SIMVASTATIN
Σιμβαστατίνη
Οι στατίνες είναι πιο ισχυρά φάρμακα από τις ρητίνες ανταλλαγής ιόντων στη μείωση της LDL-χοληστερόλης, αλλά λιγότερο δραστικά στη μείωση των τριγλυκεριδίων και την αύξηση της HDL. Οι σπουδαιότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η αναστρέψιμη μυοσίτιδα και η ραβδομυόλυση. Η …
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
ΕΟΦ
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
medication
SPC-ZOCOR
Δοσολογία
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: από το στόμα
- Χορήγηση: εφάπαξ δόση το βράδυ
- Δόση έναρξης: 10 mg
- Τιτλοποίηση: Αναπροσαρμογές της δοσολογίας, εάν απαιτηθεί, θα πρέπει να γίνονται σε διαστήματα όχι μικρότερα των 4 εβδομάδων.
-
Γενικός πληθυσμός (Υπερχοληστερολαιμία)Δόση10-40 mg/ημερησίωςΣυνήθης δόση έναρξης: 10-20 mg/ημερησίως. Για μείωση LDL-C >45%, έναρξη με 20-40 mg/ημερησίως. Αναπροσαρμογές σε διαστήματα όχι μικρότερα των 4 εβδομάδων.
-
Ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακών επιπλοκώνΜέγ. δόση80 mg/ημερησίωςΗ δόση των 80 mg συνιστάται μόνον εφόσον τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των πιθανών κινδύνων. Αναπροσαρμογές σε διαστήματα όχι μικρότερα των 4 εβδομάδων.
-
Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμίαΔόση40 mg/ημερησίωςΩς συμπληρωματικό σε άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες ή εφόσον αυτές δεν είναι διαθέσιμες. Σε ασθενείς που λαμβάνουν λομιταπίδη, η δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg/ημερησίως.
-
Καρδιαγγειακή πρόληψηΔόση20-40 mg/ημερησίωςΜπορεί να ξεκινήσει ταυτόχρονα με δίαιτα και άσκηση. Αναπροσαρμογές όπως παραπάνω.
-
Ασθενείς που λαμβάνουν ZOCOR με φιβράτες (εκτός γεμφιβροζίλης, φαινοφιβράτης)Μέγ. δόση10 mg/ημερησίως
-
Ασθενείς που λαμβάνουν ZOCOR με αμιωδαρόνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη, ή προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γραζοπρεβίρηΜέγ. δόση20 mg/ημερησίως
-
Ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας.
-
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min)Δόσεις πάνω από 10 mg/ημερησίως να εξετάζονται με προσοχή και να χορηγούνται προσεκτικά.
-
ΗλικιωμένοιΔεν απαιτείται καμιά αναπροσαρμογή της δοσολογίας.
-
Παιδιά και έφηβοι (10-17 ετών) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμίαΔόση10-40 mg/ημερησίωςΜέγ. δόση40 mg/ημερησίωςΣυνήθης αρχική δόση: 10 mg/ημερησίως. Αναπροσαρμογές σε διαστήματα 4 εβδομάδων ή περισσότερο.
block
SPC-ZOCOR
Αντενδείξεις
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στην δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
-
Ενεργός ηπατική νόσος ή ανεξήγητα επιμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού.
-
Κύηση και γαλουχίαΠληθυσμόςέγκυες και θηλάζουσες
-
Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο)((π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν cobicistat)Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4
-
Ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης, κυκλοσπορίνης, ή δαναζόληςΠληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν γεμφιβροζίλη, κυκλοσπορίνη, ή δαναζόλη
-
Ταυτόχρονη χορήγηση λομιταπίδης με δόσεις > 40 mg ZOCORΠληθυσμόςασθενείς με HoFH
warning
SPC-ZOCOR
Προειδοποιήσεις
expand_more
Προειδοποιήσεις
-
Mυοπάθεια/ΡαβδομυόλυσηΟ κίνδυνος για μυοπάθεια αυξήθηκε με τα αυξημένα επίπεδα ανασταλτικής ενέργειας της HMG-CoA αναγωγάσης στο πλάσμα. Ο κίνδυνος σχετίζεται με την δοσολογία. Η δόση 80 mg θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνον σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και σε υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακές επιπλοκές, οι οποίοι δεν έχουν επιτύχει τους θεραπευτικούς τους στόχους σε χαμηλές δόσεις και όταν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των πιθανών κινδύνων. Σε ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 80 mg για τους οποίους απαιτείται ένας παράγοντας με τον οποίο υπάρχει αλληλεπίδραση, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί είτε μια χαμηλότερη δόση σιμβαστατίνης ή ένα εναλλακτικό σχήμα που βασίζεται σε στατίνη με μικρότερο ενδεχόμενο αλληλεπιδράσεων φαρμάκου προς φάρμακο. Πρέπει να δοθεί προσοχή όταν συνταγογραφείται η σιμβαστατίνη σε Ασιάτες ασθενείς και πρέπει να χρησιμοποιείται η μικρότερη αναγκαία δόση.
-
Μειωμένη λειτουργία των πρωτεϊνών μεταφοράςΜειωμένη λειτουργία των ηπατικών πρωτεϊνών μεταφοράς (OATP) μπορεί να αυξήσει την συστηματική έκθεση του οξέος της σιμβαστατίνης και να αυξήσει τον κίνδυνο για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση. Οι φορείς του αλληλόμορφου γονιδίου SLCO1B1 (c.521T>C) που κωδικοποιεί μία λιγότερο ενεργό πρωτεΐνη OATP1B1 έχουν αυξημένη συστηματική έκθεση του οξέος σιμβαστατίνης και αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια. Η γονιδιακή κωδικοποίηση σχετικά με την παρουσία του C αλληλόμορφου πρέπει να ληφθεί υπόψιν ως τμήμα της αξιολόγησης οφέλους/κινδύνου πριν από την συνταγογράφηση σιμβαστατίνης 80 mg για εξατομικευμένους ασθενείς και να αποφεύγονται μεγάλες δόσεις σ’ αυτούς που βρέθηκε ότι είναι φορείς του γονότυπου CC. Ωστόσο, η απουσία αυτού του γονιδίου κατά την κωδικοποίηση δεν αποκλείει το ότι μπορεί ακόμα να παρουσιασθεί μυοπάθεια.
-
Μέτρηση της κινάσης της κρεατινίνηςΗ μέτρηση της κινάσης της κρεατίνης (CK) δεν θα πρέπει να γίνεται μετά από κουραστική άσκηση ή όταν υπάρχει οποιαδήποτε προφανής διαφορετική αιτία για την αύξηση της CK επειδή αυτό δυσκολεύει την αξιολόγηση της τιμής της. Εάν τα επίπεδα της CK έχουν σημαντικά αυξηθεί από την έναρξη της θεραπείας (> 5 x ULN), θα πρέπει να μετρώνται και πάλι τα επίπεδα 5 ως 7 ημέρες αργότερα, προκειμένου να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα.
-
Πριν από την θεραπείαΣ' όλους τους ασθενείς που αρχίζουν θεραπεία με σιμβαστατίνη, ή σε αυτούς των οποίων η δόση της σιμβαστατίνης έχει αυξηθεί, πρέπει να εφιστάται η προσοχή για τον κίνδυνο μυοπάθειας και να ενημερωθούν ώστε να αναφέρουν αμέσως οποιοδήποτε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν για ραβδομυόλυση. Προκειμένου να καθιερωθεί μία αρχική τιμή αναφοράς, θα πρέπει να γίνει μέτρηση της CK πριν από την έναρξη της θεραπείας στις ακόλουθες περιπτώσεις: Ηλικιωμένοι (ηλικίας ≥65 ετών), Άτομα γένους θηλυκού, Νεφρική δυσλειτουργία, Μη ελεγχόμενος υποθυρεοειδισμός, Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών, Προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας μετά από λήψη στατίνης ή φιβράτης, Κατάχρηση αλκοόλ. Σε αυτές τις καταστάσεις ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε σχέση με το πιθανό όφελος και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν κάποιος ασθενής είχε παρουσιάσει προηγουμένως κάποια μυϊκή διαταραχή σε μία φιβράτη ή σε μία στατίνη, η έναρξη της θεραπείας με ένα διαφορετικό φάρμακο της κατηγορίας, θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα πριν την έναρξη (> 5 x ULN) η θεραπεία δεν θα πρέπει να αρχίσει.
-
Κατά τη διάρκεια της θεραπείαςΕάν παρουσιασθεί μυϊκός πόνος, αδυναμία ή κράμπες ενόσω κάποιος ασθενής λαμβάνει θεραπεία με μία στατίνη, θα πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα της CK. Εάν αυτά τα επίπεδα έχουν βρεθεί κατά την απουσία έντονης άσκησης, σημαντικά αυξημένα (> 5 x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να σταματήσει. Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινά δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα CK είναι < 5 x ULN, θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας. Εάν υπάρχει υποψία για μυοπάθεια για οποιοδήποτε λόγο, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί. Υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (ΑΔΝΜ). Η ΑΔΝΜ χαρακτηρίζεται κλινικά από επίμονη αδυναμία του εγγύς μυός και από αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης στον ορό, τα οποία διατηρούνται ακόμα και μετά την διακοπή της αγωγής με στατίνη. Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα CK επιστρέψουν στα φυσιολογικά επίπεδα, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με μία στατίνη ή έναρξη της αγωγής με μία εναλλακτική στατίνη στη μικρότερη δυνατή δόση και με στενή παρακολούθηση. Ένα μεγαλύτερο ποσοστό μυοπάθειας παρατηρήθηκε σε ασθενείς που τιτλοποιήθηκαν με την δόση των 80 mg. Συνιστώνται περιοδικές μετρήσεις της CK, επειδή μπορεί να είναι χρήσιμες για την ταυτοποίηση υποκλινικών περιπτώσεων μυοπάθειας. Ωστόσο, δεν υπάρχει καμία εγγύηση ότι αυτός ο έλεγχος θα προλαμβάνει τη μυοπάθεια. Η θεραπεία με σιμβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά μερικές ημέρες πριν από προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση μείζονος σημασίας και όποτε επέρχεται οποιαδήποτε ιατρική ή χειρουργική κατάσταση μείζονος σημασίας.
-
Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου για μυοπάθεια που προκαλείται από τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόνταΟ κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξήθηκε σημαντικά με την ταυτόχρονη λήψη σιμβαστατίνης με ισχυρούς αναστολείς του συστήματος CYP3A4 (όπως ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεασών HIV(π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, νεφαζοδόνη, φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν cobicistat), καθώς και με γεμφιβροζίλη, κυκλοσπορίνη και δαναζόλη. Η χρήση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων αντενδείκνυται. Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξήθηκε επίσης με την ταυτόχρονη χρήση αμιωδαρόνης, αμλοδιπίνης, βεραπαμίλης ή διλτιαζέμης με ορισμένες δόσεις σιμβαστατίνης. Ο κίνδυνος για μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση φουσιδικού οξέος με στατίνες. Για ασθενείς με HoFH, αυτός ο κίνδυνος μπορεί να είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χρήση λομιταπίδης με σιμβαστατίνη. Η χορήγηση της σιμβαστατίνης με γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται. Λόγω του αυξημένου κινδύνου για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση, η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη με άλλες φιβράτες, εκτός της φαινοφιβράτης. Συνιστάται προσοχή όταν συνταγογραφείται φαινοφιβράτη με σιμβαστατίνη, καθώς και τα δύο φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται ως μονοθεραπεία. Η σιμβαστατίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με σκευάσματα συστηματικής χορήγησης φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών μετά το τέλος της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Η συνδυασμένη χορήγηση της σιμβαστατίνης σε δόσεις μεγαλύτερες από 20 mg ημερησίως με αμιωδαρόνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη, ή διλτιαζέμη πρέπει να αποφεύγεται. Σε ασθενείς με HoFH, η συνδυασμένη χρήση της σιμβαστατίνης σε δόσεις μεγαλύτερες από 40 mg ημερησίως με λομιταπίδη πρέπει να αποφεύγεται. Ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα που επισημαίνεται ότι έχουν μέτρια ανασταλτική επίδραση στο CYP3A4 ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη, ιδιαίτερα με μεγαλύτερες δόσεις σιμβαστατίνης, ενδέχεται να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια. Η συγχορήγηση ελμπασβίρης και γραζοπρεβίρηςταυτόχρονα με σιμβαστατίνη δεν έχει μελετηθεί. Ωστόσο, η δόση της σιμβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γραζοπρεβίρη. Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της αναγωγάσης HMG-CoA και νιασίνης (νικοτινικού οξέος), σε δόσεις οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια ( 1 g/ημερησίως). Η συγχορήγηση σιμβαστατίνης με νιασίνη (νικοτινικό οξύ) σε δόσεις οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια ( 1 g/ημερησίως) δεν συνιστάται σε Ασιάτες ασθενείς.
-
Ηπατικές επιδράσειςΣυνιστάται να γίνεται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της θεραπείας και μετά στη συνέχεια, εάν ενδείκνυται κλινικά. Ασθενείς που τιτλοποιούνται στη δόση των 80 mg θα πρέπει να κάνουν ένα επιπλέον έλεγχο πριν από την τιτλοποίηση, 3 μήνες μετά την τιτλοποίηση στην δοσολογία των 80 -mg και περιοδικά για το επόμενο διάστημα (π.χ. κάθε εξάμηνο) για τον πρώτο χρόνο της θεραπείας. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών πρέπει να παρακολουθούνται με ιδιαίτερη προσοχή και σ’ αυτούς τους ασθενείς πρέπει να επαναλαμβάνονται οι μετρήσεις αμέσως και στη συνέχεια να επαναλαμβάνονται πιο συχνά. Εάν τα επίπεδα των τρανσαμινασών δείχνουν αύξηση, και ιδιαίτερα αν αυξηθούν 3 x ULN και η αύξηση αυτή επιμένει, η σιμβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί. Να σημειωθεί ότι η ALT μπορεί να προέρχεται από τους μύες, επομένως αύξηση της ALT μαζί με τη CK μπορεί να υποδηλώνει μυοπάθεια. Υπήρξαν σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για θανατηφόρα και μη-θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης. Εάν παρουσιασθεί σοβαρή ηπατική βλάβη με κλινικά συμπτώματα και/ή υπερχολερυθριναιμία ή ίκτερο κατά τη θεραπεία με ZOCOR, διακόψτε αμέσως την θεραπεία. Μην ξεκινήσετε ξανά τη λήψη του ZOCOR εάν δεν βρεθεί μία εναλλακτική αιτιολογία. Το φάρμακο θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ.
-
Σακχαρώδης διαβήτηςΟι ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m², αυξημένος αριθμός τριγλυκεριδίων, υπέρταση) πρέπει να παρακολουθούνται τόσο από κλινικής πλευράς όσο και βιοχημικών ελέγχων σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.
-
Διάμεση πνευμονική νόσοςΕάν υπάρχει υποψία για κάποιο ασθενή ότι παρουσίασε διάμεση πνευμονική νόσο, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακοπεί.
