FEMASTON — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡIΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡIΣΤIΚΩΝ ΤOY ΠΡΟIΟΝΤOΣ Σελίδα 1 από 19

1. OΝΟΜΑΣIΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤIΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Femaston 2/(2+10) mg δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο

2. ΠΟIΟΤIΚΗ ΚΑI ΠΟΣΟΤIΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

14 δισκία, στο καθένα εκ των οποίων περιέχονται 2 mg 17β-οιστραδιόλης (ως ημιυδρική) και 14 δισκία, στο καθένα εκ των οποίων περιέχονται 2 mg 17β-οιστραδιόλης (ως ημιυδρική) και 10 mg δυδρογεστερόνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο Femaston 2 mg (κεραμόχροο) περιέχει 118,2 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

Κάθε δισκίο Femaston (2+10) mg (κίτρινο) περιέχει 109,4 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝIΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Στρογγυλά αμφίκυρτα δισκία με το διακριτικό 379 στη μία πλευρά.

Κεραμόχροα δισκία των 2 mg και κίτρινα δισκία των (2+10) mg.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία Ορμονικής Υποκατάστασης (ΘΟΥ), των συμπτωμάτων που σχετίζονται με ανεπάρκεια οιστρογόνων σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία έμμηνο ρύση.

Πρόληψη της οστεοπόρωσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με υψηλό κίνδυνο μελλοντικών καταγμάτων, στις οποίες άλλα ιδιοσκευάσματα εγκεκριμένα για την πρόληψη της οστεοπόρωσης δεν είναι καλώς ανεκτά ή αντενδείκνυνται.

Ηλικιωμένοι Η εμπειρία υποβολής σε θεραπεία γυναικών με ηλικία μεγαλύτερη των 65 ετών είναι περιορισμένη.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση.

Δοσολογία Συνεχής διαδοχική αγωγή.

Το οιστρογόνο χορηγείται συνεχόμενα. Το προγεσταγόνο προστίθεται κατά τις τελευταίες 14 ημέρες κάθε κύκλου 28 ημερών, σε ένα διαδοχικό σχήμα.

Η αγωγή ξεκινάει με ένα κεραμόχροο δισκίο ημερησίως για τις πρώτες 14 ημέρες ακολουθούμενες από ένα κίτρινο δισκίο ημερησίως για τις επόμενες 14 ημέρες, όπως καθορίζεται στη συσκευασία των 28 ημερών.

Το Femaston μπορεί να λαμβάνεται συνεχώς χωρίς διακοπή ανάμεσα στις συσκευασίες.

Σελίδα 2 από 19

Για την έναρξη και συνέχιση της αντιμετώπισης των μετεμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση για το συντομότερο δυνατό χρονικό διάστημα (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Γενικά, η διαδοχική συνδυασμένη αγωγή θα πρέπει να ξεκινά με προϊόν που περιέχει Οιστραδιόλη/Οιστραδιόλη+Δυδρογεστερόνη 1/(1+10) mg (δεν διατίθεται από την εταιρεία).

Μετέπειτα, ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση, η δοσολογία μπορεί να εξατομικευτεί.

Ασθενείς που αλλάζουν αγωγή από άλλο συνεχές διαδοχικό ή κυκλικό σκεύασμα πρέπει πρώτα να συμπληρώσουν τον κύκλο των 28 ημερών και μετά να αλλάξουν σε Femaston.

Ασθενείς που αλλάζουν αγωγή από άλλο συνεχές σκεύασμα συνδυασμού μπορούν να ξεκινήσουν θεραπεία οποιαδήποτε στιγμή.

Εάν μία δόση ξεχαστεί, πρέπει να λαμβάνεται το συντομότερο δυνατόν. Εάν ωστόσο έχουν παρέλθει περισσότερες από 12 ώρες, η αγωγή θα πρέπει να συνεχίζεται με το επόμενο δισκίο χωρίς να λαμβάνεται αυτό που ξεχάστηκε. Η πιθανότητα αιμορραγίας εκ διαφυγής ή σταγονοειδούς αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί.

Το Femaston μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα από την κατανάλωση τροφής.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Femaston στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη της θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης ή της πρόληψης της οστεοπόρωσης.

4.3 Αντενδείξεις

• Γνωστός καρκίνος του μαστού ή υποψία ύπαρξης καρκίνου του μαστού

• Γνωστοί οιστρογονοεξαρτώμενοι κακοήθεις όγκοι ή υποψία ύπαρξης οιστρογονοεξαρτώμενων κακοηθών όγκων (π.χ. καρκίνος του ενδομητρίου)

• Γνωστά προγεσταγονοεξαρτώμενα νεοπλάσματα ή υποψία ύπαρξης προγεσταγονοεξαρτώμενων νεοπλασμάτων (π.χ. μηνιγγίωμα)

• Μηνιγγίωμα ή ιστορικό μηνιγγιώματος

• Αδιάγνωστη αιμορραγία από το γεννητικό σύστημα

• Μη υποκείμενη σε αγωγή υπερπλασία ενδομητρίου

• Προηγούμενη ή παρούσα φλεβική θρομβοεμβολή (εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση, πνευμονική εμβολή)

• Γνωστές θρομβοφιλικές διαταραχές (π.χ. ανεπάρκεια πρωτεΐνης C ή πρωτεΐνης S ή ανεπάρκεια αντιθρομβίνης, βλ. παράγραφο 4.4)

• Ενεργή ή πρόσφατη αρτηριακή θρομβοεμβολική νόσος (π.χ. στηθάγχη, έμφραγμα μυοκαρδίου)

• Οξεία ηπατική νόσος ή ιστορικό ηπατικής νόσου, εφόσον οι δείκτες της ηπατικής λειτουργίας δεν έχουν επανέλθει στις φυσιολογικές τιμές

• Πορφυρία

• Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Για τη θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων, η ΘΟΥ πρέπει να ξεκινά μόνο για συμπτώματα που επηρεάζουν δυσμενώς την ποιότητα ζωής. Σε κάθε περίπτωση, για τους κινδύνους και τα οφέλη πρέπει να γίνεται προσεκτική εκτίμηση, τουλάχιστον κάθε χρόνο και η ΘΟΥ πρέπει να συνεχίζεται μόνο εφόσον τα οφέλη αντισταθμίζουν τους πιθανούς κινδύνους.

Υπάρχουν περιορισμένες αποδείξεις αναφορικά με τους κινδύνους που σχετίζονται με την ΘΟΥ στην αγωγή της πρόωρης εμμηνόπαυσης. Εντούτοις, λόγω των χαμηλών επιπέδων του απόλυτου κινδύνου στις νεότερες γυναίκες, ο λόγος οφέλους/κινδύνου μπορεί να είναι ευνοϊκότερος για αυτές τις γυναίκες Σελίδα 3 από 19

παρά για εκείνες μεγαλύτερης ηλικίας.

