καθορισθεί η κλινική σημασία των παρατηρήσεων αυτών.

Επιπρόσθετα στοιχεία ασφάλειας του γαστρεντερικού Σε δύο διπλά τυφλές μελέτες ενδοσκόπησης διάρκειας 12 εβδομάδων, η συνολική συχνότητα γαστροδωδεκαδακτυλικών εξελκώσεων ήταν σημαντικά χαμηλότερη στους ασθενείς που ελάμβαναν ετορικοξίμπη 120 mg μια φορά ημερησίως σε σύγκριση με τους ασθενείς που ελάμβαναν είτε ναπροξένη 500 mg δύο φορές την ημέρα ή ιβουπροφαίνη 800 mg τρεις φορές ημερησίως. Στην ομάδα της ετορικοξίμπης η συχνότητα εμφάνισης των εξελκώσεων ήταν μεγαλύτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Μελέτη σε ηλικιωμένους σχετικά με τη νεφρική λειτουργία Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων μελέτη αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις της θεραπείας 15 ημερών με ετορικοξίμπη (90 mg), σελεκοξίμπη (200 mg δις ημερησίως), ναπροξένη (500 mg δις ημερησίως) και εικονικό φάρμακο σχετικά με την αποβολή νατρίου μέσω της ούρησης, την αρτηριακή πίεση και άλλες παραμέτρους της νεφρικής λειτουργίας σε άτομα ηλικίας 60 έως 85 ετών που ήταν σε διαιτητική λήψη νατρίου 200 mEq/ημέρα.

Η ετορικοξίμπη, η σελεκοξίμπη και η ναπροξένη είχαν παρόμοιες επιδράσεις στην αποβολή νατρίου μέσω της ούρησης κατά το διάστημα των 2 εβδομάδων θεραπείας. Όλοι οι δραστικοί παράγοντες που συγκρίθηκαν, έδειξαν μία αύξηση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ως προς τη συστολική

αρτηριακή πίεση. Ωστόσο, η ετορικοξίμπη σχετίσθηκε με στατιστικά σημαντική αύξηση κατά την Ημέρα 14, συγκρινόμενη με τη σελεκοξίμπη και τη ναπροξένη (μέση διαφορά σε σύγκριση με την αρχική τιμή για τη συστολική αρτηριακή πίεση: ετορικοξίμπη 7,7 mmHg, σελεκοξίμπη 2,4 mmHg, ναπροξένη 3,6 mmHg).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η ετορικοξίμπη μετά από χορήγηση από το στόμα απορροφάται καλά. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 100%. Μετά από δόση 120 mg εφάπαξ ημερησίως σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (μέση γεωμετρική C = 3,6 μg/ml) παρατηρήθηκε σε 1 ώρα max περίπου (Τ ) μετά τη χορήγηση σε ενήλικες εν νηστεία. Η γεωμετρική μέση περιοχή κάτω από την max καμπύλη (AUC ) ήταν 37,8 µg×hr/ml. Η φαρμακοκινητική της ετορικοξίμπης είναι γραμμική καθ’ 0-24hr όλο το εύρος της κλινικής δοσολογίας.

H συγχορήγηση με τροφή (γεύμα με υψηλά λιπαρά) δεν είχε επίδραση στο ποσοστό απορρόφησης της ετορικοξίμπης μετά από χορήγηση δόσης 120 mg. O ρυθμός απορρόφησης επηρεάστηκε με αποτέλεσμα να μειωθεί η C κατά 36% και να αυξηθεί η Τ κατά 2 ώρες. Αυτά τα στοιχεία max max θεωρείται ότι δεν είναι κλινικά σημαντικά. Στις κλινικές μελέτες η ετορικοξίμπη χορηγήθηκε χωρίς να ληφθεί υπόψη η λήψη τροφής.

Κατανομή Η ετορικοξίμπη δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 92% περίπου σε συγκεντρώσεις 0,05 μg/ml έως 5 μg/ml. O όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vdss)

στον άνθρωπο είναι 120 λίτρα περίπου.

Η ετορικοξίμπη διαπερνά τον πλακούντα στους αρουραίους και τα κουνέλια και τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό στους αρουραίους.

Βιομετασχηματισμός Η ετορικοξίμπη μεταβολίζεται εκτεταμένα με περίπου < 1% της δόσης να ανακτάται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο. Η κύρια μεταβολική οδός ώσπου να παραχθεί το 6΄-υδροξυμεθυλο παράγωγο, καταλύεται μέσω των ενζύμων CYP. Το CYP3A4 φαίνεται να εμπλέκεται στον μεταβολισμό της ετορικοξίμπης in vivo. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 και το CYP2C19 μπορούν επίσης να συμμετέχουν ως καταλύτες στην κύρια μεταβολική οδό , όμως δεν έχει μελετηθεί in vivo η ποσοτική αναλογία.

