FENOBRAT — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

FENOBRAT 160 mg καψάκιο, σκληρό

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο περιέχει 160 mg φαινοφιβράτης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο σκληρό.

Καψάκιο με πράσινο (κέλυφος)/πορτοκαλί (σώμα), μεγέθους 0, που περιέχει μια κηρώδη λευκή μπεζ μάζα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το FENOBRAT ενδείκνυται ως συμπλήρωμα της δίαιτας και άλλων μη φαρμακολογικών θεραπειών (π.χ άσκησης, μείωσης βάρους) για τις ακόλουθες περιπτώσεις:

- Θεραπεία της σοβαρής υπερτριγλυκεριδαιμίας με ή χωρίς χαμηλή HDL χοληστερόλη

- Μικτού τύπου υπερλιπιδαιμία, όταν μια στατίνη αντενδείκνυται ή δεν γίνεται ανεκτή.

- Μικτή υπερλιπιδαιμία σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, σε συνδυασμό με στατίνη, όταν τα τριγλυκερίδια και η HDL χοληστερόλη δεν ελέγχονται επαρκώς.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Διαιτητικά μέτρα που έχουν αρχίσει πριν από τη θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζονται. Η ανταπόκριση στη θεραπεία παρακολουθείται από τον προσδιορισμό των τιμών των λιπιδίων στον ορό. Εάν μετά από περίοδο χορήγησης μερικών μηνών δεν έχει επιτευχθεί ικανοποιητική μείωση των συγκεντρώσεων των λιπιδίων στον ορό, συνιστάται η χορήγηση συμπληρωματικής θεραπευτικής αγωγής ή άλλης θεραπείας.

Δοσολογία Ενήλικες Η συνιστώμενη δόση είναι ένα καψάκιο που περιέχει 160 mg φαινοφιβράτης μια φορά ημερησίως.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Συνιστάται η συνήθης δοσολογία, εκτός από τις περιπτώσεις μειωμένης νεφρικής λειτουργίας με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης < 60 ml/min/1,73m2 (βλ. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία).

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Η Φαινοφιβράτη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται αν υπάρχει σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, που ορίζεται ως eGFR <30 mL / min ανά 1,73 m2.

Αν το eGFR είναι μεταξύ 30 και 59 mL / min ανά 1,73 m2, η δόση της φαινοφιβράτης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 100 mg ή 67 mg micronized άπαξ ημερησίως.

Εάν, κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, το eGFR μειώνεται σταθερά έως <30 ml / min ανά 1,73 m2, η χορήγηση φαινοφιβράτης πρέπει να διακόπτεται.

Ηπατική δυσλειτουργία Το Fenobrat 160 mg δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία λόγω ελλείψεως δεδομένων.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φαινοφιβράτης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας μικρότερης των 18 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Συνεπώς, η χρήση της

φαινοφιβράτης σε παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 18 ετών δεν συνιστάται.

Τρόπος χορήγησης Το καψάκιο πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο κατά τη διάρκεια του γεύματος.

4.3 Αντενδείξεις

 Ηπατική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένης χολικής κίρρωσης και της ανεξήγητης εμμένουσας ηπατικής δυσλειτουργίας),  Γνωστή νόσος της χοληδόχου κύστης,  Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης <30 mL/min /1,73 m2)

 Χρόνια ή οξεία παγκρεατίτιδα, με εξαίρεση την οξεία παγκρεατίτιδα λόγω σοβαρής υπερτριγλυκεριδαιμίας,  Γνωστή φωτοαλλεργία ή φωτοτοξικές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φιβράτες ή κετοπροφαίνη  Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Δευτεροπαθής αίτια υπερχοληστερολαιμίας:

Δευτεροπαθής αίτια υπερχοληστερολαιμίας, όπως μη ελεγχόμενος διαβήτης τύπου 2, υποθυρεοειδισμός, νεφρωσικό σύνδρομο, δυσπρωτεϊναιμία, αποφρακτική ηπατική νόσος ή αλκοολισμός, πρέπει να αντιμετωπισθούν επαρκώς πριν εξεταστεί θεραπεία με φαινοφιβράτη.

