ERLOTINIB-FARAN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Erlotinib/Faran 25 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Erlotinib/Faran 100 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Erlotinib/Faran 150 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Erlotinib/Faran 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg erlotinib (ως erlotinib hydrochloride).

Έκδοχα με γνωστές δράσεις Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 17,7 mg μονοϋδρικής λακτόζης. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg).

Erlotinib/Faran 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 100 mg erlotinib (ως erlotinib hydrochloride).

Έκδοχα με γνωστές δράσεις Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 70,7 mg μονοϋδρικής λακτόζης. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg).

Erlotinib/Faran 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 150 mg erlotinib (ως erlotinib hydrochloride).

Έκδοχα με γνωστές δράσεις Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 106 mg μονοϋδρικής λακτόζης. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε στην παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Eπικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Erlotinib/Faran 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία, διαμέτρου περίπου 6 mm, με την ένδειξη “Ε9ΟΒ” χαραγμένη στη μία πλευρά και “25” στην άλλη.

Erlotinib/Faran 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία, διαμέτρου περίπου 10 mm, με εγκοπή και στις δύο πλευρές, με την ένδειξη “Ε9ΟΒ” χαραγμένη στη μία πλευρά πάνω από την εγκοπή και “100” κάτω από την εγκοπή. Τα δισκία μπορούν να διαχωρισθούν σε δύο ίσες δόσεις.

Erlotinib/Faran 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία, διαμέτρου περίπου 10,4 mm, με την ένδειξη “Ε9ΟΒ” χαραγμένη στη μία πλευρά και “150” στην άλλη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Μη Μικροκυτταρικός Καρκίνος του Πνεύμονα (ΜΜΚΠ)

Το Erlotinib/Faran ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) με ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του EGFR.

Το Erlotinib/Faran επίσης ενδείκνυται για τη θεραπεία συντήρησης εναλλαγής (switch maintenance)

σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) με ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του EGFR και σταθερή νόσο μετά από χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής.

Το Erlotinib/Faran επίσης ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ μετά από αποτυχία ενός τουλάχιστον προηγούμενου χημειοθεραπευτικού σχήματος. Σε ασθενείς με όγκους χωρίς ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του EGFR, το Erlotinib/Faran ενδείκνυται όταν άλλες θεραπευτικές επιλογές δεν θεωρούνται κατάλληλες.

Όταν συνταγογραφείται το Erlotinib/Faran, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι παράγοντες που σχετίζονται με παρατεταμένη επιβίωση.

Δεν έχει καταδειχθεί όφελος επιβίωσης ή άλλες κλινικά σημαντικές επιδράσεις από την αγωγή σε ασθενείς με Υποδοχείς του Επιδερμικού Αυξητικού Παράγοντα (EGFR)-IHC αρνητικούς όγκους (βλ.

παράγραφο 5.1).

Καρκίνος του παγκρέατος To Erlotinib/Faran σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος.

Όταν συνταγογραφείται το Erlotinib/Faran, οι παράγοντες που σχετίζονται με παρατεταμένη επιβίωση, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

Δεν έχει δειχθεί όφελος επιβίωσης σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένη νόσο.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η αγωγή με Erlotinib/Faran θα πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.

Ασθενείς με Μη Μικροκυτταρικό Καρκίνο του Πνεύμονα Η δοκιμασία των μεταλλάξεων στον EGFR θα πρέπει να διενεργείται σύμφωνα με τις εγκεκριμένες ενδείξεις (βλ. παράγραφο 4.1).

H συνιστώμενη ημερήσια δόση του Erlotinib/Faran είναι 150 mg τα οποία λαμβάνονται τουλάχιστον μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά από τη λήψη φαγητού.

Ασθενείς με Καρκίνο του Παγκρέατος Η συνιστώμενη ημερήσια δόση του Erlotinib/Faran είναι 100 mg τα οποία λαμβάνονται τουλάχιστον μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά από τη λήψη φαγητού, σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη [βλ. την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος (ΠΧΠ) της γεμσιταβίνης για την ένδειξη του καρκίνου του παγκρέατος].

Σε ασθενείς που δεν εκδηλώνουν εξάνθημα εντός των πρώτων 4-8 εβδομάδων θεραπείας, θα πρέπει να επανεξετάζεται η περαιτέρω χορήγηση θεραπείας με Erlotinib/Faran (βλ. παράγραφο 5.1).

Όταν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης, η δόση θα πρέπει να μειώνεται ανά 50 mg (βλ.

παράγραφο 4.4).

To Erlotinib/Faran διατίθεται σε περιεκτικότητες των 25 mg, 100 mg και 150 mg.

Η ταυτόχρονη χρήση υποστρωμάτων και τροποποιητών του CYP3A4 μπορεί να απαιτήσει προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.5).

Ηπατική Δυσλειτουργία

Η erlotinib αποβάλλεται μέσω ηπατικού μεταβολισμού και απέκκρισης με τη χολή. Αν και η έκθεση στην erlotinib ήταν παρόμοια σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κλίμακα Child Pugh 7-9)

συγκριτικά με ασθενείς με επαρκή ηπατική λειτουργία, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση του Erlotinib/Faran σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης δόσης ή διακοπής του Erlotinib/Faran αν εκδηλωθούν σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Δεν έχουν μελετηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της erlotinib σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (AST/SGOT και ALT/SGPT >5 x ULN). Δεν συνιστάται η χρήση του Erlotinib/Faran σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική Δυσλειτουργία Δεν έχουν μελετηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της erlotinib σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (συγκέντρωση κρεατινίνης ορού >1,5 φορές του ανώτατου φυσιολογικού ορίου). Με βάση φαρμακοκινητικά στοιχεία, δεν φαίνεται να χρειάζεται προσαρμογή των δόσεων σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν συνιστάται η χρήση του Erlotinib/Faran σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

H ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της erlotinib για τις εγκεκριμένες ενδείξεις δεν έχουν αποδειχθεί σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 18 ετών. Δεν συνιστάται η χρήση του Erlotinib/Faran σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Καπνιστές Το κάπνισμα έχει καταδειχθεί ότι μειώνει την έκθεση στην erlotinib από 50-60%. Η ανώτατη ανεκτή δόση του Erlotinib/Faran σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που καπνίζουν ήταν 300 mg. Η δόση των 300mg δεν κατέδειξε βελτιωμένη αποτελεσματικότητα στη θεραπεία δεύτερης γραμμής μετά από αποτυχία της χημειοθεραπείας σε σχέση με τη συνιστώμενη δόση των 150mg σε ασθενείς που συνεχίζουν το κάπνισμα. Τα δεδομένα ασφάλειας ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των δόσεων 300 mg και 150 mg.

Ωστόσο, υπήρξε αριθμητική αύξηση της συχνότητας εμφάνισης εξανθήματος, διάμεσης πνευμονοπάθειας και διάρροιας, σε ασθενείς που έλαβαν την υψηλότερη δόση erlotinib. Θα πρέπει να συνιστάται στους καπνιστές η διακοπή του καπνίσματος (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5, 5.1 και 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στην erlotinib ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Εκτίμηση της κατάστασης μεταλλάξεων του EGFR Όταν αξιολογείται η χρήση του Erlotinib/Faran ως πρώτης γραμμής θεραπεία ή συντήρηση για τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, είναι σημαντικό να προσδιορίζεται η κατάσταση μεταλλάξεων του EGFR ενός ασθενούς.

Μία έγκυρη, τεκμηριωμένη, αξιόπιστη και ευαίσθητη δοκιμασία με προκαθορισμένο όριο θετικότητας και αποδεδειγμένη χρησιμότητα για τον προσδιορισμό της κατάστασης μεταλλάξεων του EGFR, χρησιμοποιώντας είτε DNA του όγκου που προέρχεται από δείγμα ιστού είτε ελεύθερο DΝΑ κυκλοφορίας (cfDNA) που λαμβάνεται από δείγμα αίματος (πλάσματος), θα πρέπει να διεξάγεται σύμφωνα με την τοπική ιατρική πρακτική.

Αν χρησιμοποιείται δοκιμασία cfDNA με βάση το πλάσμα και το αποτέλεσμα είναι αρνητικό για τις ενεργοποιητικές μεταλλάξεις, πραγματοποιήστε δοκιμασία ιστού όποτε είναι δυνατόν λόγω της πιθανότητας ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων από μία δοκιμασία με βάση το πλάσμα.

Καπνιστές Οι καπνιστές πρέπει να καθοδηγούνται να διακόψουν το κάπνισμα, αφού, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της erlotinib στους καπνιστές είναι μειωμένες συγκριτικά με των μη-καπνιστών. Ο βαθμός μείωσης πιθανόν να είναι κλινικά σημαντικός (βλ. παραγράφους 4.2, 4.5, 5.1 και 5.2).

