FARMORUBICIN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Farmorubicin 10 mg/φιαλίδιο, κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα Farmorubicin 50 mg/φιαλίδιο, κόνις για ενέσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Farmorubicin 10 mg/φιαλίδιο, κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα: Κάθε φιαλίδιο περιέχει 10 mg υδροχλωρικής επιρουβικίνης.

Farmorubicin 50 mg/φιαλίδιο, κόνις για ενέσιμο διάλυμα: Κάθε φιαλίδιο περιέχει 50 mg υδροχλωρικής επιρουβικίνης.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Το Farmorubicin 10 mg/φιαλίδιο, κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα, περιέχει 50 mg μονοϋδρική λακτόζη και 2 mg παραϋδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα (Ε218) σε κάθε φιαλίδιο.

Το Farmorubicin 50 mg/φιαλίδιο, κόνις για ενέσιμο διάλυμα, περιέχει 250 mg μονοϋδρική λακτόζη και 10 mg παραϋδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα (Ε218) σε κάθε φιαλίδιο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα Κόνις για ενέσιμο διάλυμα

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Η υδροχλωρική επιρουβικίνη είναι ένας αντιμιτωτικός κυτταροστατικός παράγοντας.

Με ενδοφλέβια έγχυση, ως μονοθεραπεία, σε χημειοθεραπευτικά σχήματα, προκαλεί ύφεση σε ένα ευρύ φάσμα καρκίνων στο οποίο περιλαμβάνονται:

o ο μεταστατικός/προχωρημένος καρκίνος του μαστού, o των ωοθηκών, o του στομάχου, o του παχέος εντέρου και του ορθού, o τα σαρκώματα των μαλακών μορίων, o τα λεμφώματα, o οι οξείες λευχαιμίες o το πολλαπλούν μυέλωμα.

Ως μονοθεραπεία, σε υψηλές δόσεις, δίδει θεραπευτικές ανταποκρίσεις στον μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και ως τρίτη γραμμή θεραπεία σε μη-μικροκυτταρικό καρκίνος του πνεύμονα.

Επίσης, ως επικουρική θεραπεία σε χειρουργήσιμο, υψηλού κινδύνου υποτροπής, καρκίνο του μαστού.

Η επιρουβικίνη μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί με ενδοκυστική έγχυση στη θεραπεία του καρκινώματος εκ μεταβατικών επιθηλιακών κυττάρων της ουροδόχου κύστης (Ta/T1 και καρκίνωμα in situ) καθώς και στην προφύλαξη από υποτροπή των αντίστοιχων καρκινωμάτων της ουροδόχου κύστης που έχει προηγηθεί διουρηθρική εκτομή.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενδοφλέβια χορήγηση Η δοσολογία υπολογίζεται συνήθως με βάση την επιφάνεια του σώματος (mg/m2). Η συνολική δόση της υδροχλωρικής επιρουβικίνης που χορηγείται ανά κύκλο μπορεί να διαφέρει ανάλογα με τη χρήση της σε κάθε δοσολογικό σχήμα (π.χ. αν χορηγείται σαν μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα) και ανάλογα με τη θεραπευτική ένδειξη (π.χ. στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού ή του πνεύμονα η υδροχλωρική επιρουβικίνη χορηγείται επίσης και σε δόσεις υψηλότερες από τις συμβατικές).

Η ενδοφλέβια χορήγηση της υδροχλωρικής επιρουβικίνης πρέπει να γίνεται με προσοχή. Συνιστάται η χορήγηση της υδροχλωρικής επιρουβικίνης σε σωλήνα ενδοφλέβιας έγχυσης ελεύθερης ροής (ισότονο φυσιολογικό ορό ή διάλυμα γλυκόζης 5%) για διάστημα 3 μέχρι 20 λεπτών, ανάλογα με τη δοσολογία και τον όγκο του διαλύματος έγχυσης. Σκοπός της τεχνικής αυτής είναι η ελαχιστοποίηση του κινδύνου θρόμβωσης ή περιφλεβικής εξαγγείωσης που θα μπορούσε να προκαλέσει σοβαρή κυτταρίτιδα, φυσαλιδοποίηση και νέκρωση των ιστών. Δε συνιστάται απευθείας ένεση λόγω του κινδύνου εξαγγείωσης, που μπορεί να προκληθεί ακόμη και παρουσία επαρκούς εμφάνισης αίματος κατά την αναρρόφηση της σύριγγας (βλ. παράγραφο 4.4).

Συμβατική δόση Όταν η υδροχλωρική επιρουβικίνη χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία, η συνιστώμενη δόση ανά κύκλο σε ενήλικες είναι 60-120 mg/m2 επιφάνειας σώματος.

Η συνολική δόση ανά κύκλο μπορεί να χορηγηθεί σε εφάπαξ δόση ή να κατανεμηθεί σε 2-3 διαδοχικές ημέρες. Σε καταστάσεις φυσιολογικής ανάνηψης από την τοξικότητα που προκαλείται από το φάρμακο (ειδικά μυελοκαταστολή και στοματίτιδα), κάθε κύκλος θεραπείας μπορεί να επαναλαμβάνεται κάθε 3 έως 4 εβδομάδες.

Υψηλές δόσεις Η υδροχλωρική επιρουβικίνη ως μονοθεραπεία στην αντιμετώπιση του καρκίνου του πνεύμονα σε υψηλές δόσεις ή στην αντιμετώπιση του προχωρημένου καρκίνου του μαστού με υψηλές δόσεις σε μονοθεραπεία και σε συνδυασμένη θεραπεία πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με τα ακόλουθα σχήματα:

• Μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα (χωρίς προηγούμενη θεραπεία): 120 mg/m2, ημέρα 1, κάθε 3 έως 4 εβδομάδες

• Μη-μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα (επιδερμοειδής, μεγαλοκυτταρικός και αδενοκαρκίνωμα, χωρίς προηγούμενη θεραπεία): 135 mg/m2, ημέρα 1 ή 45 mg/m2, ημέρα 1, 2, 3, κάθε 3 έως 4 εβδομάδες

• Καρκίνος μαστού: δόσεις μέχρι 135 mg/m2 σε μονοθεραπεία και 120 mg/m2 σε συνδυασμένη θεραπεία κάθε 3 έως 4 εβδομάδες αποδείχθηκαν αποτελεσματικές και καλά ανεκτές στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού. Στην επικουρική θεραπεία του πρώιμου καρκίνου του μαστού, σε θετικές ως προς τους λεμφαδένες ασθενείς, συνιστάται η χορήγηση δόσεων από 100 mg/m2 μέχρι 120 mg/m2 κάθε 3 έως 4 εβδομάδες.

Χαμηλότερες δόσεις (60-70 mg/m2 για τα σχήματα συμβατικών δόσεων και 105-120 mg/m2 για τα σχήματα υψηλών δόσεων) συνιστώνται σε ασθενείς των οποίων η λειτουργία του μυελού των οστών είναι ήδη επιβαρυμένη, λόγω προηγούμενης χημειοθεραπείας, σε ηλικιωμένους ασθενείς ή επί παρουσίας νεοπλασματικής διήθησης του μυελού των οστών. Όταν η υδροχλωρική επιρουβικίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα με ενδεχόμενη αλληλοκαλυπτόμενη τοξικότητα, η συνιστώμενη δόση ανά κύκλο θα πρέπει να μειώνεται αντίστοιχα.

