EXTRASTATIN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

EXTRASTATIN 20 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

EXTRASTATIN 40 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 20 mg, σιμβαστατίνη.

Κάθε δισκίο περιέχει 40 mg, σιμβαστατίνη.

Έκδοχο(α) με γνωστή επίδραση Κάθε δισκίο 20 mg περιέχει 141,5 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Κάθε δισκίο 40 mg περιέχει 283,0 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Τα δισκία EXTRASTATIN 20 & 40 mg είναι χρώματος ροζ, στρογγυλά, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Υπερχοληστερολαιμία Θεραπεία της πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας ή μικτής δυσλιπιδαιμίας, ως συμπληρωματικό της δίαιτας, όταν η ανταπόκριση στη δίαιτα και σε άλλα μη-φαρμακολογικά μέσα (π.χ. άσκηση, μείωση του βάρους) είναι ανεπαρκής.

Θεραπεία της ομόζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας (HoFH) ως συμπληρωματικό της δίαιτας, και άλλων θεραπειών, που μειώνουν τα λιπίδια (π.χ. LDL-αφαίρεση) ή εάν τέτοιου είδους θεραπείες δεν είναι κατάλληλες.

Καρδιαγγειακή πρόληψη Μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηρότητας σε ασθενείς με εμφανή αθηροσκληρυντική καρδιαγγειακή νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη, είτε με φυσιολογικά ή αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης ως συμπληρωματικό στη διόρθωση άλλων παραγόντων κινδύνου και άλλης καρδιοπροστατευτικής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία To εύρος του δοσολογικού σχήματος είναι 5-80 mg/ σιμβαστατίνης ημερησίως χορηγούμενο από το στόμα ως

εφάπαξ δόση το βράδυ. Οι αναπροσαρμογές της δοσολογίας, εάν απαιτηθεί, θα πρέπει να γίνονται σε διαστήματα όχι μικρότερα των 4 εβδομάδων μέχρι την μέγιστη δόση των 80 mg/ ημερησίως ως εφάπαξ δόση το βράδυ. Η δόση των 80 mg συνιστάται μόνον σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και οι οποίοι βρίσκονται σε μεγάλο κίνδυνο για καρδιαγγειακές επιπλοκές, οι οποίοι δεν έχουν επιτύχει τους θεραπευτικούς τους στόχους σε μικρότερες δόσεις και όταν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των πιθανών κινδύνων (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

Υπερχοληστερολαιμία Ο ασθενής θα πρέπει να υποβληθεί σε μία καθιερωμένη διαιτητική αγωγή για τη μείωση της χοληστερόλης και να συνεχίσει με αυτή τη δίαιτα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με EXTRASTATIN. Η συνήθης δόση έναρξης είναι 10 –20 mg /ημερησίως χορηγούμενη ως εφάπαξ δόση το βράδυ. Οι ασθενείς στους οποίους απαιτείται μεγαλύτερη μείωση των επιπέδων LDL-C (μεγαλύτερη από 45%) μπορούν να αρχίσουν την θεραπεία με 20 –40 mg/ημέρα χορηγούμενη ως εφάπαξ δόση το βράδυ. Αναπροσαρμογές της δοσολογίας, εάν απαιτηθεί, θα πρέπει να γίνονται όπως αναφέρθηκε ειδικά παραπάνω.

Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία Βάσει των αποτελεσμάτων μίας ελεγχόμενης κλινικής μελέτης, η συνιστώμενη δοσολογία έναρξης είναι EXTRASTATIN 40 mg/ημερησίως χορηγούμενη το βράδυ. To EXTRASTATIN πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς ως συμπληρωματικό σε άλλες θεραπείες, που μειώνουν τα λιπίδια (π.χ LDL αφαίρεση) ή εφόσον τέτοιες θεραπείες δεν είναι διαθέσιμες.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν λομιταπίδη ταυτόχρονα με EXTRASTATIN, η δόση του EXTRASTATIN δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg/ημερησίως (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5).

Καρδιαγγειακή πρόληψη Η συνήθης δόση του EXTRASTATIN είναι 20 έως 40 mg/ημερησίως χορηγούμενο ως εφάπαξ δόση το βράδυ σε ασθενείς σε μεγάλο κίνδυνο για στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD, με ή χωρίς υπερλιπιδαιμία). Η θεραπεία με το φάρμακο μπορεί να ξεκινήσει ταυτόχρονα με τη δίαιτα και την άσκηση. Αναπροσαρμογές της δοσολογίας, εάν απαιτηθεί, θα πρέπει να γίνονται όπως αναφέρθηκε ειδικά παραπάνω.

Ταυτόχρονη θεραπεία Το EXTRASTATIN είναι αποτελεσματικό ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ενώσεις που δεσμεύουν το χολικό οξύ. Η χορήγηση θα πρέπει να γίνεται είτε > 2 ώρες πριν ή > 4 ώρες μετά την χορήγηση της ένωσης που απομακρύνει το χολικό οξύ.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν EXTRASTATIN ταυτόχρονα με φιβράτες εκτός της γεμφιβροζίλης (βλέπε παράγραφο 4.3) ή της φαινοφιβράτης, η δοσολογία του EXTRASTATIN δεν θα πρέπει να υπερβαίνει 10 mg/ ημέρα. Σε ασθενείς που λαμβάνουν αμιωδαρόνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη ή προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γραζοπρεβίρη ταυτόχρονα με EXTRASTATIN, η δοσολογία του EXTRASTATIN δεν θα πρέπει να υπερβαίνει 20 mg/ημερησίως (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν είναι απαραίτητη η τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), δόσεις πάνω από 10 mg/ημερησίως θα πρέπει να εξετάζονται με προσοχή και εάν θεωρηθεί αναγκαίο, να χορηγούνται προσεκτικά.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται καμία αναπροσαρμογή της δοσολογίας.

Για παιδιά και εφήβους (αγόρια σταδίου Tanner ΙΙ και άνω και κορίτσια που είναι τουλάχιστον ένα χρόνο μετά την εμμηναρχή, ηλικίας 10-17 ετών) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, η συνιστώμενη συνήθης αρχική δόση είναι 10 mg μια φορά ημερησίως κατά το βράδυ. Τα παιδιά και οι έφηβοι πρέπει να τεθούν σε μια καθιερωμένη δίαιτα μείωσης της χοληστερόλης πριν από την έναρξη της θεραπείας με σιμβαστατίνη. Αυτή η δίαιτα πρέπει να συνεχισθεί κατά την διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη.

Το συνιστώμενο δοσολογικό εύρος είναι 10-40 mg/ημερησίως. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 40 mg/ημερησίως. Οι δόσεις πρέπει να εξατομικεύονται σύμφωνα με τον συνιστώμενο στόχο της θεραπείας, όπως συνιστάται ,σύμφωνα με τις συστάσεις για την παιδιατρική θεραπεία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

Αναπροσαρμογές πρέπει να γίνονται σε διαστήματα 4 εβδομάδων ή περισσότερο.

Η εμπειρία με την σιμβαστατίνη σε παιδιά πριν από την εφηβεία είναι περιορισμένη.

Τρόπος χορήγησης Το EXTRASTATIN είναι για χορήγηση από το στόμα. Το EXTRASTATIN μπορεί να χορηγηθεί ως εφάπαξ δόση κατά το βράδυ.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στην δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Ενεργός ηπατική νόσος ή ανεξήγητα εμμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού.

• Κύηση και γαλουχία (βλέπε παράγραφο 4.6).

• Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη) (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

● Ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης, κυκλοσπορίνης, ή δαναζόλης (βλέπε παραγράφους 4.4. και 4.5).

● Σε ασθενείς με HoFH ταυτόχρονη χορήγηση λομιταπίδης με δόσεις > 40 mg EXTRASTATIN (Βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Mυοπάθεια/Ραβδομυόλυση Η σιμβαστατίνη, όπως άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, περιστασιακά προκαλεί μυοπάθεια που εκδηλώνεται ως μυϊκός πόνος, ευαισθησία ή αδυναμία με επίπεδα της κινάσης κρεατίνης (CK) δέκα φορές πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN). Η μυοπάθεια μερικές φορές εκδηλώνεται όπως η ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ως συνέπεια της μυοσφαιρινουρίας, και πολύ σπάνια έχουν εμφανισθεί θάνατοι. Ο κίνδυνος για μυοπάθεια αυξήθηκε με τα αυξημένα επίπεδα ανασταλτικής δραστικότητας της HMG-CoA αναγωγάσης στο πλάσμα. (π.χ.αυξημένα επίπεδα σιμβαστατίνης και οξέος σιμβαστατίνης στο πλάσμα), η οποία εν μέρει μπορεί να βασίζεται στην αλληλεπίδραση φαρμάκων τα οποία παρεμβαίνουν στον μεταβολισμό της σιμβαστατίνης και/ή των διαδικασιών μεταφοράς (βλέπε παράγραφο 4.5).

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, ο κίνδυνος για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση σχετίζεται με την δοσολογία. Στη βάση δεδομένων μίας κλινικής μελέτης στην οποία 41.413 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη από τους οποίους 24.747 (περίπου 60 %) εντάχθηκαν σε μελέτες με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης τουλάχιστον για 4 χρόνια, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,03 %, 0,08 % και 0,61 % για 20, 40 και 80 mg/ ημερησίως, αντιστοίχως. Σ΄ αυτές τις δοκιμές, οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν προσεκτικά και ορισμένα φαρμακευτικά σκευάσματα που είχαν αλληλεπιδράσεις, είχαν αποκλεισθεί.