Δευτερεύουσα αιτία υπερχοληστερολαιμίας που σχετίζεται με φαρμακολογική θεραπεία μπορεί να υπάρξει με διουρητικά, β-αποκλειστές, οιστρογόνα, προγεσταγόνα, σταθερούς συνδυασμούς από του στόματος αντισυλληπτικών, ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες και αναστολείς πρωτεάσης. Σε αυτές τις περιπτώσεις πρέπει να εξακριβωθεί εάν η υπερλιπιδαιμία είναι πρωτογενούς ή δευτερογενούς φύσης (πιθανή αύξηση των τιμών των λιπιδίων οφειλόμενη σε αυτούς τους θεραπευτικούς παράγοντες).

Ηπατική λειτουργία:

Όπως συμβαίνει και με άλλους παράγοντες μείωσης των λιπιδίων, σε μερικούς ασθενείς έχουν αναφερθεί αυξήσεις στα επίπεδα των τρανσαμινασών. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, οι αυξήσεις αυτές ήταν παροδικές, μικρές και ασυμπτωματικές. Συνιστάται να παρακολουθούνται τα επίπεδα των τρανσαμινασών κάθε 3 μήνες κατά τον πρώτο χρόνο της θεραπείας και μετά περιοδικά.

Προσοχή θα πρέπει να δοθεί σε ασθενείς που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών και η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί αν οι αυξήσεις στην AST (SGOT) και ALT (SGPT) υπερβούν το τριπλάσιο του ανώτατου ορίου των φυσιολογικών τιμών. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα ενδεικτικά ηπατίτιδας (π.χ. ίκτερος, κνησμός) και η διάγνωση επιβεβαιωθεί με εργαστηριακές εξετάσεις, η θεραπεία με τη φαινοφιβράτη πρέπει να διακοπεί.

Πάγκρεας:

Έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα σε ασθενείς που έπαιρναν φαινοφιβράτη (βλ. παραγράφους 4.3 Αντενδείξεις και 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες). Αυτό μπορεί να αντιπροσωπεύει έλλειψη αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία, μία άμεση επίδραση του φαρμάκου, ή δευτερογενές φαινόμενο λόγω απόφραξης του κοινού χοληδόχου πόρου που προέκυψε από σχηματισμό χολόλιθων ή ιζήματος (χολικής λάσπης).

Μύες:

Μυϊκή τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένων και των σπανίων περιπτώσεων ραβδομυόλυσης, με ή χωρίς νεφρική ανεπάρκεια, έχει αναφερθεί με τη χορήγηση φιμπρατών και άλλων υπολιπιδαιμικών παραγόντων. Η συχνότητα αυτής της διαταραχής αυξάνεται σε περιπτώσεις υπολευκωματαιμίας και προηγούμενης νεφρικής ανεπάρκειας. Οι ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για μυοπάθεια και/ ή ραβδομυόλυση που περιλαμβάνουν: ηλικία άνω των 70 ετών, ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών, νεφρική ανεπάρκεια, υποθυρεοειδισμό ή αυξημένη κατανάλωση αλκοόλ, μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν ραβδομυόλυση. Για αυτούς τους ασθενείς, τα ενδεχόμενα οφέλη και κίνδυνοι της θεραπείας με φαινοφιβράτη θα πρέπει να σταθμίζονται προσεκτικά.

Υποψίες για μυϊκή τοξικότητα θα πρέπει να υπάρχουν σε ασθενείς που παρουσιάζουν διάχυτη μυαλγία, μυοσίτιδα, μυϊκούς σπασμούς και αδυναμία και/ ή εμφανή αύξηση της CPK (σε επίπεδα που υπερβαίνουν 5 φορές τις ανώτατες φυσιολογικές τιμές). Σε αυτές τις περιπτώσεις η θεραπεία με φαινοφιβράτη πρέπει να διακοπεί.