Νεφρική-ηπατική ανεπάρκεια Η μέτρια νεφρική ανεπάρκεια δε φαίνεται να απαιτεί ελάττωση δοσολογίας λόγω της περιορισμένης ποσότητας υδροχλωρικής επιρουβικίνης που απεκκρίνεται από την οδό αυτή. Σε ασθενείς με σοβαρή

νεφρική ανεπάρκεια (κρεατινίνη ορού > 5 mg/dL), η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται με χαμηλότερες δόσεις.

Δεδομένου ότι η κυριότερη οδός απέκκρισης της υδροχλωρικής επιρουβικίνης είναι το ηπατοχολικό σύστημα, η δοσολογία θα πρέπει να ελαττώνεται σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια για αποφυγή αύξησης της συνολικής τοξικότητας. Οδηγίες για την ελάττωση της δοσολογίας σε αυτούς τους ασθενείς παρέχονται στην παράγραφο 4.4.

Ενδοκυστική χορήγηση Για τη θεραπεία επιφανειακών όγκων της ουροδόχου κύστης συνιστάται θεραπεία 8 εβδομαδιαίων ενσταλάξεων των 50 mg (σε 25-50 mL φυσιολογικό ορό). Σε περίπτωση τοπικής τοξικότητας (χημικής κυστίτιδας) συνιστάται μείωση της δοσολογίας σε 30 mg. Για τη θεραπεία καρκινωμάτων in- situ, ανάλογα με την ατομική ανοχή του ασθενούς, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 80 mg. Για την προφύλαξη υποτροπής διουρηθρικά αφαιρεθέντος επιφανειακού όγκου, μπορεί να χορηγηθούν 50 mg 4 φορές, από μία κάθε εβδομάδα και εν συνεχεία 11 φορές, από μία κάθε μήνα. Το διάλυμα πρέπει να παραμένει εντός της κύστης για διάστημα μίας ώρας, ο ασθενής θα πρέπει να αλλάζει θέση περιστροφικά ώστε να πετύχει την καλύτερη επαφή του φαρμάκου με όλο τον βλεννογόνο της κύστης. Για αποφυγή ανεπιθύμητης αραίωσης με τα ούρα, ο ασθενής δεν θα πρέπει να πιει κανένα υγρό για δώδεκα ώρες πριν από την ενστάλαξη. Επίσης, ο ασθενής θα πρέπει να καθοδηγείται να ουρεί μετά το τέλος της ενστάλλαξης.

Η ενδοκυστική χορήγηση δεν είναι κατάλληλη για τη θεραπεία διηθητικών όγκων που έχουν διεισδύσει τον μυϊκό χιτώνα των τοιχωμάτων της ουροδόχου κύστης.

Τρόπος χορήγησης Η υδροχλωρική επιρουβικίνη είναι κυτταροτοξικός παράγοντας που χορηγείται με ενδοφλέβια ένεση ή ενδοκυστικά.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε άλλες ανθρακυκλίνες ή ανθρακενοδιόνες Οι καταστάσεις κατά τις οποίες οι ασθενείς δε θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με ενδοφλέβια υδροχλωρική επιρουβικίνη περιλαμβάνουν:

- γαλουχία Ενδοφλέβια χρήση:

- εμμένουσα μυελοκαταστολή

- σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

- σοβαρή ανεπάρκεια του μυοκαρδίου

- πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου

- σοβαρές αρρυθμίες

- προηγούμενη θεραπεία με υδροχλωρική επιρουβικίνη και/ή άλλες ανθρακυκλίνες και ανθρακενοδιόνες στις μέγιστες αθροιστικές δόσεις (βλ. παράγραφο 4.4)

- ασθενείς με οξείες συστηματικές λοιμώξεις

- ασταθής στηθάγχη

- μυοκαρδιοπάθεια Ενδοκυστική χρήση:

- λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος

- φλεγμονή της ουροδόχου κύστης

- αιματουρία

- επιθετικοί όγκοι που έχουν διαπεράσει το τοίχωμα της ουροδόχου κύστης

- προβλήματα καθετηριασμού

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά Η επιρουβικίνη πρέπει να χορηγείται μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικών γιατρών με εμπειρία στη χημειοθεραπεία.

Οι ασθενείς πρέπει να έχουν ανακάμψει από οξείες τοξικότητες προηγούμενης κυτταροτοξικής θεραπείας (όπως στοματίτιδα, ουδετεροπενία, θρομβοπενία και γενικευμένες λοιμώξεις) πριν την έναρξη της θεραπείας με επιρουβικίνη.

Η σοβαρότητα της ουδετεροπενίας και στοματίτιδας/βλεννογονίτιδας μπορεί να αυξηθεί όσο η θεραπεία με υψηλές δόσεις υδροχλωρικής επιρουβικίνης (π.χ. ≥ 90 mg/m2 κάθε 3 έως 4 εβδομάδες)

προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες, γενικά παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται σε συμβατικές δόσεις (< 90 mg/m2 κάθε 3 έως 4 εβδομάδες). Θεραπεία με υψηλές δόσεις υδροχλωρικής επιρουβικίνης απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή για πιθανές κλινικές επιπλοκές, λόγω σοβαρής μυελοκαταστολής.

Καρδιακή λειτουργία Η καρδιοτοξικότητα αποτελεί έναν κίνδυνο που είναι πιθανόν να προκληθεί από τη θεραπεία με ανθρακυκλίνες, που μπορεί να εκδηλωθεί με πρώιμα (δηλ. οξέα) ή όψιμα (δηλ. καθυστερημένα)

συμβάματα.

Πρώιμα (δηλ. Οξέα) Συμβάματα: Η πρώιμη καρδιοτοξικότητα της επιρουβικίνης συνίσταται κυρίως από φλεβοκομβική ταχυκαρδία και/ή ανωμαλίες του ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ), όπως μη ειδικές μεταβολές του κύματος ST-T. Έχουν, επίσης, αναφερθεί ταχυαρρυθμίες, περιλαμβανομένων των έκτακτων κοιλιακών συστολών και της κοιλιακής ταχυκαρδίας, της βραδυκαρδίας, καθώς και του κολποκοιλιακού και σκελικού αποκλεισμού. Οι δράσεις αυτές συνήθως δεν προβλέπουν επακόλουθη ανάπτυξη όψιμης καρδιοτοξικότητας, σπάνια είναι κλινικής σημασίας και γενικά δεν αποτελούν αιτία διακοπής της θεραπείας με επιρουβικίνη.

Όψιμα (δηλ. Καθυστερημένα) Συμβάματα: Όψιμη καρδιοτοξικότητα εμφανίζεται συνήθως με καθυστέρηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με επιρουβικίνη ή εντός 2 έως 3 μηνών μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, ωστόσο, ακόμη πιο όψιμα συμβάματα έχουν αναφερθεί (αρκετούς μήνες έως χρόνια) μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Η όψιμη καρδιομυοπάθεια εκδηλώνεται με μειωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) και/ή με σημεία και συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (CHF) όπως δύσπνοια, πνευμονικό οίδημα, εξαρτώμενο οίδημα, καρδιομεγαλία, ηπατομεγαλία, ολιγουρία, ασκίτη, υπεζωκοτική συλλογή και ήχο καλπασμού.

Η απειλητική για τη ζωή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (CHF) είναι η πλέον σοβαρή μορφή, επαγόμενης από ανθρακυκλίνες καρδιομυοπάθεια και αντιπροσωπεύει την αθροιστική δοσο- περιοριστική τοξικότητα του φαρμάκου.