Ιατρική εξέταση/παρακολούθηση Πριν την έναρξη ή την επανέναρξη της ΘΟΥ, θα πρέπει να λαμβάνεται ένα πλήρες ατομικό και οικογενειακό ιατρικό ιστορικό. Η φυσική εξέταση (συμπεριλαμβανομένης της πυέλου και των μαστών)

θα πρέπει να γίνεται με βάση το ιστορικό αυτό και με βάση τις αντενδείξεις και τις προειδοποιήσεις κατά τη χρήση. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συνιστώνται περιοδικοί προληπτικοί έλεγχοι, η φύση και η συχνότητα των οποίων θα εξατομικεύονται για κάθε γυναίκα. Θα πρέπει να δίνονται συμβουλές στις γυναίκες σχετικά με ποιες μεταβολές στους μαστούς θα πρέπει να αναφέρουν στο γιατρό τους ή τη νοσοκόμα τους (βλέπε «Καρκίνος του μαστού» παρακάτω). Παρακλινικές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένων των κατάλληλων απεικονιστικών μεθόδων, όπως η μαστογραφία, θα πρέπει να γίνονται σύμφωνα με τις ισχύουσες αποδεκτές πρακτικές, τροποποιημένες ανάλογα με τις κλινικές ανάγκες της κάθε ασθενούς.

Καταστάσεις που απαιτούν παρακολούθηση Αν υπάρχει οποιαδήποτε από τις παρακάτω καταστάσεις ή έχει εμφανιστεί στο παρελθόν ή/και έχει επιδεινωθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή κατά τη διάρκεια προηγούμενης ορμονικής θεραπείας, η ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι οι καταστάσεις αυτές μπορεί να επανεμφανιστούν ή να επιδεινωθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Femaston, και συγκεκριμένα:

• Λειομύωμα (ινομυώματα μήτρας) ή ενδομητρίωση

• Παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικές διαταραχές (βλέπε παρακάτω)

• Παράγοντες κινδύνου για οιστρογονοεξαρτώμενους όγκους, π.χ. καρκίνος μαστού σε 1ου βαθμού συγγενείς

• Υπέρταση

• Ηπατικές διαταραχές (π.χ. αδένωμα ήπατος)

• Σακχαρώδης διαβήτης με ή χωρίς αγγειακές επιπλοκές

• Χολολιθίαση

• Ημικρανία ή (σοβαρή) κεφαλαλγία

• Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος

• Ιστορικό υπερπλασίας του ενδομητρίου (βλέπε παρακάτω)

• Επιληψία

• Άσθμα

• Ωτοσκλήρυνση

• Μηνιγγίωμα Έχει αναφερθεί εμφάνιση μηνιγγιωμάτων (μεμονωμένων και πολλαπλών) σε σχέση με τη χρήση του Femaston. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μηνιγγιωμάτων σύμφωνα με την κλινική πρακτική. Εάν μια ασθενής διαγνωστεί με μηνιγγίωμα, κάθε θεραπεία που περιέχει Femaston πρέπει να διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.3). Μετά τη διακοπή της θεραπείας, έχει παρατηρηθεί συρρίκνωση του όγκου.

Λόγοι για άμεση διακοπή της θεραπείας:

Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση που διαπιστωθεί κάποια αντένδειξη και στις παρακάτω περιπτώσεις:

• Ίκτερος ή επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας

• Σημαντική αύξηση της αρτηριακής πίεσης

• Νέα εμφάνιση κεφαλαλγίας ημικρανικού τύπου

• Εγκυμοσύνη Υπερπλασία ενδομητρίου και καρκίνωμα

• Σε γυναίκες με ακέραια μήτρα, ο κίνδυνος υπερπλασίας του ενδομητρίου και καρκίνου του ενδομητρίου αυξάνεται όταν τα οιστρογόνα χορηγούνται μόνα τους για εκτεταμένα χρονικά διαστήματα. Η αναφερόμενη αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του ενδομητρίου μεταξύ των γυναικών που κάνουν χρήση μόνο οιστρογόνων κυμαίνεται από 2 έως 12 φορές μεγαλύτερη εκείνων που δεν κάνουν χρήση, ανάλογα της διάρκειας της αγωγής και της δόσης του Σελίδα 4 από 19

οιστρογόνου (βλ. παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος μπορεί να παραμείνει αυξημένος για τουλάχιστον 10 χρόνια μετά την διακοπή της θεραπείας.

• Η προσθήκη προγεσταγόνου κυκλικά για τουλάχιστον 12 ημέρες ανά μήνα/κύκλο 28 ημερών ή η συνεχής θεραπεία συνδυασμού οιστρογόνων-προγεσταγόνων σε γυναίκες που δεν έχουν υποβληθεί σε υστερεκτομή, μπορεί να προλάβει τον επιπλέον κίνδυνο που σχετίζεται με ΘΟΥ μόνο με οιστρογόνο.

• Αιμορραγία εκ διαφυγής και σταγονοειδής αιμορραγία μπορεί να εμφανιστεί κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας. Αν η αιμορραγία εκ διαφυγής ή η σταγονοειδής αιμορραγία εμφανίζεται μετά από κάποιο χρόνο θεραπείας, ή συνεχίζεται αφού διακοπεί η θεραπεία, η αιτία πρέπει να διερευνηθεί, ενδεχομένως με βιοψία του ενδομητρίου, για τον αποκλεισμό κακοήθειας.

Καρκίνος του μαστού Το σύνολο των διαθέσιμων στοιχείων καταδεικνύει αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού στις γυναίκες που λαμβάνουν συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνου-προγεσταγόνου ή μονοθεραπεία με οιστρογόνο ως ΘΟΥ, ο οποίος εξαρτάται από τη διάρκεια της θεραπείας.

• Η τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, η μελέτη Women’s Health Initiative (WHI) και μια μετα-ανάλυση διερευνητικών επιδημιολογικών μελετών συμφωνούν με τα ευρήματα για αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που λαμβάνουν συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνου-προγεσταγόνου ως ΘΟΥ ο οποίος καθίσταται εμφανής μετά από 3 (1-4) χρόνια (βλ. παράγραφο 4.8).

Μονοθεραπεία με οιστρογόνο

• Στη μελέτη WHI βρέθηκε να μην αυξάνεται ο κίνδυνος του καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε υστερεκτομή και χρησιμοποιούν ΘΟΥ με οιστρογόνο μόνο. Μελέτες παρατήρησης αναφέρουν ως επί το πλείστον μικρή αύξηση του κινδύνου διάγνωσης καρκίνου του μαστού η οποία αύξηση είναι χαμηλότερη από αυτή που παρατηρείται σε χρήστες συνδυασμών οιστρογόνου-προγεσταγόνου (βλ. παράγραφο 4.8).

Αποτελέσματα από μια μετα-ανάλυση μεγάλης κλίμακας καταδεικνύουν ότι μετά από τη διακοπή της θεραπείας, ο αυξημένος κίνδυνος θα μειωθεί με την πάροδο του χρόνου και ότι ο χρόνος που απαιτείται για να επανέλθει στα κανονικά επίπεδα εξαρτάται από τη διάρκεια της προηγούμενης χρήσης της ΘΟΥ. Όταν η ΘΟΥ λαμβάνεται για περισσότερο από 5 χρόνια, ο κίνδυνος ενδέχεται να παραμείνει για 10 χρόνια ή περισσότερο.

Η ΘΟΥ, ιδιαίτερα η θεραπεία συνδυασμού οιστρογόνων-προγεσταγόνων, αυξάνει την πυκνότητα στις εικόνες της μαστογραφίας, γεγονός που μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς τον ακτινολογικό εντοπισμό του καρκίνου του μαστού.