Ο κίνδυνος της μυϊκής τοξικότητας μπορεί να αυξηθεί εάν το φάρμακο χορηγείται μαζί με μία άλλη φιμπράτη ή με έναν αναστολέα της αναγωγάσης του HMG-CoA, ιδίως σε περιπτώσεις προϋπάρχουσας μυϊκής νόσου. Ως εκ τούτου, η συγχορήγηση της φαινοφιβράτης με έναν αναστολέα της αναγωγάσης του HMG-CoA ή με μία άλλη φιμπράτη θα πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς με σοβαρή μικτή δυσλιπιδαιμία και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, χωρίς κάποιο ιστορικό μυϊκής νόσου και με στενή παρακολούθηση δυνητικής μυϊκής τοξικότητας.

Νεφρική λειτουργία:

Το FENOBRAT αντενδείκνυται σε περιπτώσεις σοβαρής νεφρικής ανεπάρκειας (βλ. παράγραφο 4.3)

Το FENOBRAT πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια. Η δόση πρέπει να προσαρμόζεται σε ασθενείς των οποίων ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης είναι 30-59 mL/min/1,73 m2 (βλέπε παράγραφο 4.2).

Αναστρέψιμες αυξήσεις της κρεατινίνης ορού έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν μονοθεραπεία με φαινοφιβράτη ή συγχορηγούμενη με στατίνες. Οι αυξήσεις στην κρεατινίνη ορού ήταν γενικά σταθερές σε βάθος χρόνου χωρίς ενδείξεις συνεχόμενης αύξησης της κρεατινίνης ορού με μακροχρόνια θεραπεία και με τάση να επιστρέψουν στην αρχική τους κατάσταση μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών, το 10% των ασθενών παρουσίασαν αύξηση της κρεατινίνης από την αρχική τιμή μεγαλύτερη των 30 μmol/L με συγχορήγηση φαινοφιβράτης και σιμβαστατίνης έναντι του 4,4% των ασθενών με μονοθεραπεία στατίνης. Το 0,3% των ασθενών που έλαβαν συγχορήγηση είχαν κλινικά σημαντικές αυξήσεις της κρεατινίνης σε τιμές > 200 μmol/L.

Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται όταν το επίπεδο της κρεατινίνης είναι 50% πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο. Συνιστάται η μέτρηση της κρεατινίνης κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά.

Νάτριο Το φαρμακευτικό προϊόν αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε ≪ελεύθερο νατρίου≫.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Από του στόματος αντιπηκτικά:

Η φαινοφιβράτη ενισχύει τη δράση των από του στόματος χορηγούμενων αντιπηκτικών και ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Συνιστάται η μείωση της δοσολογίας των αντιπηκτικών περίπου κατά το ένα τρίτο στην αρχή της θεραπείας και σταδιακά να προσαρμόζεται, εάν είναι απαραίτητο, ανάλογα με την παρακολούθηση του INR (International Normalized Ratio = Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση).

Κυκλοσπορίνη:

Κατά τη διάρκεια συγχορήγησης φαινοφιβράτης και κυκλοσπορίνης, έχουν αναφερθεί μερικά σοβαρά περιστατικά αναστρέψιμης νεφρικής δυσλειτουργίας. Γι' αυτόν το λόγο η νεφρική λειτουργία αυτών των ασθενών πρέπει να παρακολουθείται στενά και η θεραπεία με φαινοφιβράτη να διακόπτεται σε περίπτωση σοβαρής αλλοίωσης των εργαστηριακών παραμέτρων.

Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης και άλλες φιβράτες:

Ο κίνδυνος για σοβαρή μυϊκή τοξικότητα είναι αυξημένος εάν μία φιμπράτη συγχορηγείται με αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA ή με άλλες φιμπράτες. Η συνδυασμένη αυτή θεραπεία θα πρέπει να εφαρμόζεται με προσοχή και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ενδείξεις μυϊκής τοξικότητας (βλέπε παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Γλιταζόνες:

Κατά τη διάρκεια συγχορήγησης φαινοφιβράτης με γλιταζόνες έχουν αναφερθεί μερικά περιστατικά αναστρέψιμης παράδοξης μείωσης της HDL χοληστερόλης. Συνεπώς, εάν ένα από τα δύο συστατικά

προστεθεί στο άλλο, συνιστάται η παρακολούθηση της HDL χοληστερόλης και η διακοπή οιασδήποτε από τις θεραπείες εάν η HDL χοληστερόλη βρεθεί πολύ χαμηλή.