Ο κίνδυνος εμφάνισης συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (CHF) αυξάνεται γρήγορα όταν οι αθροιστικές δόσεις της υδροχλωρικής επιρουβικίνης υπερβαίνουν τα 900 mg/m2. Η υπέρβαση αυτής της αθροιστικής δόσης θα πρέπει να γίνεται με ιδιαίτερη προσοχή (βλ. παράγραφο 5.1).

Η καρδιακή λειτουργία πρέπει να αξιολογηθεί πριν οι ασθενείς υποβληθούν σε θεραπεία με επιρουβικίνη και πρέπει να παρακολουθείται σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου πρόκλησης σοβαρής καρδιακής δυσλειτουργίας. Ο κίνδυνος μπορεί να μειωθεί με τακτική παρακολούθηση του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με άμεση διακοπή της επιρουβικίνης με το πρώτο σημείο δυσλειτουργίας. Η κατάλληλη ποσοτική μέθοδος για την επαναλαμβανόμενη αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας (αξιολόγηση του LVEF), περιλαμβάνει διερευνητικό σπινθηρογράφημα πολλαπλών θυρών (MUGA scan) ή ηχοκαρδιογράφημα (ECHO). Συνιστάται μία αρχική αξιολόγηση με ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) και είτε με διερευνητικό σπινθηρογράφημα πολλαπλών θυρών (MUGA scan) είτε με ηχοκαρδιογράφημα (ECHO), ιδιαίτερα σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για αυξημένη

καρδιοτοξικότητα. Η αξιολόγηση του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) πρέπει να επαναλαμβάνεται με διερευνητικό σπινθηρογράφημα πολλαπλών θυρών (MUGA scan) ή με ηχοκαρδιογράφημα (ECHO), ιδίως σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλότερη αθροιστική δόση ανθρακυκλίνης. Η τεχνική που χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση πρέπει να είναι ίδια καθ’ όλη τη διάρκεια της παρακολούθησης.

Δεδομένου του κινδύνου καρδιομυοπάθειας, η υπέρβαση αθροιστικής δόσης 900 mg/m2 υδροχλωρικής επιρουβικίνης πρέπει να γίνεται μόνο με ιδιαίτερη προσοχή.

Οι παράγοντες κινδύνου καρδιοτοξικότητας περιλαμβάνουν ενεργή ή μη καρδιαγγειακή νόσο, προηγούμενη ή ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία στην περιοχή του μεσοθωρακίου/περικαρδίου, προηγούμενη θεραπεία με άλλες ανθρακυκλίνες ή ανθρακενοδιόνες, ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων ικανών να καταστέλλουν την καρδιακή συσταλτικότητα ή καρδιοτοξικών φαρμάκων (π.χ.

τραστουζουμάμπη) (βλ. παράγραφο 4.5), με αυξημένο κίνδυνο στους ηλικιωμένους.

Καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορίας II-IV κατά την Καρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης-ΝΥΗΑ) έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με τραστουζουμάμπη, μόνη ή σε συνδυασμό με ανθρακυκλίνες, όπως η επιρουβικίνη. Αυτή μπορεί να είναι μέτρια έως σοβαρή και έχει συσχετιστεί με θάνατο.

Η τραστουζουμάμπη και οι ανθρακυκλίνες, όπως η επιρουβικίνη, δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται επί του παρόντος σε συνδυασμό, εκτός από την περίπτωση καλά ελεγχόμενης κλινικής δοκιμής με παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας. (βλ. παράγραφο 4.5). Ασθενείς που έχουν προηγουμένως λάβει ανθρακυκλίνες διατρέχουν, επίσης, κίνδυνο εμφάνισης καρδιοτοξικότητας με τη θεραπεία με τραστουζουμάμπη, παρόλο που ο κίνδυνος είναι χαμηλότερος σε σχέση με την ταυτόχρονη χρήση τραστουζουμάμπης και ανθρακυκλινών.

O αναφερόμενος χρόνος ημίσειας ζωής της τραστουζουμάμπης ποικίλλει. Η ουσία μπορεί να παραμείνει στην κυκλοφορία για έως και 7 μήνες. Επομένως, οι γιατροί θα πρέπει να αποφεύγουν τη βασισμένη σε ανθρακυκλίνες θεραπεία για έως και 7 μήνες μετά τη διακοπή της τραστουζουμάμπης, όπου είναι δυνατόν. Εάν αυτό δεν είναι εφικτό, θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά η καρδιακή λειτουργία του ασθενούς.

Εάν αναπτυχθεί συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια κατά τη διάρκεια θεραπείας με τραστουζουμάμπη μετά από θεραπεία με επιρουβικίνη, θα πρέπει να αντιμετωπιστεί με τη συμβατική φαρμακευτική αγωγή για τον σκοπό αυτό.

Η παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας πρέπει να είναι ιδιαίτερα αυστηρή σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές αθροιστικές δόσεις και σε αυτούς που έχουν παράγοντες κινδύνου. Ωστόσο, μπορεί να παρουσιαστεί καρδιοτοξικότητα με τη λήψη επιρουβικίνης σε χαμηλότερες αθροιστικές δόσεις, ανεξάρτητα από το αν υπάρχουν παράγοντες κινδύνου ή όχι.

Έχουν υπάρξει σποραδικές αναφορές εμβρυϊκών/νεογνικών καρδιοτοξικών συμβαμάτων, συμπεριλαμβανομένου του εμβρυϊκού θανάτου μετά από in utero έκθεση στην επιρουβικίνη (βλ.

παράγραφο 4.6).

Η τοξικότητα της επιρουβικίνης και των άλλων ανθρακυκλινών ή ανθρακενοδιονών είναι πιθανό να είναι αθροιστική.

Αιματολογική τοξικότητα Όπως με άλλους κυτταροτοξικούς παράγοντες, η επιρουβικίνη μπορεί να προκαλέσει μυελοκαταστολή. Απαιτείται προσεκτική αξιολόγηση της αιματολογικής κατάστασης πριν και κατά τη διάρκεια κάθε κύκλου θεραπείας με επιρουβικίνη, συμπεριλαμβανομένου του τύπου και του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων.

Μία δοσοεξαρτώμενη αναστρέψιμη λευκοπενία και/ή κοκκιοκυτταροπενία (ουδετεροπενία) είναι η κυρίαρχη εκδήλωση της αιματολογικής τοξικότητας της επιρουβικίνης και είναι η πλέον συχνή οξεία δοσοπεριοριστική τοξικότητα αυτού του φαρμάκου. Η λευκοπενία και η ουδετεροπενία είναι συνήθως πιο σοβαρές με αγωγή υψηλών δόσεων, φθάνοντας στις περισσότερες περιπτώσεις στο ναδίρ μεταξύ της 10ης και της 14ης ημέρας μετά τη χορήγηση του φαρμάκου. Ωστόσο, αυτό είναι συνήθως

παροδικό, με τα λευκά αιμοσφαίρια/ουδετερόφιλα να επανέρχονται σε φυσιολογικές τιμές κατά την 21η μέρα. Μπορεί, επίσης, να παρουσιαστούν θρομβοπενία και αναιμία. Οι κλινικές επιπτώσεις της σοβαρής μυελοκαταστολής περιλαμβάνουν πυρετό, λοίμωξη, σήψη/σηψαιμία, σηπτική καταπληξία, αιμορραγία, υποξία των ιστών ή θάνατο.