Στον άνθρωπο έχουν εντοπισθεί πέντε μεταβολίτες. Ο κύριος μεταβολίτης είναι το παράγωγο του 6΄- καρβοξυλικού οξέος της ετορικοξίμπης, που παράγεται από την περαιτέρω οξείδωση του 6΄- υδροξυμεθυλο παραγώγου. Οι κύριοι αυτοί μεταβολίτες είτε δεν έχουν καμιά δραστηριότητα ή έχουν μόνο ασθενή δράση ως αναστολείς της COX-2. Κανένας από αυτούς τους μεταβολίτες δεν αναστέλλει την COX-1.

Αποβολή Μετά από χορήγηση από το στόμα μίας εφάπαξ ενδοφλέβιας ραδιοσημασμένης δόσης 25 mg ετορικοξίμπης σε υγιή άτομα, 70% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και 20% στα κόπρανα, κατά το πλείστον ως μεταβολίτες. Λιγότερο από 2% ανακτήθηκε ως αμετάβλητο φάρμακο.

Η απομάκρυνση της ετορικοξίμπης γίνεται σχεδόν αποκλειστικά μέσω του μεταβολισμού της, ακολουθούμενη από νεφρική απέκκριση. Οι συγκεντρώσεις της ετορικοξίμπης σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται εντός επτά ημερών, με εφάπαξ ημερήσια χορήγηση 120 mg, με ρυθμό συσσώρευσης περίπου 2, που αντιστοιχεί σε χρόνο ημίσειας ζωής 22 ώρες περίπου. Η κάθαρση στο πλάσμα μετά από μία ενδοφλέβια χορήγηση 25 mg υπολογίζεται ότι είναι περίπου 50 ml/min.

Xαρακτηριστικά σε ασθενείς Ηλικιωμένοι ασθενείς: Η φαρμακοκινητική του φαρμάκου στους ηλικιωμένους ασθενείς (65 ετών και

άνω) είναι παρόμοια με αυτή σε νεότερους ασθενείς.

Φύλο: Η φαρμακοκινητική της ετορικοξίμπης είναι παρόμοια σε άνδρες και γυναίκες.

Ηπατική δυσλειτουργία: Οι ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 5-6)

στους οποίους χορηγήθηκε εφάπαξ δόση ετορικοξίμπης 60 mg ημερησίως, είχαν περίπου 16% υψηλότερη μέση τιμή AUC σε σχέση με αυτή των υγιών ατόμων στα οποία χορηγήθηκε η ίδια δόση.

Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7-9) στους οποίους χορηγήθηκε ετορικοξίμπη 60 mg κάθε δεύτερη ημέρα, είχαν παρόμοια μέση τιμή της AUC με εκείνη των υγιών ατόμων στα οποία χορηγήθηκαν 60 mg ετορικοξίμπης μία φορά ημερησίως. Δεν έχει μελετηθεί η εφάπαξ δόση ετορικοξίμπης 30 mg ημερησίως σε αυτόν τον πληθυσμό. Δεν υπάρχουν κλινικά ή φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh ≥10) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).

Νεφρική δυσλειτουργία: Η φαρμακοκινητική εφ’άπαξ δόσης 120 mg ετορικοξίμπης σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, που υποβάλλονται σε αιμοδιύλυση, δεν ήταν σημαντικά διαφορετική από αυτή σε υγιή άτομα. Η συμβολή της αιμοδιάλυσης στην απομάκρυνση (κάθαρση διάλυσης περίπου 50 ml/min) ήταν αμελητέα (βλ.

παραγράφους 4.3 και 4.4).

Παιδιατρικοί ασθενείς: Δεν έχει μελετηθεί η φαρμακοκινητική της ετορικοξίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας <12 ετών).

Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής (n=16) που διεξήχθη σε εφήβους (ηλικίας 12 έως 17 ετών), η φαρμακοκινητική στους εφήβους με σωματικό βάρος 40 kg έως 60 kg, στους οποίους χορηγήθηκε ετορικοξίμπη 60 mg μία φορά ημερησίως, και στους εφήβους με σωματικό βάρος >60 kg, στους οποίους χορηγήθηκε ετορικοξίμπη 90 mg μία φορά ημερησίως, ήταν παρόμοια με τη φαρμακοκινητική στους ενήλικες, στους οποίους χορηγήθηκαν 90 mg ημερησίως. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ετορικοξίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ.

παράγραφο 4.2).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε προκλινικές μελέτες, αποδείχθηκε ότι η ετορικοξίμπη δεν είναι γενοτοξική. Η ετορικοξίμπη δεν ήταν καρκινογόνος στα ποντίκια. Οι αρουραίοι παρουσίασαν ηπατοκυτταρικό και θυλακιώδες κυτταρικό αδένωμα του θυρεοειδούς σε δόσεις >2 φορές την ημερήσια ανθρώπινη δόση (90 mg), με βάση τη συστηματική έκθεση, όταν χορηγήθηκε περίπου για δύο χρόνια. Hπατοκυτταρικά και θυλακιώδη αδενώματα του θυροειδούς που παρατηρήθηκαν στους αρουραίους, θεωρούνται ότι είναι το αποτέλεσμα ενός ειδικού μηχανισμού στους αρουραίους που σχετίζεται με την επαγωγή του ηπατικού ενζύμου CYP. Η ετορικοξίμπη δεν έδειξε ότι προκαλεί επαγωγή του ηπατικού ενζυμικού συστήματος CYP3A στον άνθρωπο.