Ένζυμα κυτοχρώματος Ρ450:

Μελέτες in vitro που χρησιμοποιούν ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα, δείχνουν ότι η φαινοφιβράτη και το fenofibric acid δεν είναι αναστολείς των ισομορφών CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ή CYP1A2 του κυτοχρώματος (CYP) P450. Είναι ασθενείς αναστολείς του CYP2C19 και του CYP2A6, και στις θεραπευτικές συγκεντρώσεις, ήπιοι προς μέτριοι αναστολείς του CYP2C9.

Οι ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται φαινοφιβράτη και φάρμακα με στενό θεραπευτικό εύρος που μεταβολίζονται από τα CYP2C19, CYP2A6 και ειδικά το CYP2C9, πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και, εάν κριθεί απαραίτητο, συστήνεται προσαρμογή της δοσολογίας των φαρμάκων αυτών.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση:

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την χρήση της φαινοφιβράτης σε εγκύους. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έδειξαν τερατογόνο δράση. Εμβρυοτοξική δράση εμφανίστηκε σε δόσεις εντός του εύρους της τοξικότητας για τη μητέρα (βλ. παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια).

Είναι άγνωστο αν υπάρχει ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο.

Συνεπώς το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Fenobrat 160 mg πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο κατόπιν προσεκτικής εκτίμησης του λόγου οφέλους/κινδύνου.

Θηλασμός:

Δεν είναι γνωστό εάν η φαινοφιβράτη και/οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα παιδιά που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Συνεπώς, η φαινοφιβράτη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα:

Έχουν παρατηρηθεί αναστρέψιμες επιδράσεις στη γονιμότητα σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για τη γονιμότητα από τη χρήση του Fenobrat.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το fenobrat 160 mg δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φαινοφιβράτη είναι πεπτικές, γαστρικές ή εντερικές διαταραχές.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών (n=2344) και μετά την κυκλοφορίαα με τη συχνότητα που αναφέρεται παρακάτω:

διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Παρακλινικές Επίπεδα Αύξηση Αύξηση εξετάσεις ομοκυστεΐνη κρεατινίνης ουρίας αίματος ς αίματος αίματος αυξημένα** * Στη μελέτη FIELD, μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, που διεξάχθηκε σε 9.795 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική αύξηση στα περιστατικά της παγκρεατίτιδας σε ασθενείς που έλαβαν φαινοφιβράτη συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν το εικονικό φάρμακο (0,8 % έναντι 0,5 %, p = 0,031). Στην ίδια μελέτη, αναφέρθηκε μια στατιστικά σημαντική αύξηση στην επίπτωση του πνευμονικού εμβολισμού (0,7 % στην ομάδα που έλαβε το εικονικό φάρμακο έναντι 1,1 % στην ομάδα που έλαβε φαινοφιβράτη, p = 0,022) και μια μη σημαντική στατιστικά αύξηση στα περιστατικά εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (εικονικό φάρμακο: 1,0 % [48/4900 ασθενείς] έναντι φαινοφιβράτης 1,4 % [67/4895 ασθενείς], p = 0,074).

**: Στη μελέτη FIELD η μέση αύξηση των επιπέδων της ομοκυστεΐνης του αίματος σε ασθενείς που λάμβαναν φαινοφιβράτη ήταν 6,5μmol/l και ήταν αναστρέψιμη όταν διακόπηκε η αγωγή με φαινοφιβράτη. Ο αυξημένος κίνδυνος φλεβικών θρομβωτικών επεισοδίων είναι πιθανό να σχετίζεται με τα αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης. Η κλινική σημασία της αύξησης αυτής δεν είναι σαφής.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του:

Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Έχουν αναφερθεί μόνον αδημοσίευτα περιστατικά υπερδοσολογίας φαινοφιβράτης. Στην πλειονότητα των περιστατικών δεν αναφέρθηκαν συμπτώματα υπερδοσολογίας.