Δευτεροπαθής λευχαιμία Δευτεροπαθής λευχαιμία με ή χωρίς προλευχαιμική φάση έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν ανθρακυκλίνες, συμπεριλαμβανομένης της επιρουβικίνης. Η δευτεροπαθής λευχαιμία είναι περισσότερο συχνή όταν αυτά τα φάρμακα χορηγούνται σε συνδυασμό με αντινεοπλασματικούς παράγοντες που προκαλούν βλάβη στο DNA, σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία όταν οι ασθενείς είναι βαρέως προθεραπευμένοι με κυτταροτοξικά φάρμακα ή όταν οι δόσεις των ανθρακυκλινών έχουν αυξηθεί κλιμακωτά. Αυτές οι λευχαιμίες μπορεί να έχουν λανθάνουσα περίοδο 1 έως 3 έτη (βλ.

παράγραφο 5.1).

Γαστρεντερικό Η επιρουβικίνη προκαλεί έμετο. Βλεννογονίτιδα/στοματίτιδα εμφανίζεται γενικά σύντομα μετά τη χορήγηση του φαρμάκου και, αν είναι σοβαρή, μπορεί να εξελιχθεί εντός ολίγων ημερών σε εξελκώσεις βλεννογόνου. Οι περισσότεροι ασθενείς ανακάμπτουν από αυτήν την ανεπιθύμητη ενέργεια μέχρι την τρίτη εβδομάδα της θεραπείας.

Ηπατική λειτουργία Η κυριότερη οδός αποβολής της επιρουβικίνης είναι το ηπατοχολικό σύστημα. Τα επίπεδα ολικής χολερυθρίνης ορού και τα επίπεδα της AST πρέπει να αξιολογούνται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με επιρουβικίνη. Ασθενείς με αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης ή AST μπορεί να αποβάλουν πιο αργά το φάρμακο, με επακόλουθη αύξηση της συνολικής τοξικότητας. Σε αυτούς τους ασθενείς συνιστώνται χαμηλότερες δόσεις (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν πρέπει να λαμβάνουν επιρουβικίνη (βλ. παράγραφο 4.3). Οι κατευθυντήριες γραμμές που συχνά ακολουθούνται για τη μείωση της δοσολογίας σε καταστάσεις ανεπάρκειας της ηπατικής λειτουργίας βασίζονται στα επίπεδα της χολερυθρίνης στον ορό ως εξής:

Χολερυθρίνη στον ορό Μείωση της δόσης 1,2 – 3,0 mg/100 mL 50% 3,1 – 5,0 mg/100 mL 75% Νεφρική λειτουργία Η κρεατινίνη ορού πρέπει να αξιολογείται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η προσαρμογή της δοσολογίας είναι απαραίτητη σε ασθενείς με κρεατινίνη ορού > 5 mg/dL (βλ. παράγραφο 4.2).

Επίδραση στη θέση ένεσης Μπορεί να προκληθεί φλεβοσκλήρυνση από ένεση σε μικρό αγγείο ή από προηγούμενες ενέσεις στην ίδια φλέβα. Ο κίνδυνος για φλεβίτιδα/θρομβοφλεβίτιδα στη θέση της ένεσης μπορεί να ελαχιστοποιηθεί αν ακολουθηθεί η διαδικασία χορήγησης που συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.2).

Εξαγγείωση Η εξαγγείωση της επιρουβικίνης κατά τη διάρκεια της ενδοφλέβιας ένεσης μπορεί να προκαλέσει τοπικό πόνο, σοβαρές αλλοιώσεις στους ιστούς (φυσαλιδοποίηση, σοβαρή κυτταρίτιδα) και νέκρωση.

Σε περίπτωση που παρατηρηθούν σημεία ή συμπτώματα εξαγγείωσης του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της ενδοφλέβιας χορήγησης της επιρουβικίνης, η έγχυση του φαρμάκου θα πρέπει να διακοπεί αμέσως. Η ανεπιθύμητη ενέργεια της εξαγγείωσης των ανθρακυκλινών μπορεί να προληφθεί ή να μειωθεί με την άμεση χρήση συγκεκριμένης θεραπείας, π.χ. δεξραζοξάνη (παρακαλώ ανατρέξτε στις σχετικές οδηγίες χρήσης). Ο πόνος του ασθενούς μπορεί να ανακουφισθεί ψύχοντας την περιοχή και διατηρώντας την κρύα, με χρήση υαλουρονικού οξέος και DMSO. Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται προσεχτικά κατά τη διάρκεια της περιόδου που ακολουθεί, καθώς η νέκρωση μπορεί να συμβεί αρκετές εβδομάδες μετά την εξαγγείωση, πρέπει να ληφθεί η συμβουλή ενός πλαστικού χειρούργου για πιθανή εκτομή.

Άλλα Όπως και με άλλους κυτταροτοξικούς παράγοντες, θρομβοφλεβίτιδα και θρομβοεμβολικά φαινόμενα, περιλαμβανομένης της πνευμονικής εμβολής (σε κάποιες περιπτώσεις θανατηφόρα), έχουν αναφερθεί συγκυριακά με τη χρήση της επιρουβικίνης.

Σύνδρομο Λύσης Όγκου Η επιρουβικίνη μπορεί να προκαλέσει υπερουριχαιμία, ως αποτέλεσμα εκτεταμένου καταβολισμού πουρίνης που συνοδεύει την από το φάρμακο προκληθείσα ταχεία λύση νεοπλασματικών κυττάρων (σύνδρομο λύσης του όγκου). Τα επίπεδα αίματος του ουρικού οξέος, του καλίου, του φωσφορικού ασβεστίου και της κρεατινίνης πρέπει να αξιολογούνται μετά την αρχική θεραπεία. Η ενυδάτωση, η αλκαλοποίηση των ούρων και η προφύλαξη με αλλοπουρινόλη με σκοπό την αποτροπή της υπερουριχαιμίας μπορούν να ελαχιστοποιήσουν πιθανές επιπλοκές του συνδρόμου λύσης του όγκου.

Ανοσοκατασταλτικές επιδράσεις/Αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις Η χορήγηση εμβολίων ζώντων ή ζώντων-εξασθενημένων μικροοργανισμών σε ανοσοκατεσταλμένους από χημειοθεραπευτικούς παράγοντες ασθενείς, περιλαμβανομένης της επιρουβικίνης, μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές ή θανατηφόρες λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.5). Ο εμβολιασμός με εμβόλιο ζωντανού μικροοργανισμού πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν επιρουβικίνη. Μπορεί να χορηγηθούν εμβόλια νεκρών ή αδρανοποιημένων μικροοργανισμών. Ωστόσο, η ανταπόκριση σε τέτοια εμβόλια μπορεί να είναι μειωμένη.

Αναπαραγωγικό σύστημα Η επιρουβικίνη μπορεί να προκαλέσει γονοτοξικότητα. Άνδρες και γυναίκες σε θεραπεία με επιρουβικίνη πρέπει να λαμβάνουν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με επιρουβικίνη και για ένα διάστημα μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.6).

Οι ασθενείς που επιθυμούν να κάνουν παιδιά μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, πρέπει να συμβουλεύονται να λάβουν γενετική συμβουλευτική, εάν αυτό κριθεί κατάλληλο και υπάρχει η δυνατότητα.