Καρκίνος των ωοθηκών Ο καρκίνος των ωοθηκών είναι πολύ σπανιότερος από τον καρκίνο του μαστού. Επιδημιολογικά στοιχεία από μια μετα-ανάλυση μεγάλης κλίμακας καταδεικνύουν ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο σε γυναίκες που λαμβάνουν ΘΟΥ μόνο με οιστρογόνα ή με συνδυασμό οιστρογόνων-προγεσταγόνων. Ο κίνδυνος αυτός είναι εμφανής εντός 5 ετών χρήσης, ενώ μειώνεται με την πάροδο του χρόνου μετά τη διακοπή της χρήσης. Ορισμένες άλλες μελέτες, συμπεριλαμβανομένης της δοκιμής WHI, καταδεικνύουν ότι η χρήση συνδυασμένων ΘΟΥ ενδέχεται να συσχετιστεί με παρόμοιο, ή ελαφρώς μικρότερο, κίνδυνο (βλ. παράγραφο 4.8).

Φλεβική θρομβοεμβολική νόσος Σελίδα 5 από 19

• Η ΘΟΥ έχει συσχετισθεί με κίνδυνο κατά 1,3-3 φορές μεγαλύτερο για εμφάνιση φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου (ΦΘΕΝ), δηλαδή εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση ή πνευμονική εμβολή.

Η συχνότητα εμφάνισης τέτοιου συμβάματος είναι πιθανότερη στον πρώτο χρόνο της ΘΟΥ παρά αργότερα (βλ. παράγραφο 4.8).

• Οι ασθενείς με γνωστές θρομβοφιλικές καταστάσεις έχουν αυξημένο κίνδυνο ΦΘΕΝ και η ΘΟΥ μπορεί να επιτείνει τον κίνδυνο αυτό. Συνεπώς η ΘΟΥ αντενδείκνυται στις ασθενείς αυτές (βλ. παράγραφο 4.3).

• Στους γενικά αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕΝ περιλαμβάνονται: η πρόσληψη οιστρογόνων, η μεγάλη ηλικία, η σοβαρή χειρουργική επέμβαση, η παρατεταμένη ακινητοποίηση, η παχυσαρκία (Δείκτης Μάζας Σώματος > 30kg/m2), η περίοδος κύησης/λοχείας, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) και ο καρκίνος. Δεν υπάρχει ομοφωνία σχετικά με τον πιθανό ρόλο των κιρσών στη ΦΘΕΝ.

• Όπως σε όλους τους μετεγχειρητικούς ασθενείς, μεγάλη προσοχή θα πρέπει να δίδεται στη λήψη προφυλακτικών μέτρων για την πρόληψη της θρομβοεμβολικής νόσου μετά το χειρουργείο. Όπου παρατεταμένη ακινητοποίηση πρόκειται να ακολουθήσει μία προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση, συνιστάται προσωρινή διακοπή της ΘΟΥ για 4 έως 6 εβδομάδες νωρίτερα. Η θεραπεία δε θα πρέπει να ξαναρχίζει μέχρις ότου η γυναίκα κινητοποιηθεί πλήρως.

• Σε γυναίκες χωρίς ιατρικό ιστορικό ΦΘΕΝ αλλά με συγγενή πρώτου βαθμού με ιστορικό θρομβώσεως σε νεαρή ηλικία, μπορεί να γίνεται προσυμπτωματικός έλεγχος μετά από προσεκτική ενημέρωση για τους περιορισμούς του (μόνο ένα κλάσμα των θρομβοεμβολικών ανωμαλιών ανιχνεύεται με προσυμπτωματικό έλεγχο).

• Εάν ανιχνευτεί μία θρομβοεμβολική ανωμαλία που απομονώνεται σε μέλη της οικογενείας μαζί με θρόμβωση ή εάν η ανωμαλία είναι «σοβαρή» (π.χ. ανεπάρκεια αντιθρομβίνης, πρωτεΐνης S ή πρωτεΐνης C ή συνδυασμός ανωμαλιών), τότε η ΘΟΥ αντενδείκνυται.

• Στις γυναίκες εκείνες που βρίσκονται ήδη υπό χρόνια αντιπηκτική αγωγή, θα πρέπει να γίνεται προσεκτική εκτίμηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου από τη ΘΟΥ.

• Αν εμφανιστεί θρομβοεμβολική νόσος μετά την έναρξη της θεραπείας, το φάρμακο θα πρέπει να διακόπτεται. Θα πρέπει να ενημερώνονται οι ασθενείς να επικοινωνήσουν αμέσως με το γιατρό τους αν αντιληφθούν κάποιο πιθανό σύμπτωμα θρομβοεμβολής (π.χ. επώδυνη διόγκωση σκέλους, αιφνίδιο άλγος στο θώρακα, δύσπνοια).

Στεφανιαία νόσος (CAD)

Δεν υπάρχει απόδειξη από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες για προστασία από έμφραγμα του μυοκαρδίου σε γυναίκες που ελάμβαναν ΘΟΥ συνδυασμού οιστρογόνων-προγεσταγόνων ή οιστρογόνου μόνο και με ή χωρίς προϋπάρχουσα στεφανιαία νόσο (CAD).

Θεραπεία συνδυασμού οιστρογόνων-προγεσταγόνων Ο σχετικός κίνδυνος στεφανιαίας νόσου κατά τη χρήση ΘΟΥ συνδυασμού οιστρογόνων- προγεσταγόνων είναι ελαφρά αυξημένος. Καθώς οι τιμές αναφοράς του απόλυτου κινδύνου στεφανιαίας νόσου είναι ισχυρά εξαρτώμενες από την ηλικία, ο αριθμός των επιπλέον περιστατικών στεφανιαίας νόσου λόγω της χρήσης οιστρογόνων-προγεσταγόνων είναι πολύ χαμηλός σε υγιείς γυναίκες που εγγίζουν την εμμηνόπαυση, αλλά μεγαλώνει όσο αυξάνεται η ηλικία.

Θεραπεία με οιστρογόνο μόνο Τυχαιοποιημένα ελεγχόμενα δεδομένα δείχνουν να μην υπάρχει αυξημένος κίνδυνος στεφανιαίας νόσου σε γυναίκες που έχουν υποστεί υστερεκτομή και βρίσκονται σε θεραπεία με οιστρογόνο μόνο.

Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο Η θεραπεία συνδυασμού οιστρογόνων-προγεσταγόνων και η θεραπεία με οιστρογόνο μόνο σχετίζονται με αύξηση του κινδύνου ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου μέχρι και 1,5 φορές. Ο σχετικός κίνδυνος δεν αλλάζει με την ηλικία ή το χρόνο μέχρι την εμμηνόπαυση. Εντούτοις, καθώς οι τιμές αναφοράς του κινδύνου ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου είναι ισχυρά εξαρτώμενες από την ηλικία, ο συνολικός κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου σε γυναίκες που βρίσκονται σε ΘΟΥ αυξάνεται με την ηλικία (βλ. παράγραφο 4.8).

Σελίδα 6 από 19

Άλλες καταστάσεις

• Τα οιστρογόνα μπορεί να προκαλέσουν κατακράτηση υγρών. Έτσι, οι ασθενείς με καρδιακή ή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

• Οι γυναίκες με προϋπάρχουσα υπερτριγλυκεριδαιμία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια οιστρογονικής ή ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης, καθώς έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις μεγάλων αυξήσεων των τριγλυκεριδίων του πλάσματος που προκάλεσαν παγκρεατίτιδα με τη χορήγηση οιστρογονοθεραπείας σε τέτοιες περιπτώσεις.