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΤα κορίτσια έφηβοι πρέπει να συμβουλεύονται σχετικά με κατάλληλες μεθόδους αντισύλληψης ενόσω βρίσκονται σε θεραπεία με σιμβαστατίνη. Σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών, δεν έχει μελετηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια για διαστήματα θεραπείας διάρκειας 48 εβδομάδων και οι επιδράσεις μακράς διάρκειας στη σωματική, νοητική, και σεξουαλική ωρίμανση δεν είναι γνωστές. Η σιμβαστατίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 10 ετών, ούτε σε παιδιά προ-εφηβείας και κορίτσια που βρίσκονται σε προ-εμμηναρχή.
-
ΈκδοχοΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας γαλακτόζης, έλλειψη Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης -γαλακτόζης, δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
swap_horiz
SPC-ZOCOR
Αλληλεπιδράσεις
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
αντένδειξηΑντενδείκνυται με σιμβαστατίνη
-
αντένδειξηΑντενδείκνυται με σιμβαστατίνη
-
αντένδειξηΑντενδείκνυται με σιμβαστατίνη
-
αντένδειξηΑντενδείκνυται με σιμβαστατίνη
-
αντένδειξηΑντενδείκνυται με σιμβαστατίνη
-
αντένδειξηΑντενδείκνυται με σιμβαστατίνη
-
αντένδειξηΑντενδείκνυται με σιμβαστατίνη
-
Αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη)αντένδειξηΑντενδείκνυται με σιμβαστατίνη
-
αντένδειξηΑντενδείκνυται με σιμβαστατίνη
-
αντένδειξηΑντενδείκνυται με σιμβαστατίνη
-
αντένδειξηΑντενδείκνυται με σιμβαστατίνη
-
CobicistatαντένδειξηΑντενδείκνυται με σιμβαστατίνη
-
αντένδειξηΑντενδείκνυται με σιμβαστατίνη
-
αντένδειξηΑντενδείκνυται με σιμβαστατίνη
-
αντένδειξηΑντενδείκνυται με σιμβαστατίνη
-
Άλλες φιβράτες (εκτός της φαινοφιβράτης)προσοχήΑυξημένος κίνδυνος για μυοπάθειαΣύστασηΝα μην υπερβαίνεται η δόση των 10mg σιμβαστατίνης ημερησίως.
-
προσοχήΑυξημένος κίνδυνος για μυοπάθειαΣύστασηΔεν συνιστάται με σιμβαστατίνη. Διακοπή σιμβαστατίνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ.
-
Νιασίνη (νικοτινικό οξύ) ( 1g/ημερησίως)προσοχήΣπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσηςΣύστασηΓια Ασιάτες ασθενείς, δεν συνιστάται με σιμβαστατίνη.
-
προσοχήΑυξημένος κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυσηΣύστασηΝα μην υπερβαίνεται η δόση των 20mg σιμβαστατίνης ημερησίως.
-
προσοχήΑυξημένος κίνδυνος για μυοπάθειαΣύστασηΝα μην υπερβαίνεται η δόση των 20mg σιμβαστατίνης ημερησίως.
-
προσοχήΑυξημένος κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυσηΣύστασηΝα μην υπερβαίνεται η δόση των 20mg σιμβαστατίνης ημερησίως.
-
προσοχήΑυξημένος κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυσηΣύστασηΝα μην υπερβαίνεται η δόση των 20mg σιμβαστατίνης ημερησίως.
-
προσοχήΑυξημένος κίνδυνος για μυοπάθειαΣύστασηΝα μην υπερβαίνεται η δόση των 20mg σιμβαστατίνης ημερησίως.
-
προσοχήΑυξημένος κίνδυνος για μυοπάθειαΣύστασηΝα μην υπερβαίνεται η δόση των 20mg σιμβαστατίνης ημερησίως.
-
ΛομιταπίδηπροσοχήΑυξημένος κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυσηΣύστασηΓια ασθενείς με HoFH, να μην υπερβαίνεται η δόση των 40 mg σιμβαστατίνης ημερησίως.
-
Χυμός γκρέϊπ φρούτπροσοχήΑύξηση έκθεσης στο οξύ της σιμβαστατίνηςΣύστασηΝα αποφεύγεται ο χυμός γκρέϊπ φρούτ όταν λαμβάνεται σιμβαστατίνη.
-
προσοχήΜυοπάθεια και ραβδομυόλυσηΣύστασηΣυνιστάται στενή παρακολούθηση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
-
προσοχήΈλλειψη αποτελεσματικότητας της σιμβαστατίνης
-
Κουμαρινικά αντιπηκτικάπαρακολούθησηΜετρίως ενισχύει την επίδραση των αντιπηκτικών (αύξηση INR)ΣύστασηΠροσδιορισμός χρόνου προθρομβίνης πριν την έναρξη και συχνά κατά τον πρώτο καιρό της θεραπείας.
sick
SPC-ZOCOR
Ανεπιθύμητες ενέργειες
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- αναιμία
- αϋπνία
- κατάθλιψη
- κεφαλαλγία
- παραισθησία
- ζάλη
- περιφερική νευροπάθεια
- επηρεασμένη μνήμη
- διάμεση πνευμονική νόσος
- δυσκοιλιότητα
- κοιλιακό άλγος
- μετεωρισμός
- δυσπεψία
- διάρροια
- ναυτία
- έμετος
- παγκρεατίτιδα
- ηπατίτιδα/ίκτερος
- θανατηφόρος και μη θανατηφόρος ηπατική ανεπάρκεια
- εξάνθημα
- κνίδωση
- αλωπεκία
- μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας)
- ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια
- μυαλγία
- μυϊκοί σπασμοί
- τενοντοπάθεια, μερικές φορές επιπλεγμένη με ρήξη του τένοντα
- ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (ΑΔΝΜ)
- στυτική δυσλειτουργία
- εξασθένιση
- αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού
- αύξηση των επιπέδων της CK στον ορό
- επηρεασμένη νοητική κατάσταση (π.χ. απώλεια μνήμης, αφηρημάδα, αμνησία, επηρεασμένη μνήμη, σύγχυση)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
ΣπάνιεςαναιμίαΔιαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
-
Πολύ σπάνιεςαϋπνίαΨυχιατρικές διαταραχές
-
Μη γνωστέςκατάθλιψηΨυχιατρικές διαταραχές
-
ΣπάνιεςκεφαλαλγίαΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
Σπάνιεςπ παραισθησίαΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
ΣπάνιεςζάληΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
Σπάνιεςπεριφερική νευροπάθειαΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
Πολύ σπάνιεςεπηρεασμένη μνήμηΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
Μη γνωστέςδιάμεση πνευμονική νόσοςΔιαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα, και του μεσοθωράκιου
-
ΣπάνιεςδυσκοιλιότηταΔιαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
-
Σπάνιεςκοιλιακό άλγοςΔιαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
-
ΣπάνιεςμετεωρισμόςΔιαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
-
ΣπάνιεςδυσπεψίαΔιαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
-
ΣπάνιεςδιάρροιαΔιαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
-
ΣπάνιεςναυτίαΔιαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
-
ΣπάνιεςέμετοςΔιαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
-
ΣπάνιεςπαγκρεατίτιδαΔιαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
-
Σπάνιεςηπατίτιδα/ίκτεροςΔιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
-
Πολύ σπάνιεςθανατηφόρος και μη θανατηφόρος ηπατική ανεπάρκειαΔιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
-
ΣπάνιεςεξάνθημαΔιαταραχές του δέρματος του υποδόριου ιστού
-
ΣπάνιεςκνίδωσηΔιαταραχές του δέρματος του υποδόριου ιστού
-
ΣπάνιεςαλωπεκίαΔιαταραχές του δέρματος του υποδόριου ιστού
-
Σπάνιεςμυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας)Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
Σπάνιεςραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκειαΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
ΣπάνιεςμυαλγίαΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
Σπάνιεςμυϊκοί σπασμοίΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
Μη γνωστέςτενοντοπάθεια, μερικές φορές επιπλεγμένη με ρήξη του τένονταΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
Μη γνωστέςανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (ΑΔΝΜ)Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
Μη γνωστέςστυτική δυσλειτουργίαΔιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
-
ΣπάνιεςεξασθένισηΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
Σπάνιεςαύξηση των τρανσαμινασών του ορούΠαρακλινικές εξετάσεις
-
Σπάνιεςαύξηση των επιπέδων της CK στον ορόΠαρακλινικές εξετάσεις
-
Σπάνιεςεπηρεασμένη νοητική κατάσταση (π.χ. απώλεια μνήμης, αφηρημάδα, αμνησία, επηρεασμένη μνήμη, σύγχυση)Παρακλινικές εξετάσεις
-
Μη γνωστέςΔιαταραχές του ύπνου, συμπεριλαμβανομένων των εφιαλτώνΆγνωστο
-
Μη γνωστέςΣακχαρώδη διαβήτηΆγνωστο
pregnant_woman
SPC-ZOCOR
Κύηση / γαλουχία
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / γαλουχία
-
ΚύησηΑντενδείκνυταιΗ ασφάλεια στις εγκυμονούσες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με σιμβαστατίνη σε εγκυμονούσες γυναίκες. Έχουν γίνει σπάνια αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομήτριας έκθεσης σε αναστολείς της ΗΜG-CoA αναγωγάσης. Ωστόσο, σε μία ανάλυση περίπου 200 εγκυμοσυνών που παρακολουθήθηκαν προοπτικά και εκτέθηκαν κατά το πρώτο τρίμηνο στο ZOCOR ή σε άλλο δομικά συγγενή αναστολέα της ΗΜG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα των συγγενών ανωμαλιών ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρουσιάσθηκε στον γενικό πληθυσμό. Αυτός ο αριθμός των εγκυμοσυνών ήταν στατιστικά επαρκής ώστε να αποκλεισθεί μία μεγαλύτερη αύξηση κατά 2,5-φορές συγγενών ανωμαλιών πάνω από την αρχική συχνότητα. Αν και δεν υπάρχει ένδειξη ότι η συχνότητα των συγγενών ανωμαλιών σε απογόνους των οποίων οι γονείς λαμβάνουν ZOCOR ή άλλο δομικά συγγενή αναστολέα της ΗΜG-CoA αναγωγάσης διαφέρει από αυτή που παρατηρήθηκε στο γενικό πληθυσμό, η θεραπεία της μητέρας με ZOCOR μπορεί να μειώσει τα εμβρυϊκά επίπεδα των μεβαλονικών ενώσεων, τα οποία είναι πρόδρομες ενώσεις της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρωση είναι μία χρόνια διαδικασία, και για το λόγο αυτό η διακοπή της θεραπείας με παράγοντες μείωσης των λιπιδίων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, θα πρέπει να έχει μικρή επίπτωση στον μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία. Γι’ αυτό το ZOCOR δεν πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που εγκυμονούν, που προσπαθούν να συλλάβουν ή υποπτεύονται ότι εγκυμονούν. Η θεραπεία με ZOCOR θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή μόλις διαγνωσθεί ότι δεν υπάρχει εγκυμοσύνη (βλ. Αντενδείξεις και Προκλινικά δεδομένα).
-
ΓαλουχίαΑποφεύγεταιΔεν είναι γνωστό εάν η σιμβαστατίνη και οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Επειδή πολλά φαρμακευτικά προϊόντα εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα και εξαιτίας της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες που παίρνουν ZOCOR δεν πρέπει να θηλάζουν τα παιδιά τους (βλ. Αντενδείξεις).
-
ΓονιμότηταΆγνωστοΔεν είναι διαθέσιμα κλινικά δεδομένα μελετών σχετικά με τις επιδράσεις της σιμβαστατίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η σιμβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στην γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων (βλέπε Προκλινικά δεδομένα)
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
SPC-ZOCOR
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμικές ### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης Κωδικός ATC: C10A A01 ### Μηχανισμός δράσης Μετά την από του στόματος χορήγηση, η σιμβαστατίνη, η οποία είναι μία αδρανής λακτόνη, υδρολύεται στο ήπαρ στην αντίστοιχη…
biotech
SPC-ZOCOR
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
Φαρμακοκινητικές Η σιμβαστατίνη είναι μία ανενεργός λακτόνη, που γρήγορα υδρολύεται in vivo στο αντίστοιχο βήτα-υδρόξυ οξύ, έναν ισχυρό αναστολέα της HMG-CoA ρεδουκτάσης. Η υδρόλυση λαμβάνει χώρα κυρίως στο ήπαρ. Η έκταση της υδρόλυσης στο ανθρώπινο…
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
DrugBank
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
medication
Δοσολογία
SPC-ZOCOR
expand_more
Δοσολογία
Δοσολογία
Το εύρος του δοσολογικού σχήματος είναι 5-80 mg/ημερησίως σιμβαστατίνης, χορηγούμενη από το στόμα ως εφάπαξ δόση το βράδυ. Οι αναπροσαρμογές της δοσολογίας, εάν απαιτηθεί, θα πρέπει να γίνονται σε διαστήματα όχι μικρότερα των 4 εβδομάδων μέχρι την μέγιστη δόση των 80 mg/ ημερησίως ως εφάπαξ δόση το βράδυ. Η δόση των 80 mg συνιστάται μόνον σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και οι οποίοι βρίσκονται σε μεγάλο κίνδυνο για καρδιαγγειακές επιπλοκές, οι οποίοι δεν έχουν επιτύχει τους θεραπευτικούς τους στόχους σε μικρότερες δόσεις και όταν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των πιθανών κινδύνων (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).
Υπερχοληστερολαιμία
Ο ασθενής θα πρέπει να υποβληθεί σε μία καθιερωμένη διαιτητική αγωγή για τη μείωση της χοληστερόλης και να συνεχίσει με αυτή τη δίαιτα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ZOCOR. Η συνήθης δόση έναρξης είναι 10 -20 mg /ημερησίως χορηγούμενη ως εφάπαξ δόση το βράδυ. Οι ασθενείς στους οποίους απαιτείται μεγαλύτερη μείωση των επιπέδων LDL-C (μεγαλύτερη από 45%) μπορούν να αρχίσουν την θεραπεία με 20 -40 mg/ημερησίως χορηγούμενη ως εφάπαξ δόση το βράδυ. Αναπροσαρμογές της δοσολογίας, εάν απαιτηθεί, θα πρέπει να γίνονται όπως αναφέρθηκε ειδικά παραπάνω.
Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία
Βάσει των αποτελεσμάτων μίας ελεγχόμενης κλινικής μελέτης, η συνιστώμενη δοσολογία έναρξης είναι ΖΟCΟR 40 mg/ημερησίως χορηγούμενη το βράδυ To ZOCOR πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς ως συμπληρωματικό σε άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες, που μειώνουν τα λιπίδια (π.χ LDL αφαίρεση) ή εφόσον τέτοιες θεραπείες δεν είναι διαθέσιμες.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν λομιταπίδη ταυτόχρονα με ZOCOR, η δόση του ZOCOR δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg/ημερησίως (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5).
Καρδιαγγειακή πρόληψη
Η συνήθης δόση του ZOCOR είναι 20 έως 40 mg/ημερησίως χορηγούμενο ως εφάπαξ δόση το βράδυ σε ασθενείς σε μεγάλο κίνδυνο για στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD, με ή χωρίς υπερλιπιδαιμία). Η θεραπεία με το φάρμακο μπορεί να ξεκινήσει ταυτόχρονα με την δίαιτα και την άσκηση. Αναπροσαρμογές της δοσολογίας, εάν απαιτηθεί, θα πρέπει να γίνονται όπως αναφέρθηκε ειδικά παραπάνω.