Επιπρόσθετες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις για άλλες οδούς χορήγησης Ενδοκυστική οδός: Η χορήγηση της επιρουβικίνης μπορεί να προκαλέσει συμπτώματα χημικής κυστίτιδας (όπως δυσουρία, πολυουρία, νυκτουρία, στραγγουρία (επώδυνη και περιορισμένη ούρηση), αιματουρία, ενόχληση ουροδόχου κύστης, νέκρωση του τοιχώματος της ουροδόχου κύστης), σύσπαση της ουροδόχου κύστης. Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή για προβλήματα καθετηριασμού (π.χ. απόφραξη ουρήθρας λόγω εκτεταμένων ενδοκυστικών όγκων).

Ενδοαρτηριακή οδός: Η ενδοαρτηριακή χορήγηση της επιρουβικίνης (transcatheter αρτηριακός εμβολιασμός για τις εντοπισμένες ή γενικευμένες θεραπείες πρωτοπαθούς ηπατοκυτταρικού καρκίνου ή για ηπατικές μεταστάσεις) ίσως προκαλέσει (συμπληρωματικά στη συστηματική τοξικότητα, ποσοτικά παρόμοια με αυτή που παρατηρείται μετά την ενδοφλέβια χορήγηση της επιρουβικίνης)

εντοπισμένα ή γενικευμένα περιστατικά που συμπεριλαμβάνουν γαστρο-δωδεκαδακτυλικό έλκος (πιθανό λόγω της παλινδρόμησης των φαρμακευτικών ουσιών στη γαστρική αρτηρία) και στένωση των χοληφόρων πόρων λόγω της σκληρωτικής χολαγγειίτιδας που προκαλείται από το φάρμακο. Αυτή η οδός χορήγησης μπορεί να οδηγήσει σε εκτεταμένη νέκρωση του αιματούμενου ιστού.

Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα Το Farmorubicin περιέχει παραϋδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα. Μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανόν με καθυστέρηση) και σε εξαιρετική περίπτωση, βρογχόσπασμο.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να παρασκευαστεί περαιτέρω για χορήγηση με διαλύματα που περιέχουν νάτριο (βλ. παράγραφο 4.2) και αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε σχέση με τη συνολική ποσότητα νατρίου από όλες τις πηγές που θα χορηγηθεί στον ασθενή.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η επιρουβικίνη χρησιμοποιείται κυρίως σε συνδυασμό με άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα. Αθροιστική τοξικότητα μπορεί να προκληθεί, ειδικά όσον αφορά τις επιδράσεις στον μυελό/αιματολογικό σύστημα και γαστρεντερικό σωλήνα (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση της επιρουβικίνης σε θεραπεία συνδυασμού με άλλα ενδεχομένως καρδιοτοξικά κυτταροστατικά φάρμακα, καθώς και η ταυτόχρονη χορήγηση άλλων καρδιοδραστικών ενώσεων (π.χ. αναστολείς διαύλων ασβεστίου), απαιτεί στενή παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας.

Η επιρουβικίνη μεταβολίζεται σε υψηλό βαθμό από το ήπαρ. Οι αλλαγές στην ηπατική λειτουργία που προκαλούνται από ταυτόχρονες αγωγές μπορούν να επηρεάσουν τον μεταβολισμό, τη φαρμακοκινητική, τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα και/ή την τοξικότητα της επιρουβικίνης (βλ.

παράγραφο 4.4).

Οι ανθρακυκλίνες, συμπεριλαμβανομένης και της επιρουβικίνης, δεν πρέπει να χορηγούνται σε συνδυασμό με άλλους καρδιοτοξικούς παράγοντες, εκτός και αν η καρδιακή λειτουργία του ασθενούς παρακολουθείται στενά. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ανθρακυκλίνες έπειτα από διακοπή της θεραπείας με άλλους καρδιοτοξικούς παράγοντες, ειδικά με εκείνους με μακρά ημίσεια ζωή, όπως η τραστουζουμάμπη, μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρδιοτοξικότητας. O αναφερόμενος χρόνος ημίσειας ζωής της τραστουζουμάμπης ποικίλλει. Η ουσία μπορεί να παραμείνει στην κυκλοφορία για έως και 7 μήνες. Επομένως, οι γιατροί θα πρέπει να αποφεύγουν τη βασισμένη σε ανθρακυκλίνες θεραπεία για έως και 7 μήνες μετά τη διακοπή της τραστουζουμάμπης, όπου είναι δυνατόν. Εάν αυτό δεν είναι εφικτό, θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά η καρδιακή λειτουργία του ασθενούς.

Ο εμβολιασμός με ένα εμβόλιο ζωντανού μικροοργανισμού πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν επιρουβικίνη. Μπορεί να χορηγηθούν εμβόλια νεκρών ή αδρανοποιημένων μικροοργανισμών. Ωστόσο, η ανταπόκριση σε τέτοια εμβόλια μπορεί να είναι μειωμένη.

Η σιμετιδίνη αυξάνει την AUC της επιρουβικίνης κατά 50% και η χορήγησή της θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με επιρουβικίνη.

Όταν η πακλιταξέλη χορηγείται πριν από την επιρουβικίνη, μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα της αμετάβλητης επιρουβικίνης και των μεταβολιτών της, οι τελευταίοι δεν είναι, ωστόσο, ούτε τοξικοί ούτε ενεργοί. Η ταυτόχρονη χορήγηση πακλιταξέλης ή ντοσεταξέλης δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της επιρουβικίνης, όταν η επιρουβικίνη χορηγήθηκε πριν την ταξάνη. Ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί εάν τα φάρμακα χορηγούνται με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 24 ωρών. Δηλαδή η έγχυση της επιρουβικίνης και της πακλιταξέλης πρέπει να πραγματοποιείται με ένα διάλειμμα 24 ωρών μεταξύ των 2 παραγόντων.

Η δεξβεραπαμίλη μπορεί να αλλάξει τη φαρμακοκινητική της επιρουβικίνης και πιθανώς να αυξήσει τις μυελοκατασταλτικές επιδράσεις της.

Μία μελέτη κατέδειξε ότι η ντοσεταξέλη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των μεταβολιτών της επιρουβικίνης, όταν χορηγείται αμέσως μετά την επιρουβικίνη.

Η κινινίνη μπορεί να επιταχύνει την αρχική κατανομή της επιρουβικίνης από το αίμα στους ιστούς και μπορεί να έχει επίδραση στην κατανομή της επιρουβικίνης στα ερυθροκύτταρα.

Η συγχορήγηση της ιντερφερόνης α2b μπορεί να προκαλέσει μείωση τόσο στον τελικό χρόνο ημίσειας ζωής όσο και στην τελική κάθαρση της επιρουβικίνης.

Η πιθανότητα σημαντικής διαταραχής της αιμοποίησης πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη θεραπεία με αγωγές που επηρεάζουν τον μυελό των οστών (δηλ. κυτταροστατικοί παράγοντες, σουλφοναμίδη, χλωραμφενικόλη, διφαινυλυντοΐνη, παράγωγα της αμινοπυριδίνης, αντιρετροϊκοί παράγοντες).

Αύξηση της μυελοκαταστολής μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία συνδυασμού ανθρακυκλίνης και δεξραζοξάνης.