Διάμεση Πνευμονοπάθεια Έχουν όχι συχνά αναφερθεί περιστατικά συμβαμάτων τύπου διάμεσης πνευμονοπάθειας (Interstitial Lung Disease-like, ILD-like) συμπεριλαμβανομένων και περιστατικών με θανατηφόρο έκβαση, σε ασθενείς που έλαβαν erlotinib για τη θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (ΜΜΚΠ), του καρκίνου του παγκρέατος ή άλλων προχωρημένων συμπαγών όγκων. Στη βασική μελέτη BR.21 στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, η επίπτωση της διάμεσης πνευμονοπάθειας (0,8%) ήταν η ίδια και στις ομάδες υπό εικονικό φάρμακο και στις ομάδες υπό erlotinib. Σε μία μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών μελετών του ΜΜΚΠ (εξαιρουμένων των μελετών φάσης Ι και μελετών φάσης ΙΙ μονού σκέλους λόγω έλλειψης ομάδων ελέγχου), η επίπτωση των συμβαμάτων τύπου διάμεσης πνευμονοπάθειας ήταν 0,9% στην erlotinib συγκριτικά με 0,4% στους ασθενείς στις ομάδες ελέγχου. Στη μελέτη για τον καρκίνο του παγκρέατος σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη, η επίπτωση των συμβαμάτων τύπου διάμεσης πνευμονοπάθειας ήταν 2,5% στην ομάδα υπό erlotinib συν γεμσιταβίνη έναντι 0,4% στην ομάδα που λάμβανε εικονικό φάρμακο συν γεμσιταβίνη. Οι αναφερθείσες διαγνώσεις σε ασθενείς για τους οποίους υπήρχαν υποψίες ότι είχαν συμβάματα τύπου διάμεσης πνευμονοπάθειας, συμπεριλάμβαναν πνευμονίτιδα, πνευμονίτιδα από ακτινοβολία, πνευμονίτιδα από υπερευαισθησία, διάμεση πνευμονία, διάμεση πνευμονοπάθεια, αποφρακτική βρογχιολίτιδα, πνευμονική ίνωση, Σύνδρομο Οξείας Αναπνευστικής Δυσχέρειας (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), κυψελίτιδα και διήθηση πνεύμονα. Τα συμπτώματα άρχισαν από λίγες ημέρες έως μερικούς μήνες μετά από την έναρξη της θεραπείας με erlotinib. Ήταν συχνοί οι συγχυτικοί ή συνεργικοί παράγοντες όπως η ταυτόχρονη ή προηγούμενη χημειοθεραπεία, η προηγούμενη ακτινοθεραπεία, η προϋπάρχουσα παρεγχυματική πνευμονοπάθεια, η μεταστατική πνευμονοπάθεια ή οι πνευμονικές λοιμώξεις. Παρατηρείται υψηλότερη επίπτωση διάμεσης πνευμονοπάθειας (περίπου 5% με ποσοστό θνησιμότητας 1,5%) μεταξύ των ασθενών σε μελέτες που διεξάχθηκαν στην Ιαπωνία.

Σε ασθενείς που εκδηλώνουν οξεία έναρξη νέων και/ή προοδευτικά ανεξήγητων πνευμονικών συμπτωμάτων όπως δύσπνοια, βήχας και πυρετός, η θεραπεία με erlotinib θα πρέπει να διακοπεί έως την εκτίμηση της διάγνωσης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αγωγή με erlotinib και γεμσιταβίνη πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την πιθανότητα να αναπτύξουν τοξικότητα τύπου διάμεσης πνευμονοπάθειας. Εάν διαγνωστεί διάμεση πνευμονοπάθεια, η erlotinib θα πρέπει να διακοπεί και θα πρέπει να ξεκινήσει κατάλληλη αγωγή όπως είναι απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.8).

Διάρροια, αφυδάτωση, ηλεκτρολυτικές διαταραχές και νεφρική ανεπάρκεια Έχει εκδηλωθεί διάρροια (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων πολύ σπάνιων περιστατικών με θανατηφόρο έκβαση) σε ποσοστό περίπου 50% των ασθενών που λαμβάνουν erlotinib και η μέτρια ή σοβαρή διάρροια θα πρέπει να αντιμετωπιστεί π.χ. με λοπεραμίδη. Σε ορισμένα περιστατικά μπορεί να είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης. Στις κλινικές μελέτες οι δόσεις μειώθηκαν ανά 50 mg. Οι μειώσεις των δόσεων ανά 25 mg δεν έχουν διερευνηθεί. Στην περίπτωση σοβαρής ή εμμένουσας διάρροιας, ναυτίας, ανορεξίας ή εμέτου που συσχετίζεται με αφυδάτωση, η θεραπεία με erlotinib θα πρέπει να διακοπεί και θα πρέπει να ληφθούν κατάλληλα μέτρα για να αντιμετωπιστεί η αφυδάτωση (βλ. παράγραφο 4.8). Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές για υποκαλιαιμία και νεφρική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένων και περιστατικών με θανατηφόρο έκβαση). Ορισμένες περιπτώσεις αποδόθηκαν δευτερευόντως στη σοβαρή αφυδάτωση λόγω της διάρροιας, του εμέτου και/ή της ανορεξίας, ενώ άλλες στη συγχορήγηση με χημειοθεραπεία. Σε πιο σοβαρές ή εμμένουσες καταστάσεις διάρροιας ή σε καταστάσεις που οδηγούν σε αφυδάτωση, κυρίως σε ομάδες ασθενών με επιβαρυντικούς παράγοντες κινδύνου (ιδιαίτερα συγχορηγούμενη χημειοθεραπεία και άλλα φάρμακα, συμπτώματα ή ασθένειες ή άλλες προδιαθεσικές συνθήκες συμπεριλαμβανομένης της προχωρημένης ηλικίας), η θεραπεία με erlotinib θα πρέπει να διακόπτεται και θα πρέπει να λαμβάνονται τα απαραίτητα μέτρα προκειμένου να ενυδατωθούν εντατικά οι ασθενείς ενδοφλεβίως. Επιπροσθέτως, σε ασθενείς με κίνδυνο αφυδάτωσης θα πρέπει να παρακολουθούνται η νεφρική λειτουργία και οι ηλεκτρολύτες στον ορό συμπεριλαμβανομένου του καλίου.

Ηπατοτοξικότητα Σοβαρές περιπτώσεις ηπατικής βλάβης που προκαλείται από φάρμακα (DILI) συμπεριλαμβανομένης ηπατίτιδας, οξείας ηπατίτιδας και ηπατικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένων των θανάτων) έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια χρήσης της erlotinib. Παράγοντες κινδύνου μπορεί να συμπεριλαμβάνουν

προϋπάρχουσα ηπατική νόσο ή ταυτόχρονες ηπατοτοξικές θεραπείες. Περιοδικός έλεγχος της λειτουργίας του ήπατος συνιστάται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με erlotinib. Η συχνότητα παρακολούθησης της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να αυξάνεται σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία ή με απόφραξη των χοληφόρων. Έγκαιρη κλινική αξιολόγηση και μέτρηση δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να γίνεται σε ασθενείς που αναφέρουν συμπτώματα που μπορεί να υποδεικνύουν ηπατική βλάβη. Η χορήγηση της erlotinib θα πρέπει να διακόπτεται εφόσον οι μεταβολές στην ηπατική λειτουργία είναι σοβαρές (βλ. παράγραφο 4.8). Η erlotinib δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Γαστρεντερική διάτρηση Οι ασθενείς που λαμβάνουν erlotinib έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης γαστρεντερικής διάτρησης, η οποία δεν παρατηρήθηκε συχνά (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων περιστατικών με θανατηφόρο έκβαση). Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αντιαγγειογενετικούς παράγοντες, κορτικοστεροειδή, ΜΣΑΦ και/ή χημειοθεραπεία που βασίζεται σε ταξάνες ή όσοι έχουν προηγούμενο ιστορικό πεπτικού έλκους ή εκκολπωματική νόσο, έχουν αυξημένο κίνδυνο. Η erlotinib θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα σε ασθενείς που εμφανίζουν γαστρεντερική διάτρηση (βλ. παράγραφο 4.8).

Πομφολυγώδεις και αποφολιδωτικές διαταραχές του δέρματος Έχουν αναφερθεί πομφολυγώδεις, φλυκταινώδεις και αποφολιδωτικές καταστάσεις του δέρματος, συμπεριλαμβανομένων πολύ σπάνιων περιπτώσεων συνδρόμου Stevens-Johnson/τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης, οι οποίες σε κάποιες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρες (βλ. παράγραφο 4.8). Η θεραπεία με erlotinib θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ή μόνιμα εάν οι ασθενείς παρουσιάσουν σοβαρές πομφολυγώδεις, φλύκταινες ή αποφολιδωτικές καταστάσεις. Οι ασθενείς με πομφολυγώδεις και αποφολιδωτικές διαταραχές του δέρματος θα πρέπει να ελέγχονται για δερματική λοίμωξη και να υποβάλλονται σε θεραπεία σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες οδηγίες διαχείρισης.

Οπτικές διαταραχές Οι ασθενείς που παρουσιάζουν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν κερατίτιδα, όπως οξεία ή επιδεινούμενη: φλεγμονή του οφθαλμού, δακρύρροια, ευαισθησία στο φως, θαμπή όραση, πόνος του οφθαλμού και / ή εξέρυθροι οφθαλμοί θα πρέπει να αναφέρονται αμέσως σε ειδικευμένο οφθαλμίατρο. Αν η διάγνωση της ελκώδους κερατίτιδας επιβεβαιωθεί, η θεραπεία με erlotinib θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ή μόνιμα. Αν διαγνωστεί κερατίτιδα, θα πρέπει να εξεταστούν προσεκτικά τα οφέλη και οι κίνδυνοι από τη συνέχιση της θεραπείας. Η erlotinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό κερατίτιδας, ελκώδους κερατίτιδας ή σοβαρής ξηροφθαλμίας. Η χρήση φακών επαφής είναι επίσης ένας παράγοντας κινδύνου για κερατίτιδα και εξέλκωση. Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις διάτρησης του κερατοειδούς ή εξέλκωσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με erlotinib (βλ. παράγραφο 4.8).

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της erlotinib, ενώ ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη τοξικότητα. Πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη αγωγή με παράγοντες αυτού του τύπου (βλ. παράγραφο 4.5).

Άλλες μορφές αλληλεπιδράσεων Η erlotinib χαρακτηρίζεται από μείωση της διαλυτότητας σε pH μεγαλύτερο του 5. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβάλλουν το pH του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα, όπως οι αναστολείς αντλίας πρωτονίων, οι ανταγωνιστές Η και τα αντιόξινα, πιθανόν να μεταβάλλουν τη διαλυτότητα της erlotinib και συνεπώς τη βιοδιαθεσιμότητά της. Η αύξηση της δόσης της erlotinib, όταν συγχορηγείται με παράγοντες αυτού του τύπου δεν είναι πιθανόν να αντισταθμίσει τη μείωση στην έκθεση. Θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός της erlotinib με αναστολείς αντλίας πρωτονίων. Οι επιδράσεις της ταυτόχρονης χορήγησης της erlotinib με ανταγωνιστές Η και αντιόξινων είναι άγνωστες.