Ταυτόχρονη θεραπεία
Το ZOCOR είναι αποτελεσματικό ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ενώσεις που απομακρύνουν το χολικό οξύ. Η χορήγηση θα πρέπει να γίνεται είτε > 2 ώρες πριν ή > 4 ώρες μετά την χορήγηση της ένωσης που απομακρύνει το χολικό οξύ.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν ZOCOR ταυτόχρονα με φιβράτες εκτός της γεμφιβροζίλης (βλέπε παράγραφο 4.3) ή της φαινοφιβράτης, η δοσολογία του ZOCOR δεν θα πρέπει να υπερβαίνει 10 mg/ ημερησίως. Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αμιωδαρόνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη ή προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γραζοπρεβίρη ταυτόχρονα με ZOCOR, η δοσολογία του ZOCOR δεν θα πρέπει να υπερβαίνει 20 mg/ ημερησίως (Βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δεν είναι απαραίτητη η τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), δόσεις πάνω από 10 mg/ημερησίως θα πρέπει να εξετάζονται με προσοχή και εάν θεωρηθεί αναγκαίο, να χορηγούνται προσεκτικά.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται καμιά αναπροσαρμογή της δοσολογίας
Παιδιατρικός πληθυσμός
Για παιδιά και εφήβους (αγόρια σταδίου Tanner ΙΙ και άνω και κορίτσια που είναι τουλάχιστον ένα χρόνο μετά την εμμηναρχή, ηλικίας 10-17 ετών) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, η συνιστώμενη συνήθης αρχική δόση είναι 10 mg μια φορά ημερησίως κατά το βράδυ. Τα παιδιά και οι έφηβοι πρέπει να τεθούν σε μια καθιερωμένη δίαιτα μείωσης της χοληστερόλης πριν από την έναρξη της θεραπείας με σιμβαστατίνη. Αυτή η δίαιτα πρέπει να συνεχισθεί κατά την διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη.
Το συνιστώμενο δοσολογικό εύρος είναι 10-40 mg/ημερησίως. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 40 mg/ημερησίως. Οι δόσεις πρέπει να εξατομικεύονται σύμφωνα με τον συνιστώμενο στόχο της θεραπείας, όπως συνιστάται,σύμφωνα με τις συστάσεις για την παιδιατρική θεραπεία. (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).
Αναπροσαρμογές πρέπει να γίνονται σε διαστήματα 4 εβδομάδων ή περισσότερο.
Η εμπειρία με το ZOCOR σε παιδιά πριν από την εφηβεία είναι περιορισμένη.
Τρόπος χορήγησης
Το ZOCOR είναι για χορήγηση από το στόμα. Το ZOCOR μπορεί να χορηγηθεί ως εφάπαξ δόση κατά το βράδυ.
block
Αντενδείξεις
SPC-ZOCOR
expand_more
Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στην δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
Ενεργός ηπατική νόσος ή ανεξήγητα επιμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού.
Κύηση και γαλουχία (βλ. Κύηση και γαλουχία).
Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο)((π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν cobicistat) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις)
● Ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης, κυκλοσπορίνης, ή δαναζόλης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).
● Σε ασθενείς με HoFH ταυτόχρονη χορήγηση λομιταπίδης με δόσεις > 40 mg ZOCOR (Βλέπε Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).
warning
Προειδοποιήσεις
SPC-ZOCOR
expand_more
Προειδοποιήσεις
Mυοπάθεια/Ραβδομυόλυση
Η σιμβαστατίνη, όπως άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, περιστασιακά προκαλεί μυοπάθεια που εκδηλώνεται ως μυϊκός πόνος, ευαισθησία ή αδυναμία με επίπεδα της κινάσης κρεατίνης (CK) δέκα φορές πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN). Η μυοπάθεια μερικές φορές εκδηλώνεται όπως η ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ως συνέπεια της μυοσφαιρινουρίας, και πολύ σπάνια έχουν εμφανισθεί θάνατοι. Ο κίνδυνος για μυοπάθεια αυξήθηκε με τα αυξημένα επίπεδα ανασταλτικής ενέργειας της HMG-CoA αναγωγάσης στο πλάσμα.
Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, ο κίνδυνος για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση σχετίζεται με την δοσολογία. Στη βάση δεδομένων μίας κλινικής μελέτης στην οποία 41.413 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ZOCOR, από τους οποίους 24.747 (περίπου 60%) εντάχθηκαν σε μελέτες με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης τουλάχιστον για 4 χρόνια, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,03%, 0,08% και 0,61% για 20, 40 και 80 mg/ ημερησίως, αντιστοίχως. Σ΄ αυτές τις μελέτες, οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν προσεκτικά και ορισμένα φαρμακευτικά σκευάσματα που είχαν αλληλεπιδράσεις, είχαν αποκλεισθεί.
Σε μία κλινική μελέτη στην οποία οι ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου έλαβαν θεραπεία με ZOCOR 80 mg/ ημερησίως (μέσος χρόνος παρακολούθησης 6,7 χρόνια), η συχνότητα μυοπάθειας ήταν περίπου 1,0% σε σύγκριση με 0,02% για τους ασθενείς που ελάμβαναν 20 mg/ ημερησίως. Περίπου το ήμισυ αυτών των περιστατικών μυοπάθειας παρουσιάσθηκαν κατά τη διάρκεια του πρώτου χρόνου θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας σε κάθε ένα από τα επόμενα έτη θεραπείας ήταν περίπου 0,1% (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες και Φαρμακοδυναμικές).
Ο κίνδυνος μυοπάθειας είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 80 mg σε σύγκριση με άλλες θεραπείες βασιζόμενες σε στατίνη με παρόμοια αποτελεσματικότητα στη μείωση της χαμηλής πυκνότητας χοληστερόλης (LDL-C). Επομένως η δόση 80 mg του ZOCOR θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνον σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και σε υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακές επιπλοκές, οι οποίοι δεν έχουν επιτύχει τους θεραπευτικούς τους στόχους σε χαμηλές δόσεις και όταν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των πιθανών κινδύνων. Σε ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 80 mg για τους οποίους απαιτείται ένας παράγοντας με τον οποίο υπάρχει αλληλεπίδραση, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί είτε μια χαμηλότερη δόση σιμβαστατίνης ή ένα εναλλακτικό σχήμα που βασίζεται σε στατίνη με μικρότερο ενδεχόμενο αλληλεπιδράσεων φαρμάκου προς φάρμακο (βλέπε παρακάτω Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου μυοπάθειας που προκαλείται από τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και Δοσολογία, Αντενδείξεις και Αλληλεπιδράσεις).
Σε μία κλινική μελέτη κατά την οποία οι ασθενείς που βρίσκονται σε μεγάλο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως (μέσος χρόνος παρακολούθησης 3,9 χρόνια), η συχνότητα μυοπάθειας ήταν περίπου 0,05% για τους μη-Κινέζους ασθενείς (n=7.367) σε σύγκριση με 0,24% για Κινέζους ασθενείς (n=5.468). Μολονότι ο μόνος Ασιατικός πληθυσμός που αξιολογήθηκε σ΄αυτή την κλινική μελέτη ήταν Κινέζοι, πρέπει να δοθεί προσοχή όταν συνταγογραφείται η σιμβαστατίνη σε Ασιάτες ασθενείς και πρέπει να χρησιμοποιείται η μικρότερη αναγκαία δόση.
Μειωμένη λειτουργία των πρωτεϊνών μεταφοράς
Μειωμένη λειτουργία των ηπατικών πρωτεϊνών μεταφοράς (OATP) μπορεί να αυξήσει την συστηματική έκθεση του οξέος της σιμβαστατίνης και να αυξήσει τον κίνδυνο για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση.
Μπορεί να παρατηρηθεί μειωμένη λειτουργία ως το αποτέλεσμα της αναστολής μέσω αλληλεπίδρασης με φάρμακα (π.χ. κυκλοσπορίνη) ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι φορείς του γονότυπου SLCO1B1 c.521T>C.
Ασθενείς που είναι φορείς του αλληλόμορφου γονιδίου SLCO1B1 (c.521T>C) που κωδικοποιεί μία λιγότερο ενεργό πρωτεΐνη OATP1B1 έχουν αυξημένη συστηματική έκθεση του οξέος σιμβαστατίνης και αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια. Ο κίνδυνος για μυοπάθεια που σχετίζεται με μεγάλη δόση σιμβαστατίνης (80 mg) είναι περίπου 1% γενικά, χωρίς γονιδιακό έλεγχο. Βάσει των αποτελεσμάτων της μελέτης SEARCH, οι φορείς του ομοζυγωτικού C αλληλόμορφου (ονομάζεται επίσης CC) που έλαβαν θεραπεία με 80 mg έχουν 15% κίνδυνο για μυοπάθεια μέσα σε ένα χρόνο, ενώ ο κίνδυνος για τους φορείς του ετεροζυγωτικού C αλληλόμορφου (ονομάζεται επίσης CT) είναι 1,5%. Ο κίνδυνος που αντιστοιχεί είναι 0,3% σε ασθενείς που έχουν τον πιο συχνό γονότυπο (TT) (Βλέπε Φαρμακοκινητικές).Όπου είναι διαθέσιμη, η γονιδιακή κωδικοποίηση σχετικά με την παρουσία του C αλληλόμορφου πρέπει να ληφθεί υπόψιν ως τμήμα της αξιολόγησης οφέλους/κινδύνου πριν από την συνταγογράφηση σιμβαστατίνης 80 mg για εξατομικευμένους ασθενείς και να αποφεύγονται μεγάλες δόσεις σ’ αυτούς που βρέθηκε ότι είναι φορείς του γονότυπου CC. Ωστόσο, η απουσία αυτού του γονιδίου κατά την κωδικοποίηση δεν αποκλείει το ότι μπορεί ακόμα να παρουσιασθεί μυοπάθεια.
Μέτρηση της κινάσης της κρεατινίνης
Η μέτρηση της κινάσης της κρεατίνης (CK) δεν θα πρέπει να γίνεται μετά από κουραστική άσκηση ή όταν υπάρχει οποιαδήποτε προφανής διαφορετική αιτία για την αύξηση της CK επειδή αυτό δυσκολεύει την αξιολόγηση της τιμής της. Εάν τα επίπεδα της CK έχουν σημαντικά αυξηθεί από την έναρξη της θεραπείας (> 5 x ULN), θα πρέπει να μετρώνται και πάλι τα επίπεδα 5 ως 7 ημέρες αργότερα, προκειμένου να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα.
Πριν από την θεραπεία
Σ’ όλους τους ασθενείς που αρχίζουν θεραπεία με σιμβαστατίνη, ή σε αυτούς των οποίων η δόση της σιμβαστατίνης έχει αυξηθεί, πρέπει να εφιστάται η προσοχή για τον κίνδυνο μυοπάθειας και να ενημερωθούν ώστε να αναφέρουν αμέσως οποιοδήποτε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία.
Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν για ραβδομυόλυση. Προκειμένου να καθιερωθεί μία αρχική τιμή αναφοράς, θα πρέπει να γίνει μέτρηση της CK πριν από την έναρξη της θεραπείας στις ακόλουθες περιπτώσεις:
- Ηλικιωμένοι (ηλικίας ≥65 ετών)
- Άτομα γένους θηλυκού
- Νεφρική δυσλειτουργία
- Μη ελεγχόμενος υποθυρεοειδισμός
- Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών
- Προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας μετά από λήψη στατίνης ή φιβράτης
- Κατάχρηση αλκοόλ.
Σ’ αυτές τις καταστάσεις ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε σχέση με το πιθανό όφελος και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν κάποιος ασθενής είχε παρουσιάσει προηγουμένως κάποια μυϊκή διαταραχή σε μία φιβράτη ή σε μία στατίνη, η έναρξη της θεραπείας με ένα διαφορετικό φάρμακο της κατηγορίας, θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα πριν την έναρξη (> 5 x ULN) η θεραπεία δεν θα πρέπει να αρχίσει.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Εάν παρουσιασθεί μυϊκός πόνος, αδυναμία ή κράμπες ενόσω κάποιος ασθενής λαμβάνει θεραπεία με μία στατίνη, θα πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα της CK. Εάν αυτά τα επίπεδα έχουν βρεθεί κατά την απουσία έντονης άσκησης, σημαντικά αυξημένα (> 5 x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να σταματήσει. Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινά δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα CK είναι < 5 x ULN, θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας. Εάν υπάρχει υποψία για μυοπάθεια για οποιοδήποτε λόγο, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί..
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες ή μετά την ολοκλήρωσή της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (ΑΔΝΜ). Η ΑΔΝΜ χαρακτηρίζεται κλινικά από επίμονη αδυναμία του εγγύς μυός και από αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης στον ορό, τα οποία διατηρούνται ακόμα και μετά την διακοπή της αγωγής με στατίνη (βλέπε Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα CK επιστρέψουν στα φυσιολογικά επίπεδα, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με μία στατίνη ή έναρξη της αγωγής με μία εναλλακτική στατίνη στη μικρότερη δυνατή δόση και με στενή παρακολούθηση.
Ένα μεγαλύτερο ποσοστό μυοπάθειας παρατηρήθηκε σε ασθενείς που τιτλοποιήθηκαν με την δόση των 80 mg (βλέπε Φαρμακοδυναμικές). Συνιστώνται περιοδικές μετρήσεις της CK, επειδή μπορεί να είναι χρήσιμες για την ταυτοποίηση υποκλινικών περιπτώσεων μυοπάθειας. Ωστόσο, δεν υπάρχει καμία εγγύηση ότι αυτός ο έλεγχος θα προλαμβάνει τη μυοπάθεια.
Η θεραπεία με σιμβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά μερικές ημέρες πριν από προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση μείζονος σημασίας και όποτε επέρχεται οποιαδήποτε ιατρική ή χειρουργική κατάσταση μείζονος σημασίας.
Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου για μυοπάθεια που προκαλείται από τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε επίσης Αλληλεπιδράσεις).
Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξήθηκε σημαντικά με την ταυτόχρονη λήψη σιμβαστατίνης με ισχυρούς αναστολείς του συστήματος CYP3A4 (όπως ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεασών HIV(π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, νεφαζοδόνη, φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν cobicistat), καθώς και με γεμφιβροζίλη, κυκλοσπορίνη και δαναζόλη. Η χρήση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων αντενδείκνυται (βλέπε Αντενδείξεις).
Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξήθηκε επίσης με την ταυτόχρονη χρήση αμιωδαρόνης, αμλοδιπίνης, βεραπαμίλης ή διλτιαζέμης με ορισμένες δόσεις σιμβαστατίνης (βλέπε Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις). Ο κίνδυνος για μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση φουσιδικού οξέος με στατίνες (βλέπε Αλληλεπιδράσεις). Για ασθενείς με HoFH, αυτός ο κίνδυνος μπορεί να είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χρήση λομιταπίδης με σιμβαστατίνη.
Συνεπώς, σχετικά με τους αναστολείς του CYP3A4, η χορήγηση της σιμβαστατίνης ταυτόχρονα με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών HIV(π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν cobicistat αντενδείκνυται (βλέπε Αντενδείξεις και Αλληλεπιδράσεις).
Εάν η θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) δεν μπορεί να αποφευχθεί, η θεραπεία με σιμβαστατίνη πρέπει να διακοπεί (και να εξετασθεί το ενδεχόμενο χορήγησης μιας εναλλακτικής στατίνης) κατά την διάρκεια αυτής της θεραπείας. Επιπλέον, θα πρέπει να εφιστάται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης και ορισμένων λιγότερο ισχυρών αναστολέων του CYP3A4: φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη (βλέπε Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις). Ταυτόχρονη λήψη χυμού γκρέϊπ φρουτ και σιμβαστατίνης πρέπει να αποφεύγεται.