Δεν πρέπει να αναμιγνύεται με ηπαρίνη γιατί πρόκειται για χημικώς ασύμβατες ουσίες που σε ορισμένη αναλογία μπορεί να σχηματίσουν ίζημα. Η επιρουβικίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, δεν συνιστάται όμως η ανάμιξη των φαρμάκων αυτών μέσα στην ίδια σύριγγα.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση της επιρουβικίνης στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η επιρουβικίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με επιρουβικίνη.

Να αποφεύγεται η χρήση της επιρουβικίνης κατά τη διάρκεια του 1ου τριμήνου. Τα διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο δεν τεκμηριώνουν την παρουσία ή απουσία μειζόνων συγγενών ανωμαλιών και αποβολής που σχετίζονται με τη χρήση της επιρουβικίνης κατά τη διάρκεια του 2ου και του 3ου τριμήνου.

Έχουν υπάρξει σποραδικές αναφορές εμβρυϊκής ή/και νεογνικής παροδικής υποκινησίας του κοιλιακού τοιχώματος, παροδικής αύξησης των καρδιακών ενζύμων και εμβρυϊκού θανάτου από πιθανολογούμενη επαγόμενη από την ανθρακυκλίνη καρδιοτοξικότητα μετά από in utero έκθεση στην επιρουβικίνη στο 2ο ή/και 3ο τρίμηνο (βλ. παράγραφο 4.4). Να παρακολουθείται το έμβρυο ή/και το νεογνό για καρδιοτοξικότητα και να πραγματοποιείται εξέταση σύμφωνα με τα πρότυπα φροντίδας της κοινότητας.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η επιρουβικίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Επειδή πολλά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων και άλλων ανθρακυκλινών, απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα και λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων της επιρουβικίνης σε βρέφη που θηλάζουν,οι θηλάζουσες γυναίκες πρέπει να συμβουλεύονται να μη θηλάσουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με επιρουβικίνη και για τουλάχιστον 7 ημέρες μετά από την τελευταία δόση.

Γονιμότητα Η επιρουβικίνη μπορεί να προκαλέσει χρωμοσωμική βλάβη στα ανθρώπινα σπερματοζωάρια.

Η επιρουβικίνη μπορεί να προκαλέσει αμηνόρροια ή πρόωρη εμμηνόπαυση σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.

Με βάση τις μελέτες σε ζώα, η ανδρική και η γυναικεία γονιμότητα μπορεί να τεθούν σε μη αναστρέψιμο κίνδυνο (βλ. παράγραφο 5.3). Συνιστάται ανεπιφύλακτα οι άνδρες και οι γυναίκες να αναζητήσουν συμβουλή σχετικά με τη διατήρηση της γονιμότητας πριν από τη θεραπεία.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/ Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας και να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 6,5 μήνες μετά από την τελευταία δόση.

Οι άνδρες που υποβάλλονται σε θεραπεία με επιρουβικίνη, πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3,5 μήνες μετά από την τελευταία δόση.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η επίδραση της επιρουβικίνης στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων δεν έχει αξιολογηθεί συστηματικά.

Ωστόσο, η επιρουβικίνη μπορεί να προκαλέσει επεισόδια ναυτίας και έμετου, τα οποία προσωρινά μπορεί να οδηγήσουν σε διαταραχή της ικανότητας οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί και αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με επιρουβικίνη, με τις ακόλουθες συχνότητες: Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως ≤1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως ≤1/1.000), Πολύ σπάνιες (≤1/10.000), Μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:

Ελλάδα Κύπρος Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Μεσογείων 284 Υπουργείο Υγείας GR-15562, Χολαργός, Αθήνα CY-1475 Λευκωσία Τηλ.: + 30 21 32040337 Φαξ: + 357 22608649 Ιστότοποι: http://www.eof.gr Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Οξεία υπερδοσολογία με επιρουβικίνη θα έχει ως αποτέλεσμα σοβαρή μυελοκαταστολή (κυρίως λευκοπενία και θρομβοπενία), γαστρεντερικές τοξικές επιδράσεις (κυρίως βλεννογονίτιδα) και οξείες καρδιακές επιπλοκές. Λανθάνουσα καρδιακή ανεπάρκεια έχει παρατηρηθεί με ανθρακυκλίνες αρκετούς μήνες έως χρόνια μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεχτικά. Εάν εμφανιστούν σημεία καρδιακής ανεπάρκειας, οι ασθενείς πρέπει να θεραπευτούν σύμφωνα με τις καθιερωμένες οδηγίες.

Θεραπεία:

Συμπτωματική. Η επιρουβικίνη δεν μπορεί να απομακρυνθεί με διύλιση.

Η αγωγή θα πρέπει να έχει στόχο την υποστήριξη των ζωτικών λειτουργιών του οργανισμού κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου και θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν μέτρα όπως μεταγγίσεις αίματος και νοσηλεία σε απομόνωση. Όψιμη καρδιακή ανεπάρκεια παρατηρήθηκε με τις ανθρακυκλίνες μέχρι και 6 μήνες μετά την υπερδοσολογία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Κυτταροτοξικά αντιβιοτικά και συναφείς ουσίες, Ανθρακυκλίνες και συναφείς ουσίες, κωδικός ATC: L01 DB03 Αν και είναι γνωστό ότι οι ανθρακυκλίνες μπορούν να παρέμβουν σε ορισμένες βιοχημικές και βιολογικές λειτουργίες εντός των ευκαρυωτικών κυττάρων, οι ακριβείς μηχανισμοί των κυτταροτοξικών και αντιπολλαπλασιαστικών ιδιοτήτων της επιρουβικίνης δεν έχουν διευκρινιστεί ακόμη πλήρως. Οι μελέτες σε κυτταρικές καλλιέργειες έχουν δείξει ταχεία κυτταρική διείσδυση, με εντοπισμό του φαρμάκου κυρίως στον πυρήνα. Σε μοριακό επίπεδο, η επιρουβικίνη μπορεί να σχηματίζει σύμπλοκο με το DNA με ενδοπαρεμβολή των επίπεδων δακτυλίων της ανάμεσα στα ζεύγη βάσεων νουκλεοτιδίων, με επακόλουθη αναστολή της σύνθεσης των νουκλεϊκών οξέων (DNA και RNA) και των πρωτεϊνών. Επιπλέον, η ενδοπαρεμβολή αυτή μπορεί να προκαλέσει διαχωρισμό του DNA από την τοποϊσομεράση ΙΙ, προκαλώντας σοβαρές διαταραχές στην τριτοταγή δομή του DNA.

Όπως παρατηρείται για τη δοξορουβικίνη, και η επιρουβικίνη, επίσης, μπορεί να εμπλέκεται σε αντιδράσεις οξείδωσης/αναγωγής με παραγωγή πολύ δραστικών και πολύ τοξικών ελεύθερων ριζών.

Η κυτταροτοξική δράση της δοξορουβικίνης μπορεί να προκαλείται από οποιονδήποτε από τους πιο πάνω αναφερόμενους μηχανισμούς, και μπορεί να υπάρχουν και άλλοι. Έχει αποδειχθεί ότι η επιρουβικίνη είναι δραστική σε ευρύ φάσμα πειραματικών όγκων, όπως οι λευχαιμίες L 1210 και Ρ 388, τα σαρκώματα SA 180 (τύπου συμπαγούς και ασκίτη), το μελάνωμα Β 16, τον καρκίνο του μαστού, τον καρκίνο του πνεύμονα τύπου Lewis και τον καρκίνο του παχέος εντέρου τύπου 38. Έχει, επίσης, επιδείξει δραστικότητα σε ανθρώπινους καρκίνους που μεταμοσχεύθηκαν σε ποντίκια που είχαν υποστεί θυμεκτομή (μελάνωμα, καρκίνος μαστού, πνεύμονα, προστάτη, ωοθηκών).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η επιρουβικίνη δεν απορροφάται από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Δεδομένου ότι το φάρμακο είναι εξαιρετικά ερεθιστικό στους ιστούς, πρέπει να χορηγείται από την ενδοφλέβια οδό. Η ενδοκυστική χορήγηση έχει αποδειχθεί εφικτή. Μετά από αυτήν την οδό χορήγησης, η δίοδος της επιρουβικίνης στη συστηματική κυκλοφορία είναι ελάχιστη.