Ωστόσο, η μείωση της βιοδιαθεσιμότητας είναι πιθανή. Επομένως, η ταυτόχρονη χορήγηση με αυτούς τους συνδυασμούς θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5). Εφόσον η χρήση των αντιόξινων κρίνεται απαραίτητη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με την erlotinib, θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 4 ώρες πριν ή δύο ώρες μετά την καθημερινή δόση της erlotinib.

Έκδοχα Τα δισκία περιέχουν λακτόζη μονοϋδρική (lactose monohydrate). Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολικής ανεπάρκειας της λακτάσης ή δυσαπορρόφησης της γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Αυτό το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol(λιγότερο από 23 mg) νατρίου ανά δισκίο, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.

Erlotinib και άλλα υποστρώματα του CYP Η erlotinib είναι ισχυρός αναστολέας του CYP1A1 και μέτριος αναστολέας των CYP3A4 και CYP2C8, καθώς και ισχυρός αναστολέας της γλυκουρονιδίωσης από UGT1A1 in vitro.

Εξαιτίας της πολύ περιορισμένης έκφρασης του CYP1A1 στους ιστούς του ανθρώπου, είναι άγνωστη η σημασία, από άποψη φυσιολογίας, της ισχυρής αναστολής του CYP1A1.

Όταν η erlotinib συγχορηγήθηκε με σιπροφλοξασίνη, ένα μέτριο αναστολέα CYP1A2, η έκθεση στην erlotinib [AUC] αυξήθηκε σημαντικά σε ποσοστό 39%, ενώ δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική μεταβολή στη C . Ομοίως, η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη αυξήθηκε σε ποσοστό περίπου 60% max και 48% για την AUC και τη C , αντίστοιχα. Η κλινική συσχέτιση αυτής της αύξησης δεν έχει max καταδειχθεί. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η σιπροφλοξασίνη ή οι ισχυροί αναστολείς CYP1A2 (π.χ. fluvoxamine) συνδυάζονται με την erlotinib. Εφόσον παρατηρηθούν ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετιζόμενες με την erlotinib, η δόση της erlotinib μπορεί να μειωθεί.

Η προηγούμενη θεραπεία ή η ταυτόχρονη χορήγηση με erlotinib δεν μετέβαλε την κάθαρση των πρωτότυπων υποστρωμάτων CYP3A4, της μιδαζολάμης και της ερυθρομυκίνης, όμως έδειξε ότι μειώνει την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της μιδαζολάμης έως και 24%. Σε μία άλλη κλινική μελέτη, καταδείχθηκε ότι η erlotinib δεν επιδρά στη φαρμακοκινητική του συγχορηγούμενου υποστρώματος του CYP3A4/2C8, της πακλιταξέλης. Επομένως, σημαντικές αλληλεπιδράσεις με την κάθαρση άλλων υποστρωμάτων CYP3A4 δεν είναι πιθανές.

Η αναστολή της γλυκουρονιδίωσης μπορεί να προκαλέσει αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα του UGT1A1 και η κάθαρσή τους γίνεται αποκλειστικά μέσω αυτής της οδού. Οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα έκφρασης του UGT1A1 ή γενετικές διαταραχές γλυκουρονιδίωσης (π.χ. νόσος Gilbert) ενδέχεται να καταδείξουν υψηλές συγκεντρώσεις χολερυθρίνης στον ορό και πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή.

Η erlotinib μεταβολίζεται στους ανθρώπους στο ήπαρ από τα ηπατικά κυτοχρώματα, κυρίως από το CYP3A4 και σε μικρότερη έκταση από το CYP1A2. Εξω-ηπατικός μεταβολισμός από το CYP3A4 στο έντερο, από το CYP1A1 στον πνεύμονα και από το CYP1B1 στον ιστό του όγκου, μπορεί επίσης να συμβάλλει στη μεταβολική κάθαρση της erlotinib. Ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις μπορεί να προκύψουν με δραστικές ουσίες οι οποίες είτε μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα, είτε είναι αναστολείς ή επαγωγείς αυτών των ενζύμων.

Ισχυροί αναστολείς της δραστικότητας του CYP3A4 μειώνουν τον μεταβολισμό της erlotinib και αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της erlotinib στο πλάσμα. Σε μία κλινική μελέτη, η ταυτόχρονη χρήση erlotinib με κετοκοναζόλη (200 mg από στόματος δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες), έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, είχε ως αποτέλεσμα μία αύξηση της έκθεσης σε erlotinib (86% της AUC και 69% της C ). Ως εκ τούτου, θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η erlotinib συνδυάζεται με έναν max ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, π.χ. τα αντιμυκητιασικά που ανήκουν στις αζόλες (δηλ.

κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη), τους αναστολείς πρωτεασών, την ερυθρομυκίνη ή την κλαριθρομυκίνη. Εάν κριθεί απαραίτητο, θα πρέπει να μειωθεί η δόση της erlotinib, ιδιαίτερα εάν παρατηρηθεί τοξικότητα.

Ισχυροί επαγωγείς της δραστικότητας του CYP3A4 αυξάνουν τον μεταβολισμό της erlotinib και μειώνουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις της erlotinib στο πλάσμα. Σε μία κλινική μελέτη, η ταυτόχρονη χρήση της erlotinib με ριφαμπικίνη (600 mg από στόματος μία φορά ημερησίως για 7 ημέρες), έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4, είχε ως αποτέλεσμα μείωση της διάμεσης AUC της erlotinib σε ποσοστό 69%. Η ταυτόχρονη χορήγηση ριφαμπικίνης με εφάπαξ δόση erlotinib 450 mg είχε ως αποτέλεσμα την έκθεση (AUC) στην erlotinib κατά μέσο όρο 57,5% εκείνης μετά από μία εφάπαξ δόση erlotinib 150 mg χωρίς θεραπεία με ριφαμπικίνη. Επομένως, θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χορήγηση erlotinib με επαγωγείς CYP3A4. Για τους ασθενείς που απαιτούν ταυτόχρονη χορήγηση με erlotinib και ισχυρό επαγωγέα CYP3A4, όπως η ριφαμπικίνη, θα πρέπει να εξετάζεται η αύξηση της δόσης σε 300 mg, ενώ η ασφάλεια τους παρακολουθείται προσεκτικά (συμπεριλαμβανομένων της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας και των ηλεκτρολυτών ορού) και εάν είναι καλώς ανεκτό για περισσότερες από 2 εβδομάδες, θα πρέπει να εξεταστεί η περαιτέρω αύξηση σε 450 mg με προσεκτική παρακολούθηση της ασφαλείας. Μειωμένη έκθεση μπορεί επίσης να προκύψει και με άλλους επαγωγείς π. χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, βαρβιτουρικά ή St. John’s Wort (Ηypericum perforatum). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν αυτές οι δραστικές ουσίες συνδυάζονται με erlotinib. Όποτε είναι εφικτό, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη εναλλακτικές θεραπείες χωρίς την ύπαρξη της ισχυρής επαγωγικής δραστικότητας του CYP3A4.

Erlotinib και αντιπηκτικά παράγωγα της κουμαρίνης Αλληλεπίδραση με αντιπηκτικά που είναι παράγωγα της κουμαρίνης, συμπεριλαμβανομένης της βαρφαρίνης, που οδήγησε σε αυξημένο Διεθνή Λόγο Ομαλοποίησης (International Normalized Ratio, INR) και σε αιμορραγικά επεισόδια, τα οποία σε ορισμένες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρα, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν erlotinib. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά που είναι παράγωγα της κουμαρίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για οποιεσδήποτε μεταβολές στον χρόνο προθρομβίνης ή στις τιμές του Διεθνούς Λόγου Ομαλοποίησης.

Erlotinib και στατίνες Ο συνδυασμός erlotinib και μίας στατίνης μπορεί να αυξήσει το ενδεχόμενο μυοπάθειας που οφείλεται στη στατίνη, συμπεριλαμβανομένης της – σπάνια παρατηρηθείσας - ραβδομυόλυσης.

Erlotinib και καπνιστές Τα αποτελέσματα μίας φαρμακοκινητικής μελέτης αλληλεπίδρασης, έδειξαν σημαντική μείωση 2,8-, 1,5- και 9 φορές της AUC , της C και της συγκέντρωσης του πλάσματος σε 24 ώρες, αντιστοίχως, inf max μετά τη χορήγηση της erlotinib σε καπνιστές σε σύγκριση με τους μη καπνιστές. Επομένως, οι ασθενείς που εξακολουθούν να καπνίζουν θα πρέπει να ενθαρρύνονται να διακόψουν το κάπνισμα όσο το δυνατόν νωρίτερα πριν την έναρξη της αγωγής με erlotinib, καθώς σε αντίθετη περίπτωση, οι συγκεντρώσεις της erlotinib στο πλάσμα μειώνονται. Με βάση τα στοιχεία της μελέτης CURRENTS, δεν παρατηρήθηκε καμία απόδειξη για το όφελος μιας υψηλότερης δόσης erlotinib 300 mg όταν συγκρίθηκε με τη συνιστώμενη δόση των 150 mg σε καπνιστές. Τα δεδομένα ασφάλειας ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των δόσεων 300 mg και 150 mg. Ωστόσο, υπήρξε αριθμητική αύξηση της συχνότητας εμφάνισης εξανθήματος, διάμεσης πνευμονοπάθειας και διάρροιας, σε ασθενείς που έλαβαν υψηλότερη δόση erlotinib (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4, 5.1 και 5.2).

