FENOBRAT

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Παράγοντες που ελαττώνουν τα λιπίδια του ορού/Παράγοντες που μειώνουν τη χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια/φιβράτες Κωδικός ATC: C10 AB 05

Μηχανισμός δράσης

Η φαινοφιβράτη είναι ένα παράγωγο του ινικού οξέος, του οποίου η δράση να μεταβάλλει τα επίπεδα των λιπιδίων στον άνθρωπο μεσολαβείται με ενεργοποίηση του υποδοχέα PPARα [Peroxisome Proliferator Activated Receptor (πολλαπλασιαζόμενο υπεροξείσωμα του ενεργοποιημένου υποδοχέα), ισότυπος α]. Μέσω της ενεργοποίησης του PPARα, η φαινοφιβράτη αυξάνει τη λιπόλυση και την αποβολή των αθηρογόνων πλούσιων σε τριγλυκερίδια σωματίων από το πλάσμα ενεργοποιώντας τη λιποπρωτεϊνική λιπάση και μειώνοντας την παραγωγή της αποπρωτεΐνης CIII. Η ενεργοποίηση του PPARα προκαλεί επίσης μια αύξηση της σύνθεσης των αποπρωτεϊνών ΑΙ και ΑΙΙ.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Οι παραπάνω αναφερθείσες δράσεις της φαινοφιβράτης επί των λιποπρωτεϊνών οδηγούν σε μείωση των κλασμάτων πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL και LDL) που περιέχουν αποπρωτεΐνη Β και σε αύξηση του κλάσματος λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL) που περιέχουν αποπρωτεΐνη ΑΙ και ΑΙΙ. Επιπρόσθετα, μέσω της ρύθμισης της σύνθεσης και του καταβολισμού των κλασμάτων της VLDL, η φαινοφιβράτη αυξάνει την κάθαρση των LDL και ελαττώνει τα μικρά, υψηλής πυκνότητας σωματίδια LDL, τα επίπεδα των οποίων είναι αυξημένα στον αθηρογόνο φαινότυπο των λιποπρωτεϊνών, μια συχνή διαταραχή σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης ισχαιμικής καρδιοπάθειας.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με φαινοφιβράτη, η ολική χοληστερόλη μειώθηκε κατά 20 έως 25%, τα τριγλυκερίδια κατά 40 έως 55%, και η HDL-χοληστερόλη αυξήθηκε κατά 10 έως 30%. Σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία, των οποίων οι συγκεντρώσεις της LDL-χοληστερόλης μειώθηκαν κατά 20 έως 35%, η συνολική επίδραση στη χοληστερόλη οδήγησε σε ελάττωση των ακόλουθων λόγων: ολική χοληστερόλη προς HDL-χοληστερόλη, LDL-χοληστερόλη προς HDL-χοληστερόλη ή αποπρωτεΐνη Β προς αποπρωτεΐνη ΑΙ. Λόγω της σημαντικής της δράσης στην LDL-χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια, η θεραπεία με τη φαινοφιβράτη θα πρέπει να είναι ευεργετική σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία με ή χωρίς υπερτριγλυκεριδαιμία, συμπεριλαμβανομένης δευτερογενούς υπερλιποπρωτεϊναιμίας όπως π.χ. στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν διαθέσιμα αποτελέσματα μακροχρόνιων ελεγχόμενων κλινικών μελετών για να καταδείξουν τη δράση της φαινοφιβράτης στην πρωτογενή ή δευτερογενή πρόληψη των αθηροσκληρωτικών επιπλοκών. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η θεραπεία με φιβράτες μπορεί να μειώσει τα συμβάματα στεφανιαίας νόσου, αλλά δεν έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη θνητότητα από όλες τις αιτίες στην πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου. Η δοκιμή λιπιδίων ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) ήταν μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 5.518 ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που έλαβαν θεραπεία φαινοφιβράτης σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη. Η θεραπεία φαινοφιβράτης με σιμβαστατίνη δεν επέδειξε σημαντικές διαφορές συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη στη σύνθετη πρωταρχική έκβαση του μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, του μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και του καρδιαγγειακού θανάτου (πηλίκο κινδύνου [HR] 0,92, 95% (διάστημα εμπιστοσύνης = CI) 0,79-1,08, p = 0,32, μείωση απόλυτου κινδύνου: 0,74%). Στην προκαθορισμένη υποομάδα δυσλιπιδαιμικών ασθενών, που ορίζονται ως εκείνοι στο κατώτερο τριτημόριο της HDL χοληστερόλης (≤34 mg/dl ή 0,88 mmol/L) και στο υψηλότερο τριτημόριο των TG (≥204 mg/dl ή 2,3 mmol/L) στην έναρξη της θεραπείας, η θεραπεία φαινοφιβράτης με σιμβαστατίνη κατέδειξε μια 31% σχετική μείωση συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη για τη σύνθετη πρωταρχική έκβαση (πηλίκο κινδύνου [HR] 0,69, 95% (διάστημα εμπιστοσύνης = CI) 0,49-0,97, p = 0,03, μείωση απόλυτου κινδύνου:4,95%). Μια άλλη ανάλυση προκαθορισμένης υποομάδας προσδιόρισε μια στατιστικά σημαντική θεραπευτική αγωγή με αλληλεπίδραση φύλου (p = 0,01) υποδεικνύοντας πιθανό θεραπευτικό όφελος της συνδυασμένης θεραπείας στους άνδρες (p = 0,037) αλλά δυνητικά υψηλότερο κίνδυνο για την πρωταρχική έκβαση στις γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με συνδυασμένη θεραπευτική αγωγή συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη (p = 0,069). Αυτό δεν παρατηρήθηκε στην προαναφερθείσα υποομάδα ασθενών με δυσλιπιδαιμία αλλά δεν υπήρξε επίσης κανένα σαφές τεκμήριο οφέλους στις δυσλιπιδαιμικές γυναίκες που έλαβαν θεραπεία φαινοφιβράτης με σιμβαστατίνη και δεν θα μπορούσε να αποκλειστεί μια πιθανή επιβλαβής επίδραση στην υποομάδα αυτή. Εξωαγγειακές εναποθέσεις χοληστερόλης (τενόντιο και οζώδες ξάνθωμα) μπορούν να μειωθούν σαφώς ή ακόμη και να εξαλειφθούν πλήρως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φαινοφιβράτη. Ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ινωδογόνου, που έλαβαν αγωγή με φαινοφιβράτη έδειξαν σημαντική μείωση αυτής της παραμέτρου, όπως και αυτοί με αυξημένα επίπεδα Lp(α). Άλλοι φλεγμονώδεις δείκτες, όπως η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, μειώνονται κατά τη θεραπεία με φαινοφιβράτη. Η ουρικοζουρική δράση της φαινοφιβράτης που οδηγεί σε μείωση των επιπέδων του ουρικού οξέος κατά περίπου 25% αποτελεί ένα επιπρόσθετο όφελος στην περίπτωση των δυσλιπιδαιμικών ασθενών που πάσχουν από υπερουριχαιμία. Έχει δειχθεί ότι η φαινοφιβράτη έχει αντισυσσωρευτική δράση επί των αιμοπεταλίων στα ζώα, όπως καταδείχθηκε μέσα από μια κλινική μελέτη κατά την οποία σημειώθηκε μείωση στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, επαγόμενη από το ADP, επί του αραχιδονικού οξέος και της επινεφρίνης.