Δεν είναι γνωστά ειδικά αντίδοτα. Σε υποψία υπερδοσολογίας, θα πρέπει να γίνει συμπτωματική θεραπεία και να ληφθούν τα απαραίτητα υποστηρικτικά μέτρα. Η φαινοφιβράτη δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες που ελαττώνουν τα λιπίδια του ορού φιβράτες Κωδικός ATC: C10 AB 05 Μηχανισμός δράσης Η φαινοφιβράτη είναι ένα παράγωγο του ινικού οξέος, του οποίου η δράση να μεταβάλλει τα επίπεδα των λιπιδίων στον άνθρωπο μεσολαβείται με ενεργοποίηση του υποδοχέα PPARα [Peroxisome Proliferator Activated Receptor (πολλαπλασιαζόμενο υπεροξείσωμα του ενεργοποιημένου υποδοχέα), ισότυπος α]. Μέσω της ενεργοποίησης του PPARα, η φαινοφιβράτη αυξάνει τη λιπόλυση και την αποβολή των αθηρογόνων πλούσιων σε τριγλυκερίδια σωματίων από το πλάσμα ενεργοποιώντας τη λιποπρωτεϊνική λιπάση και μειώνοντας την παραγωγή της αποπρωτεΐνης CIII. Η ενεργοποίηση του

PPARα προκαλεί επίσης μια αύξηση της σύνθεσης των αποπρωτεϊνών ΑΙ και ΑΙΙ.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Οι παραπάνω αναφερθείσες δράσεις της φαινοφιβράτης επί των λιποπρωτεϊνών οδηγούν σε μείωση των κλασμάτων πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL και LDL) που περιέχουν αποπρωτεΐνη Β και σε αύξηση του κλάσματος λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL) που περιέχουν αποπρωτεΐνη ΑΙ και ΑΙΙ.

Επιπρόσθετα, τροποποιώντας τη σύνθεση και τον καταβολισμό των VLDL-κλασμάτων, η φαινοφιβράτη αυξάνει την κάθαρση της LDL και μειώνει τις μικρές πυκνές LDL, τα επίπεδα των οποίων είναι αυξημένα στον αθηρογόνο λιποπρωτεϊνικό φαινότυπο, μία κοινή διαταραχή σε ασθενείς με κίνδυνο για στεφανιαία νόσο.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με φαινοφιβράτη, η ολική χοληστερόλη μειώθηκε κατά 20 έως 25 %, τα τριγλυκερίδια κατά 40 έως 55 %, και η HDL-χοληστερόλη αυξήθηκε κατά 10 έως 30 %.

Σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς με μείωση της LDL-χοληστερόλης από 20 έως 35%, η συνολική δράση επί της χοληστερόλης έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση των λόγων ολικής χοληστερόλης/HDL-χοληστερόλης, LDL-χοληστερόλης/HDL-χοληστερόλης, ή apo B/apo AI, οι οποίοι θεωρούνται όλοι αθηρωματικοί δείκτες.

Υπάρχουν ενδείξεις ότι η θεραπεία με φιβράτες μπορεί να μειώσει τα συμβάματα στεφανιαίας νόσου, αλλά δεν έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη θνητότητα από όλες τις αιτίες στην πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου.

Η δοκιμή λιπιδίων ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) ήταν μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 5.518 ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που έλαβαν θεραπεία φαινοφιβράτης σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη. Η θεραπεία φαινοφιβράτης με σιμβαστατίνη δεν επέδειξε σημαντικές διαφορές συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη στη σύνθετη πρωταρχική έκβαση του μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, του μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και του καρδιαγγειακού θανάτου (πηλίκο κινδύνου [HR] 0,92, 95% (διάστημα εμπιστοσύνης = CI) 0,79-1,08, p = 0,32, μείωση απόλυτου κινδύνου: 0,74%). Στην προκαθορισμένη υποομάδα δυσλιπιδαιμικών ασθενών, που ορίζονται ως εκείνοι στο κατώτερο τριτημόριο της HDL χοληστερόλης (≤34 mg/dl ή 0,88 mmol/L) και στο υψηλότερο τριτημόριο των TG (≥204 mg/dl ή 2,3 mmol/L) στην έναρξη της θεραπείας, η θεραπεία φαινοφιβράτης με σιμβαστατίνη κατέδειξε μια 31% σχετική μείωση συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη για τη σύνθετη πρωταρχική έκβαση (πηλίκο κινδύνου [HR] 0,69, 95% (διάστημα εμπιστοσύνης = CI) 0,49-0,97, p = 0,03, μείωση απόλυτου κινδύνου:4,95%). Μια άλλη ανάλυση προκαθορισμένης υποομάδας προσδιόρισε μια στατιστικά σημαντική θεραπευτική αγωγή με αλληλεπίδραση φύλου (p = 0,01) υποδεικνύοντας πιθανό θεραπευτικό όφελος της συνδυασμένης θεραπείας στους άνδρες (p = 0,037) αλλά δυνητικά υψηλότερο κίνδυνο για την πρωταρχική έκβαση στις γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με συνδυασμένη θεραπευτική αγωγή συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη (p = 0,069). Αυτό δεν παρατηρήθηκε στην προαναφερθείσα υποομάδα ασθενών με δυσλιπιδαιμία αλλά δεν υπήρξε επίσης κανένα σαφές τεκμήριο οφέλους στις δυσλιπιδαιμικές γυναίκες που έλαβαν θεραπεία φαινοφιβράτης με σιμβαστατίνη και δεν θα μπορούσε να αποκλειστεί μια πιθανή επιβλαβής επίδραση στην υποομάδα αυτή.