Η χορήγηση της σιμβαστατίνης με γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται (βλέπε Αντενδείξεις). Λόγω του αυξημένου κινδύνου για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση, η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη με άλλες φιβράτες, εκτός της φαινοφιβράτης (βλέπε Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις).
Συνιστάται προσοχή όταν συνταγογραφείται φαινοφιβράτη με σιμβαστατίνη, καθώς και τα δύο φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται ως μονοθεραπεία.
Η σιμβαστατίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με σκευάσματα συστηματικής χορήγησης φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών μετά το τέλος της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις στους οποίους η συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος θεωρείται αναγκαία, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη την διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν γίνει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων μερικών θανάτων) σε ασθενείς που ελάμβαναν φουσιδικό οξύ και στατίνες σε συνδυασμό (βλέπε Αλληλεπιδράσεις). Ο ασθενής πρέπει να καθοδηγείται να αναζητά άμεσα ιατρική βοήθεια εάν παρουσιάσει οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, πόνο ή ευαισθησία. Η θεραπεία με στατίνη μπορεί να χορηγηθεί εκ νέου επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση φουσιδικού οξέος. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όπου απαιτείται παρατεταμένη συστηματική χρήση φουσιδικού οξέος, π.χ. για την θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, το ενδεχόμενο της ανάγκης συγχορήγησης σιμβαστατίνης και φουσιδικού οξέος πρέπει να εξετάζεται κατά περίπτωση και κάτω από στενή ιατρική παρακολούθηση.
Η συνδυασμένη χορήγηση της σιμβαστατίνης σε δόσεις μεγαλύτερες από 20 mg ημερησίως με αμιωδαρόνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη, ή διλτιαζέμη πρέπει να αποφεύγεται. Σε ασθενείς με HoFH, η συνδυασμένη χρήση της σιμβαστατίνης σε δόσεις μεγαλύτερες από 40 mg ημερησίως με λομιταπίδη πρέπει να αποφεύγεται. (Βλέπε Δοσολογία, Αντενδείξεις και Αλληλεπιδράσεις).
Ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα που επισημαίνεται ότι έχουν μέτρια ανασταλτική επίδραση στο CYP3A4 ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη, ιδιαίτερα με μεγαλύτερες δόσεις σιμβαστατίνης, ενδέχεται να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια. Όταν συγχορηγείται σιμβαστατίνη με ένα μέτριο αναστολέα του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου κατά 2-5 φορές), μπορεί να είναι αναγκαία η αναπροσαρμογή της δοσολογίας της σιμβαστατίνης. Για ορισμένους μέτριους αναστολείς του CYP3A4 π.χ. διλτιαζέμη, συνιστάται μία μέγιστη δόση των 20 mg σιμβαστατίνης (βλέπε Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις).
Η σιμβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής της Ανθεκτικής στον Καρκίνο του Μαστού Πρωτεϊνης (BCRP). Η ταυτόχρονη χορήγηση προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP (π.χ. ελμπασβίρη και γραζοπρεβίρη) μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένες συγκεντρώσεις της σιμβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Γι’αυτό, θα πρέπει να ληφθεί υπόψιν μία αναπροσαρμογή της δόσης της σιμβαστατίνης εξαρτώμενη από την συνταγογραφούμενη δόση. Η συγχορήγηση ελμπασβίρης και γραζοπρεβίρηςταυτόχρονα με σιμβαστατίνη δεν έχει μελετηθεί. Ωστόσο, η δόση της σιμβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γραζοπρεβίρη (βλέπε Αλληλεπιδράσεις).
Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της αναγωγάσης HMG-CoA και νιασίνης (νικοτινικού οξέος), σε δόσεις οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια ( 1 g/ημερησίως), καθένα από τα οποία μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια εάν χορηγηθεί ως μονοθεραπεία.
Σε μία κλινική μελέτη (μέσος χρόνος παρακολούθησης 3,9 χρόνια) η οποία περιέλαβε ασθενείς που βρίσκονται σε μεγάλο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο και με καλά ελεγχόμενα επίπεδα LDL-C που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg /ημερησίως με ή χωρίς εζετιμίμπη 10 mg δεν υπήρξε ουσιαστκό όφελος σχετικά με καρδιαγγειακά αποτελέσματα με την προσθήκη νιασίνης (νικοτινικό οξύ) σε δόσεις οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια ( 1g/ημερησίως). Ως εκ τούτου, οι γιατροί που σκοπεύουν να χορηγήσουν την συνδυασμένη θεραπεία με σιμβαστατίνη και νιασίνη (νικοτινικό οξύ), σε δόσεις οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια ( 1g/ημερησίως) ή προϊόντα που περιέχουν νιασίνη, πρέπει προσεκτικά να εκτιμήσουν τα πιθανά οφέλη και τους κινδύνους και να παρακολουθούν προσεκτικά τους ασθενείς για οποιαδήποτε σημεία και συμπτώματα μυϊκού πόνου, ευαισθησίας ή αδυναμίας, ειδικά κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας και όταν αυξηθεί η δοσολογία οποιουδήποτε από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα. Επιπρόσθετα, σ΄αυτή τη μελέτη, η συχνότητα της μυοπάθειας ήταν περίπου 0,24% για Κινέζους ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 40 mg ή εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg σε σύγκριση με 1,24% για Κινέζους ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 40 mg ή εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg συγχορηγούμενη με ελεγχόμενης αποδέσμευσης νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη 2.000 mg/40 mg. Μολονότι ο μόνος Ασιατικός πληθυσμός που αξιολογήθηκε σ΄αυτή την κλινική μελέτη ήταν Κινέζοι, επειδή η συχνότητα της μυοπάθειας είναι μεγαλύτερη σε Κινέζους από ότι σε μη Κινέζους ασθενείς, η συγχορήγηση σιμβαστατίνης με νιασίνη (νικοτινικό οξύ) σε δόσεις οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια ( 1 g/ημερησίως) δεν συνιστάται σε Ασιάτες ασθενείς.
Η ασιπιμόξη είναι δομικά συναφής με την νιασίνη. Παρόλο που η ασιπιμόξη δεν έχει μελετηθεί, ο κίνδυνος για τοξικές επιδράσεις που σχετίζονται με τους μύες μπορεί να είναι παρόμοιος με αυτόν της νιασίνης.
Ηπατικές επιδράσεις
Σε κλινικές μελέτες, επιμένουσες αυξήσεις (έως > 3 x ULN) των τρανσαμινασών του ορού παρουσιάσθηκαν σε μερικούς ενήλικες ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη. Όταν η σιμβαστατίνη διεκόπη προσωρινά ή τελείως σ’ αυτούς τους ασθενείς, τα επίπεδα των τρανσαμινασών επανήλθαν αργά στα επίπεδα πριν την έναρξη της θεραπείας.
Συνιστάται να γίνεται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της θεραπείας και μετά στη συνέχεια, εάν ενδείκνυται κλινικά. Ασθενείς που τιτλοποιούνται στη δόση των 80 mg θα πρέπει να κάνουν ένα επιπλέον έλεγχο πριν από την τιτλοποίηση, 3 μήνες μετά την τιτλοποίηση στην δοσολογία των 80 -mg και περιοδικά για το επόμενο διάστημα (π.χ. κάθε εξάμηνο) για τον πρώτο χρόνο της θεραπείας.
Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών πρέπει να παρακολουθούνται με ιδιαίτερη προσοχή και σ’ αυτούς τους ασθενείς πρέπει να επαναλαμβάνονται οι μετρήσεις αμέσως και στη συνέχεια να επαναλαμβάνονται πιο συχνά. Εάν τα επίπεδα των τρανσαμινασών δείχνουν αύξηση, και ιδιαίτερα αν αυξηθούν 3 x ULN και η αύξηση αυτή επιμένει, η σιμβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί. Να σημειωθεί ότι η ALT μπορεί να προέρχεται από τους μύες, επομένως αύξηση της ALT μαζί με τη CK μπορεί να υποδηλώνει μυοπάθεια (βλέπε παραπάνω Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση).
Υπήρξαν σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για θανατηφόρα και μη-θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης. Εάν παρουσιασθεί σοβαρή ηπατική βλάβη με κλινικά συμπτώματα και/ή υπερχολερυθριναιμία ή ίκτερο κατά τη θεραπεία με ZOCOR, διακόψτε αμέσως την θεραπεία. Μην ξεκινήσετε ξανά τη λήψη του ZOCOR εάν δεν βρεθεί μία εναλλακτική αιτιολογία. Το φάρμακο θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ.
Όπως και με άλλους παράγοντες που ελαττώνουν τα λιπίδια, έχει αναφερθεί μέτρια (< 3 x ULN) αύξηση των τρανσαμινασών του ορού μετά από θεραπεία με σιμβαστατίνη. Αυτές οι μεταβολές που εμφανίστηκαν αμέσως μετά την έναρξη της θεραπείας με σιμβαστατίνη ήταν συνήθως παροδικές, δεν συνοδεύτηκαν από κάποιο σύμπτωμα και δεν απαιτήθηκε διακοπή της θεραπείας.
Σακχαρώδης διαβήτης
Κάποια αποδεικτικά στοιχεία υποστηρίζουν ότι οι στατίνες ως μία φαρμακευτική κατηγορία αυξάνουν την γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς, οι οποίοι βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να προκαλέσουν επίπεδο υπεργλυκαιμίας το οποίο αντιμετωπίζεται κατάλληλα με τυπική αγωγή για διαβήτη. Ο κίνδυνος, ωστόσο, αντισταθμίζεται με την μείωση του αγγειακού κινδύνου με στατίνες και γι’ αυτό δεν πρέπει να είναι η αιτία για την διακοπή της θεραπείας με στατίνη. Οι ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m², αυξημένος αριθμός τριγλυκεριδίων, υπέρταση) πρέπει να παρακολουθούνται τόσο από κλινικής πλευράς όσο και βιοχημικών ελέγχων σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Διάμεση πνευμονική νόσος
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονικής νόσου με ορισμένες στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλέπε Ανεπιθύμητες ενέργειες). Τα συμπτώματα που εμφανίζονται μπορεί να συμπεριλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία για κάποιο ασθενή ότι παρουσίασε διάμεση πνευμονική νόσο, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακοπεί.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της σιμβαστατίνης σε ασθενείς ηλικίας 10-17 ετών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, έχει αξιολογηθεί σε μια ελεγχόμενη κλινική μελέτη σε εφήβους, αγόρια σταδίου Tanner ΙΙ και άνω και κορίτσια που ήταν τουλάχιστον ένα χρόνο μετά την εμμηναρχή. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη είχαν προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών γενικά παρόμοιο με αυτό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Δόσεις μεγαλύτερες από 40 mg δεν έχουν μελετηθεί σε αυτό τον πληθυσμό. Σ’ αυτή την περιορισμένη ελεγχόμενη μελέτη, δεν είχε παρουσιασθεί καμία επίδραση στην ανάπτυξη ή την σεξουαλική ωρίμανση στους εφήβους αγόρια ή κορίτσια, ή οποιαδήποτε επίδραση στη διάρκεια του κύκλου της εμμήνου ρύσης στα κορίτσια. (Βλέπε Δοσολογία, Ανεπιθύμητες ενέργειες, και Φαρμακοδυναμικές). Τα κορίτσια έφηβοι πρέπει να συμβουλεύονται σχετικά με κατάλληλες μεθόδους αντισύλληψης ενόσω βρίσκονται σε θεραπεία με σιμβαστατίνη (βλέπε Αντενδείξεις και Κύηση και γαλουχία). Σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών, δεν έχει μελετηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια για διαστήματα θεραπείας διάρκειας 48 εβδομάδων και οι επιδράσεις μακράς διάρκειας στη σωματική, νοητική, και σεξουαλική ωρίμανση δεν είναι γνωστές. Η σιμβαστατίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 10 ετών, ούτε σε παιδιά προ-εφηβείας και κορίτσια που βρίσκονται σε προ-εμμηναρχή.
Έκδοχο
Το προϊόν αυτό περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας γαλακτόζης, έλλειψη Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης -γαλακτόζης, δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
SPC-ZOCOR
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
Μελέτες αλληλεπίδρασης
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνον σε ενήλικες.
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα που ελαττώνουν τα λιπίδια που μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται μόνα τους.
Ο κίνδυνος για μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση φιβρατών. Επιπλέον, υπάρχει μία αλληλεπίδραση φαρμακοκινητικής με γεμφιβροζίλη που οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα σιμβαστατίνης στο πλάσμα (βλέπε παρακάτω Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις και παραγράφους 4.2 και 4.4). Όταν χορηγείται ταυτόχρονα η σιμβαστατίνη και η φαινοφιβράτη, δεν υπάρχει ένδειξη ότι ο κίνδυνος για μυοπάθεια υπερβαίνει το σύνολο των κινδύνων του κάθε φαρμάκου μεμονωμένα. Δεν είναι διαθέσιμα επαρκή στοιχεία φαρμακοεπαρύπνισης και φαρμακοκινητικής για άλλες φιβράτες. Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας /ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με την συγχορήγηση σιμβαστατίνης με νιασίνη, σε δόσεις οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια ( 1 g/ημερησίως) (βλέπε παράγραφο 4.4).
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Συστάσεις κατά την συνταγογράφηση παραγόντων που αλληλεπιδρούν συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα (περαιτέρω λεπτομέρειες παρέχονται στο κείμενο, βλέπε επίσης παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).
| Παράγοντες που αλληλεπιδρούν | Συστάσεις κατά την συνταγογράφηση |
|---|---|
| Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, π.χ.: Ιτρακοναζόλη, Κετοκοναζόλη, Ποσακοναζόλη, Βορικοναζόλη, Ερυθρομυκίνη, Κλαριθρομυκίνη, Τελιθρομυκίνη, Αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), Μποσεπρεβίρη, Τελαπρεβίρη, Νεφαζοδόνη, Cobicistat | Αντενδείκνυνται με σιμβαστατίνη |
| Κυκλοσπορίνη, Δαναζόλη, Γεμφιβροζίλη | Αντενδείκνυνται με σιμβαστατίνη |
| Άλλες φιβράτες (εκτός της φαινοφιβράτης) | Να μην υπερβαίνεται η δόση των 10mg σιμβαστατίνης ημερησίως. |
| Φουσιδικό οξύ | Δεν συνιστάται με σιμβαστατίνη. |
| Νιασίνη (νικοτινικό οξύ) ( 1g/ημερησίως) | Για Ασιάτες ασθενείς, δεν συνιστάται με σιμβαστατίνη |
| Αμιωδαρόνη, Αμλοδιπίνη, Βεραπαμίλη, Διλτιαζέμη, Ελμπασβίρη, Γραζοπρεβίρη | Να μην υπερβαίνεται η δόση των 20mg σιμβαστατίνης ημερησίως. |
| Λομιταπίδη | Για ασθενείς με HoFH, να μην υπερβαίνεται η δόση των 40 mg σιμβαστατίνης ημερησίως. |
| Χυμός γκρέϊπ φρούτ | Να αποφεύγεται ο χυμός γκρέϊπ φρούτ όταν λαμβάνεται σιμβαστατίνη. |
Αλληλεπιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σιμβαστατίνη
- Αλληλεπιδράσεις που συμπεριλαμβάνουν αναστολείς του CYP3A4: Η σιμβαστατίνη είναι υπόστρωμα του κυτοχρώματος P450 3A4. Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 αυξάνουν τον κίνδυνο της μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνοντας τη συγκέντρωση της ανασταλτικής δραστικότητας της αναγωγάσης HMG-CoA στο πλάσμα κατά τη διάρκεια θεραπείας με σιμβαστατίνη. Σ’ αυτούς τους αναστολείς συμπεριλαμβάνονται η ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, νεφαζοδόνη, και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν cobicistat. Η ταυτόχρονη χορήγηση ιτρακοναζόλης οδήγησε σε μία περισσότερο από 10-πλάσια αύξηση στο οξύ της σιμβαστατίνης (ο ενεργός βήτα-υδροξυοξύ μεταβολίτης). Η τελιθρομυκίνη προκάλεσε 11-πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης. Ο συνδυασμός με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν cobicistat αντενδείκνυται καθώς επίσης γεμφιβροζίλη, κυκλοσπορίνη και δαναζόλη (βλέπε παράγραφο 4.3). Εάν η θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) δεν μπορεί να αποφευχθεί, η θεραπεία με σιμβαστατίνη πρέπει να διακοπεί (και να εξετασθεί το ενδεχόμενο χορήγησης μιας εναλλακτικής στατίνης) κατά την διάρκεια αυτής της θεραπείας. Θα πρέπει να εφιστάται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης και ορισμένων λιγότερο ισχυρών αναστολέων του CYP3A4: φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη, ή διλτιαζέμη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
- Φλουκοναζόλη: Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης που σχετίζονται με την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης και φλουκοναζόλης (βλέπε παράγραφο 4.4).