Απορρόφηση

Οι ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) εμφανίζονται 4 έως 5 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι σταθερές κατά τη διάρκεια της συνεχιζόμενης θεραπείας σε κάθε άτομο. Η απορρόφηση της φαινοφιβράτης αυξάνεται όταν χορηγείται συνοδεία τροφής.

Κατανομή

Το ινικό οξύ είναι ισχυρά συνδεδεμένο με την λευκωματίνη του πλάσματος (σε ποσοστό που υπερβαίνει το 99%)

Βιομετασχηματισμός

Δεν έχει ανιχνευτεί φαινοφιβράτη σε αμετάβλητη μορφή στο πλάσμα, όπου ο κύριος μεταβολίτης είναι το φαινοφιβρικό οξύ.

Αποβολή

Το φάρμακο αποβάλλεται ως επί τω πλείστον στα ούρα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του φαινοϊνικού οξέος είναι περίπου 20 ώρες. Στην πράξη ολόκληρη η ποσότητα του φαρμάκου αποβάλλεται μέσα σε 6 ημέρες. Η φαινοφιβράτη απεκκρίνεται ως επί τω πλείστον στη μορφή του φαινοϊνικού οξέος και του συζυγούς γλυκουρονικού μεταβολίτη αυτού. Στους ηλικιωμένους ασθενείς, δεν σημειώνεται μεταβολή στη φαινόμενη κάθαρση του φαινοϊνικού οξέος στο πλάσμα. Οι μελέτες φαρμακοκινητικής που πραγματοποιήθηκαν μετά από τη χορήγηση μονήρους δόσης και σε συνεχιζόμενη θεραπεία έχουν καταδείξει πως δεν σημειώνεται συσσώρευση του φαρμάκου. Το φαινοϊνικό οξύ δεν μπορεί να αποβληθεί από τον οργανισμό με αιμοδιύλιση.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Παράγοντες που ελαττώνουν τα λιπίδια του ορού/Παράγοντες που μειώνουν τη χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια/φιβράτες Κωδικός ATC: C10 AB 05 ### Μηχανισμός δράσης Η φαινοφιβράτη είναι ένα παράγωγο του ινικού οξέος, του οποίου η…

Απορρόφηση Οι ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) εμφανίζονται 4 έως 5 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι σταθερές κατά τη διάρκεια της συνεχιζόμενης θεραπείας σε κάθε άτομο. Η απορρόφηση της φαινοφιβράτης…