• Τα εξωγενή οιστρογόνα μπορεί να προκαλέσουν ή να επιδεινώσουν τα συμπτώματα του κληρονομικού και του επίκτητου αγγειοοιδήματος.

• Τα οιστρογόνα αυξάνουν τη δεσμευτική σφαιρίνη της θυροξίνης (TBG), προκαλώντας αύξηση της κυκλοφορούσας ολικής θυρεοειδικής ορμόνης, όπως αυτή μετράται δια του συνδεδεμένου με πρωτεΐνες ιωδίου (PBI), τα επίπεδα Τ4 (με ραδιοανοσοχημικό προσδιορισμό ή χρωματογραφικά) ή τα επίπεδα Τ3 (με ραδιοανοσοχημικό προσδιορισμό). Το κλάσμα πρόσληψης Τ3 μειώνεται, αντικατοπτρίζοντας την αυξημένη TBG. Οι συγκεντρώσεις ελεύθερης Τ4 και ελεύθερης Τ3 παραμένουν αμετάβλητες. Άλλες δεσμευτικές πρωτεΐνες μπορεί να αυξηθούν στο πλάσμα, π.χ. η σφαιρίνη που συνδέεται με τα κορτικοστεροειδή (CBG), η σφαιρίνη που συνδέεται με τις ορμόνες του φύλου (SHBG) προκαλώντας αύξηση των κυκλοφορούντων κορτικοστεροειδών και των ορμονών του φύλου, αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις των ελεύθερων ή των βιολογικών ενεργών ορμονών παραμένουν αμετάβλητες.

Άλλες πρωτεΐνες του πλάσματος μπορεί να παρουσιάσουν αύξηση (υπόστρωμα αγγειοτενσίνης/ρενίνης, α-1-αντιθρυψίνη, σερουλοπλασμίνη).

• Η ΘΟΥ δε βελτιώνει τη γνωσιακή λειτουργία. Υπάρχουν κάποια στοιχεία σχετικά με αύξηση κινδύνου πιθανής άνοιας σε γυναίκες που ξεκινούν να χρησιμοποιούν συνεχή ΘΟΥ συνδυασμού ή ΘΟΥ με οιστρογόνο μόνο από την ηλικία των 65 ετών.

Αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT)

Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για λοιμώξεις από τον ίο της ηπατίτιδας C (HCV) με το θεραπευτικό σχήμα συνδυασμού ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη και ντασαμπουβίρη με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, αυξήσεις της ALT μεγαλύτερες κατά 5 φορές από το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) ήταν σημαντικά συχνότερες σε γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη, όπως τα συνδυασμένα ορμονικά αντισυλληπτικά (CHCs). Επιπλέον, επίσης σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη ή σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη/βοξιλαπρεβίρη παρατηρήθηκαν αυξημένες τιμές της ALT σε γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φάρμακα που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη, όπως τα CHCs. Οι γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν οιστρογόνα εκτός της αιθινυλοιστραδιόλης, όπως οιστραδιόλη, και ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη και ντασαμπουβίρη με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, είχαν ποσοστό αύξησης της ALT παρόμοιο με εκείνες που δεν λάμβαναν οιστρογόνα. Ωστόσο, λόγω του περιορισμένου αριθμού γυναικών που λαμβάνουν αυτά τα άλλα οιστρογόνα, απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση με τα ακόλουθα φαρμακευτικά σχήματα συνδυασμού: ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ ριτοναβίρη και ντασαμπουβίρη με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη ή σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη/βοξιλαπρεβίρη. Βλ. παράγραφο 4.5 Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Αυτή η αγωγή συνδυασμού οιστρογόνων-προγεσταγόνων δεν είναι αντισυλληπτικό.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

Η αποτελεσματικότητα των οιστρογόνων και προγεσταγόνων μπορεί να επηρεαστεί:

• O μεταβολισμός των οιστρογόνων και των προγεσταγόνων μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση ουσιών όπως τα αντιεπιληπτικά (π.χ. φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη) και τα αντιμικροβιακά (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, νεβιραπίνη, εφαβιρένζη), που ως γνωστό επάγουν τα υπεύθυνα για το μεταβολισμό των φαρμάκων ένζυμα, και πιο Σελίδα 7 από 19

συγκεκριμένα τα ένζυμα 2Β6, 3Α4, 3Α5 και 3Α7 του κυτοχρώματος Ρ450.

• Η ριτοναβίρη και η νελφιναβίρη, παρόλο που είναι γνωστές ως ισχυροί αναστολείς των CYP450 3A4, A5, A7, εμφανίζουν αντιθέτως επαγωγικές ιδιότητες όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με στεροειδείς ορμόνες.

• Φυτικά παρασκευάσματα που περιέχουν υπερικό (βαλσαμόχορτο, Hypericum perforatum)

μπορεί να επάγουν το μεταβολισμό των οιστρογόνων και των προγεσταγόνων μέσω της οδού CYP450 3Α4.

• Από κλινική άποψη, ο αυξημένος μεταβολισμός οιστρογόνων και προγεσταγόνων μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη δραστικότητα και αλλαγές στο αιμορραγικό προφίλ της μήτρας.

Επίδραση της ΘΟΥ με οιστρογόνα σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Τα ορμονικά αντισυλληπτικά που περιέχουν οιστρογόνα έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις της λαμοτριγίνης στο πλάσμα, όταν συγχορηγούνται, λόγω της επαγωγής της γλυκουρονιδίωσης της λαμοτριγίνης. Αυτό μπορεί να μειώσει τον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων.

Παρόλο που η πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ της θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης και της λαμοτριγίνης δεν έχει μελετηθεί, αναμένεται ότι υπάρχει παρόμοια αλληλεπίδραση, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μείωση του ελέγχου των επιληπτικών κρίσεων μεταξύ των γυναικών που λαμβάνουν τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα μαζί.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με το θεραπευτικό σχήμα συνδυασμού ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ ριτοναβίρη και ντασαμπουβίρη με και χωρίς ριμπαβιρίνη για τον HCV, αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) μεγαλύτερες κατά 5 φορές από το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) ήταν σημαντικά συχνότερες σε γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη, όπως τα CHCs. Γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν οιστρογόνα, εκτός της αιθινυλοιστραδιόλης, όπως οιστραδιόλη, και ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη και ντασαμπουβίρη με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, είχαν ποσοστό αύξησης της ALT παρόμοιο με εκείνες που δεν λάμβαναν οιστρογόνα.

Ωστόσο, λόγω του περιορισμένου αριθμού γυναικών που λαμβάνουν αυτά τα άλλα οιστρογόνα, απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση με τα ακόλουθα φαρμακευτικά σχήματα συνδυασμού:

ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη και ντασαμπουβίρη με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη ή σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη/βοξιλαπρεβίρη (βλ. παράγραφο 4.4).