Erlotinib και αναστολείς της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης Η erlotinib είναι υπόστρωμα για τον μεταφορέα της δραστικής ουσίας, Ρ-γλυκοπρωτεΐνη. Η σύγχρονη χορήγηση αναστολέων Ρ-γλυκοπρωτεΐνης, π.χ. κυκλοσπορίνης και βεραπαμίλης, μπορεί να οδηγήσει σε μεταβολή της κατανομής και/ή της αποβολής της erlotinib. Οι συνέπειες αυτής της αλληλεπίδρασης π. χ. για την τοξικότητα στο ΚΝΣ δεν έχουν τεκμηριωθεί. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε τέτοιες καταστάσεις.

Erlotinib και φαρμακευτικά προϊόντα στα οποία μεταβάλλεται το pH Η erlotinib χαρακτηρίζεται από μείωση της διαλυτότητας σε pH μεγαλύτερο του 5. Τα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μεταβάλλουν το pH του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα πιθανόν να μεταβάλλουν τη διαλυτότητα της erlotinib και συνεπώς τη βιοδιαθεσιμότητά της. Η συγχορήγηση της erlotinib με ομεπραζόλη, έναν αναστολέα αντλίας πρωτονίων (PPI), μείωσε την έκθεση στην erlotinib (AUC) και τη μέγιστη συγκέντρωση (C ) σε ποσοστά 46% και 61% αντίστοιχα. Δεν υπήρξε max

μεταβολή στην T ή στο χρόνο ημιζωής. Η ταυτόχρονη χορήγηση της erlotinib με 300 mg max ρανιτιδίνης, ανταγωνιστή του υποδοχέα Η , μείωσε την έκθεση στην erlotinib [AUC] και τις μέγιστες συγκεντρώσεις [C ] κατά 33% και 54%, αντίστοιχα. Η αύξηση της δόσης της erlotinib, όταν max συγχορηγείται με παράγοντες αυτού του τύπου δεν είναι πιθανό να αντισταθμίσει αυτή τη μείωση στην έκθεση. Eντούτοις, όταν η erlotinib χορηγήθηκε με κλιμακούμενο τρόπο 2 ώρες πριν ή 10 ώρες μετά τα 150 mg ρανιτιδίνης δύο φορές ημερησίως, η έκθεση στην erlotinib [AUC] και οι μέγιστες συγκεντρώσεις [C ] μειώθηκαν μόνο 15% και 17%, αντίστοιχα. Δεν έχει διερευνηθεί η επίδραση max των αντιόξινων στην απορρόφηση της erlotinib αλλά η απορρόφηση μπορεί να επηρεαστεί, οδηγώντας σε χαμηλότερα επίπεδα στο πλάσμα. Συνοπτικά, θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός της erlotinib με αναστολείς αντλίας πρωτονίων. Eφόσον η χρήση των αντιόξινων κρίνεται απαραίτητη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με erlotinib, θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 4 ώρες πριν ή δύο ώρες μετά την καθημερινή δόση της erlotinib. Εάν εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης ρανιτιδίνης, θα πρέπει να χορηγηθεί με κλιμακούμενο τρόπο, δηλαδή η erlotinib θα πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή 10 ώρες μετά τη δόση της ρανιτιδίνης.

Erlotinib και Γεμσιταβίνη Σε μία μελέτη Φάσης Ιβ, δεν υπήρχαν σημαντικές επιδράσεις της γεμσιταβίνης στη φαρμακοκινητική της erlotinib ούτε υπήρχαν σημαντικές επιδράσεις της erlotinib στη φαρμακοκινητική της γεμσιταβίνης.

Erlotinib και Καρβοπλατίνη/Πακλιταξέλη Η erlotinib αυξάνει τις συγκεντρώσεις πλατίνης. Σε μία κλινική μελέτη, η ταυτόχρονη χρήση της erlotinib με καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη οδήγησε σε αύξηση της συνολικής συγκέντρωσης AUC 0-48 της πλατίνης κατά 10,6%. Αν και στατιστικά σημαντικό, το μέγεθος αυτής της διαφοράς δεν θεωρείται ως κλινικά σημαντικό. Στην κλινική πρακτική, πιθανόν να υπάρχουν άλλοι συμπαράγοντες που οδηγούν σε αυξημένη έκθεση στην καρβοπλατίνη, όπως η νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν σημαντικές επιδράσεις της καρβοπλατίνης ή της πακλιταξέλης στη φαρμακοκινητική της erlotinib.

Erlotinib και Καπεσιταβίνη Η καπεσιταβίνη πιθανόν να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της erlotinib. Όταν η erlotinib χορηγήθηκε σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη, υπήρξε μία στατιστικά σημαντική αύξηση στην AUC της erlotinib και μία οριακή αύξηση στην C συγκριτικά με τιμές που παρατηρήθηκαν σε μία άλλη μελέτη όπου η max erlotinib χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία. Δεν υπήρξαν σημαντικές επιδράσεις της erlotinib στη φαρμακοκινητική της καπεσιταβίνης.

Erlotinib και αναστολείς πρωτεασώματος Λόγω του μηχανισμού δράσης, οι αναστολείς πρωτεασώματος, συμπεριλαμβανομένης της βορτεζομίμπης, μπορεί να αναμένεται να επηρεάσουν τη δράση των αναστολέων του EGFR, συμπεριλαμβανομένης της erlotinib. Η συγκεκριμένη επίδραση υποστηρίζεται από περιορισμένα κλινικά δεδομένα και προκλινικές μελέτες που καταδεικνύουν αποδόμηση του EGFR μέσω πρωτεασώματος.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χορήγηση της erlotinib σε εγκύους. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έχουν καταδείξει απόδειξη τερατογένεσης ή μη φυσιολογικού τοκετού. Ωστόσο, οι αρνητικές επιπτώσεις για την κύηση δεν μπορούν να αποκλειστούν, εφόσον μελέτες σε επίμυς και κουνέλια έχουν δείξει αυξημένη εμβρυϊκή θνησιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να καθοδηγούνται να αποφεύγουν την κύηση κατά τη διάρκεια θεραπείας με erlotinib. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται επαρκείς μέθοδοι αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας. Η θεραπεία σε εγκύους θα πρέπει να συνεχίζεται μόνο εάν το ενδεχόμενο όφελος για τη

μητέρα υπερβαίνει τον κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η erlotinib απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την εκτίμηση της επίδρασης της erlotinib στην παραγωγή γάλακτος ή της παρουσίας της στο μητρικό γάλα. Καθώς το ενδεχόμενο κινδύνου για το βρέφος είναι άγνωστο, οι μητέρες θα πρέπει να καθοδηγούνται να μη θηλάζουν κατά τη διάρκεια θεραπείας με erlotinib και για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την τελική δόση.

Γονιμότητα Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έδωσαν αποδείξεις εξασθένησης της γονιμότητας. Ωστόσο, οι αρνητικές επιπτώσεις για τη γονιμότητα δεν μπορούν να αποκλειστούν, εφόσον μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει επιδράσεις σε αναπαραγωγικές παραμέτρους (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων παρόλα αυτά, η erlotinib δεν συσχετίζεται με επιβάρυνση στη νοητική ικανότητα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Η αξιολόγηση ασφαλείας της erlotinib βασίζεται στα δεδομένα από περισσότερους από 1500 ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση 150 mg erlotinib ως μονοθεραπεία και περισσότερους από 300 ασθενείς που έλαβαν erlotinib 100 ή 150 mg σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (η erlotinib χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία)

Θεραπεία Πρώτης Γραμμής Ασθενών με Μεταλλάξεις του EGFR Σε μία ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ, την ML 20650, που διεξήχθη σε 154 ασθενείς, η ασφάλεια της erlotinib ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που φέρουν ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις στον EGFR, αξιολογήθηκε σε 75 ασθενείς.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (ADRs) που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν erlotinib στη μελέτη ML 20650, ήταν εξάνθημα και διάρροια. Οι περισσότερες ήταν Βαθμού 1 / 2 σε βαρύτητα και αντιμετωπίσιμες χωρίς παρέμβαση. Πληροφορίες για το εξάνθημα και τη διάρροια όλων των βαθμών και επίπτωσης για όλες τις κλινικές μελέτες είναι διαθέσιμες στην ενότητα «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» παρακάτω.

Θεραπεία συντήρησης Σε δύο άλλες διπλά-τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης III, τη BO18192 (SATURN) και τη BO25460 (IUNO) η erlotinib χορηγήθηκε ως θεραπεία συντήρησης μετά από πρώτης γραμμής χημειοθεραπεία. Οι μελέτες αυτές συμπεριέλαβαν συνολικά 1532 ασθενείς με προχωρημένο, υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα κατόπιν πρώτης γραμμής καθιερωμένης χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνη.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με erlotinib στις μελέτες BO18192 και BO25460 ήταν το εξάνθημα και η διάρροια.

Δεύτερης και Περαιτέρω Γραμμής Θεραπεία Σε μία τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή μελέτη (BR. 21, η erlotinib χορηγείται ως δεύτερη γραμμή θεραπείας), το εξάνθημα και η διάρροια ήταν οι συχνότερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

Οι περισσότερες ήταν Βαθμού 1/2 σε σοβαρότητα και αντιμετωπίσιμες χωρίς παρέμβαση. Ο διάμεσος

χρόνος έως την έναρξη του εξανθήματος ήταν 8 ημέρες και ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της διάρροιας ήταν 12 ημέρες.