- Κυκλοσπορίνη: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση κυκλοσπορίνης με σιμβαστατίνη. Γι’ αυτό, η συγχορήγηση με κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
- Δαναζόλη: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση της δαναζόλης με σιμβαστατίνη. Γι’ αυτό, η συγχορήγηση με δαναζόλη αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
- Γεμφιβροζίλη: Η γεμφιβροζίλη αυξάνει την AUC του οξέος της σιμβαστατίνης κατά 1,9-φορές, πιθανόν λόγω της αναστολής της διαδικασίας γλυκουρονιδίωσης και/ή OATP1B1 (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Ταυτόχρονη χορήγηση με γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται.
- Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση συστηματικού φουσιδικού οξέος με στατίνες. Η συγχορήγηση αυτού του συνδυασμού μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και των δύο παραγόντων. Εάν η θεραπεία με φουσιδικό οξύ είναι απαραίτητη, η θεραπεία με σιμβαστατίνη πρέπει να διακοπεί κατά την διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Επίσης βλέπε παράγραφο 4.4.
- Αμιωδαρόνη: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση αμιωδαρόνης με σιμβαστατίνη (βλέπε παράγραφο 4.4). Γι’ αυτό, η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με αμιωδαρόνη.
- Αναστολείς διαύλων Ασβεστίου
- Βεραπαμίλη: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξάνει με την ταυτόχρονη χορήγηση βεραπαμίλης με σιμβαστατίνη 40 mg ή 80 mg (βλ. παράγραφο 4.4). Γι’ αυτό, η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με βεραπαμίλη.
- Διλτιαζέμη: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης με σιμβαστατίνη 80 mg (βλ. παράγραφο 4.4). Γι’ αυτό, η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με διλτιαζέμη.
- Αμλοδιπίνη: Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αμλοδιπίνη ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια. Γι’ αυτό, η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με αμλοδιπίνη.
- Λομιταπίδη: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση λομιταπίδης με σιμβαστατίνη (βλέπε παραγράφους 4.3, και 4.4). Ως εκ τούτου, σε ασθενείς με HoFH, η δόση της σιμβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με λομιταπίδη.
- Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4: Μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος για μυοπάθεια.
- Αναστολείς της Πρωτεΐνης Μεταφοράς OATP 1 B 1: Μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα του οξέος σιμβαστατίνης και σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
- Αναστολείς της Ανθεκτικής στον Καρκίνο του Μαστού Πρωτεΐνης (BCRP): Μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις σιμβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
- Νιασίνη (νικοτινικό οξύ): Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης με νιασίνη (νικοτινικό οξύ), σε δόσεις οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια ( 1g/ημερησίως).
- Χυμός γκρέϊπ φρούτ: Ο χυμός γκρέϊπ φρούτ αναστέλλει το κυτόχρωμα P450 3A4. Η ταυτόχρονη λήψη μεγάλων ποσοτήτων (πάνω από 1 λίτρο ημερησίως) χυμού γκρέϊπ φρούτ και σιμβαστατίνης οδήγησε σε 7-πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης. Η λήψη 240 ml χυμού γκρέϊπ φρούτ κατά το πρωί και σιμβαστατίνης κατά το βράδυ οδήγησε επίσης σε μία 1,9-πλάσια αύξηση. Η λήψη χυμού γκρέϊπ φρούτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη θα πρέπει, συνεπώς, να αποφεύγεται.
- Κολχικίνη: Έχουν γίνει αναφορές για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση με την ταυτόχρονη χορήγηση κολχικίνης και σιμβαστατίνης, σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται στενή παρακολούθηση τέτοιων ασθενών που λαμβάνουν αυτό το συνδυασμό.
- Ριφαμπικίνη: Επειδή η ριφαμπικίνη είναι ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4, οι ασθενείς που λαμβάνουν μακράς διάρκειας θεραπεία με ριφαμπικίνη (π.χ. θεραπεία για φυματίωση) μπορεί να παρουσιάσουν έλλειψη αποτελεσματικότητας της σιμβαστατίνης.
Επιδράσεις της σιμβαστατίνης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
Η σιμβαστατίνη δεν έχει ανασταλτική επίδραση στο κυτόχρωμα P450 3A4. Γι’ αυτό, δεν αναμένεται να επηρεάσει τα επίπεδα στο πλάσμα άλλων φαρμάκων που μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 3A4.
- Αντιπηκτικά χορηγούμενα από το στόμα: Η σιμβαστατίνη ενίσχυσε μετρίως την επίδραση των κουμαρινικών αντιπηκτικών. Σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά, πρέπει να προσδιορίζεται ο χρόνος προθρομβίνης πριν την έναρξη της θεραπείας με σιμβαστατίνη και αρκετά συχνά κατά την διάρκεια του πρώτου καιρού της θεραπείας. Μόλις επιβεβαιωθεί η σταθεροποίηση του χρόνου προθρομβίνης μπορεί στη συνέχεια οι χρόνοι προθρομβίνης να ελέγχονται στα διαστήματα που συνήθως συνιστώνται.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
SPC-ZOCOR
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Η συχνότητα των ακόλουθων ανεπιθύμητων ενεργειών, που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών και/ή με την εμπειρία του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία, κατηγοριοποιούνται βάσει της αξιολόγησης του ποσοστού εμφάνισής τους σε μεγάλες, μακράς διάρκειας, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες που περιλαμβάνουν την μελέτη HPS και την 4S με 20.536 και 4.444 ασθενείς, αντιστοίχως (βλέπε παράγραφο 5.1). Κατά την HPS έχουν καταγραφεί μόνο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες καθώς και μυαλγία, αύξηση των τρανσαμινασών του ορού και της CK. Κατά την 4S έχουν καταγραφεί όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω. Εάν το ποσοστό εμφάνισης με την σιμβαστατίνη ήταν μικρότερο από ή παρόμοιο με αυτό του εικονικό φάρμακο σ’ αυτές τις μελέτες, και υπήρχαν σχετικές αυθόρμητες αναφορές παρόμοιας αιτιολογίας, αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατηγοριοποιήθηκαν ως ‘σπάνιες’.
Στη μελέτη καρδιακής προστασίας, HPS, (βλέπε παράγραφο 5.1) που συμπεριέλαβε 20.536 ασθενείς, που έλαβαν θεραπεία με 40 mg/ημερησίως ZOCOR (n = 10.269) ή εικονικό φάρμακο (n = 10.267), τα προφίλ ασφάλειας ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ασθενών που έλαβαν ZOCOR 40 mg και των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια των κατά μέσο όρο 5 ετών της μελέτης. Το ποσοστό της διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμο (4,8% σε ασθενείς που έλαβαν ZOCOR 40 mg, σε σύγκριση με 5,1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο). Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν < 0,1% σε ασθενείς που έλαβαν ΖΟCOR 40 mg. Αυξημένα επίπεδα των τρανσαμινασών (> 3 x ULN διαπιστώθηκαν με επαναλαμβανόμενο έλεγχο), εμφανίσθηκαν στο 0,21% (n = 21) των ασθενών που έλαβαν ZOCOR 40 mg σε σύγκριση με 0,09% (n = 9) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών έχουν κατηγοριοποιηθεί σύμφωνα με τα ακόλουθα:
- Πολύ συχνές(> 1/10)
- Συχνές (≥ 1/100, < 1/10)
- Όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100)
- Σπάνιες (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
- Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)
- μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος:
- Σπάνιες: αναιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές
- Πολύ σπάνιες: αϋπνία
- Μη γνωστές: κατάθλιψη
Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
- Σπάνιες: κεφαλαλγία, παραισθησία, ζάλη, περιφερική νευροπάθεια
- Πολύ σπάνιες: επηρεασμένη μνήμη
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα, και του μεσοθωράκιου:
- Μη γνωστές: διάμεση πνευμονική νόσος (βλέπε παράγραφο 4.4)
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος:
- Σπάνιες: δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, μετεωρισμός, δυσπεψία, διάρροια, ναυτία, έμετος, παγκρεατίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:
- Σπάνιες: ηπατίτιδα/ίκτερος
- Πολύ σπάνιες: θανατηφόρος και μη θανατηφόρος ηπατική ανεπάρκεια.
Διαταραχές του δέρματος του υποδόριου ιστού:
- Σπάνιες: εξάνθημα, κνίδωση, αλωπεκία.
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού:
- Σπάνιες: μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας), ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.4), μυαλγία, μυϊκοί σπασμοί. Σε μία κλινική μελέτη, εμφανίσθηκε μυοπάθεια συνήθως σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ZOCOR 80 mg/ημερησίως σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ZOCOR 20 mg/ημερησίως (1,0% έναντι 0,02% αντιστοίχως) (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
- Μη γνωστές: τενοντοπάθεια, μερικές φορές επιπλεγμένη με ρήξη του τένοντα, ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (ΑΔΝΜ) **. ** Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες ή μετά την ολοκλήρωσή της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (ΑΔΝΜ), μία αυτοάνοση μυοπάθεια. Η ΑΔΝΜ χαρακτηρίζεται κλινικά από: επίμονη αδυναμία του εγγύς μυός και από αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατινίνης στον ορό, τα οποία διατηρούνται ακόμα και μετά την διακοπή της αγωγής με στατίνη. Η βιοψία μυός δείχνει νεκρωτική μυοπάθεια χωρίς σημαντική φλεγμονή. Βελτίωση με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες (βλέπε παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού:
- Μη γνωστές: στυτική δυσλειτουργία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:
- Σπάνιες: εξασθένιση. Σπανίως έχει αναφερθεί σύνδρομο υπερευαισθησίας που περιλαμβάνει ορισμένα από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: αγγειοοίδημα, σύνδρομο προσομοιάζον στον ερυθηματώδη λύκο, ρευματική πολυμυαλγία, δερματομυοσίτιδα, αγγειίτιδα, θρομβοκυτοπενία, ηωσινοφιλία, αυξημένη ταχύτητα καθίζησης (ΤΚΕ), αρθρίτιδα και αρθραλγία, κνησμό, φωτοευαισθησία, πυρετό, έξαψη, δύσπνοια και αίσθημα κακουχίας.
Παρακλινικές εξετάσεις:
- Σπάνιες: αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, γ-γλουταμινική τρανσπεπτιδάση) (βλέπε παράγραφο 4.4 Ηπατικές επιδράσεις), αυξημένες τιμές αλκαλικής φωσφατάσης, αύξηση των επιπέδων της CK στον ορό (βλέπε παράγραφο 4.4). Αυξήσεις των επιπέδων HbA1c και της γλυκόζης ορού νηστείας έχουν αναφερθεί με στατίνες, συμπεριλαμβανομένου του ZOCOR. Υπήρξαν σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για επηρεασμένη νοητική κατάσταση (π.χ. απώλεια μνήμης, αφηρημάδα, αμνησία, επηρεασμένη μνήμη, σύγχυση) που σχετίζονται με την χρήση στατίνης, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης. Οι αναφορές είναι γενικά όχι σοβαρές και αναστρέψιμες με την διακοπή της στατίνης, με κυμαινόμενους χρόνους έναρξης των συμπτωμάτων (1 ημέρα έως χρόνια) και υποχώρηση των συμπτωμάτων (διάμεση τιμή 3 εβδομάδων).
Οι ακόλουθες επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:
- Διαταραχές του ύπνου, συμπεριλαμβανομένων των εφιαλτών
- Σεξουαλική δυσλειτουργία.
- Σακχαρώδη διαβήτη: Η συχνότητα εμφάνισης θα εξαρτάται από την παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη νηστείας >5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m , αυξημένος αριθμός τριγλυκεριδίων, ιστορικό υπέρτασης)
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια μελέτη 48-εβδομάδων που περιελάμβανε παιδιά και έφηβους (αγόρια σταδίου Tanner ΙΙ και άνω και κορίτσια που ήταν τουλάχιστον ένα χρόνο μετά την εμμηναρχή), ηλικίας 10-17 ετών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n=175), το προφίλ ασφάλειας και η ανεκτικότητας της ομάδας που έλαβε θεραπεία με σιμβαστατίνη ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό της ομάδας που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Οι επιδράσεις μακράς διάρκειας στη σωματική, νοητική, και σεξουαλική ωρίμανση δεν είναι γνωστές. Δεν υπάρχουν επαρκή διαθέσιμα δεδομένα μέχρι στιγμής μετά από ένα χρόνο θεραπείας (Βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4, και 5.1).
μ μ Αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών
- Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον
- μ μ, Εθνικό Οργανισ ό Φαρ άκων
- 284, Μεσογείων
- GR-15562, Χολαργός
- , Αθήνα
- 30 21 32040380/337, Τηλ
- 30 21 06549585, Φαξ
- Ιστότοπος http://www.eof.gr
pregnant_woman
Κύηση / γαλουχία
SPC-ZOCOR
expand_more
Κύηση / γαλουχία
Κύηση
Το ZOCOR αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. Αντενδείξεις).
Η ασφάλεια στις εγκυμονούσες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με σιμβαστατίνη σε εγκυμονούσες γυναίκες. Έχουν γίνει σπάνια αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομήτριας έκθεσης σε αναστολείς της ΗΜG-CoA αναγωγάσης. Ωστόσο, σε μία ανάλυση περίπου 200 εγκυμοσυνών που παρακολουθήθηκαν προοπτικά και εκτέθηκαν κατά το πρώτο τρίμηνο στο ZOCOR ή σε άλλο δομικά συγγενή αναστολέα της ΗΜG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα των συγγενών ανωμαλιών ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρουσιάσθηκε στον γενικό πληθυσμό. Αυτός ο αριθμός των εγκυμοσυνών ήταν στατιστικά επαρκής ώστε να αποκλεισθεί μία μεγαλύτερη αύξηση κατά 2,5-φορές συγγενών ανωμαλιών πάνω από την αρχική συχνότητα.