Τα οιστρογόνα μπορεί να αλληλεπιδράσουν με το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων:

Τα ίδια τα οιστρογόνα μπορεί να επάγουν ανταγωνιστική αναστολή των ενζύμων CYP450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Αυτό πρέπει να ληφθεί ιδιαιτέρως υπόψιν σε υποστρώματα με στενή θεραπευτική ένδειξη, όπως τα:

– τακρόλιμους και κυκλοσπορίνη Α (CYP450 3A4, 3A3)

– φαιντανύλη (CYP450 3A4)

– θεοφυλλίνη (CYP450 1A2)

Σε κλινικό επίπεδο, αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα των ουσιών που επηρεάζονται, μέχρι και σε τοξικές συγκεντρώσεις. Έτσι, μπορεί να ενδείκνυται προσεκτική φαρμακευτική παρακολούθηση για παρατεταμένη χρονική περίοδο και μπορεί να είναι αναγκαία η μείωση της δοσολογίας του τακρόλιμους, της φαιντανύλης, της κυκλοσπορίνης Α και της θεοφυλλίνης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Τo Femaston δεν ενδείκνυται για χρήση κατά την κύηση. Αν προκύψει κύηση κατά τη φαρμακευτική αγωγή με το Femaston, η αγωγή πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Τα αποτελέσματα από την πλειονότητα των μέχρι σήμερα επιδημιολογικών μελετών, που σχετίζονται με ακούσια έκθεση του εμβρύου σε συνδυασμούς οιστρογόνων και προγεσταγόνων δε δείχνουν τερατογόνες ή εμβρυοτοξικές επιδράσεις. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση Σελίδα 8 από 19

οιστραδιόλης/δυδρογεστερόνης σε εγκύους.

Θηλασμός Τo Femaston δεν ενδείκνυται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Femaston δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πλέον συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές δοκιμές με ασθενείς σε αγωγή με οιστραδιόλη/δυδρογεστερόνη είναι η κεφαλαλγία, το κοιλιακό άλγος, η μαστοδυνία/ ευαισθησία μαστού και η οσφυαλγία.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί, κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών (n=4929), με τις συχνότητες που αναγράφονται παρακάτω:

Σελίδα 9 από 19

*βλ. παρακάτω για περισσότερες πληροφορίες Κίνδυνος για καρκίνο του μαστού

• Έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος έως και 2 φορές για εμφάνιση καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία συνδυασμού οιστρογόνων-προγεσταγόνων για περισσότερα από 5 χρόνια.

• Ο αυξημένος κίνδυνος για τους χρήστες μονοθεραπείας οιστρογόνων είναι χαμηλότερος από αυτόν που παρατηρείται στους χρήστες συνδυασμών οιστρογόνων-προγεσταγόνων.

• Το επίπεδο κινδύνου εξαρτάται από τη διάρκεια της χρήσης (βλ. παράγραφο 4.4).

• Παρουσιάζονται οι εκτιμήσεις απόλυτου κινδύνου που βασίζονται στα αποτελέσματα της μεγαλύτερης τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης (μελέτη WHI) και της μεγαλύτερης μετα-ανάλυσης διερευνητικών επιδημιολογικών μελετών.

Μεγαλύτερη μετα-ανάλυση διερευνητικών επιδημιολογικών μελετών Εκτιμώμενος επιπρόσθετος κίνδυνος για καρκίνο του μαστού μετά από 5ετή χρήση σε γυναίκες με BMI 27 (kg/m2)

* Με βάση τα αρχικά ποσοστά επιπτώσεων στην Αγγλία το 2015 σε γυναίκες με BMI 27 (kg/m2)

Σημείωση: Καθώς η συχνότητα επίπτωσης του καρκίνου του μαστού διαφέρει ανάμεσα στις χώρες της ΕΕ, ο αριθμός των επιπλέον περιστατικών καρκίνου του μαστού θα μεταβληθεί επίσης αναλογικά.

Σελίδα 10 από 19

Εκτιμώμενος επιπρόσθετος κίνδυνος για καρκίνο του μαστού μετά από 10ετή χρήση σε γυναίκες με BMI 27 (kg/m2)

* Με βάση τα αρχικά ποσοστά επιπτώσεων στην Αγγλία το 2015 σε γυναίκες με BMI 27 (kg/m2)

Σημείωση: Καθώς η συχνότητα επίπτωσης του καρκίνου του μαστού διαφέρει ανάμεσα στις χώρες της ΕΕ, ο αριθμός των επιπλέον περιστατικών καρκίνου του μαστού θα μεταβληθεί επίσης αναλογικά.

US μελέτες WHI – επιπρόσθετος κίνδυνος καρκίνου του μαστού μετά από χρήση 5 χρόνων

* Μελέτη WHI σε υστερεκτομηθείσες γυναίκες που δεν δείχνουν αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του μαστού ‡ Όταν η ανάλυση περιορίστηκε σε γυναίκες που δεν είχαν χρησιμοποιήσει ΘΟΥ πριν τη μελέτη, δεν υπήρξε εμφανής αύξηση του κινδύνου κατά τα 5 πρώτα χρόνια της αγωγής: μετά από 5 χρόνια ο κίνδυνος ήταν μεγαλύτερος από εκείνον σε μη-χρήστες.

Κίνδυνος καρκίνου του ενδομητρίου Μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ακέραια μήτρα Ο κίνδυνος καρκίνου του ενδομητρίου είναι περίπου 5 για κάθε 1000 γυναίκες με ακέραια μήτρα που δεν κάνουν χρήση ΘΟΥ.

Σε γυναίκες με ακέραια μήτρα, η χρήση ΘΟΥ με οιστρογόνο μόνο δεν συνιστάται διότι αυξάνει τον κίνδυνο του καρκίνου του ενδομητρίου (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναλόγως της διάρκειας της χρήσης οιστρογόνου μόνο και της δόσης του οιστρογόνου, η αύξηση του κινδύνου του καρκίνου του ενδομητρίου σε επιδημιολογικές μελέτες ποικίλλει από 5 έως 55 επιπλέον διαγνωσθέντα περιστατικά για κάθε 1000 γυναίκες ηλικίας μεταξύ 50 και 65 ετών.

Η προσθήκη ενός προγεσταγόνου σε θεραπεία με οιστρογόνο μόνο, για κατ’ ελάχιστον 12 ημέρες ανά κύκλο, μπορεί να προλάβει αυτόν τον επιπλέον κίνδυνο. Στη Μελέτη Million Women η χρήση 5 χρόνων συνδυασμένης (διαδοχικής ή συνεχούς) ΘΟΥ δεν αύξησε τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου (σχετικός κίνδυνος 1,0 (0,8-1,2)).

Καρκίνος των ωοθηκών Η χρήση ΘΟΥ με οιστρογόνο μόνο ή με συνδυασμό οιστρογόνων-προγεσταγόνων έχει συσχετισθεί με ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο διάγνωσης καρκίνου των ωοθηκών (βλ. παράγραφο 4.4).

Μία μετα-ανάλυση από 52 επιδημιολογικές μελέτες κατέδειξε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών σε γυναίκες στις οποίες χορηγείται θεραπεία HRT σε σύγκριση με τις γυναίκες στις οποίες δεν χορηγήθηκε ποτέ θεραπεία HRT (RR 1,43, 95% ΔΕ 1,31-1,56). Η χορήγηση θεραπείας HRT για 5 έτη σε γυναίκες ηλικίας 50 έως 54 ετών οδήγησε σε περίπου 1 επιπλέον περιστατικό ανά Σελίδα 11 από 19

2000 ασθενείς. Σε γυναίκες ηλικίας 50 έως 54 ετών που δεν λαμβάνουν θεραπεία HRT, περίπου 2 στις 2000 γυναίκες θα διαγνωστούν με καρκίνο των ωοθηκών σε χρονικό διάστημα 5 ετών.

Κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής Η ΘΟΥ έχει συσχετισθεί με αυξημένο κατά 1,3-3 φορές σχετικό κίνδυνο να αναπτυχθεί φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕΝ), π.χ. εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα των κάτω άκρων ή πνευμονική εμβολή. Η εμφάνιση τέτοιου συμβάματος είναι περισσότερο συνηθισμένη κατά τον πρώτο χρόνο λήψης ΘΟΥ (βλ. παράγραφο 4.4). Παρατίθενται τα αποτελέσματα από τις μελέτες WHI:

Μελέτες WHI – επιπλέον κίνδυνος ΦΘΕΝ μετά από χρήση 5 χρόνων

* Μελέτη σε υστερεκτομηθείσες γυναίκες Κίνδυνος στεφανιαίας νόσου Ο κίνδυνος στεφανιαίας νόσου είναι ελαφρώς αυξημένος σε χρήστριες ΘΟΥ συνδυασμού οιστρογόνων-προγεσταγόνων για ηλικίες άνω των 60 ετών (βλ. παράγραφο 4.4).

Κίνδυνος ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου Η χρήση θεραπείας με οιστρογόνο μόνο και οιστρογόνων-προγεσταγόνων έχει συσχετιστεί με αύξηση μέχρι και 1,5 φορές του σχετικού κινδύνου για ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Ο κίνδυνος αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου δεν αυξάνεται κατά τη χρήση ΘΟΥ.

Αυτός ο σχετικός κίνδυνος δεν εξαρτάται από την ηλικία ή τη διάρκεια της χρήσης, αλλά καθώς ο κίνδυνος αναφοράς είναι ισχυρά εξαρτώμενος από την ηλικία, στις γυναίκες που χρησιμοποιούν ΘΟΥ ο συνολικός κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου θα αυξηθεί με την πάροδο της ηλικίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνδυασμένες μελέτες WHI – επιπλέον κίνδυνος ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου* μετά από χρήση 5 χρόνων

* Δεν υπήρξε διαφοροποίηση μεταξύ ισχαιμικού και αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου Έχουν αναφερθεί και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία οιστρογόνων/προγεσταγόνων (συμπεριλαμβανομένων των οιστραδιόλης/δυδρογεστερόνης):

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα:

Οιστρογονοεξαρτώμενα καλοήθη και κακοήθη νεοπλάσματα, π.χ. καρκίνος του ενδομητρίου, καρκίνος των ωοθηκών. Αύξηση του μεγέθους προγεσταγονοεξαρτώμενων νεοπλασμάτων, π.χ.

μηνιγγίωμα.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:

Αιμολυτική αναιμία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:

Σελίδα 12 από 19

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης:

Υπερτριγλυκεριδαιμία Διαταραχές του νευρικού συστήματος:

Πιθανή άνοια, χορεία, παρόξυνση επιληψίας Οφθαλμικές διαταραχές:

Επίταση της κύρτωσης του κερατοειδούς, δυσανεξία φακών επαφής Αγγειακές διαταραχές:

Αρτηριακή θρομβοεμβολή Διαταραχές του γαστρεντερικού:

Παγκρεατίτιδα (σε γυναίκες με προϋπάρχουσα υπετριγλυκεριδαιμία)

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:

Πολύμορφο ερύθημα, οζώδες ερύθημα, χλόασμα ή μελάνωμα, που μπορεί να επιμένει και μετά τη διακοπή του φαρμάκου Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού:

Κράμπες των κάτω άκρων Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών:

Ακράτεια ούρων Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού:

Ινοκυστικές μεταβολές στο μαστό, διάβρωση τραχήλου μήτρας Συγγενείς, οικογενείς και γενετικές διαταραχές:

Επιδεινωθείσα πορφυρία Παρακλινικές εξετάσεις:

Αύξηση των ολικών κλασμάτων ορμονών του θυρεοειδούς Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Η οιστραδιόλη και η δυδρογεστερόνη είναι ουσίες με χαμηλή τοξικότητα. Συμπτώματα όπως η ναυτία, ο έμετος, η ευαισθησία μαστών, η ζάλη, το κοιλιακό άλγος, η υπνηλία/κόπωση και η αιμορραγία από απόσυρση (του φαρμάκου) μπορεί να εμφανιστούν σε περίπτωση υπερδοσολογίας.

Είναι απίθανο να χρειαστεί κάποια ειδική συμπτωματική αγωγή. Οι προαναφερθείσες πληροφορίες βρίσκουν εφαρμογή επίσης και επί υπερδοσολογίας σε παιδιά.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓIΚΕΣ IΔIΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Σελίδα 13 από 19

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ουρογεννητικό σύστημα και ορμόνες του φύλου, προγεσταγόνα και οιστρογόνα, σκευάσματα κυκλικής αγωγής.

Κωδικός ΑTC: G03FB08.

Οιστραδιόλη Το δραστικό συστατικό, μία συνθετική 17β-οιστραδιόλη, είναι χημικά και βιολογικά όμοιο με την ενδογενή ανθρώπινη οιστραδιόλη. Υποκαθιστά την απώλεια παραγωγής οιστρογόνων στις γυναίκες που βρίσκονται στην εμμηνόπαυση και ανακουφίζει από τα συμπτώματα της εμμηνόπαυσης. Τα οιστρογόνα του Femaston 2/(2+10) mg προλαμβάνουν την οστική απώλεια που ακολουθεί την εμμηνόπαυση ή την ωοθηκεκτομή.

Δυδρογεστερόνη Η δυδρογεστερόνη είναι ένα δραστικό από τoυ στόματος χορηγούμενο προγεσταγόνο που έχει δραστικότητα συγκρίσιμη με αυτή παρεντερικά χορηγούμενου προγεσταγόνου.

Καθώς τα οιστρογόνα προάγουν την ανάπτυξη του ενδομητρίου, τα μη αντιρροπούμενα με προγεσταγόνο οιστρογόνα αυξάνουν τον κίνδυνο υπερπλασίας του ενδομητρίου και καρκίνου. Η προσθήκη προγεσταγόνου ελαττώνει σημαντικά αλλά δεν εξαλείφει τον κίνδυνο υπερπλασίας του ενδομητρίου που προκαλείται από τα οιστρογόνα σε γυναίκες που δεν έχουν υποβληθεί σε υστερεκτομή.

Πληροφορίες από κλινικές μελέτες

– Ανακούφιση των συμπτωμάτων ανεπάρκειας οιστρογόνων και προφίλ εμμήνου ρύσεως.

– Ανακούφιση από τα συμπτώματα της εμμηνόπαυσης επετεύχθη κατά τις πρώτες λίγες εβδομάδες της θεραπείας.

Οιστραδιόλη/Οιστραδιόλη+Δυδρογεστερόνη 2/(2+10) mg:

Κανονική αιμορραγία από απόσυρση, εμφανίστηκε στο 89% των γυναικών με μέση διάρκεια 5 μέρες.

Αιμορραγία από απόσυρση συνήθως ξεκίνησε κατά μέσο όρο την ημέρα 28 του κύκλου. Εμφανίστηκε αιμορραγία εκ διαφυγής και/ή σταγονοειδής αιμορραγία στο 22% των γυναικών κατά τους τρεις πρώτους μήνες της θεραπείας και στο 19% των γυναικών κατά τους μήνες 10-12 της αγωγής.

Παρατηρήθηκε αμηνόρροια (όχι αιμορραγία ή σταγονοειδής αιμορραγία) στο 12% των κύκλων κατά τον πρώτο χρόνο της θεραπείας.