Στους αρουραίους, η τοξικότητα της ετορικοξίμπης στο γαστρεντερικό αυξήθηκε με τη δόση και τον χρόνο έκθεσης. Σε μια 14 εβδομάδων μελέτη τοξικότητας, η ετορικοξίμπη προκάλεσε γαστρεντερικά έλκη σε έκθεση μεγαλύτερη από την ανθρώπινη στη θεραπευτική δόση. Σε μελέτες τοξικότητας 53 και 106 εβδομάδων, παρατηρήθηκαν επίσης γαστρεντερικά έλκη σε έκθεση συγκρίσιμη της ανθρώπινης στη θεραπευτική δόση. Σε υψηλά επίπεδα έκθεσης έχουν παρουσιασθεί νεφρικές και γαστρεντερικές ανωμαλίες στους σκύλους.

Η ετορικοξίμπη δεν ήταν τερατογόνος σε μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας, που διεξήχθησαν σε αρουραίους με 15 mg/kg/ημέρα (αυτό αντιστοιχεί περίπου σε 1,5 φορά στην ημερήσια ανθρώπινη δόση (90 mg) βάσει της συστηματικής έκθεσης). Στα κουνέλια παρατηρήθηκε μια σχετιζόμενη με τη θεραπεία εμφάνιση καρδιαγγειακών δυσμορφιών, σε επίπεδα έκθεσης που είναι μικρότερα από ό,τι της κλινικής έκθεσης της ημερήσιας ανθρώπινης δόσης (90 mg). Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν εξωτερικές ή σκελετικές εμβρυϊκές δυσμορφίες σχετιζόμενες με τη θεραπεία. Στους αρουραίους και στα κουνέλια υπήρξε μία δοσοεξαρτώμενη αύξηση αποβολών μετά τη σύλληψη σε εκθέσεις μεγαλύτερες ή ίσες με 1,5 φορά της ανθρώπινης έκθεσης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).

Η ετορικοξίμπη εκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων που θηλάζουν σε συγκεντρώσεις περίπου διπλάσιες από αυτές στο πλάσμα. Υπήρξε μείωση στο σωματικό βάρος των νεογέννητων μετά από την έκθεση αυτών στο γάλα της μητέρας που ελάμβανε ετορικοξίμπη κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Μικροκρυσταλλική Κυτταρίνη (E460)

Όξινο Φωσφορικό Ασβέστιο Νατριούχος Κροσκαρμελόζη Στεατικό Μαγνήσιο (E470b)

Eπικάλυψη δισκίου:

30 mg, 60 mg και 120 mg:

Πολυβινυλική Αλκοόλη (E1203)

Διοξείδιο του Τιτανίου (E171)

Μονοστεατική Γλυκερόλη (E471)

Λάκα αργιλούχου ινδικοκαρμίνιου (E132)

Κίτρινο Οξείδιο του Σιδήρου (E172)

Τάλκης (E553b)

Λαουρυλοθειικό Νάτριο 90 mg:

Πολυβινυλική Αλκοόλη (E1203)

Διοξείδιο του Τιτανίου (E171)

Μονοστεατική Γλυκερόλη (E471)

Τάλκης (E553b)

Λαουρυλοθειικό Νάτριο

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

48 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του.

Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Βlisters αλουμινίου (alu-alu)

30 mg: 2, 7, 14, 20, 28, 49 δισκία ή πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 98 (2 συσκευασίες των 49) δισκία, 2 × 1, 7 × 1, 14 × 1, 20 × 1, 28 × 1, 49 × 1 δισκία ή πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 98 × 1 (2 συσκευασίες των 49) δισκία σε διάτρητα blister μονάδων δόσης.

60 mg, 90 mg και 120 mg: 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 100 δισκία ή πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 98 (2 συσκευασίες των 49) δισκία, 2 × 1, 5 × 1, 7 × 1, 10 × 1, 14 × 1, 20 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 84 × 1, 100 × 1 δισκία ή πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 98 × 1 (2 συσκευασίες των

49) δισκία σε διάτρητα blister μονάδων δόσης.

Συσκευασίες των 5 × 1, 50 × 1 ή 100 × 1 δισκίων σε διάτρητα blister μονάδων δόσης.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ELPEN A.E. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ Λεωφ. Μαραθώνος 95, 190 09 Πικέρμι Αττικής

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ERCIBA 30 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 37524/15/22-08-2016 ERCIBA 60 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 37523/15/22.-08-2016 ERCIBA 90 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 37522/15/22-08-2016 ERCIBA 120 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 37521/15/22-08-2016

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 22-08-2016

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