Σε μία κλινική δοκιμή στην οποία οι ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 80 mg/ ημερησίως (μέσος χρόνος παρακολούθησης 6,7 χρόνια), η συχνότητα μυοπάθειας ήταν περίπου 1,0 % σε σύγκριση με 0,02 % για τους ασθενείς που ελάμβαναν 20 mg/ ημερησίως. Περίπου το ήμισυ αυτών των περιστατικών μυοπάθειας παρουσιάσθηκαν κατά τη διάρκεια του πρώτου χρόνου θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας σε κάθε ένα από τα επόμενα έτη θεραπείας ήταν περίπου 0,1 % (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1).

Ο κίνδυνος μυοπάθειας είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 80 mg σε σύγκριση με άλλες θεραπείες βασιζόμενες σε στατίνη με παρόμοια αποτελεσματικότητα στη μείωση της χαμηλής πυκνότητας χοληστερόλης (LDL-C). Επομένως η δόση 80 mg της σιμβαστατίνης θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνον σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και σε υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακές επιπλοκές, οι οποίοι δεν έχουν επιτύχει τους θεραπευτικούς τους στόχους σε χαμηλές δόσεις και όταν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των πιθανών κινδύνων. Σε ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 80 mg για τους οποίους απαιτείται ένας παράγοντας με τον οποίο υπάρχει αλληλεπίδραση, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί είτε μια χαμηλότερη δόση σιμβαστατίνης ή ένα εναλλακτικό σχήμα που βασίζεται σε στατίνη με μικρότερο ενδεχόμενο αλληλεπιδράσεων φαρμάκου προς φάρμακο (βλέπε παρακάτω Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου μυοπάθειας που προκαλείται από τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).

Σε μία κλινική μελέτη κατά την οποία οι ασθενείς που βρίσκονται σε μεγάλο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως (μέσος χρόνος παρακολούθησης 3,9 χρόνια), η συχνότητα μυοπάθειας ήταν περίπου 0,05 % για τους μη–Κινέζους ασθενείς (n=7.367) σε σύγκριση με 0,24 % για Κινέζους ασθενείς (n=5.468). Μολονότι ο μόνος Ασιατικός πληθυσμός που αξιολογήθηκε σ΄αυτή την κλινική μελέτη ήταν Κινέζοι, πρέπει να δοθεί προσοχή όταν συνταγογραφείται η σιμβαστατίνη σε Ασιάτες ασθενείς και πρέπει να χρησιμοποιείται η μικρότερη αναγκαία δόση.

Μειωμένη λειτουργία των πρωτεϊνών μεταφοράς Μειωμένη λειτουργία των ηπατικών πρωτεϊνών μεταφοράς (OATP) μπορεί να αυξήσει την συστηματική έκθεση του οξέος της σιμβαστατίνης και να αυξήσει τον κίνδυνο για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση.

Μπορεί να παρατηρηθεί μειωμένη λειτουργία ως το αποτέλεσμα της αναστολής μέσω αλληλεπίδρασης με φάρμακα (π.χ. κυκλοσπορίνη) ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι φορείς του γονότυπου SLCO1B1 c.521T>C.

Ασθενείς που είναι φορείς του αλληλόμορφου γονιδίου SLCO1B1 (c.521T>C) που κωδικοποιεί μία λιγότερο ενεργό πρωτεΐνη OATP1B1 έχουν αυξημένη συστηματική έκθεση του οξέος σιμβαστατίνης και αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια. Ο κίνδυνος για μυοπάθεια που σχετίζεται με μεγάλη δόση σιμβαστατίνης (80 mg) είναι περίπου 1 % γενικά, χωρίς γονιδιακό έλεγχο. Βάσει των αποτελεσμάτων της μελέτης SEARCH, οι ομοζυγώτες φορείς του C αλληλόμορφου (ονομάζονται επίσης CC) που έλαβαν θεραπεία με 80 mg έχουν 15 % κίνδυνο για μυοπάθεια μέσα σε ένα χρόνο, ενώ ο κίνδυνος για τους ετεροζυγώτες φορείς του C αλληλόμορφου (CT) είναι 1,5 %. Ο κίνδυνος που αντιστοιχεί είναι 0,3 % σε ασθενείς που έχουν τον πιο συχνό γονότυπο (TT) (βλέπε παράγραφο 5.2). Όπου είναι διαθέσιμος, ο προσδιορισμός του γονοτύπου σχετικά με την παρουσία του C αλληλόμορφου πρέπει να ληφθεί υπόψιν ως τμήμα της αξιολόγησης οφέλους/κινδύνου πριν από την συνταγογράφηση σιμβαστατίνης 80 mg για εξατομικευμένους ασθενείς και να αποφεύγονται μεγάλες δόσεις σ’ αυτούς που βρέθηκε ότι είναι φορείς του γονότυπου CC. Ωστόσο, η

απουσία αυτού του γονιδίου κατά την κωδικοποίηση δεν αποκλείει το ότι μπορεί ακόμα να παρουσιασθεί μυοπάθεια.

Μέτρηση της κινάσης της κρεατινίνης Η μέτρηση της κινάσης της κρεατινίνης (CK) δεν θα πρέπει να γίνεται μετά από κουραστική άσκηση ή όταν υπάρχει οποιαδήποτε εύλογη εναλλακτική αιτία για την αύξηση της CK, επειδή αυτό δυσκολεύει την ερμηνεία της τιμής της. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη της θεραπείας (> 5 x ULN), θα πρέπει να μετρώνται και πάλι 5 ως 7 ημέρες αργότερα προκειμένου να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα.

Πριν από την θεραπεία Σ’ όλους τους ασθενείς που αρχίζουν θεραπεία με σιμβαστατίνη, ή σε αυτούς των οποίων η δόση της σιμβαστατίνης έχει αυξηθεί, πρέπει να εφιστάται η προσοχή για τον κίνδυνο μυοπάθειας και να ενημερωθούν ώστε να αναφέρουν αμέσως οποιοδήποτε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία.

Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν για ραβδομυόλυση. Προκειμένου να καθιερωθεί μία αρχική τιμή αναφοράς, θα πρέπει να γίνει μέτρηση των επιπέδων της CK πριν από την έναρξη της θεραπείας στις ακόλουθες περιπτώσεις:

• Ηλικιωμένοι (ηλικίας ≥65 ετών).

• Άτομα γένους θηλυκού.

• Νεφρική δυσλειτουργία .

• Μη ελεγχόμενος υποθυρεοειδισμός.

• Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών.

• Προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας μετά από λήψη στατίνης ή φιβράτης.

• Κατάχρηση αλκοόλ.

Σ’ αυτές τις καταστάσεις ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε σχέση με το πιθανό όφελος, και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν κάποιος ασθενής είχε παρουσιάσει προηγουμένως κάποια μυϊκή διαταραχή σε μία φιβράτη ή σε μία στατίνη, η έναρξη της θεραπείας με ένα διαφορετικό φάρμακο της κατηγορίας, θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα πριν την έναρξη ( > 5 x ULN) η θεραπεία δεν θα πρέπει να αρχίσει.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας Εάν παρουσιασθεί μυϊκός πόνος, αδυναμία ή κράμπες ενόσω κάποιος ασθενής λαμβάνει θεραπεία με μία στατίνη, θα πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα της CK. Εάν αυτά τα επίπεδα έχουν βρεθεί, κατά την απουσία έντονης άσκησης, να είναι σημαντικά αυξημένα (> 5 x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να σταματήσει. Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα CK είναι < 5 x ULN, θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας. Εάν υπάρχει υποψία για μυοπάθεια για οποιοδήποτε λόγο, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες ή μετά την ολοκλήρωσή της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (ΑΔΝΜ). Η ΑΔΝΜ χαρακτηρίζεται κλινικά από επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένη κινάση της κρεατινίνης στον ορό, τα οποία επιμένουν παρά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες (βλέπε παράγραφο 4.8).

Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα CK επιστρέψουν στο φυσιολογικό, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με μία στατίνη ή έναρξη της αγωγής με μία εναλλακτική στατίνη στη μικρότερη δυνατή δόση και με στενή παρακολούθηση.

Ένα μεγαλύτερο ποσοστό μυοπάθειας παρατηρήθηκε σε ασθενείς που τιτλοποιήθηκαν με την δόση των 80 mg (βλέπε παράγραφο 5.1). Συνιστώνται περιοδικές μετρήσεις της CK, επειδή μπορεί να είναι χρήσιμες

για την ταυτοποίηση υποκλινικών περιπτώσεων μυοπάθειας. Ωστόσο, δεν υπάρχει καμία διασφάλιση ότι αυτή η παρακολούθηση θα προλαμβάνει τη μυοπάθεια.

Η θεραπεία με σιμβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά μερικές ημέρες πριν από προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση μείζονος σημασίας και όποτε παρουσιάζεται οποιαδήποτε ιατρική ή χειρουργική κατάσταση μείζονος σημασίας.

Μέτρα για την μείωση του κινδύνου για μυοπάθεια που προκαλείται από τις αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε επίσης παράγραφο 4.5)

Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξήθηκε σημαντικά με την ταυτόχρονη λήψη σιμβαστατίνης με ισχυρούς αναστολείς του συστήματος CYP3A4 (όπως ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ.

νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, νεφαζοδόνη, φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπιστάτη), καθώς και με γεμφιβροζίλη, κυκλοσπορίνη και δαναζόλη. Η χρήση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξήθηκε επίσης με την ταυτόχρονη χρήση αμιωδαρόνης, αμλοδιπίνης, βεραπαμίλης ή διλτιαζέμης με ορισμένες δόσεις σιμβαστατίνης (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5). Ο κίνδυνος για μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση φουσιδικού οξέος με στατίνες (βλέπε παράγραφο 4.5). Για ασθενείς με HoFH, αυτός ο κίνδυνος μπορεί να είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χρήση λομιταπίδης με σιμβαστατίνη.