Αν και δεν υπάρχει ένδειξη ότι η συχνότητα των συγγενών ανωμαλιών σε απογόνους των οποίων οι γονείς λαμβάνουν ZOCOR ή άλλο δομικά συγγενή αναστολέα της ΗΜG-CoA αναγωγάσης διαφέρει από αυτή που παρατηρήθηκε στο γενικό πληθυσμό, η θεραπεία της μητέρας με ZOCOR μπορεί να μειώσει τα εμβρυϊκά επίπεδα των μεβαλονικών ενώσεων, τα οποία είναι πρόδρομες ενώσεις της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρωση είναι μία χρόνια διαδικασία, και για το λόγο αυτό η διακοπή της θεραπείας με παράγοντες μείωσης των λιπιδίων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, θα πρέπει να έχει μικρή επίπτωση στον μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία. Γι’ αυτό το ZOCOR δεν πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που εγκυμονούν, που προσπαθούν να συλλάβουν ή υποπτεύονται ότι εγκυμονούν. Η θεραπεία με ZOCOR θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή μόλις διαγνωσθεί ότι δεν υπάρχει εγκυμοσύνη (βλ. Αντενδείξεις και Προκλινικά δεδομένα).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η σιμβαστατίνη και οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Επειδή πολλά φαρμακευτικά προϊόντα εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα και εξαιτίας της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες που παίρνουν ZOCOR δεν πρέπει να θηλάζουν τα παιδιά τους (βλ. Αντενδείξεις).
Γονιμότητα
Δεν είναι διαθέσιμα κλινικά δεδομένα μελετών σχετικά με τις επιδράσεις της σιμβαστατίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η σιμβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στην γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων (βλέπε Προκλινικά δεδομένα)
monitor_heart
Φαρμακοδυναμική
SPC-ZOCOR
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμικές
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης
Κωδικός ATC: C10A A01
Μηχανισμός δράσης
Μετά την από του στόματος χορήγηση, η σιμβαστατίνη, η οποία είναι μία αδρανής λακτόνη, υδρολύεται στο ήπαρ στην αντίστοιχη ενεργό μορφή β-υδροξυοξύ, που έχει ισχυρή ενεργότητα στην αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης (3 υδροξυ-3 μεθυλογλουταρυλο CoA αναγωγάση). Αυτό το ένζυμο καταλύει την μετατροπή της HMG-CoA σε μεβαλονικό παράγωγο, ένα πρώιμο και περιοριστικό του ρυθμού βήμα κατά τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης.
To ZOCOR έχει δείξει ότι μειώνει τόσο τις φυσιολογικές όσο και για τις αυξημένες συγκεντρώσεις της LDL-χοληστερόλης. H LDL σχηματίζεται από πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνη (VLDL) και καταβολίζεται κυρίως από υψηλής συγγένειας LDL υποδοχέα. Ο μηχανισμός με τον οποίο επιτυγχάνεται μείωση της LDL με το ZOCOR, μπορεί να περιλαμβάνει και τη μείωση των συγκεντρώσεων της VLDL χοληστερόλης (VLDL-C) και την επαγωγή των LDL υποδοχέων, οδηγώντας σε μειωμένη παραγωγή και τον αυξημένο καταβολισμό της LDL χοληστερόλης. Η αποπολιπρωτεϊνη Β επίσης μειώνεται ουσιαστικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ZOCOR. Επιπρόσθετα, το ZOCOR αυξάνει μέτρια την HDL χοληστερόλη και μειώνει τα τριγλυκερίδια (TG) του πλάσματος. Ως αποτέλεσμα αυτών των αλλαγών ο λόγος της ολικής χοληστερόλης προς την HDL-χοληστερόλη και της LDL- προς την HDL- χοληστερόλη μειώνεται.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Υψηλός κίνδυνος για Στεφανιαία Καρδιακή Νόσο (ΣΚΝ) ή Προϋπάρχουσα Στεφανιαία Καρδιακή Νόσος.
Στη μελέτη καρδιακής προστασίας (ΗPS), αξιολογήθηκαν τα αποτελέσματα της θεραπείας με ZOCOR σε 20.536 ασθενείς (ηλικίας 40-80 ετών), με ή χωρίς υπερλιπιδαιμία, και με στεφανιαία καρδιακή νόσο, άλλη αποφρακτική αρτηριακή νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη. Σε αυτή την μελέτη 10.269 ασθενείς έλαβαν ZOCOR 40 mg/ημερησίως και 10.267 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο για ένα διάστημα κατά μέσο όρο 5 ετών. Η θεραπεία με ZOCOR 40 mg/ημερησίως μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο της ολικής θνησιμότητας κατά 18% (p = 0,0003), λόγω της μείωσης θανάτων κατά 18% από στεφανιαία καρδιακή νόσο (p = 0,0005). Το ZOCOR μείωσε επίσης τον κίνδυνο στεφανιαίων επεισοδίων μείζονος σημασίας κατά 27% (p < 0,0001). Το ZOCOR μείωσε την ανάγκη για τη διεξαγωγή επαναγγείωσης στεφανιαίων αγγείων κατά 30% (p < 0,0001) και περιφερικών και άλλων διαδικασιών μη στεφανιαίας επαναγγείωσης κατά 16% (p = 0,006). Το ZOCOR μείωσε τον κίνδυνο για εγκεφαλικό επεισόδιο κατά 25% (p < 0,0001), που αποδίδεται σε μείωση κατά 30% σε ισχαιμικό επεισόδιο (p < 0,0001).
Στη Σκανδιναβική Μελέτη Επιβίωσης 4S αξιολογήθηκε το αποτέλεσμα της θεραπείας με ZOCOR στην ολική θνησιμότητα αξιολογήθηκε σε 4.444 ασθενείς με ΣΚΝ και αρχική ολική χοληστερόλη 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). Το ZOCOR μείωσε τον κίνδυνο θανάτων κατά 30% (απόλυτη μείωση του κινδύνου στο 3,3%). Ο κίνδυνος θανάτων από ΣΚΝ μειώθηκε κατά 42% (απόλυτη μείωση του κινδύνου στο 3,5%). Το ZOCOR μείωσε επίσης τον κίνδυνο στεφανιαίων επεισοδίων μείζονος σημασίας κατά 34%. Επιπλέον, το ZOCOR μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο θανατηφόρων και μη αγγειοεγκεφαλικών επεισοδίων κατά 28%.
Κατά την Μελέτη Αποτελεσματικότητας Επιπλέον Μειώσεων της Χοληστερόλης και Ομοκυστεΐνης (SEARCH) αξιολογήθηκε το αποτέλεσμα της θεραπείας με ZOCOR 80 mg έναντι 20 mg σχετικά με αγγειακά επεισόδια μείζονος σημασίας (ΑΕΜΣ) σε 12.064 ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη συχνότητα των ΑΕΜΣ μεταξύ των 2 ομάδων. Η απόλυτη διαφορά σχετικά με την LDL-C μεταξύ των δύο ομάδων κατά την διάρκεια της μελέτης ήταν 0,35 ± 0,01 mmol/L. Τα προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοια μεταξύ των 2 ομάδων θεραπείας εκτός του ότι η συχνότητα μυοπάθειας ήταν περίπου 1.0% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ZOCOR 80 mg σε σύγκριση με 0.02% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ZOCOR 20 mg.
Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία και Συνδυασμένη Υπερλιπιδαιμία
Σε μελέτες που συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της σιμβαστατίνης 10, 20, 40, και 80 mg ημερησίως σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία, οι μέσες μειώσεις της LDL-χοληστερόλης ήταν 30, 38, 41, και 47%, αντιστοίχως. Σε μελέτες σε ασθενείς με συνδυασμένη (μικτή) υπερλιπιδαιμία με σιμβαστατίνη 40 mg και 80 mg, οι μέσες μειώσεις των τριγλυκεριδίων ήταν 28 και 33% (εικονικό φάρμακο: 2%), αντιστοίχως, και οι μέσες αυξήσεις της HDL-χοληστερόλης ήταν 13 και 16% (εικονικό φάρμακο: 3%), αντιστοίχως.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια διπλή -τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 175 ασθενείς (10-17 ετών) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (heFH) τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν θεραπεία με σιμβαστατίνη ή εικονικό φάρμακο για 24 εβδομάδες. Το ZOCOR μείωσε σημαντικά τα επίπεδα στο πλάσμα των LDL-C, TG, και Apo B. Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας με σιμβαστατίνη (με δόσεις που αυξήθηκαν από 10, 20 και έως 40mg ημερησίως κατά διαστήματα 8 εβδομάδων), το ZOCOR μείωσε την μέση LDL-C κατά 36,8%, Apo B κατά 32,4%, και μέση τιμή των επιπέδων των TG κατά 7,9% και αύξησε τη μέση τιμή των επιπέδων της HDL-C κατά 8,3%.
biotech
Φαρμακοκινητική
SPC-ZOCOR
expand_more
Φαρμακοκινητική
Φαρμακοκινητικές
Η σιμβαστατίνη είναι μία ανενεργός λακτόνη, που γρήγορα υδρολύεται in vivo στο αντίστοιχο βήτα-υδρόξυ οξύ, έναν ισχυρό αναστολέα της HMG-CoA ρεδουκτάσης. Η υδρόλυση λαμβάνει χώρα κυρίως στο ήπαρ. Η έκταση της υδρόλυσης στο ανθρώπινο πλάσμα είναι πολύ αργή.
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες έχουν εκτιμηθεί σε ενήλικες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε παιδιά και έφηβους.
Απορρόφηση
Στον άνθρωπο η σιμβαστατίνη απορροφάται καλά και υφίσταται εκτενή απέκκριση πρώτης διόδου στο ήπαρ. Η απέκκριση στο ήπαρ εξαρτάται από την ηπατική ροή του αίματος. Το ήπαρ είναι ο πρωταρχικός χώρος δράσης της ενεργού μορφής. Η διαθεσιμότητα του β-υδρόξυ οξέος στην συστηματική κυκλοφορία, μετά από μία από του στόματος χορήγηση σιμβαστατίνης, βρέθηκε ότι είναι λιγότερο από 5% της δόσης. Η μέγιστη συγκέντρωση των ενεργών αναστολέων στο πλάσμα επιτυγχάνεται περίπου 1-2 ώρες μετά τη χορήγηση της σιμβαστατίνης. Ταυτόχρονη λήψη τροφής δεν επηρέασε την απορρόφηση.
Η φαρμακοκινητική των απλών και πολλαπλών δόσεων της σιμβαστατίνης έδειξε ότι δεν παρουσιάζεται συσσώρευση του φαρμακευτικού προϊόντος μετά από πολλαπλή δοσολογία.
Κατανομή
Η δέσμευση της σιμβαστατίνης και του ενεργού μεταβολίτη της με πρωτεΐνες είναι > 95%.
Αποβολή
Η σιμβαστατίνη είναι υπόστρωμα του συστήματος CYP3A4 (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5). Οι κύριοι μεταβολίτες της σιμβαστατίνης στο ανθρώπινο πλάσμα είναι το β-υδρόξυ οξύ και τέσσερις επιπλέον ενεργοί μεταβολίτες. Κατόπιν χορήγησης από του στόματος ραδιενεργού σιμβαστατίνης στον άνθρωπο, 13% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα και 60% στα κόπρανα εντός 96 ωρών. Το ποσοστό που ανακτήθηκε στα κόπρανα αποτελεί το απορροφημένο φαρμακευτικό προϊόν ισοδύναμο με αυτό που απεκκρίθηκε στη χολή καθώς επίσης μη απορροφημένο φαρμακευτικό προϊόν. Κατόπιν ενδοφλέβιας ένεσης του μεταβολίτη βήτα-υδρόξυ οξύ, ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν κατά μέσο όρο 1,9 ώρες. Κατά μέσο όρο μόνο 0,3% της ενδοφλέβιας δόσης, IV, απεκκρίθηκε στα ούρα με μορφή αναστολέων.
Το οξύ της σιμβαστατίνης εισέρχεται ενεργητικά στα ηπατοκύτταρα μέσω του μεταφορέα OATP1B1.
Η σιμβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής της Ανθεκτικής στον Καρκίνο του Μαστού Πρωτεΐνης (BCRP).
Ειδικοί πληθυσμοί
SLCO 1 B 1 πολυμορφισμός
Οι φορείς του αλληλόμορφου γονιδίου SLCO1B1 c.521T>C έχουν μικρότερη δραστηριότητα της OATP1B1. Η μέση έκθεση (AUC) του βασικού ενεργού μεταβολίτη, το οξύ της σιμβαστατίνης είναι 120% σε φορείς του ετεροζυγωτικού (CT) του C αλληλόμορφου και 221% σε φορείς του ομοζυγωτικού (CC) σε σχέση με αυτό των ασθενών που έχουν τον πιο συχνό γονότυπο (TT). Το αλληλόμορφο γονίδιο C έχει συχνότητα 18% στον Ευρωπαϊκό πληθυσμό. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1 υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης του οξέος σιμβαστατίνης, που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για ραβδομυόλυση (βλέπε παράγραφο 4.4).
ΕΟΦ · 2.13.4
Στατίνες
expand_more
Στατίνες
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η σιμβαστατίνη είναι ένας αντιλιπιδαιμικός παράγοντας από του στόματος που αναστέλλει τη HMG-CoA αναγωγάση. Χρησιμοποιείται για τη μείωση των επιπέδων χοληστερόλης, λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL-C), απoλιποπρωτεΐνης Β (apoB), λιποπρωτεΐνης μη υψηλής πυκνότητας (non-HDL-C) και τριγλυκεριδίων (TG) στο πλάσμα, ενώ αυξάνει τις συγκεντρώσεις HDL-C. Υψηλές συγκεντρώσεις LDL-C, χαμηλές HDL-C και υψηλές TG στο πλάσμα σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο αθηροσκλήρωσης και καρδιαγγειακών παθήσεων. Η αναλογία ολικής χοληστερόλης προς HDL-C αποτελεί ισχυρό προγνωστικό παράγοντα για στεφανιαία νόσο και οι υψηλές αναλογίες σχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο. Αυξημένα επίπεδα HDL-C σχετίζονται με χαμηλότερο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Μειώνοντας τα LDL-C και TG και αυξάνοντας τα HDL-C, η σιμβαστατίνη μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας. Τα αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης, και ειδικότερα τα αυξημένα επίπεδα λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL), αποτελούν σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου. Η χρήση στατινών για τη στόχευση και μείωση των επιπέδων LDL έχει αποδειχθεί σε πολλές μελέτες ότι μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου και τη συνολική θνησιμότητα. Οι στατίνες θεωρούνται μια οικονομικά αποδοτική θεραπευτική επιλογή για καρδιαγγειακή νόσο λόγω της αποδεδειγμένης μείωσης της συνολικής θνησιμότητας, συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρας και μη θανατηφόρας καρδιαγγειακής νόσου, καθώς και της ανάγκης για χειρουργική επαναγγείωση ή αγγειοπλαστική μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Τα στοιχεία δείχνουν ότι ακόμη και για άτομα χαμηλού κινδύνου (με <10% κίνδυνο για μείζον αγγειακό συμβάν εντός 5 ετών), οι στατίνες προκαλούν 20%-22% σχετική μείωση σε μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα (έμφραγμα, εγκεφαλικό, στεφανιαία επαναγγείωση και στεφανιαίος θάνατος) για κάθε 1 mmol/L μείωση της LDL, χωρίς σημαντικές παρενέργειες ή κινδύνους.