Καρκίνος του παγκρέατος (η erlotinib χορηγήθηκε ταυτόχρονα με γεμσιταβίνη)

Πολύ συχνές εξάνθημα*, κνησμός

* Για περισσότερες λεπτομέρειες, βλέπε τμήμα «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών»

παρακάτω.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Εξάνθημα Το εξάνθημα περιλαμβάνει δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή. Γενικά, το εξάνθημα εκδηλώνεται ως ήπιο ή μέτριο ερυθηματώδες και φλυκταινοβλατιδώδες εξάνθημα, το οποίο μπορεί να εκδηλωθεί ή να επιδεινωθεί σε περιοχές που εκτίθενται στον ήλιο. Για ασθενείς που εκτίθενται στον ήλιο ενδείκνυνται προστατευτικά ρούχα και/ή χρήση αντηλιακού (π.χ. περιέχοντος μέταλλα).

Διάρροια Η διάρροια μπορεί να οδηγήσει σε αφυδάτωση, υποκαλιαιμία και νεφρική ανεπάρκεια.

Συμπεριλαμβάνει θανάτους (βλέπε παράγραφο 4.4).

Πίνακας 2: Περίληψη της συχνότητας εμφάνισης και του βαθμού του εξανθήματος και της διάρροιας που παρατηρήθηκε σε κάθε κλινική μελέτη

1 Διακοπή

2 Τροποποίηση της δόσης

Λοίμωξη Αυτό μπορεί να αφορά σοβαρές λοιμώξεις με ή χωρίς ουδετεροπενία, που περιλαμβάνουν πνευμονία, σήψη και κυτταρίτιδα.

Αλλαγές στις βλεφαρίδες Αλλαγές συμπεριλαμβανομένων των βλεφαρίδων που αναπτύσσονται προς τα μέσα, υπερβολική ανάπτυξη και πάχυνση των βλεφαρίδων.

Σοβαρή διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)

Σοβαρή διάμεση πνευμονοπάθεια συμπεριλαμβανομένων περιστατικών με θανατηφόρο έκβαση, σε ασθενείς που λάμβαναν erlotinib για τη θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα ή άλλων προχωρημένων συμπαγών όγκων (βλ. παράγραφο 4.4). Έχει παρατηρηθεί υψηλότερη επίπτωση σε ασθενείς στην Ιαπωνία (βλ. παράγραφο 4.4).

Γαστρεντερική αιμοραγία (GI)

Γαστρεντερική αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένων θανάτων (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε κλινικές μελέτες, κάποια περιστατικά έχουν συσχετιστεί με συγχορήγηση βαρφαρίνης και κάποια με συγχορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ) (βλ. παράγραφο 4.5). Οι γαστρεντερικές διατρήσεις συμπεριλαμβάνουν επίσης περιστατικά με θανατηφόρο έκβαση (βλέπε παράγραφο 4.4).

Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές ηπατικής λειτουργίας Mη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές συμπεριλαμβανομένων των αυξημένων επιπέδων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης [ALT], της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης [AST], της χολερυθρίνης. Αυτά τα περιστατικά ήταν κυρίως ήπια ή μέτρια σε σοβαρότητα, παροδικά ως προς τη φύση τους ή σχετιζόμενα με ηπατικές μεταστάσεις.

Ηπατική ανεπάρκεια Συμπεριλαμβανομένων θανάτων. Παράγοντες κινδύνου μπορεί να συμπεριλαμβάνουν προϋπάρχουσα ηπατική νόσο ή ταυτόχρονες ηπατοτοξικές θεραπείες (βλ. παράγραφο 4.4) .

Σύνδρομο Stevens-Johnson/Τοξική επιδερμική νεκρόλυση Συμπεριλαμβανομένων θανάτων (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 213 2040337. Ιστότοποι:

http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Οι εφάπαξ από στόματος δόσεις erlotinib έως 1.000 mg erlotinib σε υγιή άτομα και έως 1.600 mg σε καρκινοπαθείς ασθενείς, ήταν ανεκτές. Επαναλαμβανόμενες δόσεις των 200 mg δύο φορές ημερησίως σε υγιή άτομα δεν ήταν καλώς ανεκτές λίγες μέρες μόνο μετά τη χορήγηση. Με βάση τα στοιχεία από αυτές τις μελέτες, μπορεί να εκδηλωθούν σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις όπως διάρροια, εξάνθημα και πιθανώς αυξημένη δραστικότητα των ηπατικών αμινοτρανσφερασών με μεγαλύτερη δόση από τη συνιστώμενη.

Διαχείριση Σε περίπτωση υποψίας για υπερδοσολογία, η erlotinib θα πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινά συμπτωματική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολέας τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα , κωδικός ATC: L01EB02 Μηχανισμός δράσης Η erlotinib είναι ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα / υποδοχέα του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα τύπου 1 (ο EGFR είναι επίσης γνωστός ως HER1). Η erlotinib αναστέλλει ισχυρώς την ενδοκυτταρική φωσφορυλίωση του EGFR. O EGFR εκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρων σε φυσιολογικά και σε καρκινικά κύτταρα.

Σε μη κλινικά μοντέλα, η αναστολή της φωσφοτυροσίνης του EGFR έχει ως αποτέλεσμα τη στάση

και ή τον θάνατο των κυττάρων Οι μεταλλάξεις του EGFR μπορεί να οδηγήσουν σε ιδιοσυστατική ενεργοποίηση μονοπατιών σηματοδότησης αντιαπόπτωσης και πολλαπλασιασμού. Η ισχυρή αποτελεσματικότητα της erlotinib να εμποδίζει τη σηματοδότηση που πραγματοποιείται με τη μεσολάβηση του EGFR σε αυτούς τους θετικούς για μεταλλάξεις στον EGFR όγκους, οφείλεται στην ισχυρή δέσμευση της erlotinib στο σημείο πρόσδεσης του ATP στην περιοχή της μεταλλαγμένης κινάσης του EGFR. Λόγω της παρεμπόδισης της σηματοδότησης, διακόπτεται ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων και επάγεται ο κυτταρικός θάνατος μέσω εσωτερικών μονοπατιών απόπτωσης. Σε μοντέλα ποντικών στα οποία έχει ενισχυθεί η έκφραση αυτών των ενεργοποιούμενων μεταλλάξεων του EGFR παρατηρείται υποστροφή του όγκου.

Κλινική αποτελεσματικότητα Θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) και με ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις του EGFR (η erlotinib χορηγείται ως μονοθεραπεία)

Η αποτελεσματικότητα της erlotinib ως θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις του EGFR στο ΜΜΚΠ καταδείχθηκε σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένηκαι ανοικτή (ML20650, EURTAC). Η μελέτη αυτή διεξήχθη σε Καυκάσιους ασθενείς με μεταστατικό ή τοπικά προχωρημένο ΜΜΚΠ (σταδίου ΙΙΙΒ και IV), οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή με χημειοθεραπεία ή οποιαδήποτε συστημική αντινεοπλασματική θεραπεία για την προχωρημένη νόσο τους και οι οποίοι παρουσιάζουν μεταλλάξεις στην περιοχής της τυροσινικής κινάσης του EGFR (απαλοιφή του εξωνίου 19 ή μετάλλαξη του εξωνίου 21). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν 150 mg erlotinib ημερησίως ή έως και 4 κύκλους διπλής χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αξιολογούμενη από τον ερευνητή PFS. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 3.

Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS που αξιολογήθηκε από τον ερευνητή στη μελέτη ML20650 (EURTAC) (καταληκτική ημερομηνία Απρίλιος 2012).

PFS 1.00.9 - HR=0,34 0.8 - 0.7 - (95% CI 0,23 ως 0,49)

0.8 - 0.5 - log-rank p<0,0001 0.4 ·

Erlotinib N=86 0.3 - Median PFS: 10,4 μήνες 0.2 -

------- -------

Πίνακας 3: Δεδομένα αποτελεσματικότητας της erlotinib έναντι της χημειοθεραπείας στη μελέτη ML20650 (EURTAC)

CR=συνολική ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση * Παρατηρήθηκε μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου σε ποσοστό 58% ** Το συνολικό ποσοστό αντιστοιχίας μεταξύ ερευνητή και αξιολόγησης IRC ήταν 70% *** Παρατηρήθηκε ένα υψηλό κλάσμα χιασμού (cross-over) με 82% των ασθενών στο σκέλος της χημειοθεραπείας να λαμβάνουν επακόλουθη θεραπεία με έναν αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του EGFR και όλοι εκτός 2 από εκείνους τους ασθενείς έλαβαν στη συνέχεια erlotinib.

Αγωγή συντήρησης σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) μετά από χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής (η erlotinib χορηγείται ως μονοθεραπεία)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της erlotinib ως θεραπεία συντήρησης μετά την πρώτη γραμμή χημειοθεραπείας για τον NSCLC διερευνήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (BO18192, SATURN). Η μελέτη διεξήχθη σε 889 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC, των οποίων η νόσος δεν υποτροπίασε μετά από 4 κύκλους χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν 150 mg erlotinib ή εικονικό φάρμακο από του στόματος άπαξ ημερησίως μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο της μελέτης συμπεριλάμβανε την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σε όλους τους ασθενείς. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των δύο θεραπευτικών σκελών. Στη μελέτη δε συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με φυσική κατάσταση κατά ECOG >1 και ασθενείς με σημαντικές ηπατικές ή νεφρικές συνοσηρότητες.

Σε αυτή τη μελέτη, ο συνολικός πληθυσμός επέδειξε όφελος για το πρωτεύον καταληκτικό-σημείο PFS (HR=0,71 p<0,0001) και για το δευτερεύον καταληκτικό σημείο OS (HR=0,81 p=0,0088).

Ωστόσο, το μεγαλύτερο όφελος παρατηρήθηκε σε μία προκαθορισμένη διερευνητική ανάλυση σε ασθενείς με ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του EGFR (n= 49) επιδεικνύοντας σημαντικό όφελος για το PFS (HR=0,10, 95% CI, 0,04 έως 0,25, p<0,0001) και HR για τη συνολική επιβίωση 0,83 (95% CI, 0,34 έως 2,02). Το 67% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο στην υποομάδα με θετική EGFR μετάλλαξη έλαβαν δεύτερη ή περαιτέρω γραμμή θεραπείας με EGFR-TKIs.