Συνεπώς, σχετικά με τους αναστολείς του CYP3A4, η χορήγηση της σιμβαστατίνης ταυτόχρονα με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ.

νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν cobicistat αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5). Εάν η θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) δεν μπορεί να αποφευχθεί, η θεραπεία με σιμβαστατίνη πρέπει να διακοπεί (και να εξετασθεί το ενδεχόμενο χορήγησης μιας εναλλακτικής στατίνης) κατά την διάρκεια αυτής της θεραπείας. Επιπλέον, θα πρέπει να εφιστάται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης και ορισμένων λιγότερο ισχυρών αναστολέων του CYP3A4: φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5). Ταυτόχρονη λήψη χυμού γκρέϊπφρουτ και σιμβαστατίνης πρέπει να αποφεύγεται.

Η χορήγηση της σιμβαστατίνης με γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Λόγω του αυξημένου κινδύνου για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση, η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη με άλλες φιβράτες, εκτός της φαινοφιβράτης (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5). Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφείται φαινοφιβράτη με σιμβαστατίνη, καθώς ο καθένας παράγοντας μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία.

Η σιμβαστατίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με σκευάσματα συστηματικής χορήγησης φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών μετά το τέλος της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς στους οποίους η συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος θεωρείται αναγκαία, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη την διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων μερικών θανάτων) σε ασθενείς που ελάμβαναν φουσιδικό οξύ και στατίνες σε συνδυασμό (βλέπε παράγραφο 4.5). Ο ασθενής πρέπει να καθοδηγείται να αναζητά άμεσα ιατρική βοήθεια εάν παρουσιάσει οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, πόνου ή ευαισθησία. Η θεραπεία με στατίνη μπορεί να χορηγηθεί εκ νέου επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση φουσιδικού οξέος. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όπου απαιτείται παρατεταμένη συστηματική χρήση φουσιδικού οξέος, π.χ. για την θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, το ενδεχόμενο της ανάγκης συγχορήγησης σιμβαστατίνης και φουσιδικού οξέος πρέπει να εξετάζεται κατά περίπτωση και κάτω από στενή ιατρική επίβλεψη.

Η συνδυασμένη χορήγηση της σιμβαστατίνης σε δόσεις μεγαλύτερες από 20 mg ημερησίως με αμιωδαρόνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη, ή διλτιαζέμη πρέπει να αποφεύγεται. Σε ασθενείς με HoFH, η συνδυασμένη χρήση της σιμβαστατίνης σε δόσεις μεγαλύτερες από 40 mg ημερησίως με λομιταπίδη πρέπει να αποφεύγεται. (Βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).

Ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα που επισημαίνεται ότι έχουν μέτρια ανασταλτική επίδραση στο CYP3A4 ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη, ιδιαίτερα με μεγαλύτερες δόσεις σιμβαστατίνης, ενδέχεται να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια. Όταν συγχορηγείται σιμβαστατίνη με ένα μέτριο αναστολέα του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου κατά 2-5 φορές), μπορεί να είναι αναγκαία η αναπροσαρμογή της δοσολογίας της σιμβαστατίνης. Για ορισμένους μέτριους αναστολείς του CYP3A4 π.χ. διλτιαζέμη, συνιστάται μία μέγιστη δόση των 20 mg σιμβαστατίνης (βλέπε παράγραφο 4.2).

Η σιμβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής της Ανθεκτικής στον Καρκίνο του Μαστού Πρωτεϊνης (BCRP). Η ταυτόχρονη χορήγηση προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP (π.χ. ελμπασβίρη και γραζοπρεβίρη) μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένες συγκεντρώσεις της σιμβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Γι’αυτό, θα πρέπει να ληφθεί υπόψιν μία αναπροσαρμογή της δόσης της σιμβαστατίνης εξαρτώμενη από την συνταγογραφούμενη δόση. Η συγχορήγηση ελμπασβίρης και γραζοπρεβίρηςταυτόχρονα με σιμβαστατίνη δεν έχει μελετηθεί. Ωστόσο, η δόση της σιμβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γραζοπρεβίρη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της αναγωγάσης HMG-CoA και νιασίνης (νικοτινικού οξέος), σε δόσεις οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια ( ≥ 1 g/ημέρα), καθένα από τα οποία μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια εάν χορηγηθεί ως μονοθεραπεία.

Σε μία κλινική μελέτη (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 3,9 χρόνια) η οποία συμπεριέλαβε ασθενείς που βρίσκονται σε μεγάλο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο και με καλά ελεγχόμενα επίπεδα LDL-C που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg /ημέρα με ή χωρίς εζετιμίμπη 10 mg δεν υπήρξε ουσιαστκό όφελος σχετικά με καρδιαγγειακά αποτελέσματα με την προσθήκη νιασίνης (νικοτινικό οξύ) σε δόσεις οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια ( ≥ 1 g /ημέρα). Ως εκ τούτου, οι γιατροί που σκοπεύουν να χορηγήσουν την συνδυασμένη θεραπεία με σιμβαστατίνη και δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος) που τροποποιούν τα λιπίδια ( ≥ 1 g /ημέρα) ή προϊόντα που περιέχουν νιασίνη, πρέπει προσεκτικά να σταθμίσουν τα πιθανά οφέλη και τους κινδύνους και να παρακολουθούν προσεκτικά τους ασθενείς για οποιαδήποτε σημεία και συμπτώματα μυϊκού πόνου, ευαισθησίας ή αδυναμίας, ειδικά κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας και όταν αυξηθεί η δοσολογία οποιουδήποτε από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα.

Επιπρόσθετα, σ΄αυτή τη δοκιμή, η συχνότητα της μυοπάθειας ήταν περίπου 0,24 % για Κινέζους ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 40 mg ή εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg σε σύγκριση με 1,24 % για Κινέζους ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 40 mg ή εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg συγχορηγούμενη με ελεγχόμενης αποδέσμευσης νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη 2.000 mg/40 mg. Μολονότι ο μόνος Ασιατικός πληθυσμός που αξιολογήθηκε σ΄αυτή την κλινική μελέτη ήταν Κινέζοι, επειδή η συχνότητα της μυοπάθειας είναι μεγαλύτερη σε Κινέζους από ότι σε μη Κινέζους ασθενείς, η συγχορήγηση σιμβαστατίνης με νιασίνη (νικοτινικό οξύ) σε δόσεις οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια (≥ 1 g/ημέρα) δεν συνιστάται σε Ασιάτες ασθενείς.

Η ασιπιμόξη σχετίζεται δομικά με την νιασίνη. Παρόλο που η ασιπιμόξη δεν έχει μελετηθεί, ο κίνδυνος για τοξικές επιδράσεις που σχετίζονται με τους μύες μπορεί να είναι παρόμοιος με αυτόν της νιασίνης.

Δαπτομυκίνη Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης με αναστολείς της αναγωγάσης HMG- CoA (π.χ. σιμβαστατίνη) όταν συγχορηγούνται με δαπτομυκίνη. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την

χρήση όταν συνταγογραφούνται αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA με δαπτομυκίνη, καθώς ο καθένας παράγοντας μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια και/ή ραβδομυόλυση όταν χορηγείται μεμονωμένα. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής του EXTRASTATIN σε ασθενείς που λαμβάνουν δαπτομυκίνη εκτός εάν τα οφέλη της ταυτόχρονης χορήγησης υπερτερούν του κινδύνου. Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης της δαπτομυκίνης ώστε να λαμβάνετε περαιτέρω πληροφόρηση σχετικά με αυτή την πιθανή αλληλεπίδραση με τους αναστολείς της αναγωγάσης HMG- CoA (π.χ. σιμβαστατίνη) και για περαιτέρω οδηγίες σχετικά με την παρακολούθηση (βλέπε παράγραφο 4.5).

Μυασθένεια gravis και οφθαλμική μυασθένεια Σε λίγες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή οφθαλμική μυασθένεια (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, η χορήγηση του Extrastatin πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποτροπής κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Ηπατικές επιδράσεις Σε κλινικές μελέτες, επιμένουσες αυξήσεις (έως > 3 x ULN) των τρανσαμινασών του ορού παρουσιάσθηκαν σε μερικούς ενήλικες ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη. Όταν η σιμβαστατίνη διεκόπη προσωρινά ή τελείως σ’ αυτούς τους ασθενείς, τα επίπεδα των τρανσαμινασών επανήλθαν αργά στα επίπεδα πριν τη θεραπεία.

Συνιστάται να πραγματοποιούνται εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της θεραπείας και μετά στη συνέχεια, εάν ενδείκνυται κλινικά. Ασθενείς που τιτλοποιούνται στη δόση των 80 mg θα πρέπει να κάνουν ένα επιπλέον έλεγχο πριν από την τιτλοποίηση, 3 μήνες μετά την τιτλοποίηση στην δοσολογία των 80 mg και περιοδικά για το επόμενο διάστημα (π.χ. κάθε εξάμηνο) για τον πρώτο χρόνο της θεραπείας.

Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών πρέπει να παρακολουθούνται με ιδιαίτερη προσοχή και σ’ αυτούς τους ασθενείς πρέπει να επαναλαμβάνονται οι μετρήσεις αμέσως και στη συνέχεια να επαναλαμβάνονται πιο συχνά. Εάν τα επίπεδα των τρανσαμινασών δείχνουν αύξηση, και ιδιαίτερα αν αυξηθούν 3 x ULN και η αύξηση αυτή επιμένει, η σιμβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί. Να σημειωθεί ότι η ALT μπορεί να προέρχεται από τους μύες, επομένως αύξηση της ALT μαζί με τη CK μπορεί να υποδεικνύει μυοπάθεια (βλέπε παραπάνω Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση).

Υπήρξαν σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για θανατηφόρα και μη-θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης. Εάν παρουσιασθεί σοβαρή ηπατική βλάβη με κλινικά συμπτώματα και/ή υπερχολερυθριναιμία ή ίκτερο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με EXTRASTATIN, διακόψτε αμέσως την θεραπεία. Μην ξεκινήσετε ξανά το EXTRASTATIN εάν δεν βρεθεί μία εναλλακτική αιτιολογία.

Το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ.

Όπως και με άλλους παράγοντες που ελαττώνουν τα λιπίδια, έχει αναφερθεί μέτριες (< 3 x ULN) αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού μετά από θεραπεία με σιμβαστατίνη. Αυτές οι μεταβολές που εμφανίστηκαν αμέσως μετά την έναρξη της θεραπείας με σιμβαστατίνη ήταν συνήθως παροδικές, δεν συνοδεύτηκαν από κάποιο σύμπτωμα και δεν απαιτήθηκε διακοπή της θεραπείας.

Σακχαρώδης διαβήτης Κάποια αποδεικτικά στοιχεία υποστηρίζουν ότι οι στατίνες ως μία φαρμακευτική κατηγορία αυξάνουν την γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς, οι οποίοι βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να προκαλέσουν επίπεδο υπεργλυκαιμίας το οποίο αντιμετωπίζεται κατάλληλα με τυπική αγωγή για διαβήτη. Ο κίνδυνος, ωστόσο, αντισταθμίζεται με την μείωση του αγγειακού κινδύνου με στατίνες και γι' αυτό δεν πρέπει να είναι η αιτία για την διακοπή της θεραπείας με στατίνη. Οι ασθενείς που

βρίσκονται σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, αυξημένος αριθμός τριγλυκεριδίων, υπέρταση) πρέπει να παρακολουθούνται τόσο από κλινικής πλευράς όσο και βιοχημικών ελέγχων σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Διάμεση πνευμονική νόσος Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονικής νόσου με ορισμένες στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.8). Τα χαρακτηριστικά εμφάνισης μπορεί να περιλαμβάνουνδύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία για κάποιο ασθενή ότι παρουσίασε διάμεση πνευμονική νόσο, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακοπεί.

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της σιμβαστατίνης σε ασθενείς ηλικίας 10-17 ετών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, έχει αξιολογηθεί σε μια ελεγχόμενη κλινική μελέτη σε εφήβους, αγόρια σταδίου Tanner ΙΙ και άνω και κορίτσια που ήταν τουλάχιστον ένα χρόνο μετά την εμμηναρχή. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη είχαν προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών γενικά παρόμοιο με αυτό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Δόσεις μεγαλύτερες από 40 mg δεν έχουν μελετηθεί σε αυτό τον πληθυσμό. Σ' αυτή την περιορισμένη ελεγχόμενη μελέτη, δεν είχε παρουσιασθεί καμία επίδραση στην ανάπτυξη ή την σεξουαλική ωρίμανση στους εφήβους αγόρια ή κορίτσια, ή οποιαδήποτε επίδραση στη διάρκεια του κύκλου της εμμήνου ρύσης στα κορίτσια. (Βλέπε παραγράφους 4.2, 4.8, και 5.1). Τα κορίτσια έφηβοι πρέπει να συμβουλεύονται σχετικά με κατάλληλες μεθόδους αντισύλληψης ενόσω βρίσκονται σε θεραπεία με σιμβαστατίνη (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.6). Σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών, δεν έχει μελετηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια για διαστήματα θεραπείας διάρκειας 48 εβδομάδων και οι επιδράσεις μακράς διάρκειας στη σωματική, νοητική, και σεξουαλική ωρίμανση δεν είναι γνωστές. Η σιμβαστατίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 10 ετών, ούτε σε παιδιά προ-εφηβείας και κορίτσια που βρίσκονται σε προ-εμμηναρχή.

Έκδοχο Το προϊόν αυτό περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης -γαλακτόζης, δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Πολλαπλοί μηχανισμοί μπορεί να συμβάλλουν σε πιθανές αλληλεπιδράσεις με αναστολείς της HMG Co-A αναγωγάσης. Φάρμακα ή φυτικά σκευάσματα τα οποία αναστέλλουν ορισμένα ένζυμα (π.χ. CYP3A4) και/ή μονοπάτια του μεταφορέα (π.χ. OATP1B) μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της σιμβαστατίνης και του οξέος σιμβαστατίνης στο πλάσμα και μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση.

Συμβουλευτείτε τις συνταγογραφούμενες πληροφορίες όλων των φαρμάκων που χρησιμοποιείτε ταυτόχρονα για να έχετε περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές αλληλεπιδράσεις τους με την σιμβαστατίνη και/ή την πιθανότητα ενζυμικών αλλαγών ή αλλαγών μεταφορέων και πιθανών αναπροσαρμογών στη δόση και τα δοσολογικά σχήματα.

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνον σε ενήλικες.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα που ελαττώνουν τα λιπίδια που μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται μόνα τους.

Ο κίνδυνος για μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση φιβρατών. Επιπλέον, υπάρχει μία αλληλεπίδραση φαρμακοκινητικής με γεμφιβροζίλη που οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα σιμβαστατίνης στο πλάσμα (βλέπε παρακάτω Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις και παραγράφους 4.3 και 4.4). Όταν χορηγείται ταυτόχρονα η σιμβαστατίνη και η φαινοφιβράτη, δεν υπάρχει

ένδειξη ότι ο κίνδυνος για μυοπάθεια υπερβαίνει το σύνολο των κινδύνων του κάθε φαρμάκου μεμονωμένα. Δεν είναι διαθέσιμα επαρκή στοιχεία φαρμακοεπαγρύπνισης και φαρμακοκινητικής για άλλες φιβράτες. Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας /ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με την συγχορήγηση σιμβαστατίνης με νιασίνη, σε δόσεις οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια (≥1 g/ημέρα) (βλέπε παράγραφο 4.4).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Συστάσεις κατά την συνταγογράφηση παραγόντων που αλληλεπιδρούν συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα (περαιτέρω λεπτομέρειες παρέχονται στο κείμενο, βλέπε επίσης παραγράφους 4.2, 4.3, και 4.4 ).

Αλληλεπιδράσεις Φαρμάκων που σχετίζονται με Αυξημένο Κίνδυνο για Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σιμβαστατίνη Αλληλεπιδράσεις που συμπεριλαμβάνουν αναστολείς του CYP3A4 Η σιμβαστατίνη είναι υπόστρωμα του κυτοχρώματος P450 3A4. Ισχυροί αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4 αυξάνουν τον κίνδυνο της μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνοντας τη συγκέντρωση της ανασταλτικής δραστικότητας της αναγωγάσης HMG-CoA στο πλάσμα κατά τη διάρκεια θεραπείας με σιμβαστατίνη. Σ’ αυτούς τους αναστολείς συμπεριλαμβάνονται η ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεασών HIV(π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, νεφαζοδόνη, και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη. Η ταυτόχρονη χορήγηση ιτρακοναζόλης είχε ως αποτέλεσμα μία περισσότερο από 10- πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης (ο ενεργός βήτα-υδροξυοξύ μεταβολίτης).

Η τελιθρομυκίνη προκάλεσε 11-πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης.

Ο συνδυασμός με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη αντενδείκνυται καθώς επίσης γεμφιβροζίλη, κυκλοσπορίνη και δαναζόλη (βλέπε παράγραφο 4.3). Εάν η θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) δεν μπορεί να αποφευχθεί, η θεραπεία με σιμβαστατίνη πρέπει να διακοπεί (και να εξετασθεί το ενδεχόμενο χορήγησης μιας εναλλακτικής στατίνης) κατά την διάρκεια αυτής της θεραπείας. Θα πρέπει να εφιστάται προσοχή όταν συνδυάζεται σιμβαστατίνη με ορισμένους λιγότερο ισχυρούς αναστολεις του CYP3A4 :

φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη, ή διλτιαζέμη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Φλουκοναζόλη Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης που σχετίζονται με την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης και φλουκοναζόλης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κυκλοσπορίνη Ο κίνδυνος για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση κυκλοσπορίνης με σιμβαστατίνη . Γι' αυτό, η συγχορήγηση με κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Παρόλο που ο μηχανισμός δεν είναι πλήρως κατανοητός, η κυκλοσπορίνη έδειξε ότι αυξάνει την AUC των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης. Η αύξηση της AUC του οξέος της σιμβαστατίνης, προκύπτει προφανώς εν μέρει, στην αναστολή του CYP3A4 και/ή OATP1B1.

Δαναζόλη Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση της δαναζόλης με σιμβαστατίνη. Γι' αυτό, η χρήση με δαναζόλη αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Γεμφιβροζίλη Η γεμφιβροζίλη αυξάνει την AUC του οξέος της σιμβαστατίνης κατά 1,9 φορές, πιθανώς, λόγω της αναστολής της διαδικασίας γλυκουρονιδίωσης και/ή OATP1B1 (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Ταυτόχρονη χορήγηση με γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται.