Εξωαγγειακές εναποθέσεις χοληστερόλης (τενόντιο και οζώδες ξάνθωμα) μπορούν να μειωθούν σαφώς ή ακόμη και να εξαλειφθούν πλήρως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φαινοφιβράτη.

Ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ινωδογόνου, που έλαβαν αγωγή με φαινοφιβράτη έδειξαν σημαντική μείωση αυτής της παραμέτρου, όπως και αυτοί με αυξημένα επίπεδα Lp(α). Άλλοι φλεγμονώδεις δείκτες, όπως η C-Αντιδρώσα Πρωτεΐνη, μειώνονται κατά τη θεραπεία με φαινοφιβράτη.

Η ουρικοζουρική δράση της φαινοφιβράτης που οδηγεί σε μείωση των επιπέδων του ουρικού οξέος κατά περίπου 25% αποτελεί ένα επιπρόσθετο όφελος στην περίπτωση των δυσλιπιδαιμικών ασθενών

που πάσχουν από υπερουριχαιμία.

Έχει δειχθεί ότι η φαινοφιβράτη έχει αντισυσσωρευτική δράση επί των αιμοπεταλίων στα ζώα, όπως καταδείχθηκε μέσα από μια κλινική μελέτη κατά την οποία σημειώθηκε μείωση στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, επαγόμενη από το ADP, επί του αραχιδονικού οξέος και της επινεφρίνης.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση:

Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C ) επιτυγχάνεται 4 με 5 ώρες μετά τη χορήγηση από το max στόμα. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα παραμένουν σταθερές κατά τη διάρκεια συνεχούς θεραπείας σε οποιοδήποτε άτομο.

Η απορρόφηση της φαινοφιβράτης αυξάνεται όταν χορηγείται συνοδεία τροφής.

Κατανομή:

Το fenofibric acid συνδέεται ισχυρά με την λευκωματίνη του πλάσματος (περισσότερο από 99%).

Βιομετασχηματισμός:

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η φαινοφιβράτη υδρολύεται άμεσα από εστεράσες στο δραστικό μεταβολίτη, το fenofibric acid. Αμετάβλητη φαινοφιβράτη δεν ανιχνεύεται στο πλάσμα. Η φαινοφιβράτη δεν αποτελεί υπόστρωμα για το κυτόχρωμα CYP3A4. Δεν συμβαίνει ηπατικός μικροσωματικός μεταβολισμός.

Αποβολή:

Το φάρμακο απεκκρίνεται κυρίως δια της νεφρικής οδού. Πρακτικά η απομάκρυνση όλου του φαρμάκου επιτυγχάνεται μέσα σε 6 μέρες. Η φαινοφιβράτη απεκκρίνεται κυρίως με τη μορφή του fenofibric acid και του γλυκουρονικού της παραγώγου. Σε ηλικιωμένους ασθενείς η φαινόμενη συνολική κάθαρση του fenofibric acid από το πλάσμα δεν τροποποιείται.