Οιστραδιόλη/Οιστραδιόλη+Δυδρογεστερόνη 1/(1+10) mg:

Κανονική αιμορραγία από απόσυρση, εμφανίστηκε στο 76% των γυναικών με μέση διάρκεια 5 μέρες.

Αιμορραγία από απόσυρση συνήθως ξεκίνησε κατά μέσο όρο την ημέρα 28 του κύκλου. Εμφανίστηκε αιμορραγία εκ διαφυγής και/ή σταγονοειδής αιμορραγία στο 23% των γυναικών κατά τους τρεις πρώτους μήνες της θεραπείας και στο 15% των γυναικών κατά τους μήνες 10-12 της αγωγής.

Παρατηρήθηκε αμηνόρροια (όχι αιμορραγία ή σταγονοειδής αιμορραγία) στο 21% των κύκλων κατά τον πρώτο χρόνο της θεραπείας.

Οιστραδιόλη/Οιστραδιόλη+Δυδρογεστερόνη 2/(2+10) mg & 1/(1+10) mg:

Πρόληψη της οστεοπόρωσης Η ανεπάρκεια οιστρογόνων κατά τη διάρκεια της εμμηνόπαυσης συσχετίζεται με αύξηση της οστικής αναδιάπλασης και ελάττωση της οστικής μάζας. Η δράση των οιστρογόνων στην οστική πυκνότητα εξαρτάται από τη δόση. Η προστασία φαίνεται ότι είναι αποτελεσματική για τόσο διάστημα όσο συνεχίζεται η θεραπεία. Μετά τη διακοπή της ΘΟΥ, η οστική μάζα μειώνεται με ρυθμό παρόμοιο με εκείνο των γυναικών, που δεν υποβάλλονται σε θεραπεία. Από δεδομένα από τη μελέτη WHI και από μετα-ανάλυση μελετών, προκύπτει ότι η τρέχουσα χρήση ΘΟΥ, με μονοθεραπεία οιστρογόνων ή με χορήγηση οιστρογόνων σε συνδυασμό με προγεσταγόνα – που χορηγούνται σε υγιείς κυρίως γυναίκες

– μειώνει τον κίνδυνο καταγμάτων στο ισχίο, τη σπονδυλική στήλη και άλλων οστεοπορωτικών καταγμάτων. Η ΘΟΥ έχει επίσης τη δυνατότητα πρόληψης των καταγμάτων σε γυναίκες με χαμηλή οστική πυκνότητα και/ή εδραιωμένη οστεοπόρωση, αλλά τα σχετικά δεδομένα είναι περιορισμένα.

Οιστραδιόλη/Οιστραδιόλη+Δυδρογεστερόνη 1/(1+10) mg:

Για προϊόν που περιέχει Οιστραδιόλη/Οιστραδιόλη+Δυδρογεστερόνη 1/(1+10)mg, η αύξηση της Σελίδα 14 από 19

οστικής πυκνότητας στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης (BMD) ήταν 5,2% ± 3,8% (μέση τιμή ± SD) και το ποσοστό των γυναικών που διατήρησαν ή αύξησαν την οστική πυκνότητα στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν 93,0%.

Η Οιστραδιόλη/Οιστραδιόλη+Δυδρογεστερόνη 1/(1+10) mg είχε επίσης επίδραση στην οστική πυκνότητα (BMD) του ισχίου.

Η αύξηση μετά από δύο χρόνια αγωγής με Οιστραδιόλη/Οιστραδιόλη+Δυδρογεστερόνη 1/(1+10) mg ήταν 2,7% ± 4,2% (μέση τιμή ± SD) στον αυχένα του μηριαίου οστού, 3,5% ± 5,0% (μέση τιμή ± SD)

στον τροχαντήρα και 2,7% ± 6,7% (μέση τιμή ± SD) στο τρίγωνο Wards.

Το ποσοστό των γυναικών που διατήρησαν ή αύξησαν την οστική πυκνότητα (BMD) στις 3 περιοχές του ισχίου μετά από αγωγή με Οιστραδιόλη/Οιστραδιόλη+Δυδρογεστερόνη 1/(1+10) mg ήταν 67- 78%.

Οιστραδιόλη/Οιστραδιόλη+Δυδρογεστερόνη 2/(2+10) mg:

Μετά από δύο χρόνια θεραπείας με Οιστραδιόλη/Οιστραδιόλη+Δυδρογεστερόνη 2/(2+10) mg, η αύξηση της οστικής πυκνότητας στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης (BMD) ήταν 6,7% ± 3,9% (μέση τιμή ± SD). Για Οιστραδιόλη/Οιστραδιόλη+Δυδρογεστερόνη 2/(2+10) mg, το ποσοστό των γυναικών που διατήρησαν ή αύξησαν την οστική πυκνότητα στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης κατά τη διάρκεια της αγωγής ήταν 94,5%.

Η Οιστραδιόλη/Οιστραδιόλη+Δυδρογεστερόνη 2/(2+10) mg είχε επίσης επίδραση στην οστική πυκνότητα (BMD) του ισχίου.

Η αύξηση μετά από δύο χρόνια αγωγής με Οιστραδιόλη/Οιστραδιόλη+Δυδρογεστερόνη 2/(2+10) mg ήταν 2,6% ± 5,0% (μέση τιμή ± SD) στον αυχένα του μηριαίου οστού, 4,6% ± 5,0% (μέση τιμή ± SD)

στον τροχαντήρα και 4,1% ± 7,4% (μέση τιμή ± SD) στο τρίγωνο Wards.

Το ποσοστό των γυναικών που διατήρησαν ή αύξησαν την οστική πυκνότητα (BMD) στις 3 περιοχές του ισχίου μετά από αγωγή με Οιστραδιόλη/Οιστραδιόλη+Δυδρογεστερόνη 2/(2+10) mg ήταν 71- 88%.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οιστραδιόλη Απορρόφηση Η απορρόφηση της οιστραδιόλης εξαρτάται από το μέγεθος των σωματιδίων. Η οιστραδιόλη σε μικρομερή σωματίδια απορροφάται αμέσως από τη γαστρεντερική οδό.

Ο ακόλουθος πίνακας παρέχει τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους σε κατάσταση ισορροπίας της μέσης δόσης της οιστραδιόλης (Ε2), της οιστρόνης (Ε1) και της θειικής οιστρόνης (E1S) για κάθε δόση της οιστραδιόλης σε μικρομερή σωματίδια. Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως μέσες τιμές (SD).

Ο ακόλουθος πίνακας παρέχει τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους σε κατάσταση ισορροπίας της μέσης δόσης της οιστραδιόλης (Ε2), της οιστρόνης (Ε1) και της θειικής οιστρόνης (E1S) για κάθε δόση της οιστραδιόλης σε μικρομερή σωματίδια. Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως μέσες τιμές (SD).

Σελίδα 15 από 19

Κατανομή Τα οιστρογόνα μπορούν να είναι είτε ελεύθερα είτε δεσμευμένα. Περίπου 98-99% της δόσης της οιστραδιόλης δεσμεύεται σε πρωτεΐνες του πλάσματος από τις οποίες περίπου 30-52% στην αλβουμίνη και περίπου 46-69% στη δεσμευτική σφαιρίνη ορμονών του φύλου (SHBG).