Φουσιδικό οξύ Ο κίνδυνος για μυοπάθεια συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση συστηματικού φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός ή φαρμακοκινητικός, ή και τα δύο) είναι μέχρι τώρα άγνωστος. Έχουν γίνει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων μερικών θανάτων) σε ασθενείς που έλαβαν αυτό τον συνδυασμό. Η συγχορήγηση αυτού του συνδυασμού μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και των δύο παραγόντων.

Εάν η θεραπεία με συστηματικό φουσιδικό οξύ είναι απαραίτητη, η θεραπεία με σιμβαστατίνη πρέπει να διακοπεί κατά την διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Επίσης βλέπε παράγραφο 4.4.

Αμιωδαρόνη Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση αμιωδαρόνης με σιμβαστατίνη (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε μία κλινική μελέτη αναφέρθηκε μυοπάθεια στο 6 % των ασθενών που έλαβαν σιμβαστατίνη 80 mg και αμιωδαρόνη. Για αυτό, η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με αμιωδαρόνη.

Αποκλειστές διαύλων Ασβεστίου

• Βεραπαμίλη Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξάνει με την ταυτόχρονη χορήγηση βεραπαμίλης με σιμβαστατίνη 40 mg ή 80 mg (βλ. παράγραφο 4.4). Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής, η ταυτόχρονη χορήγηση με βεραπαμίλη οδήγησε σε αύξηση κατά 2,3 φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης, προφανώς εν μέρει λόγω της αναστολής του CYP3A4. Γι αυτό, η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με βεραπαμίλη.

• Διλτιαζέμη Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης με σιμβαστατίνη 80 mg (βλ. παράγραφο 4.4). Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής, η ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης προκάλεσε αύξηση κατά 2,7 φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης, προφανώς λόγω της αναστολής του CYP3A4. Γι αυτό, η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με διλτιαζέμη.

• Αμλοδιπίνη Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αμλοδιπίνη ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια. Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής η ταυτόχρονη χορήγηση αμλοδιπίνης οδήγησε σε αύξηση κατά 1,6 φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης. Για αυτό, η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με αμλοδιπίνη.

Λομιταπίδη Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση λομιταπίδης με σιμβαστατίνη (βλέπε παραγράφους 4.3, και 4.4 ). Ως εκ τούτου, σε ασθενείς με HoFH, η δόση της σιμβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με λομιταπίδη.

Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 Ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα, που επισημαίνεται ότι έχουν μέτρια ανασταλτική επίδραση στο CYP3A4 ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη, ιδιαίτερα με μεγαλύτερες δόσεις σιμβαστατίνης, μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αναστολείς της Πρωτεΐνης Μεταφοράς OATP1B1 Το οξύ της σιμβαστατίνης είναι υπόστρωμα της πρωτεΐνης μεταφοράς OATP1B1. Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς της πρωτεΐνης μεταφοράς OATP1B1 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα του οξέος σιμβαστατίνης και σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Αναστολείς της Ανθεκτικής στον Καρκίνο του Μαστού Πρωτεϊνης (BCRP)

Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP, συμπεριλαμβανομένων

των προϊόντων που περιέχουν ελμπασβίρη ή γραζοπρεβίρη, μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις σιμβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Νιασίνη (νικοτινικό οξύ)

Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης με δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος) που τροποποιούν τα λιπίδια (≥ 1g /ημέρα). Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης νικοτινικού οξέος 2 g παρατεταμένης αποδέσμευσης με σιμβαστατίνη 20 mg είχε ως αποτέλεσμα μέτρια αύξηση της AUC της σιμβαστατίνης και του οξέος σιμβαστατίνης και των συγκεντρώσεων C του οξέος σιμβαστατίνης στο πλάσμα.

max Τικαγρελόρη Η συγχορήγηση της τικαγρελόρης με σιμβαστατίνη αύξησε τη Cmax της σιμβαστατίνης κατά 81% και την AUC κατά 56% και αύξησε τη Cmax του οξέος της σιμβαστατίνης κατά 64% και την AUC κατά 52% με μερικές εξατομικευμένες αυξήσεις ίσες με το 2- έως 3-πλάσιο. Η συγχορήγηση της τικαγρελόρης με δόσεις σιμβαστατίνης που υπερβαίνουν τα 40 mg ημερησίως θα μπορούσε να προκαλέσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες της σιμβαστατίνης και πρέπει να σταθμίζεται έναντι των πιθανών οφελών. Δεν υπήρξε καμία επίδραση της σιμβαστατίνης στα επίπεδα της τικαγρελόρης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση της τικαγρελόρης με δόσεις σιμβαστατίνης μεγαλύτερες των 40 mg δεν συνιστάται.

Χυμός γκρέϊπ φρουτ Ο χυμός γκρέϊπ φρούτ αναστέλλει το κυτόχρωμα P450 3A4. Η ταυτόχρονη λήψη μεγάλων ποσοτήτων (πάνω από 1 λίτρο ημερησίως) χυμού γκρέϊπ φρουτ και σιμβαστατίνης οδήγησε σε 7-πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης. Η λήψη 240 ml χυμού γκρέϊπ φρουτ κατά το πρωί και σιμβαστατίνης κατά το βράδυ οδήγησε επίσης σε μία 1,9-πλάσια αύξηση. Η λήψη χυμού γκρέϊπ φρουτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη θα πρέπει, συνεπώς, να αποφεύγεται.

Κολχικίνη Έχουν γίνει αναφορές για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση με την ταυτόχρονη χορήγηση κολχικίνης και σιμβαστατίνης, σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία .Συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση τέτοιων ασθενών που λαμβάνουν αυτό το συνδυασμό.

Δαπτομυκίνη Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και/ή ραβδομυόλυση μπορεί να είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της αναγωγάσης HMG-CoA (π.χ. σιμβαστατίνη) και δαπτομυκίνης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ριφαμπικίνη Επειδή η ριφαμπικίνη είναι ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4, οι ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με ριφαμπικίνη (π.χ. θεραπεία για φυματίωση) μπορεί να παρουσιάσουν απώλεια αποτελεσματικότητας της σιμβαστατίνης. Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής σε υγιείς εθελοντές, η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης (AUC) στο πλάσμα του οξέος της σιμβαστατίνης μειώθηκε κατά 93 % με ταυτόχρονη χορήγηση της ριφαμπικίνης.

Επιδράσεις της σιμβαστατίνης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Η σιμβαστατίνη δεν έχει ανασταλτική επίδραση στο κυτόχρωμα P450 3A4. Γι’ αυτό, δεν αναμένεται να επηρεάσει τα επίπεδα στο πλάσμα άλλων φαρμάκων που μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 3A4.

Αντιπηκτικά χορηγούμενα από το στόμα Σε δύο κλινικές μελέτες, η μία σε υγιείς εθελοντές και η άλλη σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η σιμβαστατίνη σε δόσεις 20-40 mg/ημέρα ενίσχυσε μετρίως την επίδραση των κουμαρινικών αντιπηκτικών: o χρόνος προθρομβίνης, που χαρακτηρίζεται ως International Normalized Ratio (INR), αυξήθηκε σε σχέση με

τις αρχικές τιμές από 1,7 σε 1,8 και από 2,6 σε 3,4 στους υγιείς εθελοντές και στους ασθενείς της μελέτης αντιστοίχως. Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις αυξημένου INR. Σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά, πρέπει να προσδιορίζεται ο χρόνος προθρομβίνης πριν την έναρξη της θεραπείας με σιμβαστατίνη και αρκετά συχνά κατά την διάρκεια του πρώτου καιρού της θεραπείας, ώστε να διασφαλισθεί ότι δεν έχει εμφανισθεί σημαντική μεταβολή στο χρόνο προθρομβίνης. Μόλις επιβεβαιωθεί η σταθεροποίηση του χρόνου προθρομβίνης μπορεί στη συνέχεια οι χρόνοι προθρομβίνης να ελέγχονται στα διαστήματα που συνήθως συνιστώνται για τους ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν η δόση της σιμβαστατίνης αλλάξει, ή διακοπεί, θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με σιμβαστατίνη δεν έχει σχετισθεί με αιμορραγία ή με αλλαγές στο χρόνο προθρομβίνης στους ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Το EXTRASTATIN αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλέπε παράγραφο 4.3).

Η ασφάλεια στις έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με σιμβαστατίνη σε έγκυες γυναίκες. Έχουν γίνει σπάνια αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομήτριας έκθεσης σε αναστολείς της ΗΜG-CoA αναγωγάσης. Ωστόσο, σε μία ανάλυση περίπου 200 κυήσεων που παρακολουθήθηκαν προοπτικά και εκτέθηκαν κατά το πρώτο τρίμηνο σε σιμβαστατίνη ή σε άλλο δομικά συγγενή αναστολέα της ΗΜG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα των συγγενών ανωμαλιών ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρουσιάσθηκε στον γενικό πληθυσμό. Αυτός ο αριθμός των εγκυμοσυνών ήταν στατιστικά επαρκής ώστε να αποκλεισθεί μία μεγαλύτερη αύξηση κατά 2,5-φορές ή μεγαλύτερη αύξηση συγγενών ανωμαλιών πάνω από την αρχική συχνότητα εμφάνισης.