Η μελέτη BO25460 (IUNO) διεξήχθη σε 643 ασθενείς με προχωρημένο NSCLC των οποίων οι όγκοι δεν έφεραν ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του EGFR (έλλειψη του εξωνίου 19 ή μετάλλαξη L858R του εξωνίου 21) και οι οποίοι δεν είχαν παρουσιάσει εξέλιξη νόσου μετά από τέσσερις κύκλους χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα.

Σκοπός της μελέτης ήταν να συγκριθεί η συνολική επιβίωση της θεραπείας συντήρησης πρώτης γραμμής με erlotinib έναντι της χορήγησης erlotinib κατά την εξέλιξη της νόσου. Η μελέτη δεν εκπλήρωσε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Το OS της erlotinib ως θεραπεία συντήρησης μετά την πρώτης γραμμής θεραπεία δεν ήταν ανώτερο από της erlotinib ως θεραπεία δεύτερης γραμμής σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι δεν έφεραν ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του EGFR (HR=1,02, 95% CI, 0,85 έως 1,22, p=0,82). Αναφορικά με το δευτερεύον καταληκτικό σημείο του PFS, αυτό δεν παρουσιάζε διαφορά μεταξύ της erlotinib και του εικονικού φαρμάκου ως θεραπεία συντήρησης (HR=0,94, 95% CI, 0,80 έως 1,11, p=0,48).

Με βάση τα δεδομένα από τη μελέτη BO25460 (IUNO), δεν συνιστάται η erlotinib ως θεραπεία συντήρησης πρώτης γραμμής σε ασθενείς χωρίς ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του EGFR.

Θεραπεία σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) μετά από αποτυχία τουλάχιστον ενός προηγούμενου χημειοθεραπευτικού σχήματος (η erlotinib χορηγείται ως μονοθεραπεία)

H αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της erlotinib ως δεύτερη / τρίτη γραμμή θεραπείας καταδείχθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή (BR.21), σε 731 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα μετά από αποτυχία τουλάχιστον ενός χημειοθεραπευτικού σχήματος. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν κατά 2:1 για να λάβουν 150 mg erlotinib ή εικονικό φάρμακο από στόματος μία φορά ημερησίως. Τα τελικά σημεία της μελέτης συμπεριλάμβαναν τη συνολική επιβίωση, την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression-free survival, PFS), το ποσοστό ανταπόκρισης, τη διάρκεια της ανταπόκρισης, τον χρόνο έως την επιδείνωση των σχετιζόμενων με τον καρκίνο του πνεύμονα συμπτωμάτων (βήχας, δύσπνοια και άλγος) και την ασφάλεια. Το κύριο τελικό σημείο ήταν η επιβίωση.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ήταν ισομερώς κατανεμημένα στις δύο ομάδες υπό αγωγή. Περίπου

τα δύο τρίτα των ασθενών ήταν άρρενες και περίπου το ένα τρίτο είχε φυσική κατάσταση (performance status, PS) κατά ECOG πριν την έναρξη της θεραπείας με τιμή 2 και ποσοστό 9% είχε φυσική κατάσταση κατά ECOG πριν την έναρξη της θεραπείας με τιμή 3. Ποσοστό ενενήντα τρία τοις εκατό και 92% όλων των ασθενών στις ομάδες υπό erlotinib και υπό εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως, είχαν λάβει προηγουμένως ένα σχήμα που περιείχε πλατίνη και ποσοστό 36% και 37% όλων των ασθενών, αντιστοίχως, είχε λάβει προηγουμένως θεραπεία με ταξάνη.

O προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος (hazard ratio, HR) για θάνατο στην ομάδα υπό erlotinib συγκριτικά με την ομάδα υπό εικονικό φάρμακο ήταν 0,73 (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 0,60 έως 0,87) (p=0,001). To ποσοστό των εν ζωή ασθενών στους 12 μήνες ήταν 31,2% και 21,5% για τις ομάδες υπό erlotinib και εικονικό φάρμακο, αντιστοίχως. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 6,7 μήνες στην ομάδα υπό erlotinib (95% διάστημα εμπιστοσύνης, 5,5 έως 7,8 μήνες) συγκριτικά με 4,7 μήνες στην ομάδα υπό εικονικό φάρμακο (95% διάστημα εμπιστοσύνης, 4,1 έως 6,3 μήνες).

H επίδραση στη συνολική επιβίωση διερευνήθηκε σε διαφορετικές υποομάδες ασθενών. Η επίδραση της erlotinib στη συνολική επιβίωση ήταν παρόμοια σε ασθενείς με φυσική κατάσταση πριν από την έναρξη της αγωγής (ECOG) 2-3 (HR=0,77, 95% CI, 0,6-1,0) ή 0-1 (HR=0,73, 95% CI, 0,6-0,9), σε άνδρες (HR=0,76, 95% CI, 0,6-0,9) ή γυναίκες ασθενείς (HR=0,80, 95%CI, 0,6-1,1), σε ασθενείς ηλικίας < 65 ετών (HR=0,75, 95% CI, 0,6-0,9) ή μεγαλύτερους ασθενείς (HR=0,79, 95% CI, 0,6-1,0), σε ασθενείς με ένα προηγούμενο θεραπευτικό σχήμα (HR=0,76, 95% CI, 0,6-1,0) ή με περισσότερα του ενός προηγούμενα σχήματα (HR=0,75, 95% CI, 0,6-1,0), σε ασθενείς της Καυκάσιας φυλής (HR=0,79, 95% CI, 0,6-1,0) ή σε ασθενείς της Ασιατικής φυλής (HR=0,61, 95% CI, 0,4-1,0), σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα (HR=0,71, 95% CI, 0,6-0,9) ή με καρκίνο από πλακώδη κύτταρα (HR=0,67, 95% CI, 0,5-0,9), αλλά όχι σε ασθενείς με άλλους ιστολογικούς τύπους (HR 1,04, 95% CI, 0,7-1,5), σε ασθενείς με νόσο σταδίου IV κατά τη διάγνωση (HR=0,92, 95% CI, 0,7-1,2) ή με νόσο σταδίου < IV κατά τη διάγνωση (HR=0,65, 95% CI, 0,5-0,8). Οι ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν καπνίσει ποτέ είχαν πολύ μεγαλύτερο όφελος από την erlotinib (HR επιβίωσης = 0,42, 95% CI, 0,28-0,64)

συγκριτικά με καπνιστές ή πρώην καπνιστές (HR=0,87, 95% CI, 0,71-1,05).

Σε ποσοστό 45% των ασθενών με γνωστή κατάσταση έκφρασης του EGFR, o σχετικός κίνδυνος ήταν 0,68 (95% CI, 0,49-0,94) για ασθενείς με EGFR-θετικούς όγκους και 0,93 (95% Cl, 0,63-1,36) για ασθενείς με EGFR-αρνητικούς όγκους (ορίστηκε από την IHC χρησιμοποιώντας τo τυποποιημένo διαγνωστικό pharmDx για EGFR και ορίζοντας ως EGFR-αρνητικούς τους όγκους με λιγότερο του 10% κύτταρα σε χρώση). Στο υπόλοιπο 55% των ασθενών με άγνωστη κατάσταση έκφρασης του EGFR, ο σχετικός κίνδυνος ήταν 0,77 (95% CI, 0,61-0,98).

Η διάμεση επιβίωση χωρίς πρόοδο της νόσου ήταν 9,7 εβδομάδες στην ομάδα υπό erlotinib (95% CI, 8,4 έως 12,4 εβδομάδες) συγκριτικά με 8,0 εβδομάδες στην ομάδα υπό εικονικό φάρμακο (95% CI, 7,9 έως 8,1 εβδομάδες).

Το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης κατά RECIST στην ομάδα υπό erlotinib ήταν 8,9% (95% CI, 8,4 έως 12,0). Οι πρώτοι 330 ασθενείς αξιολογήθηκαν κεντρικά (ποσοστό ανταπόκρισης 6,2%), 401 ασθενείς αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή (ποσοστό ανταπόκρισης 11,2%).

Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 34,3 εβδομάδες, με εύρος από 9,7 έως 57,6+ εβδομάδες.

Η αναλογία των ασθενών που εμφάνισαν πλήρη ανταπόκριση, μερική ανταπόκριση ή σταθερή νόσο ήταν 44,0% και 27,5%, αντιστοίχως, για τις ομάδες υπό erlotinib και υπό εικονικό φάρμακο (p=0,004).

Παρατηρήθηκε επίσης όφελος επιβίωσης με την erlotinib και σε ασθενείς που δεν επιτεύχθηκε αντικειμενική ανταπόκριση του όγκου (κατά RECIST). Το γεγονός αυτό καταδείχθηκε από έναν σχετικό κίνδυνο για θάνατο με τιμή 0,82 (95% CI, 0,68 έως 0,99) μεταξύ ασθενών των οποίων η καλύτερη ανταπόκριση ήταν σταθερή νόσος ή εξελισσόμενη νόσος.

Η erlotinib οδήγησε σε βελτίωση των συμπτωμάτων, παρατείνοντας σημαντικά τον χρόνο έως την επιδείνωση του βήχα, της δύσπνοιας και του άλγους, έναντι του εικονικού φαρμάκου.

Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ (MO22162, CURRENTS), η οποία συνέκρινε

δύο δόσεις erlotinib (300 mg έναντι 150 mg) σε καπνιστές (μέση τιμή 38 πακετο-έτη) με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ στη δεύτερη γραμμή μετά από αποτυχία της χημειοθεραπείας, η δόση erlotinib των 300 mg δεν έδειξε όφελος στην PFS έναντι της συνιστώμενης δόσης (7,00 έναντι 6,86 εβδομάδων, αντίστοιχα).

Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν όλα συνεπή με το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και δεν ανιχνεύθηκε καμία διαφορά στο OS μεταξύ των ασθενών που έλαβαν 300 mg και 150 mg erlotinib ημερησίως (HR 1.03, 95% CI 0.80 έως 1.32). Τα δεδομένα ασφάλειας ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των δόσεων 300 mg και 150 mg. Ωστόσο, υπήρξε αριθμητική αύξηση της συχνότητας εμφάνισης εξανθήματος, διάμεσης πνευμονοπάθειας και διάρροιας, σε ασθενείς που έλαβαν υψηλότερη δόση erlotinib. Με βάση τα στοιχεία της μελέτης CURRENTS, δεν παρατηρήθηκε καμία απόδειξη για οποιοδήποτε όφελος από μια υψηλότερη δόση erlotinib 300 mg σε σύγκριση με τη συνιστώμενη δόση των 150 mg σε καπνιστές.

Οι ασθενείς σε αυτή τη μελέτη δεν επιλέχθηκαν με βάση την κατάσταση μετάλλαξης του EGFR. Βλ.

παραγράφους 4.2, 4.4, 4.5 και 5.2.

Καρκίνος του παγκρέατος (η erlotinib χορηγείται ταυτόχρονα με γεμσιταβίνη στη μελέτη PA.3)

H αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της erlotinib σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη ως πρώτης γραμμής θεραπεία αξιολογήθηκαν σε μία μελέτη τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο, μη εγχειρήσιμο ή μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν erlotinib ή εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως σε ένα συνεχές πρόγραμμα συν γεμσιταβίνη IV (1000 mg/m2, Κύκλος 1 - Ημέρες 1, 8, 15, 22, 29, 36 και 43 ενός κύκλου 8 εβδομάδων, Κύκλος 2 και επακόλουθοι κύκλοι - Ημέρες 1, 8 και 15 ενός κύκλου 4 εβδομάδων [εγκεκριμένη δόση και πρόγραμμα για καρκίνο του παγκρέατος, βλ. ΠΧΠ της γεμσιταβίνης]). Η erlotinib ή το εικονικό φάρμακο ελήφθησαν από στόματος μία φορά ημερησίως έως την πρόοδο της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Το πρώτο καταληκτικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά πριν από την έναρξη και τα χαρακτηριστικά της νόσου για τους ασθενείς ήταν παρόμοια μεταξύ των 2 ομάδων αγωγής, 100 mg erlotinib συν γεμσιταβίνη ή εικονικό φάρμακο συν γεμσιταβίνη, εκτός από μία ελαφρώς μεγαλύτερη αναλογία γυναικών στο σκέλος υπό erlotinib / γεμσιταβίνη συγκριτικά με το σκέλος υπό εικονικό φάρμακο / γεμσιταβίνη:

Η επιβίωση αξιολογήθηκε στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (intent-to-treat) με βάση στοιχεία παρακολούθησης της επιβίωσης. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα (τα αποτελέσματα για την ομάδα των μεταστατικών και τοπικά προχωρημένων ασθενών προέρχονται από ανάλυση σε διερευνητικές υποκατηγορίες).

Συνολική Επιβίωση -Όλοι οι Ασθενείς HR = 0,82 (95% Cl: 0,69, 0,98), p=0,028 Erlotinib+ Γεμσιταβίνη (η = 261)

Διάμεση Συνολ.

Επιβίωση = 6,4 μήνες Εικονικό φάρμακο + Γεμσιταβίνη (n=260)

Διάμεση συνολ. επιβίωση = 6,0 μήνες Επιβίωση (μήνες)

Συνολική Επιβίωση –Ασθενείς με απομακρυσμένες μεταστάσεις HR = 0,80 (95% Cl: 0,66, 0,98), p=0,029 Erlotinib + Γεμσιταβίνη (η = 200)

Διάμεση Συνολ.

Επιβίωση = 5,93 μήνες Εικονικό φάρμακο + Γεμσιταβίνη (n=197)

Διάμεση συν. επιβίωση = 5,06 μήνες Επιβίωση (μήνες)

Σε μία post-hoc ανάλυση, οι ασθενείς με ευνοϊκή κλινική εικόνα στην έναρξη (πόνος μικρής έντασης, καλή ποιότητα ζωής και καλή φυσική κατάσταση) πιθανόν να έχουν μεγαλύτερο όφελος με την erlotinib. Το όφελος αποδίδεται κυρίως στην παρουσία πόνου μικρής έντασης.

Σε μία post-hoc ανάλυση, οι ασθενείς υπό θεραπεία erlotinib που εμφάνισαν εξάνθημα είχαν μεγαλύτερη συνολική επιβίωση συγκριτικά με τους ασθενείς που δεν εμφάνισαν εξάνθημα (διάμεση συνολική επιβίωση 7,2 μήνες έναντι 5 μήνες, σχετικός κίνδυνος: 0,61). To 90% των ασθενών που έλαβαν erlotinib εμφάνισαν εξάνθημα εντός των πρώτων 44 ημερών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εκδήλωση εξανθήματος ήταν 10 ημέρες.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων δεν απαιτεί πλέον την κατάθεση αποτελεσμάτων μελετών με erlotinib σε όλες τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού στις ενδείξεις του Μη Μικροκυτταρικού Καρκίνου Πνεύμονα και του Καρκίνου Παγκρέατος (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Κατόπιν της από του στόματος χορήγησης, τα μέγιστα επίπεδα της erlotinib στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 4 περίπου ωρών μετά χορήγηση της δόσης. Σε μία μελέτη σε φυσιολογικούς υγιείς εθελοντές υπολογίστηκε η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα στο 59%. Η έκθεση μετά από του στόματος χορηγούμενη δόση ενδέχεται να αυξηθεί με την τροφή.

Κατανομή Η erlotinib έχει έναν μέσο φαινομενικό όγκο κατανομής 232 l και κατανέμεται στον ιστό των όγκων των ανθρώπων. Σε μία μελέτη με 4 ασθενείς (3 με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και 1 με καρκίνο του λάρυγγα) οι οποίοι λάμβαναν από στόματος δόσεις 150 mg erlotinib ημερησίως, τα δείγματα όγκων από χειρουργικές εκτομές την Ημέρα 9 της θεραπείας κατέδειξαν συγκεντρώσεις της erlotinib στον όγκο με μέση τιμή 1.185 ng/g ιστού. Αυτή η τιμή αντιστοιχούσε σε μία συνολική μέση τιμή 63% (εύρος 5-161%) των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα που παρατηρήθηκαν σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Οι κύριοι ενεργοί μεταβολίτες βρίσκονταν στον όγκο σε συγκεντρώσεις με μέση τιμή 160 ng/g ιστού, η οποία αντιστοιχούσε σε μία συνολική μέση τιμή 113% (εύρος

88-130%) των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα που παρατηρήθηκαν σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 95%. Η erlotinib συνδέεται με την αλβουμίνη του ορού και την άλφα-1 οξύ γλυκοπρωτεΐνη (alpha-1 acid glycoprotein, AAG).

Βιομετασχηματισμός Στους ανθρώπους η erlotinib μεταβολίζεται στο ήπαρ από τα ηπατικά κυτοχρώματα, κυρίως από το CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP1A2. Ο εξω-ηπατικός μεταβολισμός από το CYP3A4 στο έντερο, από το CYP1A1 στον πνεύμονα και από το 1Β1 στον ιστό του όγκου ενδεχομένως συνεισφέρουν στη μεταβολική κάθαρση της erlotinib. Έχουν ταυτοποιηθεί τρεις κύριες μεταβολικές οδοί: 1) Ο-απομεθυλίωση οποιασδήποτε πλευρικής αλυσίδας ή και των δύο, η οποία ακολουθείται από οξείδωση στα καρβοξυλικά οξέα, 2) οξείδωση του ακετυλενικού τμήματος, η οποία ακολουθείται από υδρόλυση προς το αρυλ-καρβοξυλικό οξύ και 3) αρωματική υδροξυλίωση του φαινυλ- ακετυλενικού τμήματος. Οι κύριοι μεταβολίτες της erlotinib, ΟSI-420 και OSI-413, οι οποίοι παράγονται από Ο-απομεθυλίωση οποιασδήποτε πλευρικής αλυσίδας, έχουν συγκρίσιμη με την erlotinib ισχύ σε μη κλινικές in vitro δοκιμασίες και σε in vivo μοντέλα όγκων. Βρίσκονται στο πλάσμα σε επίπεδα τα οποία είναι <10% της erlotinib και παρουσιάζουν παρόμοια φαρμακοκινητική με την erlotinib.