Κατανομή Μετά την ενδοφλέβια χορήγησή της, η επιρουβικίνη κατανέμεται ταχέως και σε μεγάλο βαθμό στα εξωαγγειακά διαμερίσματα, όπως φαίνεται από τον πολύ βραχύ χρόνο ημιζωής κατανομής και από τον όγκο κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας που υπερβαίνει τα 40 L/kg. Ωστόσο, παρά τον ευρύ όγκο κατανομής της, η επιρουβικίνη δε διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε ανιχνεύσιμες ποσότητες.

Βιομετασχηματισμός Η επιρουβικίνη μεταβολίζεται σε σημαντικό βαθμό, κυρίως από το ήπαρ. Οι κυριότεροι μεταβολίτες που έχουν ταυτοποιηθεί είναι η επιρουβικινόλη (13-OH επιρουβικίνη), που εμφανίζει ορισμένο βαθμό κυτταροστατικής δράσης και τα γλυκουρονίδια της επιρουβικίνης και της επιρουβικινόλης. Τα επίπεδα στο πλάσμα του κυριότερου μεταβολίτη, της επιρουβικινόλης, είναι χαμηλότερα από εκείνα του αμετάβλητου φαρμάκου. Από μεταβολικής άποψης, η 4-O-γλυκουρονιδίωση ξεχωρίζει την επιρουβικίνη από τη δοξορουβικίνη και μπορεί να ευθύνεται για τη μειωμένη τοξικότητά της.

Αποβολή

Σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική και νεφρική λειτουργία, τα επίπεδα της υδροχλωρικής επιρουβικίνης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 60 - 150 mg/m2 ακολουθούν τριεκθετικό μειούμενο πρότυπο, με βραδεία τελική φάση (t 1/2γ) 30 μέχρι 40 ωρών. Οι δόσεις αυτές βρίσκονται μέσα στα όρια της φαρμακοκινητικής γραμμικότητας. Ο τελικός χρόνος ημιζωής της επιρουβικινόλης είναι όμοιος με εκείνον της επιρουβικίνης. Η κάθαρση από το πλάσμα κυμαίνεται από 0,9 μέχρι 1,4 λίτρα/λεπτό. Η επιρουβικίνη αποβάλλεται κυρίως από το ήπαρ: περίπου το 38% της χορηγηθείσης δόσης ανακτάται σε χολή 24 ωρών σε μορφή επιρουβικίνης (περίπου 19%), επιρουβικινόλης και άλλων μεταβολιτών. Στο ίδιο χρονικό διάστημα, μόνο το 9 μέχρι 12% της δόσης αποβάλλεται στα ούρα σαν αμετάβλητο φάρμακο ή μεταβολίτες. Μετά από 72 ώρες, οι αριθμοί είναι περίπου 43% στη χολή και περίπου 16% στα ούρα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μη κλινικές μελέτες η επιρουβικίνη επέδειξε ένα μοτίβο τοξικότητας που είναι συμβατό με κυτταροτοξικό παράγοντα.

Η LD επιρουβικίνης ήταν 29,3 και 14,2 mg/kg για ποντίκια και αρουραίους, αντίστοιχα, και περίπου 2,0 mg/kg για σκύλους.

Τα τοξικά αποτελέσματα μετά από επανειλημμένη χορήγηση της επιρουβικίνης διερευνήθηκαν σε αρουραίους, σε κουνέλια και σε σκύλους. Τα κυριότερα όργανα-στόχοι της τοξικότητας μετά τη χορήγηση επιρουβικίνης σε πειραματόζωα αυτά ήταν το αιμολεμφοποιητικό σύστημα, ο γαστρεντερικός σωλήνας (ειδικά σε σκύλους), οι νεφροί, το ήπαρ και τα γεννητικά όργανα σε αρσενικά και θηλυκά ζώα. Όσον αφορά την καρδιά, από τις μελέτες υποξείας τοξικότητας και καρδιοτοξικότητας, αποδείχθηκε ότι η επιρουβικίνη είναι καρδιοτοξική σε όλα τα είδη πειραματόζωων που μελετήθηκαν.

Η επιρουβικίνη, όμοια με τις άλλες ανθρακυκλίνες και κυτταροτοξικά φάρμακα, βρέθηκε καρκινογόνος σε ζώα. Η επιρουβικίνη βρέθηκε γονιδιοτοξική στις περισσότερες από τις in vitro ή in vivo δοκιμασίες που διεξάχθηκαν και τοξική στα αρσενικά και θηλυκά γεννητικά όργανα σε μελέτες σε ζώα. Σε αρσενικούς αρουραίους, η χορήγηση επιρουβικίνης προκάλεσε μειώσεις στο μέγεθος/βάρος των όρχεων ή/και των επιδιδυμίδων και μειωμένη σπερματογένεση. Στα θηλυκά, η επιρουβικίνη προκάλεσε μεγάλες αλλοιώσεις στις ωοθήκες και στις μήτρες σε αρουραίους και ατροφία της μήτρας σε αρουραίους και σκύλους.

Η επιρουβικίνη ήταν εμβρυοτοξική και τερατογόνος όταν χορηγήθηκε κατά την περίοδο της οργανογένεσης σε έγκυους αρουραίους, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης σπλαχνικών ανωμαλιών. Καμία παραμόρφωση δεν παρατηρήθηκε στα κουνέλια. Ωστόσο, η επιρουβικίνη, όμοια με τις άλλες ανθρακυκλίνες και κυτταροτοξικά φάρμακα, θα πρέπει να θεωρείται δυνητικά τερατογόνος. Δεν είναι γνωστό αν η ένωση απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Σε μία τοπική μελέτη ασφάλειας σε ποντίκια και σε αρουραίους καταδείχθηκε ότι η εξαγγείωση του φαρμάκου προκαλεί νέκρωση ιστών. Από μελέτες σε πειραματόζωα προκύπτει ότι η επιρουβικίνη εμφανίζει καλύτερο θεραπευτικό δείκτη και χαμηλότερη συστηματική τοξικότητα και καρδιοτοξικότητα σε σύγκριση με τη δοξορουβικίνη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κόνις: Λακτόζη μονοϋδρική, παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (Ε218)

Διαλύτης: Ύδωρ για ενέσιμα Κόνις: Λακτόζη μονοϋδρική, παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (Ε218)

6.2 Ασυμβατότητες

Η παρατεταμένη επαφή με οποιοδήποτε διάλυμα αλκαλικού pΗ θα πρέπει να αποφεύγεται, επειδή θα προκαλέσει υδρόλυση του φαρμάκου. Η επιρουβικίνη δεν πρέπει να αναμιγνύεται με ηπαρίνη λόγω χημικής ασυμβατότητας και σε ορισμένες αναλογίες μπορεί να σχηματίσουν ίζημα. Η επιρουβικίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, δε συνιστάται όμως η ανάμιξη των φαρμάκων αυτών στην ίδια σύριγγα.