Επιδράσεις στο σκελετικό μυϊκό σύστημα
Η σιμβαστατίνη προκαλεί περιστασιακά μυοπάθεια που εκδηλώνεται ως μυϊκός πόνος, ευαισθησία ή αδυναμία με κρεατινική κινάση (CK) πάνω από δέκα φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN). Η μυοπάθεια μερικές φορές παίρνει τη μορφή ραβδομυόλυσης με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια δευτεροπαθώς λόγω μυοσφαιρινουρίας, και έχουν συμβεί σπάνιες περιπτώσεις θανάτου. Προδιαθεσικοί παράγοντες για μυοπάθεια περιλαμβάνουν την προχωρημένη ηλικία (≥65 ετών), το γυναικείο φύλο, τον μη ελεγχόμενο υποθυρεοειδισμό και τη νεφρική δυσλειτουργία. Οι Κινέζοι ασθενείς μπορεί επίσης να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια. Στις περισσότερες περιπτώσεις, τα μυϊκά συμπτώματα και οι αυξήσεις της CK υποχώρησαν όταν η θεραπεία διακόπηκε άμεσα.
Σε μια κλινική βάση δεδομένων 41.413 ασθενών, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,03% και 0,08% σε δόσεις 20 mg και 40 mg/ημέρα, αντίστοιχα, ενώ ο κίνδυνος μυοπάθειας με σιμβαστατίνη 80 mg (0,61%) ήταν δυσανάλογα υψηλότερος από αυτόν που παρατηρήθηκε στις χαμηλότερες δόσεις. Συνιστάται, επομένως, η δόση 80 mg σιμβαστατίνης να χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς που λαμβάνουν χρόνια σιμβαστατίνη 80 mg (π.χ. για 12 μήνες ή περισσότερο) χωρίς ενδείξεις μυϊκής τοξικότητας. Επίσης, οι ασθενείς που έχουν σταθεροποιηθεί με σιμβαστατίνη 80 mg θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ενδείξεις μυϊκής τοξικότητας. Εάν χρειαστεί να ξεκινήσουν τη λήψη ενός αλληλεπιδρώντος φαρμάκου που αντενδείκνυται ή σχετίζεται με ανώτατο όριο δόσης για τη σιμβαστατίνη, ο ασθενής θα πρέπει να μεταβεί σε εναλλακτική στατίνη με μικρότερο δυναμικό αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου.
Ο κίνδυνος μυοπάθειας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη μπορεί να αυξηθεί με τη συνδυασμένη χορήγηση αλληλεπιδρώντων φαρμάκων όπως [φαινοφιμπράτη], [νιασίνη], [gemfibrozil], [κυκλοσπορίνη] και ισχυροί αναστολείς του ενζύμου CYP3A4.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης που χορηγήθηκαν παράλληλα με [κοχικίνη], και επομένως πρέπει να ασκείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση αυτών των δύο φαρμάκων μαζί.
Ανωμαλίες ηπατικών ενζύμων
Επίμονες αυξήσεις (σε >3 φορές το ULN) στις τρανσαμινάσες του ορού έχουν εμφανιστεί περίπου στο 1% των ασθενών που έλαβαν σιμβαστατίνη σε κλινικές μελέτες. Όταν η φαρμακευτική αγωγή διακόπηκε ή σταμάτησε σε αυτούς τους ασθενείς, τα επίπεδα των τρανσαμινασών συνήθως έπεφταν αργά στα προ-θεραπευτικά επίπεδα. Οι αυξήσεις δεν σχετίζονταν με ίκτερο ή άλλα κλινικά σημεία ή συμπτώματα.
Στη Σκανδιναβική Μελέτη Επιβίωσης με Σιμβαστατίνη (4S), ο αριθμός των ασθενών με περισσότερες από μία αυξήσεις τρανσαμινασών σε >3 φορές το ULN, κατά τη διάρκεια της μελέτης, δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων σιμβαστατίνης και εικονικού φαρμάκου (14 [0,7%] έναντι 12 [0,6%]). Η συχνότητα μεμονωμένων αυξήσεων της ALT σε 3 φορές το ULN ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα της σιμβαστατίνης τον πρώτο χρόνο της μελέτης (20 έναντι 8, p=0,023), αλλά όχι αργότερα. Στη μελέτη HPS (Heart Protection Study), στην οποία 20.536 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν σιμβαστατίνη 40 mg/ημέρα ή εικονικό φάρμακο, οι συχνότητες αυξημένων τρανσαμινασών (>3X ULN επιβεβαιωμένες με επαναληπτική εξέταση) ήταν 0,21% (n=21) για τους ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη και 0,09% (n=9) για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Ενδοκρινικές επιδράσεις
Αυξήσεις στα επίπεδα HbA1c και γλυκόζης ορού νηστείας έχουν αναφερθεί με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης.
Αν και η χοληστερόλη είναι ο πρόδρομος όλων των στεροειδών ορμονών, μελέτες με σιμβαστατίνη έχουν υποδείξει ότι αυτός ο παράγοντας δεν έχει κλινική επίδραση στη στεροειδογένεση. Η σιμβαστατίνη δεν προκάλεσε αύξηση στη λιθογονικότητα της χολής και, επομένως, δεν αναμένεται να αυξήσει τη συχνότητα εμφάνισης χολολίθων.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η σιμβαστατίνη είναι ένα προφάρμακο στο οποίο ο λακτονικός δακτύλιος 6 μελών της σιμβαστατίνης υδρολύεται in vivo για να παραχθεί το β,δ-διυδροξυ οξύ, ένας ενεργός μεταβολίτης δομικά παρόμοιος με την HMG-CoA (υδροξυμεθυλογλουταρυλ-CoA). Μόλις υδρολυθεί, η σιμβαστατίνη ανταγωνίζεται την HMG-CoA για την HMG-CoA αναγωγάση, ένα ηπατικό μικροσωμικό ένζυμο, το οποίο καταλύει τη μετατροπή της HMG-CoA σε μεβαλονικό, ένα πρώιμο βήμα που καθορίζει τον ρυθμό στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης. Η σιμβαστατίνη δρα κυρίως στο ήπαρ, όπου η μειωμένη ηπατική συγκέντρωση χοληστερόλης διεγείρει την αύξηση των ηπατικών υποδοχέων λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL), η οποία αυξάνει την πρόσληψη LDL από το ήπαρ. Η σιμβαστατίνη αναστέλλει επίσης την ηπατική σύνθεση λιποπρωτεΐνης πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL). Το συνολικό αποτέλεσμα είναι η μείωση των LDL και VLDL στο πλάσμα.
Σε θεραπευτικές δόσεις, το ένζυμο HMG-CoA δεν εμποδίζεται πλήρως από τη δράση της σιμβαστατίνης, επιτρέποντας έτσι την παραμονή διαθέσιμων βιολογικά απαραίτητων ποσοτήτων μεβαλονικού. Καθώς το μεβαλονικό αποτελεί πρώιμο βήμα στη βιοσυνθετική οδό για τη χοληστερόλη, η θεραπεία με σιμβαστατίνη δεν αναμένεται επίσης να προκαλέσει οποιαδήποτε συσσώρευση δυνητικά τοξικών στερολών. Επιπλέον, η HMG-CoA μεταβολίζεται εύκολα ξανά σε ακετυλο-CoA, το οποίο συμμετέχει σε πολλές βιοσυνθετικές διεργασίες στον οργανισμό.
Μελέτες in vitro και in vivo σε ζώα δείχνουν επίσης ότι η σιμβαστατίνη ασκεί αγγειοπροστατευτικές επιδράσεις ανεξάρτητα από τις λιπομειωτικές της ιδιότητες, γνωστές και ως πλειοτροπικές επιδράσεις των στατινών. Αυτές περιλαμβάνουν βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας, ενίσχυση της σταθερότητας των αθηροσκληρωτικών πλακών, μείωση του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής, και αναστολή της θρομβογόνου απόκρισης.
Οι στατίνες έχουν επίσης βρεθεί να δεσμεύονται αλλοστερικά στη λειτουργικά σχετιζόμενη πρωτεΐνη β2 ιντεγκρίνης (LFA-1), η οποία παίζει σημαντικό ρόλο στη μετατόπιση των λευκοκυττάρων και στην ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων.
Η σιμβαστατίνη είναι ένα προφάρμακο και υδρολύεται στη δραστική μορφή β-υδροξυοξέος, σιμβαστατίνη οξύ, μετά τη χορήγηση. Η σιμβαστατίνη είναι ένας ειδικός αναστολέας της 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρυλ-συνενζύμου Α (HMG-CoA) αναγωγάσης, του ενζύμου που καταλύει τη μετατροπή της HMG-CoA σε μεβαλονικό, ένα πρώιμο και καθοριστικό για τον ρυθμό βήμα στη βιοσυνθετική οδό της χοληστερόλης. Επιπλέον, η σιμβαστατίνη μειώνει VLDL και TG και αυξάνει HDL-C.
Το ένζυμο παραοξονάση που σχετίζεται με την HDL προστατεύει τις LDL από το οξειδωτικό στρες. Οι αναστολείς της 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρυλ-συνενζύμου Α (στατίνες) φαίνεται να επηρεάζουν ευνοϊκά την αθηροσκλήρωση μέσω διαφορετικών μηχανισμών. Η παρούσα μελέτη εξέτασε την επίδραση της σιμβαστατίνης στην έκφραση της παραοξονάσης και στα επίπεδα παραοξονάσης στον ορό. Η σιμβαστατίνη ρύθμισε προς τα πάνω, με τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση, τη δραστηριότητα του προαγωγέα του γονιδίου της παραοξονάσης σε εκφραστικά κασέτες που μεταφέρθηκαν σε κύτταρα HepG2. Η ρύθμιση προς τα πάνω θα μπορούσε να ανασταλεί από το μεβαλονικό και άλλα ενδιάμεσα της βιοσυνθετικής οδού της χοληστερόλης. Η σιμβαστατίνη αύξησε πυρηνικούς παράγοντες, ιδίως τον ρυθμιστικό παράγοντα στερολών-2 (sterol regulatory element-binding protein-2 - SREBP-2), ικανό να δεσμεύεται στον προαγωγέα της παραοξονάσης. Αυτό αναστελλόταν επίσης από το μεβαλονικό. Ο SREBP-2 αύξησε τη δραστηριότητα του προαγωγέα in vitro. Ασθενείς που έλαβαν στατίνη εμφάνισαν σημαντική αύξηση στις συγκεντρώσεις και τις δραστηριότητες της παραοξονάσης στον ορό. Τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η σιμβαστατίνη μπορεί να ρυθμίζει in vitro την έκφραση του αντιοξειδωτικού ενζύμου παραοξονάση και σχετίζεται με αυξημένη συγκέντρωση και δραστηριότητα παραοξονάσης στον ορό. Αυτό είναι σύμφωνο με τις επιδράσεις της θεραπείας με σιμβαστατίνη, η οποία έχει τη δυνατότητα να επηρεάζει ευνοϊκά τους αντι-αθηρογόνους μηχανισμούς στο επίπεδο της HDL. Η μελέτη παρέχει στοιχεία για 1 μοριακό μηχανισμό μέσω του οποίου θα μπορούσε να ρυθμιστεί η έκφραση του γονιδίου της παραοξονάσης.
… Αναφέρουμε σε αυτήν την εργασία ότι, απροσδόκητα, η σιμβαστατίνη ενισχύει την παραγωγή IL-12p40 που προκαλείται από LPS από μακροφάγα ποντικών, και ότι το κάνει αυτό ενεργοποιώντας τον προαγωγέα IL-12p40. Η ανάλυση μεταλλάξεων και οι μελέτες έκφρασης με κυρίαρχη αρνητικότητα υποδεικνύουν ότι οι μεταγραφικοί παράγοντες C/EBP και AP-1 έχουν κρίσιμο ρόλο στην ενεργοποίηση του προαγωγέα. Αυτό συμβαίνει μέσω ενός μηχανισμού που βασίζεται σε c-Fos και c-Jun. Αποδεικνύουμε ότι η εκτοπική έκφραση του c-Jun ενεργοποιεί τον προαγωγέα IL-12p40, ενώ η έκφραση του c-Fos αναστέλλει τη δραστηριότητα του προαγωγέα IL-12p40. Η σιμβαστατίνη αποτρέπει την επαγόμενη από LPS έκφραση c-Fos, ανακουφίζοντας έτσι την ανασταλτική επίδραση του c-Fos στον προαγωγέα IL-12p40. Ταυτόχρονα, η σιμβαστατίνη προκαλεί φωσφορυλίωση του c-Jun από την c-Jun N-terminal kinase (JNK), οδηγώντας σε ενεργοποίηση του προαγωγέα IL-12p40 που εξαρτάται από το c-Jun. Αυτό φαίνεται να είναι ένας γενικός μηχανισμός, καθώς η σιμβαστατίνη επίσης αυξάνει την επαγόμενη από LPS ενεργοποίηση του προαγωγέα TNF-άλφα, ίσως επειδή ο προαγωγέας TNF-άλφα έχει θέσεις δέσμευσης C/EBP και AP-1 σε παρόμοια διαμόρφωση με τον προαγωγέα IL-12p40. Το γεγονός ότι η σιμβαστατίνη αυξάνει δραστικά την επαγόμενη από LPS παραγωγή IL-12p40 και TNF-άλφα έχει επιπτώσεις στη θεραπεία βακτηριακών λοιμώξεων σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες.
Οι στατίνες αναγνωρίζονται όλο και περισσότερο ως μεσολαβητές άμεσων κυτταρικών επιδράσεων ανεξάρτητα από την ικανότητά τους να μειώνουν τα λιπίδια. Επομένως, η χρονική και συγκεντρωτική εξάρτηση διαφόρων στατινο-διαμεσολαβούμενων κυτταρικών αλλοιώσεων συγκρίθηκε σε νεφρικά μεσαγγειακά κύτταρα. Τα αποτελέσματα των στατινών στην κυτταρική διαίρεση, την έκφραση γονιδίων, τις κυτταροσκελετικές αλλοιώσεις, την απόπτωση και την κυτταροτοξικότητα αναλύθηκαν σε καλλιεργημένα μεσαγγειακά κύτταρα με χρήση τυπικών τεχνικών. Αποτελέσματα. Η σιμβαστατίνη και η λοβαστατίνη μείωσαν την κυτταρική διαίρεση και τον αριθμό κυττάρων σε αρουραία μεσαγγειακά κύτταρα με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση. Ταυτόχρονα, η έκφραση της ινωδογόνου πρωτεΐνης συνδετικού ιστού (CTGF) εμποδίστηκε και οι ινίδια ακτίνης, που είναι τυπικά των μεσαγγειακών κυττάρων σε καλλιέργεια, διαλύθηκαν από τη σιμβαστατίνη. Ανιχνεύθηκε μείωση της μετα-μεταφραστικής τροποποίησης του RhoA από ομάδες γερανυλογερανυλίου, υποστηρίζοντας έναν ρόλο για το RhoA ως μεσολαβητή των επιδράσεων των στατινών. Η πρόκληση απόπτωσης, που προσδιορίστηκε με ενεργοποίηση της κασπάσης-3 και κατακερματισμό DNA, και η νέκρωση συνέβησαν μόνο σε μεταγενέστερα χρονικά σημεία, όταν η μορφολογία των κυττάρων είχε τροποποιηθεί έντονα και τα κύτταρα αποκολλήθηκαν από την επιφάνεια λόγω αλλαγών στο κυτταροσκελετό της ακτίνης. Βασικά, τα ίδια αποτελέσματα λήφθηκαν με μια ανθρώπινη μεσαγγειακή κυτταρική γραμμή. Επιπλέον, οι επιδράσεις των στατινών μιμήθηκαν με αναστολή της γερανυλογερανυλτρανσφεράσης. Οι περισσότερες από τις κυτταρικές επιδράσεις των λιπόφιλων στατινών συνέβησαν εντός του ίδιου χρονικού και συγκεντρωτικού εύρους, υποδηλώνοντας έναν κοινό μοριακό μηχανισμό. Μόνο η απόπτωση και η νέκρωση παρατηρήθηκαν σε μεταγενέστερα χρονικά σημεία ή με υψηλότερες συγκεντρώσεις σιμβαστατίνης και φαίνεται έτσι να είναι δευτεροπαθείς στις αλλαγές στην έκφραση γονιδίων και στις αλλοιώσεις του κυτταροσκελετού της ακτίνης.