Αποβολή H erlotinib αποβάλλεται κυρίως με τη μορφή μεταβολιτών με τα κόπρανα (>90%), ενώ η νεφρική απέκκριση πραγματοποιείται μόνο για ένα μικρό ποσοστό (περίπου 9%) μίας από του στόματος δόσης. Ποσοστό μικρότερο του 2% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται ως μητρική ουσία. Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε 591 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με erlotinib κατέδειξε μία μέση φαινομενική κάθαρση 4,47 l/ώρα με διάμεσο χρόνο ημιζωής 36,2 ώρες. Ως εκ τούτου, ο χρόνος έως την επίτευξη συγκεντρώσεων κατάστασης δυναμικής ισορροπίας στο πλάσμα θα αναμενόταν να είναι περίπου 7-8 ημέρες.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες πληθυσμού Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε κλινικώς σημαντική συσχέτιση μεταξύ της προβλεπόμενης φαινομενικής κάθαρσης και της ηλικίας των ασθενών, του σωματικού βάρους, του φύλου και της εθνικότητας. Οι παράγοντες των ασθενών, οι οποίοι συσχετίστηκαν με τη φαρμακοκινητική της erlotinib, ήταν η συνολική χολερυθρίνη στον ορό, η άλφα-1 οξύ γλυκοπρωτεΐνη (ΑΑG) και το κάπνισμα. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις της συνολικής χολερυθρίνης στο ορό και οι συγκεντρώσεις της άλφα-1 όξινης γλυκοπρωτεΐνης (ΑΑG)

συσχετίστηκαν με μειωμένη κάθαρση της erlotinib. Δεν είναι σαφής η κλινική σημασία αυτών των διαφορών. Παρόλα αυτά, οι καπνιστές είχαν αυξημένο ποσοστό κάθαρσης της erlotinib. Αυτό επιβεβαιώθηκε σε μία φαρμακοκινητική μελέτη σε υγιή άτομα μη καπνιστών και καπνιστών, οι οποίοι έλαβαν εφάπαξ δόση από του στόματος 150 mg erlotinib. Ο γεωμετρικός μέσος της C ήταν 1.056 max ng/ml στους μη καπνιστές και 689 ng/ml στους καπνιστές με μέσο λόγο των καπνιστών έναντι των μη καπνιστών 65,2% (95% CI: 44,3 έως 95,9, p=0,031). Ο γεωμετρικός μέσος της AUC ήταν 18.726 0-inf ng.h/ml στους μη καπνιστές και 6718 ng.h/ml στους καπνιστές με μέσο λόγο 35,9% (95% CI: 23,7 έως 54,3, p<0,0001). Ο γεωμετρικός μέσος της C ήταν 288 ng/ml στους μη καπνιστές και 34,8 ng/ml 24h στους καπνιστές με μέσο λόγο 12,1% (95% CI: 4,82 έως 30,2, p=0,0001). Στη βασική μελέτη Φάσης ΙΙΙ του ΜΜΚΠ, οι καπνιστές πέτυχαν ελάχιστη συγκέντρωση πλάσματος της erlotinib σε κατάσταση δυναμικής ισορροπίας 0,65 μg/ml (n=16), η οποία ήταν περίπου 2 φορές μικρότερη από τους πρώην καπνιστές ή από τους ασθενείς που δεν κάπνισαν ποτέ (1,28 μg/ml, n=108). Αυτή η επίδραση συνοδεύτηκε με αύξηση 24% της φαινομενικής κάθαρσης της erlotinib πλάσματος. Σε μία μελέτη φάσης Ι κλιμακούμενης δόσης σε ασθενείς με ΜΜΚΠ, οι οποίοι ήταν καπνιστές, οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις σε κατάσταση δυναμικής ισορροπίας έδειξαν αναλογική αύξηση της δόσης έκθεσης στην erlotinib όταν η δόση της erlotinib αυξήθηκε από τα 150 mg στη μέγιστη ανεκτή δόση των 300 mg. Οι ελάχιστες συγκεντρώσεις του πλάσματος σε κατάσταση δυναμικής ισορροπίας σε μία δόση 300 mg σε καπνιστές σε αυτή τη μελέτη ήταν 1,22 μg/ml (n=17). Βλ. παραγράφους 4.2, 4.4, 4.5 και 5.1.

Με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικών μελετών, οι καπνιστές πρέπει να καθοδηγούνται να διακόψουν το κάπνισμα κατά τη διάρκεια λήψης erlotinib, καθώς σε αντίθετη περίπτωση, οι

συγκεντρώσεις στο πλάσμα θα μπορούσαν να μειωθούν.

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η παρουσία ενός οπιοειδούς φάνηκε να αυξάνει την έκθεση σε ποσοστό περίπου 11%.

Διενεργήθηκε μία δεύτερη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού η οποία ενσωμάτωσε τα στοιχεία για την erlotinib από 204 ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος οι οποίοι έλαβαν erlotinib συν γεμσιταβίνη. Αυτή η ανάλυση κατέδειξε ότι οι συμμεταβλητές που είχαν επίδραση στην κάθαρση της erlotinib σε ασθενείς από τη μελέτη για το πάγκρεας ήταν πολύ παρόμοιες με αυτές που είχαν παρατηρηθεί στην προηγούμενη φαρμακοκινητική ανάλυση με έναν μόνο παράγοντα. Δεν ταυτοποιήθηκαν νέες επιδράσεις συμμεταβλητών. Η συγχορήγηση της γεμσιταβίνης δεν είχε καμία επίδραση στην κάθαρση της erlotinib του πλάσματος.

Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Ηλικιωμένοι Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Ηπατική δυσλειτουργία Η erlotinib υποβάλλεται σε κάθαρση κυρίως από το ήπαρ. Σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους και με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμού Child Pugh 7-9), ο γεωμετρικός μέσος των AUC - και C 0 t max της erlotinib ήταν 27.000 ng.h/ml και 805 ng/ml, αντίστοιχα, συγκριτικά με 29.300 ng.h/ml και 1.090 ng/ml σε ασθενείς με επαρκή ηπατική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με πρωτοπαθή καρκίνο ήπατος ή ηπατικές μεταστάσεις. Παρόλο που η C είχε μειωμένη στατιστική max σημαντικότητα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αυτή η διαφορά δεν θεωρείται κλινικά σημαντική. Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με την επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της erlotinib. Σε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, οι αυξημένες συγκεντρώσεις της συνολικής χολερυθρίνης στον ορό συσχετίστηκαν με βραδύτερο ρυθμό κάθαρσης της erlotinib.

Νεφρική δυσλειτουργία Η erlotinib και οι μεταβολίτες της δεν απεκκρίνονται σημαντικά από τους νεφρούς, καθώς ποσοστό μικρότερο από το 9% μίας εφάπαξ δόσης απεκκρίνεται στα ούρα. Σε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε κλινικώς σημαντική συσχέτιση μεταξύ της κάθαρσης της erlotinib και της κάθαρσης της κρεατινίνης, αλλά δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <15 ml/min.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οι επιδράσεις μετά από χρόνια χορήγηση δόσεων, που παρατηρήθηκαν σε τουλάχιστον ένα είδος πειραματοζώων ή σε μελέτη, συμπεριλάμβαναν επιδράσεις στον κερατοειδή χιτώνα του οφθαλμού (ατροφία, εξέλκωση), στο δέρμα (θυλακιώδης εκφύλιση και φλεγμονή, ερυθρότητα και αλωπεκία), στις ωοθήκες (ατροφία), στο ήπαρ (νέκρωση ήπατος), στους νεφρούς (νέκρωση νεφρικής θηλής και σωληναριακή διάταση) και στον γαστρεντερικό σωλήνα (καθυστερημένη γαστρική εκκένωση και διάρροια). Οι τιμές των ερυθρών αιμοσφαιρίων μειώθηκαν και τα λευκά αιμοσφαίρια, κυρίως τα ουδετερόφιλα, αυξήθηκαν. Υπήρχαν αυξήσεις των ALT (αλανινική τρανσαμινάση), AST (ασπαρτική τρανσαμινάση) και χολερυθρίνης, σχετιζόμενες με τη θεραπεία. Αυτά τα ευρήματα παρατηρήθηκαν με εκθέσεις αρκετά κάτω από τις κλινικά σημαντικές εκθέσεις.

Με βάση τον μηχανισμό δράσης, η erlotinib ενδέχεται να είναι τερατογόνος. Στοιχεία από δοκιμασίες τοξικολογίας στην αναπαραγωγή σε επίμυες και κουνέλια με δόσεις κοντινές στη μέγιστη ανεκτή δόση και/ή στις τοξικές για τη μητέρα δόσεις, κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγή (εμβρυοτοξικότητα σε επίμυες, εμβρυϊκή απορρόφηση και εμβρυοτοξικότητα σε κουνέλια) και στην ανάπτυξη (μείωση της ανάπτυξης των νεογνών των θηλαστικών και της επιβίωσης σε επίμυες), αλλά δεν ήταν τερατογόνος και δεν δυσχέρανε τη γονιμότητα. Αυτά τα ευρήματα παρατηρήθηκαν σε

κλινικά σημαντικές εκθέσεις.

Η erlotinib ήταν αρνητική σε συμβατικές μελέτες γονοτοξικότητας. Μελέτες καρκινογόνου δράσης δύο ετών που διεξήχθησαν σε επίμυες και ποντίκια, με εκθέσεις στην erlotinib που υπερβαίνουν την ανθρώπινη θεραπευτική έκθεση (έως 2 φορές και 10 φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, βασισμένες στη C και/ή στην AUC), ήταν αρνητικές.

max Μετά από ακτινοβόληση με ακτίνες UV παρατηρήθηκε μία ήπια φωτοτοξική δερματική αντίδραση.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Lactose monohydrate Cellulose microcrystalline & calcium hydrogen phosphate Sodium starch glycolate Silica colloidal anhydrous Cellulose microcrystalline (Ε460)

Sodium laurylsulfate Magnesium stearate (Ε470 b)

Επικάλυψη δισκίου Hypromellose (Ε464)

Hydroxypropylcellulose (Ε463)

Titanium dioxide (Ε171)

Macrogol

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Δεν απαιτούνται ειδικές οδηγίες διατήρησης για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη από oPA/Al/PVC/Al.

Συσκευασίες

1. Συσκευασίες που εγκρίθηκαν κατά την Αμοιβαία Διαδικασία

Διατίθεται σε συσκευασίες κυψέλης που περιέχουν 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

2. Συσκευασίες που θα κυκλοφορήσουν στην ελληνική αγορά

Των 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων (και για τις 3 εγκεκριμένες περιεκτικότητες).

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΦΑΡΑΝ Α.Β.Ε.Ε., Aχαΐας 5 & Τροιζηνίας, 145 64 Ν. Κηφισιά, Αττική.

Τηλ.: 210 6254175 E-mail: faran@faran.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Erlotinib/Faran 25 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 17800/21-02-2023 Erlotinib/Faran 100 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 17801/21-02-2023 Erlotinib/Faran 150 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 17802/21-02-2023

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26 Οκτωβρίου 2018 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 21 Φεβρουαρίου 2023

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

{ΗΗ/ΜΜ/ΕΕΕΕ}