Μελέτες κινητικής μετά από χορήγηση μίας απλής δόσης ή μετά από συνεχή θεραπεία έδειξαν ότι το προϊόν δεν αθροίζεται. Το fenofibric acid δεν αποβάλλεται κατά την αιμοδιΰλιση.

Ο χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης του fenofibric acid από το πλάσμα είναι περίπου 20 ώρες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μία μη κλινική, διάρκειας τριών μηνών μελέτη σε αρουραίους με χορηγούμενο από του στόματος fenofibric acid, τον ενεργό μεταβολίτη της φαινοφιβράτης, παρατηρήθηκαν τοξικότητα των σκελετικών μυών (ιδιαίτερα εκείνων που είναι πλούσιες σε τύπου Ι – βραδείας οξείδωσης – μυϊκές ίνες) και καρδιακή εκφύλιση, αναιμία και μείωση του σωματικού βάρους. Δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα των σκελετικών μυών σε δόσεις έως 30 mg/kg (περίπου 17 φορές της έκθεσης στη μέγιστη συνιστώμενη δόση σε άνθρωπο (maximum recommended human dose, MRHD). Κανένα σημάδι μυοκαρδιακής τοξικότητας δεν παρατηρήθηκε κατά την έκθεση σε περίπου 3 φορές της έκθεσης στη μέγιστη συνιστώμενη δόση σε άνθρωπο. Σε σκύλους που έλαβαν αγωγή για 3 μήνες παρατηρήθηκαν αναστρέψιμα έλκη και διαβρώσεις στο γαστρεντερικό σωλήνα. Δεν παρατηρήθηκαν γαστρεντερικές βλάβες σε αυτή τη μελέτη σε έκθεση περίπου 5 φορές της έκθεσης στη μέγιστη συνιστώμενη δόση σε άνθρωπο.

Τα αποτελέσματα μελετών μεταλλαξογένεσης της φαινοφιβράτης ήταν αρνητικά.

Σε επίμυες και ποντικούς βρέθηκαν, μετά τη χορήγηση υψηλών δόσεων, όγκοι στο ήπαρ οι οποίοι αποδίδονται στον πολλαπλασιασμό των υπεροξυσωμάτων. Αυτές οι μεταβολές εμφανίζονται ειδικά σε μικρά τρωκτικά και δεν έχουν παρατηρηθεί σε άλλα είδη ζώων. Αυτά δεν σχετίζονται με τη θεραπευτική χρήση στον άνθρωπο.

Μελέτες σε ποντικούς, επίμυες και κουνέλια δεν έδειξαν τερατογόνο δράση. Εμβρυοτοξική δράση εμφανίστηκε σε δόσεις στο εύρος της τοξικότητας για τη μητέρα. Παράταση της κύησης και δυσκολίες κατά τον τοκετό εμφανίστηκαν σε υψηλές δόσεις.

Σε μία μελέτη τοξικότητας με επαναλαμβανόμενες δόσεις fenofibric acid σε νεαρούς σκύλους παρατηρήθηκαν αναστρέψιμη υποσπερμία και κενοτοπίωση των όρχεων και ανωριμότητα των ωοθηκών. Ωστόσο, σε μη κλινικές μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγή που πραγματοποιήθηκαν με τη φαινοφιβράτη δεν εντοπίστηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου:

Laurοyl macrogolglycerides Πολυαιθυλενογλυκόλη 20 000 Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Sodium starch glycolate Τύπος Α.

Περίβλημα καψακίου :

Ζελατίνη Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (Ε172)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (Ε172)

Σιδήρου οξείδιο μέλαν (Ε172)

Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

Ινδικοκαρμίνιο Ι (Ε132)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη των 30°C.

Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Σκληρά καψάκια σε συσκευασίες κυψέλης (blisters) (ALU/PVC) και κουτί.

Συσκευασίες των 30, 50, 60, 90 ή 100 καψακίων.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική απαίτηση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Bausch Health Ireland Limited, 3013 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin, Ιρλανδία Τοπικός Αντιπρόσωπος Bausch Health Hellas Λεωφ. Πεντέλης 53, 15235 Βριλήσσια Τηλ: 210 81 08 460

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

74136/13/27.09.16

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ

01/04/2009

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