Βιομετασχηματισμός Μετά την από τoυ στόματος χορήγηση, η οιστραδιόλη σε μικρομερή σωματίδια μεταβολίζεται εκτενώς. Οι κύριοι μη-συζευγμένοι και συζευγμένοι μεταβολίτες της είναι η οιστρόνη και θειική οιστρόνη. Οι μεταβολίτες αυτοί μπορεί να συμβάλλουν στην οιστρογόνο δράση είτε άμεσα είτε μέσω μετατροπής σε οιστραδιόλη. Η θειική οιστρόνη μπορεί να υπαχθεί στον εντεροηπατικό κύκλο.

Αποβολή Οι κύριες ενώσεις που ανευρίσκονται στα ούρα είναι τα γλυκουρονίδια της οιστρόνης και της οιστραδιόλης. Ο χρόνος ημίσειας ζωής κυμαίνεται μεταξύ 10-16 ωρών.

Τα οιστρογόνα αποβάλλονται στο μητρικό γάλα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Μετά την από στόματος καθημερινή χορήγηση Femaston, οι συγκεντρώσεις της οιστραδιόλης φθάνουν σε κατάσταση ισορροπίας μετά από περίπου πέντε ημέρες.

Γενικά, συγκεντρώσεις σε κατάσταση ισορροπίας φάνηκε να επιτυγχάνονται μέσα σε 8 με 11 ημέρες από τη χορήγηση.

Δυδρογεστερόνη Απορρόφηση Μετά την από στόματος χορήγηση, η δυδρογεστερόνη απορροφάται ταχέως με T μεταξύ των ωρών max 0,5 και 2,5. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της δυδρογεστερόνης (σε από του στόματος δόση των 20 mg έναντι 7,8 mg ενδοφλέβιας έγχυσης) είναι 28%.

Ο ακόλουθος πίνακας παρέχει τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους σε κατάσταση ισορροπίας της μέσης δόσης της δυδρογεστερόνης (D) και της διϋδροδυδρογεστερόνης (DHD). Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως μέσες τιμές (SD).

Σελίδα 16 από 19

Κατανομή Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση δυδρογεστερόνης ο όγκος κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας είναι περίπου 1400 L. Η δυδρογεστερόνη και η DHD είναι συνδεδεμένες σε ποσοστό μεγαλύτερο του 90% σε πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός Μετά την από στόματος χορήγηση, η δυδρογεστερόνη μεταβολίζεται ταχέως σε DHD. Τα επίπεδα του κύριου ενεργού μεταβολίτη, της 20-α διϋδροδυδρογεστερόνης (DHD), παρουσιάζουν τη μέγιστη τιμή τους περίπου 1,5 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Τα επίπεδα πλάσματος της DHD είναι σημαντικά υψηλότερα σε σύγκριση με το πρόδρομο φάρμακο. Οι λόγοι AUC και C της DHD προς τη max δυδρογεστερόνη είναι της τάξης των 40 και 25, αντίστοιχα. Ο μέσοι χρόνοι ημίσειας ζωής της δυδρογεστερόνης και της DHD κυμαίνονται μεταξύ 5 έως 7 και 14 έως 17 ωρών, αντίστοιχα. Κοινό χαρακτηριστικό όλων των μεταβολιτών είναι η διατήρηση της δομής της 4,6 διεν-3-όνης των πρόδρομων ουσιών και η απουσία της 17α-υδροξυλίωσης, γεγονός που αιτιολογεί την απουσία οιστρογόνου και ανδρογόνου δράσης της δυδρογεστερόνης.

Αποβολή Μετά την από τoυ στόματος χορήγηση σημασμένης δυδρογεστερόνης, κατά μέσο όρο το 63% της δόσης αποβάλλεται στα ούρα. Η ολική κάθαρση στο πλάσμα είναι 6,4 L/min. Εντός 72 ωρών η απέκκριση είναι πλήρης. Η DHD είναι παρούσα στα ούρα κυρίως ως συζευγμένο γλυκουρονικό οξύ.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η φαρμακοκινητική της εφάπαξ και των πολλαπλών δόσεων είναι γραμμική για εύρος από του στόματος δόσεων από 2,5 έως 10 mg. Σύγκριση της κινητικής των εφάπαξ και των πολλαπλών δόσεων δείχνει ότι η φαρμακοκινητική της δυδρογεστερόνης και της DHD δεν μεταβάλλεται ως αποτέλεσμα της επανάληψης της δόσης. Η κατάσταση ισορροπίας επιτεύχθηκε μετά από 3 ημέρες αγωγής.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεν υπάρχουν προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια του στοχευμένου πληθυσμού, επιπλέον αυτών που συμπεριλαμβάνονται ήδη σε άλλα λήμματα της Περίληψης Χαρακτηριστικών Προϊόντος (ΠΧΠ), που να ενδιαφέρουν τον συνταγογράφο ιατρό.

Αξιολόγηση περιβαλλοντικού κινδύνου (ΑΠΚ):

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να αποτελέσει κίνδυνο για το υδάτινο περιβάλλον. Τα φάρμακα που δε χρησιμοποιούνται πλέον δεν πρέπει να απορρίπτονται στο νερό της αποχέτευσης ή στα οικιακά απορρίμματα. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις ή να επιστρέφεται στο φαρμακείο.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤIΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίων:

Λακτόζη μονοϋδρική Υπρομελλόζη Άμυλο αραβοσίτου Πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές Μαγνήσιο στεατικό Επικάλυψη δισκίων:

Περιεκτικότητα Χρώμα δισκίου Σύνθεση Χρωστικών Σελίδα 17 από 19

Περιεκτικότητα Χρώμα δισκίου Σύνθεση Χρωστικών 2 mg οιστραδιόλης κεραμόχροο Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

Υπρομελλόζη Πολυαιθυλενογλυκόλη 400 Τάλκης 2 mg οιστραδιόλης και 10 κίτρινο Τιτανίου διοξείδιο (E171)

mg δυδρογεστερόνης Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

Υπρομελλόζη Πολυαιθυλενογλυκόλη 400 Τάλκης

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη τoυ προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες αποθήκευσης.

6.5 Φύση και συστατικά τoυ περιέκτη

28 δισκία σε κυψέλη (blister) από PVC/φύλλο αλουμινίου εντός χάρτινου περιέκτη (14 κεραμόχροα δισκία οιστραδιόλης και 14 κίτρινα δισκία οιστραδιόλης/δυδρογεστερόνης).

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να αποτελέσει κίνδυνο για το υδάτινο περιβάλλον. Τα φάρμακα που δεν απαιτούνται πλέον δεν πρέπει να απορρίπτονται στο νερό της αποχέτευσης ή στα οικιακά απορρίμματα. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις ή να επιστρέφεται στο φαρμακείο.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας Theramex Ireland Limited 3rd Floor, Kilmore House, Park Lane, Spencer Dock, Dublin 1 D01 YE64 Ιρλανδία Τοπικός Αντιπρόσωπος Viatris Hellas Ltd Λ. Μεσογείων 253-255 154 51 Ν. Ψυχικό Αθήνα, Ελλάδα Σελίδα 18 από 19

Τηλ.: 2100 100 002

8. ΑΡIΘΜΟΣ ΑΔΕIΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡIΑΣ

10643/18/08-02-2019

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝIΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕIΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 14 Φεβρουαρίου 1996 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 6 Φεβρουαρίου 2007

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝIΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕIΜΕΝΟΥ

Σελίδα 19 από 19