Για περισσότερα δεδομένα Μηχανισμού Δράσης (Πλήρης) για τη Σιμβαστατίνη (σύνολο 6), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα τόσο των ενεργών όσο και των συνολικών αναστολέων επιτεύχθηκαν εντός 1,3 έως 2,4 ωρών μετά τη δόση. Ενώ το συνιστώμενο θεραπευτικό εύρος δόσεων είναι 10 έως 40 mg/ημέρα, δεν υπήρξε σημαντική απόκλιση από τη γραμμικότητα της AUC με αύξηση της δόσης έως και 120 mg. Σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας, το προφίλ των αναστολέων στο πλάσμα δεν επηρεάστηκε όταν η σιμβαστατίνη χορηγήθηκε αμέσως πριν από ένα γεύμα ελέγχου.
Σε φαρμακοκινητική μελέτη 17 υγιών Κινέζων εθελοντών, οι κύριες φαρμακοκινητικές παράμετροι ήταν οι εξής: Tmax 1,44 ώρες, Cmax 9,83 ug/L, t1/2 4,85 ώρες και AUC 40,32 ug·h/L.
Η σιμβαστατίνη υφίσταται εκτεταμένη μεταβολισμό πρώτης διόδου στο ήπαρ, το όργανο-στόχο για την αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης και την κύρια θέση δράσης. Αυτή η ιστική επιλεκτικότητα (και η συνεπακόλουθη χαμηλή συστηματική έκθεση) της από του στόματος χορηγούμενης σιμβαστατίνης έχει αποδειχθεί ότι είναι πολύ μεγαλύτερη από αυτήν που παρατηρείται όταν το φάρμακο χορηγείται ως η ενζυματικά ενεργή μορφή, δηλαδή ως το ανοιχτό υδροξυοξύ.
Σε μελέτες σε ζώα, μετά από από του στόματος χορήγηση, η σιμβαστατίνη πέτυχε σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις στο ήπαρ σε σύγκριση με μη-στόχους ιστούς. Ωστόσο, επειδή η σιμβαστατίνη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου, η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου στο συστηματικό σύστημα είναι χαμηλή.
Σε μελέτη μονής δόσης σε εννέα υγιείς εθελοντές, εκτιμήθηκε ότι λιγότερο από 5% μιας από του στόματος δόσης σιμβαστατίνης έφτασε στη γενική κυκλοφορία με τη μορφή ενεργών αναστολέων.
Γενετικές διαφορές στον ηπατικό μεταφορέα OATP1B1 (Organic-Anion-Transporting Polypeptide 1B1) που κωδικοποιείται από το γονίδιο SCLCO1B1 (Solute Carrier Organic Anion Transporter family member 1B1) έχουν αποδειχθεί ότι επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική της σιμβαστατίνης. Τα στοιχεία από φαρμακογενετικές μελέτες του μονονουκλεοτιδικού πολυμορφισμού (SNP) c.521T>C έδειξαν ότι οι συγκεντρώσεις σιμβαστατίνης στο πλάσμα αυξήθηκαν κατά μέσο όρο 3,2 φορές για τα άτομα ομόζυγα για το 521CC σε σύγκριση με τα ομόζυγα 521TT άτομα. Η γονότυπος 521CC σχετίζεται επίσης με σημαντική αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης μυοπάθειας, πιθανώς δευτεροπαθώς στην αυξημένη συστηματική έκθεση. Άλλα στατινικά φάρμακα που επηρεάζονται από αυτόν τον πολυμορφισμό περιλαμβάνουν τη [ροσουβαστατίνη], την [πιταβαστατίνη], την [ατορβαστατίνη], τη [λοβαστατίνη] και την [πραβαστατίνη].
Για ασθενείς με γνωστό τον προαναφερθέντα γονότυπο OATP1B1 c.521CC, συνιστάται μέγιστη ημερήσια δόση 20 mg σιμβαστατίνης για την αποφυγή ανεπιθύμητων ενεργειών από την αυξημένη έκθεση στο φάρμακο, όπως μυϊκός πόνος και κίνδυνος ραβδομυόλυσης.
Έχουν ληφθεί επίσης στοιχεία με άλλες στατίνες όπως η [ροσουβαστατίνη] ότι η ταυτόχρονη χρήση στατινών και αναστολέων της πρωτεΐνης ανθεκτικότητας στον καρκίνο του μαστού (BCRP) όπως η ελμπασβίρη και η γκραζοπρεβίρη αύξησε τις συγκεντρώσεις αυτών των στατινών στο πλάσμα. Απαιτούνται περαιτέρω στοιχεία, ωστόσο ενδέχεται να απαιτείται προσαρμογή της δόσης της σιμβαστατίνης. Άλλα στατινικά φάρμακα που επηρεάζονται από αυτόν τον πολυμορφισμό περιλαμβάνουν τη [φλουβαστατίνη] και την [ατορβαστατίνη].
Μετά από από του στόματος δόση 14C-σημειωμένης σιμβαστατίνης σε ανθρώπους, το 13% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα και το 60% στα κόπρανα.
Μελέτες σε αρουραίους υποδεικνύουν ότι όταν χορηγήθηκε ραδιοσημειωμένη σιμβαστατίνη, η ραδιοσημότητα που προερχόταν από σιμβαστατίνη διέσχισε τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Τόσο η σιμβαστατίνη όσο και ο μεταβολίτης της β-υδροξυοξέος δεσμεύονται ισχυρά (περίπου 95%) σε πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος. Μελέτες σε αρουραίους υποδεικνύουν ότι όταν χορηγήθηκε ραδιοσημειωμένη σιμβαστατίνη, η ραδιοσημότητα που προερχόταν από σιμβαστατίνη διέσχισε τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
/ΓΑΛΑ/ Δεν είναι γνωστό εάν η σιμβαστατίνη κατανέμεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα….
Μετά από από του στόματος δόση 14C-σημειωμένης σιμβαστατίνης σε ανθρώπους, το 13% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα και το 60% στα κόπρανα. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της συνολικής ραδιοσημότητας (σιμβαστατίνη συν 14C-μεταβολίτες) κορυφώθηκαν στις 4 ώρες και μειώθηκαν γρήγορα στο περίπου 10% της κορυφής στις 12 ώρες μετά τη δόση. Δεδομένου ότι η σιμβαστατίνη υφίσταται εκτεταμένη εκχύλιση πρώτης διόδου στο ήπαρ, η διαθεσιμότητα του φαρμάκου στη γενική κυκλοφορία είναι χαμηλή (<5%).
Η απορρόφηση, η κατανομή και η απέκκριση της 14C-σιμβαστατίνης μελετήθηκαν σε αρσενικούς αρουραίους μετά από 21 συνεχείς ημερήσιες από του στόματος χορηγήσεις στη δόση των 10 mg/kg. Τα επίπεδα στο πλάσμα της 14C-σιμβαστατίνης στις 1 ώρα μετά από κάθε χορήγηση δεν αυξήθηκαν κατά τη διάρκεια και μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Η καμπύλη των επιπέδων ραδιοσημότητας-χρόνου μετά την τελική χορήγηση ήταν παρόμοια με αυτήν μετά την πρώτη χορήγηση. Η αθροιστική απέκκριση ραδιοσημότητας στα ούρα και τα κόπρανα αντιστοιχούσε σε 9,0% και 91,4% της συνολικής δόσης, αντίστοιχα, εντός 96 ωρών μετά την τελική χορήγηση. Μετά την τελική χορήγηση, η ραδιοσημότητα συγκεντρώθηκε στους γαστρεντερικούς σωλήνες, το ήπαρ και τους νεφρούς. Το μοτίβο κατανομής ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε μετά την εφάπαξ χορήγηση. Δεν υπήρξε συσσώρευση του φαρμάκου και των μεταβολιτών του στους ιστούς των αρουραίων μετά την επαναλαμβανόμενη από του στόματος χορήγηση 14C-σιμβαστατίνης. Η εμβρυο-πλακουντιακή μεταφορά και η απέκκριση ραδιοσημότητας στο γάλα μελετήθηκαν σε έγκυες και θηλάζουσες αρουραίες μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 14C-σιμβαστατίνης. Ολόσωμες ραδιογραφίες αυτοραδιογράφησης σε αρουραίες την 12η και 18η ημέρα κύησης έδειξαν χαμηλή κατανομή και ταχεία αποβολή ραδιοσημότητας από το έμβρυο. Την 18η ημέρα κύησης, η συγκέντρωση ραδιοσημότητας στον πλακούντα, στο αμνιακό υγρό και στους εμβρυϊκούς ιστούς ήταν σχεδόν ίση ή μικρότερη από εκείνες στο μητρικό πλάσμα. Η ποσότητα ραδιοσημότητας που μεταφέρθηκε στο έμβρυο ήταν περίπου 0,02% της από του στόματος δόσης. Οι συγκεντρώσεις ραδιοσημότητας στο γάλα ήταν περίπου 20-54% εκείνων στο μητρικό πλάσμα.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρης) για τη Σιμβαστατίνη (σύνολο 6), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σ δέσμευση με πρωτεΐνες
Τόσο η σιμβαστατίνη όσο και ο μεταβολίτης της β-υδροξυοξέος δεσμεύονται ισχυρά (περίπου 95%) σε πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η σιμβαστατίνη χορηγείται ως η ανενεργή λακτονική παράγωγο που στη συνέχεια μεταβολικά ενεργοποιείται στη μορφή β-υδροξυοξέος μέσω ενός συνδυασμού αυθόρμητης χημικής μετατροπής και υδρόλυσης μέσω ενζύμων από μη ειδικές καρβοξυεστεράσες στο τοίχωμα του εντέρου, στο ήπαρ και στο πλάσμα. Ο οξειδωτικός μεταβολισμός στο ήπαρ διαμεσολαβείται κυρίως από τα CYP3A4 και CYP3A5, με τον υπόλοιπο μεταβολισμό να συμβαίνει μέσω των CYP2C8 και CYP2C9. Οι κύριοι ενεργοί μεταβολίτες της σιμβαστατίνης είναι ο β-υδροξυοξύ μεταβολίτης και οι 6’-υδροξυ, 6’-υδροξυμεθυλ, και 6’-εξομεθυλενικές παράγωγοί του. Πολυμορφισμοί στο γονίδιο CYP3A5 έχουν αποδειχθεί ότι επηρεάζουν τη διάθεση της σιμβαστατίνης και μπορεί να παρέχουν μια εύλογη εξήγηση για τη διατομική μεταβλητότητα της διάθεσης και της φαρμακοκινητικής της σιμβαστατίνης.
Οι κύριοι ενεργοί μεταβολίτες της σιμβαστατίνης που υπάρχουν στο ανθρώπινο πλάσμα είναι ο β-υδροξυοξύς της σιμβαστατίνης και οι 6’-υδροξυ, 6’-υδροξυμεθυλ, και 6’-εξομεθυλενικές παράγωγοί του.
Η σιμβαστατίνη έχει γνωστούς ανθρώπινους μεταβολίτες που περιλαμβάνουν την 6’-εξομεθυλενική, 3’, 5’-διυδροδιόλη, και 6’-άλφα-υδροξυσιμβαστατίνη.
Ηπατικός, η σιμβαστατίνη είναι υπόστρωμα για το CYP3A4. Οι κύριοι ενεργοί μεταβολίτες της σιμβαστατίνης είναι ο β-υδροξυοξύς μεταβολίτης και οι 6’-υδροξυ, 6’-υδροξυμεθυλ, και 6’-εξομεθυλενικές παράγωγοί του. Οδός Απέκκρισης: Μετά από από του στόματος δόση 14C-σημειωμένης σιμβαστατίνης σε ανθρώπους, το 13% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα και το 60% στα κόπρανα. Χρόνος ημιζωής: 3 ώρες
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
4,85 ώρες
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Κατηγοριοποίηση MeSH
- Ουσίες που χρησιμοποιούνται για τη μείωση των επιπέδων χοληστερόλης στο πλάσμα.
- Ουσίες που μειώνουν τα επίπεδα ορισμένων λιπιδίων στο αίμα. Χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία υπερλιπιδαιμιών.
- Ενώσεις που αναστέλλουν τις υδροξυμεθυλογλουταρυλ-CoA αναγωγάσες. Έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν άμεσα τη σύνθεση χοληστερόλης.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Κατηγοριοποίηση FDA
AGG2FN16EV
SIMVASTATIN
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας HMG-CoA Αναγωγάσης
Μηχανισμός Δράσης [MoA] - Αναστολείς Υδροξυμεθυλογλουταρυλ-CoA Αναγωγάσης
Η σιμβαστατίνη είναι ένας αναστολέας HMG-CoA Αναγωγάσης. Ο μηχανισμός δράσης της σιμβαστατίνης είναι ως αναστολέας HMG-CoA Αναγωγάσης.
SIMVASTATIN
Αναστολέας HMG-CoA Αναγωγάσης [EPC]. Αναστολείς Υδροξυμεθυλογλουταρυλ-CoA Αναγωγάσης [MoA].
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Κατηγοριοποίηση MeSH
- Ουσίες που χρησιμοποιούνται για τη μείωση των επιπέδων χοληστερόλης στο πλάσμα.
- Ουσίες που μειώνουν τα επίπεδα ορισμένων λιπιδίων στο αίμα. Χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία υπερλιπιδαιμιών.
- Ενώσεις που αναστέλλουν τις υδροξυμεθυλογλουταρυλ-CoA αναγωγάσες. Έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν άμεσα τη σύνθεση χοληστερόλης.
Σχετικά Εργαλεία
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ 1 C10AA01ΒΗΜΑ 1 — Αρχική δόση στατίνης (μέτριος/χαμηλός κίνδυνος)
- Ασθενής μέτριου ή χαμηλού καρδιαγγειακού κινδύνου
- Μέτριος κίνδυνος: φαρμακευτική αγωγή αν δεν επιτευχθεί ο στόχος μετά 3 μήνες υγιεινοδιαιτητικών μέτρων· χαμηλός: μετά 6 μήνες
Δοσολογία: Αρχική δόση — εντατική τροποποίηση τρόπου ζωής · Απεριόριστη