6.3 Διάρκεια ζωής

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα 10 mg/φιαλίδιο: Κλειστή συσκευασία 36 μήνες. Το ανασυσταμένο προϊόν είναι σταθερό για 24 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου με προστασία από το φως και για 48 ώρες σε ψυγείο (2οC - 8οC).

Κόνις για ενέσιμο διάλυμα 50 mg/φιαλίδιο: Κλειστή συσκευασία 48 μήνες. Το ανασυσταμένο προϊόν είναι σταθερό για 24 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου με προστασία από το φως και για 48 ώρες σε ψυγείο (2οC - 8 οC).

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα 10 mg/φιαλίδιο: Φυλάσσετε σε θερμοκρασία ≤ 25°C. Το ανασυσταμένο προϊόν είναι σταθερό για 24 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου με προστασία από το φως και για 48 ώρες σε ψυγείο (2οC - 8οC).

Κόνις για ενέσιμο διάλυμα 50 mg/φιαλίδιο: Φυλάσσετε σε θερμοκρασία ≤ 25°C. Το ανασυσταμένο προϊόν είναι σταθερό για 24 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου με προστασία από το φως και για 48 ώρες σε ψυγείο (2οC - 8οC).

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα 1 άχρωμο γυάλινο φιαλίδιο, τύπου USP III, που περιέχει 10 mg υδροχλωρικής επιρουβικίνης με ελαστικό πώμα από χλωροβουτύλιο. Πώμα εξ αλουμινίου με ενσωματωμένο δίσκο από πολυπροπυλένιο. Στη συσκευασία περιλαμβάνεται 1 φύσιγγα που περιέχει 5 ml ενέσιμου ύδατος.

Κόνις για ενέσιμο διάλυμα 1 άχρωμο γυάλινο φιαλίδιο, τύπου USP I, που περιέχει 50 mg υδροχλωρικής επιρουβικίνης με ελαστικό πώμα από χλωροβουτύλιο. Πώμα εξ αλουμινίου με ενσωματωμένο δίσκο από πολυπροπυλένιο.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Παρασκευή του διαλύματος Η υδροχλωρική επιρουβικίνη, κόνις για παρασκευή ενέσιμου διαλύματος για ενδοφλέβια χορήγηση, πρέπει να διαλυθεί σε φυσιολογικό ορό/ενέσιμο ύδωρ. Μετά την προσθήκη του διαλύτη, το φιαλίδιο πρέπει να ανακινηθεί μέχρις ότου το φάρμακο διαλυθεί πλήρως. Το περιεχόμενο του φιαλιδίου βρίσκεται κάτω από αρνητική πίεση για την ελαχιστοποίηση του σχηματισμού αερολυμάτων κατά τη διάρκεια της ανασύστασης. Θα πρέπει να ασκηθεί ιδιαίτερη προσοχή κατά την εισαγωγή της βελόνας στο φιαλίδιο. Θα πρέπει να αποφευχθεί η εισπνοή κάθε αερολύματος που παράγεται κατά τη διάρκεια της ανασύστασης.

Ενδοφλέβια χορήγηση Η επιρουβικίνη δεν είναι δραστική όταν χορηγείται από το στόμα και δεν θα πρέπει να χορηγείται ενδομυϊκά ή ενδορραχιαία. Συνιστάται η χορήγηση του φαρμάκου μέσω του σωλήνα ενδοφλέβιας

έγχυσης φυσιολογικού ορού ελεύθερης ροής για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εξαγγείωσης του φαρμάκου. Η φλέβα θα πρέπει να ξεπλυθεί με φυσιολογικό ορό μετά τη χορήγηση του φαρμάκου. Η εξαγγείωση του φαρμάκου από τη φλέβα κατά τη διάρκεια της ένεσης μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αλλοιώσεις στους ιστούς, ακόμη και νέκρωση. Μπορεί να προκληθεί φλεβική σκλήρυνση από ένεση σε μικρά αγγεία ή από επανειλημμένες ενέσεις στην ίδια φλέβα.

Ενδοκυστική χορήγηση Η υδροχλωρική επιρουβικίνη, που χορηγείται με ενστάλαξη με τη χρήση καθετήρα, θα πρέπει να παραμείνει στην κύστη για διάστημα 1 ώρας. Θα πρέπει να δοθούν οδηγίες στον ασθενή να ουρήσει στο τέλος του χρονικού αυτού διαστήματος (βλ. επίσης παράγραφο 4.2).

Μέτρα προστασίας Λόγω της τοξικής φύσης της ουσίας, παρέχονται οι εξής συστάσεις προστασίας:

- το προσωπικό θα πρέπει να έχει εκπαιδευτεί στις σωστές τεχνικές για ανασύσταση και χειρισμό του φαρμάκου.

- οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να αποκλείονται από την εργασία με το φάρμακο αυτό.

- το προσωπικό που έρχεται σε επαφή με την επιρουβικίνη θα πρέπει να φορά προστατευτικά ρούχα:

ειδικά γυαλιά, ποδιά καθώς και γάντια και μάσκα μίας χρήσης.

- θα πρέπει να καθοριστεί ειδικός χώρος για ανασύσταση (κατά προτίμηση κάτω από σύστημα απαγωγού γραμμικής ροής). Η επιφάνεια του πάγκου εργασίας πρέπει να προστατεύεται από πλαστικοποιημένο, απορροφητικό χαρτί μίας χρήσης.

- - όλα τα αντικείμενα που χρησιμοποιούνται για την ανασύσταση, χορήγηση ή καθαρισμό, συμπεριλαμβανομένων των γαντιών, θα πρέπει να τοποθετούνται σε σάκους απορριμμάτων υψηλού κινδύνου για καύση σε υψηλές θερμοκρασίες.κάθε έγχυση ή διαρροή θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με αραιό διάλυμα υποχλωριώδους νατρίου (1% διαθέσιμο χλώριο), κατά προτίμηση με εμποτισμό και στη συνέχεια, ξέπλυμα με νερό.

- όλα τα υλικά καθαρισμού θα πρέπει, μετά τη χρήση τους, να αποτεφρώνονται, όπως περιγράφεται πιο πάνω.

- η τυχαία επαφή με το δέρμα ή τα μάτια πρέπει να αντιμετωπίζεται αμέσως με πλύσιμο με άφθονο νερό ή με σαπούνι και νερό ή με διάλυμα διττανθρακικού νατρίου για τουλάχιστον 15 λεπτά. Στη συνέχεια, απαιτείται ιατρική εκτίμηση.

Το φάρμακο πρέπει να χρησιμοποιηθεί εντός 24 ωρών από την πρώτη διάτρηση του ελαστικού πώματος. Το μη χρησιμοποιηθέν διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E., Λ. Μεσογείων 243, 154 51, Ν. Ψυχικό, Αθήνα, Ελλάδα Τηλ.: + 30 210 6785800 Τοπικός Αντιπρόσωπος στην Κύπρο Pfizer Ελλάς A.E. (Cyprus Branch), Τηλ.: +357 22 817690

8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα 10 mg/φιαλίδιο: 06 Νοεμβρίου 1984 Κόνις για ενέσιμο διάλυμα 50 mg/φιαλίδιο: 06 Νοεμβρίου 1984 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