Αν και δεν υπάρχει ένδειξη ότι η συχνότητα εμφάνισης των συγγενών ανωμαλιών σε απογόνους ασθενών που λαμβάνουν σιμβαστατίνη ή άλλο δομικά συγγενή αναστολέα της ΗΜG-CoA αναγωγάσης διαφέρει από αυτή που παρατηρήθηκε στο γενικό πληθυσμό, η θεραπεία της μητέρας με σιμβαστατίνη μπορεί να μειώσει τα εμβρυϊκά επίπεδα των μεβαλονικών ενώσεων, τα οποία είναι πρόδρομες ενώσεις της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρωση είναι μία χρόνια διαδικασία, και για το λόγο αυτό η διακοπή της θεραπείας με παράγοντες μείωσης των λιπιδίων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, θα πρέπει να έχει μικρή επίπτωση στον μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία. Για αυτό το EXTRASTATIN δεν πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που είναι έγκυες, που προσπαθούν να μείνουν έγκυες ή υποπτεύονται ότι είναι έγκυες. Η θεραπεία με EXTRASTATIN θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της κύησης ή μόλις διαπιστωθεί ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.3).

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η σιμβαστατίνη και οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Επειδή πολλά φαρμακευτικά προϊόντα απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα και εξαιτίας της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες που παίρνουν EXTRASTATIN δεν πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους (βλέπε παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Δεν είναι διαθέσιμα κλινικά δεδομένα μελετών σχετικά με τις επιδράσεις της σιμβαστατίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η σιμβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στην γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων ( βλέπε παράγραφο 5.3)

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το EXTRASTATIN δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι

έχει αναφερθεί σπάνια ζάλη από την εμπειρία του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η συχνότητα των ακόλουθων ανεπιθύμητων συμβαμάτων, που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών και/ή κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία, κατηγοριοποιούνται βάσει της αξιολόγησης του ποσοστού εμφάνισής τους σε μεγάλες, μακράς διάρκειας, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες που περιλαμβάνουν την μελέτη HPS και την 4S με 20.536 και 4.444 ασθενείς, αντιστοίχως (βλέπε παράγραφο 5.1). Κατά την HPS έχουν καταγραφεί μόνο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες καθώς και μυαλγία, αύξηση των τρανσαμινασών του ορού και της CK. Κατά την 4S έχουν καταγραφεί όλα τα ανεπιθύμητα συμβάντα που αναφέρονται παρακάτω. Εάν η συχνότητα εμφάνισης με την σιμβαστατίνη ήταν μικρότερη από ή παρόμοια με αυτό του εικονικού φαρμάκου σ’ αυτές τις μελέτες, και υπήρχαν σχετικές αυθόρμητες αναφορές παρόμοιας αιτιολογίας, αυτά τα ανεπιθύμητα συμβάντα κατηγοριοποιήθηκαν ως «σπάνια».

Στη μελέτη καρδιακής προστασίας, HPS, (βλέπε παράγραφο 5.1) που συμπεριέλαβε 20.536 ασθενείς, που έλαβαν θεραπεία με 40 mg/ημέρα σιμβαστατίνη (n = 10.269) ή εικονικό φάρμακο (n = 10.267), τα προφίλ ασφάλειας ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg και των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια των κατά μέσο όρο 5 ετών της μελέτης. Το ποσοστό της διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμο (4,8 % σε ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη 40 mg, σε σύγκριση με 5,1 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο). Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν < 0,1 % σε ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη 40 mg. Αυξημένες τρανσαμινάσες (> 3 x ULN διαπιστώθηκαν με επαναλαμβανόμενοη εξέταση), εμφανίσθηκαν στο 0,21 % (n = 21) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg σε σύγκριση με 0,09 % (n = 9) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ταξινομούνται σύμφωνα με τα ακόλουθα:

Πολύ συχνές(> 1/10), Συχνές (≥ 1/100, < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος:

Σπάνιες: αναιμία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:

Πολύ σπάνιες: αναφυλαξία Ψυχιατρικές διαταραχές:

Πολύ σπάνιες: αϋπνία Μη γνωστές: κατάθλιψη Διαταραχές του νευρικού συστήματος:

Σπάνιες: κεφαλαλγία, παραισθησία, ζάλη, περιφερική νευροπάθεια Πολύ σπάνιες: επηρεασμένη μνήμη Συχνότητα μη γνωστή: Μυασθένεια gravis Οφθαλμικές διαταραχές:

Σπάνιες: θαμπή όραση, διαταραχή της όρασης Συχνότητα μη γνωστή: Μυασθένεια των οφθαλμών

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα, και του μεσοθωράκιου:

Μη γνωστές: διάμεση πνευμονική νόσος (βλέπε παράγραφο 4.4)

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος:

Σπάνιες: δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, μετεωρισμός, δυσπεψία, διάρροια, ναυτία, έμετος, παγκρεατίτιδα Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:

Σπάνιες: ηπατίτιδα/ίκτερος Πολύ σπάνιες: θανατηφόρος και μη θανατηφόρος ηπατική ανεπάρκεια Διαταραχές του δέρματος του υποδόριου ιστού:

Σπάνιες: εξάνθημα, κνίδωση, αλωπεκία Πολύ σπάνιες: λειχηνοειδή φαρμακευτικά εξανθήματα Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού:

Σπάνιες: μυοπάθεια* (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας), ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.4), μυαλγία, μυϊκές κράμπες *Σε μία κλινική δοκιμή, εμφανίσθηκε μυοπάθεια συνήθως σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Zocor 80 mg/ημέρα σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 20 mg/ημέρα (1,0 % έναντι 0,02 %, αντιστοίχως)

(βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

Πολύ σπάνιες: ρήξη μυός Μη γνωστές: τενοντοπάθεια, μερικές φορές επιπλεκόμενη με ρήξη του τένοντα, ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (ΑΔΝΜ) ** ** Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες ή μετά την ολοκλήρωσή της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (ΑΔΝΜ), μία αυτοάνοση μυοπάθεια. Η ΑΔΝΜ χαρακτηρίζεται κλινικά από:επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατινίνης στον ορό, τα οποία επιμένουν παρά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες.

Η βιοψία μυός δείχνει νεκρωτική μυοπάθεια χωρίς σημαντική φλεγμονή. Βελτίωση με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες (βλέπε παράγραφο 4.4).

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού:

Πολύ σπάνιες: γυναικομαστία Μη γνωστές: στυτική δυσλειτουργία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:

Σπάνιες: εξασθένιση Σπανίως έχει αναφερθεί σύνδρομο υπερευαισθησίας, το οποίο περιλάμβανε ορισμένα από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: αγγειοοίδημα, σύνδρομο προσομοιάζον με λύκο, ρευματική πολυμυαλγία, δερματομυοσίτιδα, αγγειίτιδα, θρομβοκυτοπενία, ηωσινοφιλία, αυξημένη ταχύτητα καθίζησης (ΤΚΕ), αρθρίτιδα και αρθραλγία, κνίδωση, φωτοευαισθησία, πυρετό, έξαψη, δύσπνοια και αίσθημα κακουχίας.

Παρακλινικές εξετάσεις:

Σπάνιες: αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, γ-γλουταμινική τρανσπεπτιδάση) (βλέπε παράγραφο 4.4 Ηπατικές επιδράσεις), αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, αύξηση των επιπέδων της CK στον ορό (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αυξήσεις των επιπέδων HbA1c και της γλυκόζης ορού νηστείας έχουν αναφερθεί με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης.

Υπήρξαν σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για επηρεασμένη γνωστική κατάσταση (π.χ.

απώλεια μνήμης, αφηρημάδα, αμνησία, επηρεασμένη μνήμη, σύγχυση) που σχετίζονται με την χρήση στατίνης, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης. Οι αναφορές είναι γενικά όχι σοβαρές, και αναστρέψιμες με την διακοπή της στατίνης, με μεταβλητούς χρόνους έναρξης των συμπτωμάτων (1 ημέρα έως χρόνια) και υποχώρηση των συμπτωμάτων (διάμεση τιμή 3 εβδομάδων).

Οι ακόλουθες επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες :

• Διαταραχές του ύπνου, συμπεριλαμβανομένων των εφιαλτών.

• Σεξουαλική δυσλειτουργία.

• Σακχαρώδης διαβήτης: Η συχνότητα θα εξαρτάται από την παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη αίματος νηστείας ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, αυξημένος αριθμός τριγλυκεριδίων, ιστορικό υπέρτασης).

Σε μια μελέτη 48-εβδομάδων που περιελάμβανε παιδιά και έφηβους (αγόρια σταδίου Tanner ΙΙ και άνω και κορίτσια που ήταν τουλάχιστον ένα χρόνο μετά την εμμηναρχή), ηλικίας 10-17 ετών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n=175), το προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας της ομάδας που έλαβε θεραπεία με σιμβαστατίνη ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό της ομάδας που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Οι μακροχρόνιες επιδράσεις στην σωματική, νοητική, και σεξουαλική ωρίμανση δεν είναι γνωστές. Δεν υπάρχουν επαρκή διαθέσιμα δεδομένα μέχρι στιγμής μετά από ένα χρόνο θεραπείας (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4, και 5.1.).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Ως τώρα, έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις υπερδοσολογίας. Η μέγιστη δόση που ελήφθη ήταν 3,6 g.

Όλοι οι ασθενείς ανέκαμψαν χωρίς συνέπειες. Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας.

Στην περίπτωση αυτή, θα πρέπει να ληφθούν συμπτώματα και υποστηρικτικά μέτρα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία : Αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης Κωδικός ATC: C10A A01 Μηχανισμός δράσης Μετά την από του στόματος χορήγηση, η σιμβαστατίνη, η οποία είναι μία αδρανής λακτόνη, υδρολύεται στο ήπαρ στην αντίστοιχη ενεργό μορφή β-υδροξυοξύ, η οποία έχει ισχυρή δραστικότητα στην αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης (3 υδροξυ-3 μεθυλογλουταρυλο CoA αναγωγάση). Αυτό το ένζυμο καταλύει την μετατροπή της HMG-CoA σε μεβαλονικό παράγωγο, ένα πρώιμο και περιοριστικό του ρυθμού βήμα κατά τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης.

Η σιμβαστατίνη έχει δείξει ότι μειώνει τόσο τις φυσιολογικές όσο και για τις αυξημένες συγκεντρώσεις της LDL-C. H LDL σχηματίζεται από πολύ χαμηλής πυκνότητας πρωτεϊνη (VLDL) και καταβολίζεται κυρίως από τον υψηλής συγγένειας LDL υποδοχέα. Ο μηχανισμός της επίδρασης της σιμβαστατίνης στη μείωση της LDL μπορεί να περιλαμβάνει και τη μείωση της συγκέντρωσης της VLDL χοληστερόλης (VLDL-C) και την επαγωγή του LDL υποδοχέα, οδηγώντας σε μειωμένη παραγωγή και τον αυξημένο καταβολισμό της LDL-C.

Η αποπολιπρωτεϊνη Β επίσης μειώνεται ουσιαστικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη.

Επιπρόσθετα, η σιμβαστατίνη αυξάνει μέτρια την HDL-C και μειώνει τα τριγλυκερίδια (TG) του πλάσματος.

Ως αποτέλεσμα αυτών των αλλαγών οι λόγοι της ολικής προς την HDL-C και της LDL- προς την HDL-C μειώνονται.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Υψηλός κίνδυνος για Στεφανιαία Καρδιακή Νόσο (ΣΚΝ) ή Προϋπάρχουσα Στεφανιαία Καρδιακή Νόσος.

Στη μελέτη καρδιακής προστασίας (ΗPS), αξιολογήθηκαν τα αποτελέσματα της θεραπείας με σκεύασμα σιμβαστατίνης σε 20.536 ασθενείς (ηλικίας 40-80 ετών), με ή χωρίς υπερλιπιδαιμία, και με στεφανιαία καρδιακή νόσο, άλλη αποφρακτική αρτηριακή νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη. Σε αυτή την μελέτη 10.269 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με σκεύασμα σιμβαστατίνης 40 mg/ημέρα και 10.267 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο για ένα διάστημα κατά μέσο όρο 5 ετών. Κατά την έναρξη 6.793 ασθενείς (33 %) είχαν επίπεδα LDL-C κάτω από 116 mg/dl, 5.063 ασθενείς (25 %), είχαν επίπεδα μεταξύ 116 mg/dl και 135 mg/dl και 8.680 ασθενείς (42 % ) είχαν επίπεδα μεγαλύτερα από 135 mg/dl.

Η θεραπεία με σκεύασμα σιμβαστατίνης 40 mg/ημερησίως όταν συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο της θνησιμότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας κατά (1.328[ 12,9 %] για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σκεύασμα σιμβαστατίνης έναντι 1.507 [ 14,7 %], για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p = 0,0003), λόγω της μείωσης θανάτων κατά 18 % από στεφανιαία καρδιακή νόσο (587[ 5,7 %] έναντι 707 [ 6,9 %], (p = 0,0005), απόλυτη μείωση του κινδύνου στο 1,2 %). Η μείωση θανάτων που δεν σχετίζονται με αγγειακά συμβάματα δεν έφθασε στα επίπεδα στατιστικής σημαντικότητας. Το σκεύασμα σιμβαστατίνης μείωσε επίσης τον κίνδυνο στεφανιαίων επεισοδίων μείζονος σημασίας κατά 27 % (συνδυασμένο τελικό σημείο , που περιελάμβανε μη θανατηφόρα εμφράγματα (ΕΜ) ή θάνατο από ΣΚΝ (p < 0,0001). Το σκεύασμα σιμβαστατίνης μείωσε την ανάγκη για τη διεξαγωγή επαναγγείωσης στεφανιαίων αγγείων (συμπεριλαμβανομένης της παράκαμψης με μόσχευμα στεφανιαίας αρτηρίας ή διαδερμικής, διαυλικής στεφανιαίας αγγειοπλαστικής ) και περιφερικών και άλλων διαδικασιών μη στεφανιαίας επαναγγείωσης κατά 30 % (p < 0,0001) και 16 % (p = 0,006), αντιστοίχως. Το σκεύασμα σιμβαστατίνης μείωσε τον κίνδυνο για εγκεφαλικό επεισόδιο κατά 25 % (p < 0,0001), που αποδίδεται σε μείωση κατά 30 % σε ισχαιμικό επεισόδιο (p < 0,0001). Επιπλέον, στην υποομάδα των ασθενών με διαβήτη, το σκεύασμα σιμβαστατίνης μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης μακροαγγειακών επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένων των διαδικασιών περιφερειακής επαναγγείωσης (χειρουργείο ή αγγειοπλαστική), ακρωτηριασμός των κάτω άκρων ή έλκη των ποδιών, κατά 21 % (p = 0,0293). Η αναλογική μείωση του ποσοστού των επεισοδίων ήταν παρόμοια σε κάθε υποομάδα ασθενών που μελετήθηκε, συμπεριλαμβανομένων εκείνων χωρίς στεφανιαία καρδιακή νόσο αλλά οι οποίοι είχαν αγγειοεγκεφαλική νόσο ή περιφερική αρτηριακή νόσο, άνδρες και γυναίκες, αυτών που η ηλικία τους είναι είτε κάτω ή πάνω από 70 ετών όταν εισήχθησαν στη μελέτη, με ή χωρίς υπέρταση, και κυρίως αυτών με LDL χοληστερόλη κάτω από 3,0 mmol/l κατά την εισαγωγή.

Στη Σκανδιναβική Μελέτη Επιβίωσης της Σιμβαστατίνης 4S, αξιολογήθηκε το αποτέλεσμα της θεραπείας με σκεύασμα σιμβαστατίνης στην ολική θνησιμότητα σε 4.444 ασθενείς με ΣΚΝ και αρχική ολική χοληστερόλη 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). Σ’ αυτή την πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, ασθενείς με στηθάγχη ή με προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ) έλαβαν θεραπεία με δίαιτα, τη συνήθη αγωγή, και είτε σκεύασμα σιμβαστατίνης 20-40 mg/ημέρα (n = 2.221) ή εικονικό φάρμακο (n = 2.223) για μία διάρκεια κατά μέσο όρο 5,4 έτη. Το σκεύασμα σιμβαστατίνης μείωσε τον κίνδυνο θανάτων κατά 30 % (απόλυτη μείωση του κινδύνου στο 3,3 %). Ο κίνδυνος θανάτων από ΣΚΝ μειώθηκε κατά 42 % (απόλυτη μείωση του κινδύνου στο 3,5 %). Το σκεύασμα σιμβαστατίνης μείωσε επίσης τον κίνδυνο στεφανιαίων επεισοδίων μείζονος σημασίας (θανάτων από ΣΚΝ καθώς και έμφραγμα που

διαπιστώθηκε στο νοσοκομείο και σιωπηλό μη θανατηφόρο ΕΜ) κατά 34 %. Επιπλέον, το σκεύασμα σιμβαστατίνης μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο θανατηφόρων και μη θανατηφόρων αγγειοεγκεφαλικών επεισοδίων (εγκεφαλικό επεισόδιο και παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο) κατά 28 %. Δεν υπήρξε καμία στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων σχετικά με τη θνησιμότητα μη καρδιαγγειακής αιτιολογίας.

Κατά την Μελέτη Αποτελεσματικότητας Επιπλέον Μειώσεων της Χοληστερόλης και Ομοκυστεΐνης ( SEARCH) αξιολογήθηκε το αποτέλεσμα της θεραπείας με σκεύασμα σιμβαστατίνης 80 mg έναντι 20 mg (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 6,7 χρόνια) σχετικά με αγγειακά επεισόδια μείζονος σημασίας (MVEs, ορίζεται ως θανατηφόρος ΣΚΝ, μη-θανατηφόρο ΕΜ, διαδικασία στεφανιαίας επαναγγείωσης, μη-θανατηφόρο ή θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο , ή διαδικασία περιφερικής επαναγγείωσης) σε 12.064 ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη συχνότητα των MVEs μεταξύ των 2 ομάδων. Σκεύασμα σιμβαστατίνης 20 mg (n = 1.553; 25,7 %) έναντι σκευάσματος σιμβαστατίνης 80 mg (n = 1.477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % CI: 0,88 έως 1,01. Η απόλυτη διαφορά σχετικά με την LDL-C μεταξύ των δύο ομάδων κατά την διάρκεια της μελέτης ήταν 0,35 ± 0,01 mmol/L. Τα προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοια μεταξύ των 2 ομάδων θεραπείας εκτός του ότι η συχνότητα μυοπάθειας ήταν περίπου 1.0 % σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σκεύασμα σιμβαστατίνης 80 mg σε σύγκριση με 0.02 % σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σκεύασμα σιμβαστατίνης 20 mg. Περίπου το ήμισυ αυτών των περιστατικών μυοπάθειας παρουσιάσθηκε κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας. Η συχνότητα μυοπάθειας κατά την διάρκεια κάθε επόμενου χρόνου θεραπείας ήταν περίπου 0.1 %.

Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία και Συνδυασμένη Υπερλιπιδαιμία Σε μελέτες που συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της σιμβαστατίνης 10, 20, 40, και 80 mg ημερησίως σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία, οι μέσες μειώσεις της LDL-χοληστερόλης ήταν 30, 38, 41, και 47 %, αντιστοίχως. Σε μελέτες σε ασθενείς με συνδυασμένη (μικτή) υπερλιπιδαιμία με σιμβαστατίνη 40 mg και 80 mg, οι μέσες μειώσεις των τριγλυκεριδίων ήταν 28 και 33 % (εικονικό φάρμακο: 2 %), αντιστοίχως, και οι μέσες αυξήσεις της HDL-χοληστερόλης ήταν 13 και 16 % (εικονικό φάρμακο:3 %), αντιστοίχως.

Σε μια διπλή –τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 175 ασθενείς (99 αγόρια σταδίου Tanner ΙΙ και άνω και 76 κορίτσια που ήταν τουλάχιστον ένα χρόνο μετά την εμμηναρχή), ηλικίας 10-17 ετών (μέση ηλικία 14,1 ετών) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH) τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν θεραπεία με σιμβαστατίνη ή εικονικό φάρμακο για 24 εβδομάδες (βασική μελέτη). Για να συμπεριληφθούν στη μελέτη απαιτήθηκε να έχουν αρχικό επίπεδο LDL-C μεταξύ 160 και 400 mg/dL και τουλάχιστον ένα από τους γονείς με επίπεδο LDL-C 189 mg/dL. Η δόση της σιμβαστατίνης (μία φορά ημερησίως κατά το βράδυ) ήταν 10 mg για τις πρώτες 8 εβδομάδες, 20 mg για τις επόμενες 8 εβδομάδες, και 40 mg στη συνέχεια. Σε μία επέκταση 24 εβδομάδων, 144 ασθενείς επιλέχθηκαν να συνεχίσουν τη θεραπεία και έλαβαν σιμβαστατίνη 40 mg ή εικονικό φάρμακο.

Η σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά τα επίπεδα στο πλάσμα των LDL-C, TG, και Apo B. Τα αποτελέσματα της επέκτασης σε 48 εβδομάδες ήταν συγκρίσιμα με αυτά που παρατηρήθηκαν στη βασική μελέτη. Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας, η μέση τιμή της LDL-C που είχε ληφθεί ήταν 124,9 mg/dL (εύρος 64,0-289,0 mg/dL) στην ομάδα με σκεύασμα σιμβαστατίνης 40 mg σε σύγκριση με την τιμή 207,8 mg/dL (εύρος 128,0- 334,0 mg/dL) στην ομάδα με εικονικό φάρμακο.

Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας με σιμβαστατίνη (με δόσεις που αυξήθηκαν από 10, 20 και έως 40 mg ημερησίως κατά διαστήματα 8 εβδομάδων), το σκεύασμα σιμβαστατίνης μείωσε την μέση LDL-C κατά 36,8 % (εικονικό φάρμακο: 1,1 % αύξηση από την αρχική τιμή), Apo B κατά 32,4 % (εικονικό φάρμακο: 0,5 %), και διάμεση τιμή των επιπέδων TG κατά 7,9 % (εικονικό φάρμακο: 3,2 %) και αύξησε τη μέση τιμή των επιπέδων της HDL-C κατά 8,3 % (εικονικό φάρμακο: 3,6 %). Τα οφέλη της μακροχρόνιας χρήσης της σιμβαστατίνης σε καρδιαγγειακά συμβάντα τα παιδιά με HeFH δεν είναι γνωστές.

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δόσεων πάνω από 40 mg ημερησίως δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με σιμβαστατίνη κατά την παιδική ηλικία στη μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας κατά την ενήλικη ζωή, δεν έχει τεκμηριωθεί.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η σιμβαστατίνη είναι μία ανενεργός λακτόνη, που γρήγορα υδρολύεται in vivo στο αντίστοιχο βήτα-υδρόξυ οξύ, έναν ισχυρό αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης. Η υδρόλυση λαμβάνει χώρα κυρίως στο ήπαρ. Ο ρυθμός της υδρόλυσης στο ανθρώπινο πλάσμα είναι πολύ αργός.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες έχουν αξιολογηθεί σε ενήλικες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε παιδιά και έφηβους.

Απορρόφηση Στον άνθρωπο η σιμβαστατίνη απορροφάται καλά και υφίσταται εκτενή απέκκριση πρώτης διόδου στο ήπαρ.

Η απέκκριση στο ήπαρ εξαρτάται από την ηπατική ροή του αίματος. Το ήπαρ είναι ο πρωταρχικός χώρος δράσης της ενεργού μορφής. Η διαθεσιμότητα του β-υδρόξυ οξέος στην συστηματική κυκλοφορία, μετά από μία από του στόματος χορήγηση σιμβαστατίνης, βρέθηκε ότι είναι λιγότερο από 5 % της δόσης. Η μέγιστη συγκέντρωση των ενεργών αναστολέων στο πλάσμα επιτυγχάνεται περίπου 1-2 ώρες μετά τη χορήγηση της σιμβαστατίνης. Ταυτόχρονη λήψη τροφής δεν επηρέασε την απορρόφηση.

Η φαρμακοκινητική των απλών και πολλαπλών δόσεων της σιμβαστατίνης έδειξε ότι δεν παρουσιάζεται συσσώρευση του φαρμακευτικού προϊόντος μετά από πολλαπλή δοσολογία.

Κατανομή Η δέσμευση της σιμβαστατίνης και του ενεργού μεταβολίτη της με πρωτεΐνες είναι > 95 %.

Αποβολή Η σιμβαστατίνη είναι υπόστρωμα του συστήματος CYP3A4 (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5 ). Οι κύριοι μεταβολίτες της σιμβαστατίνης που υπάχουν στο ανθρώπινο πλάσμα είναι το β-υδρόξυ οξύ και τέσσερις επιπλέον ενεργοί μεταβολίτες. Κατόπιν χορήγησης από του στόματος ραδιενεργού σιμβαστατίνης στον άνθρωπο, 13 % της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα και 60 % στα κόπρανα εντός 96 ωρών. Η ποσότητα που ανακτήθηκε στα κόπρανα αντιπροσωπεύει τα απορροφημένα ισοδύναμα του φαρμακευτικού προϊόντος που απεκκρίνονται στη χολή, καθώς επίσης μη απορροφημένο φαρμακευτικό προϊόν. Κατόπιν ενδοφλέβιας ένεσης του μεταβολίτη βήτα-υδρόξυ οξύ, ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν κατά μέσο όρο 1,9 ώρες. Κατά μέσο όρο, μόνο 0,3 % της ενδοφλέβιας δόσης (IV)

απεκκρίθηκε στα ούρα με μορφή αναστολέων.

Το οξύ της σιμβαστατίνης προσλαμβάνεται ενεργητικά στα ηπατοκύτταρα μέσω του μεταφορέα OATP1B1.

Η σιμβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής της Ανθεκτικής στον Καρκίνο του Μαστού Πρωτεϊνης (BCRP).

Ειδικοί πληθυσμοί SLCO1B1 πολυμορφισμός Οι φορείς του αλληλόμορφου γονιδίου c.521T>C του γονιδίου SLCO1B1 έχουν μικρότερη δραστηριότητα της OATP1B1. Η μέση έκθεση (AUC) του βασικού ενεργού μεταβολίτη, το οξύ της σιμβαστατίνης, είναι 120 % σε ετεροζυγώτες φορείς (CT) του C αλληλόμορφου και 221 % σε φορείς του ομοζυγωτικού (CC) σε σχέση με αυτό των ασθενών που έχουν τον πιο συχνό γονότυπο (TT). Το αλληλόμορφο C έχει συχνότητα 18 % στον Ευρωπαϊκό πληθυσμό. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1 υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης του οξέος σιμβαστατίνης, που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για ραβδομυόλυση (βλέπε παράγραφο

4.4).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Βάσει συμβατικών μελετών σε ζώα σχετικά με την φαρμακοδυναμική, τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων, γενοτοξικότητα και καρκινογένεση, δεν υπάρχουν άλλοι κίνδυνοι για τον ασθενή από ό,τι μπορεί να αναμένεται βάσει του φαρμακολογικού μηχανισμού. Με τις μέγιστες ανεκτές δόσεις τόσο στους αρουραίους όσο και στα κουνέλια, η σιμβαστατίνη δεν προκάλεσε καμία εμβρυϊκή δυσμορφία και δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα, στην αναπαραγωγική λειτουργία ή την ανάπτυξη του εμβρύου.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος των εκδόχων

Πυρήνας του δισκίου βουτυλοϋδροξυανισόλη (Ε320), ασκορβικό οξύ (Ε300), κιτρικό οξύ μονοϋδρικό (Ε330), μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460), άμυλο προζελατινοποιημένο, μαγνήσιο στεατικό (Ε572), λακτόζη μονοϋδρική.

Επικάλυψη του δισκίου λακτόζη μονοϋδρική υπρομελλόζη (Ε464)

διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)

τριακετίνη οξείδιο του σιδήρου ερυθρό (Ε172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες 6.4 Iδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσετε σε θερμοκρασία ≤25οC.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασία Blister από PVC/PVDC με aluminum foil σε συσκευασίες των 10, 20 ή 30 δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

S.J.A. PHARM ΕΠΕ Αρκολέων 11 Aθήνα,10445 Τηλ: 2108327447, FAX: 2108327466

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

20 mg: 54320/21-07-2021 40 mg: 69517/21-07-2021

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ /ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης άδειας κυκλοφορίας 20 mg: 25-04-2002 40 mg: 25-04-2002 Ημερομηνία ανανέωσης άδειας κυκλοφορίας 20 mg: 14-10-2008 40 mg: 14-10-2008

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