FISTERID — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

FISTERID 5 mg, δισκία επικαλυμμένα με υμένιο.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο περιέχει 5 mg φιναστερίδης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλέπε παράγραφο 6.1

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο 44.. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 44..11.. Θεραπευτικές ενδείξεις Το FISTERID ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτου (ΚΥΠ)

με σκοπό τη μείωση του όγκου του οργάνου, τη βελτίωση της ροής των ούρων και των συμπτωμάτων της ΚΥΠ, τη μείωση του κινδύνου οξείας επίσχεσης των ούρων και της ανάγκης για χειρουργική επέμβαση είτε πρόκειται για διουρηθρική εκτομή του προστάτου είτε για προστατεκτομή.

44..22.. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η συνιστώμενη δόση είναι 5 mg την ημέρα, με ή χωρίς τροφή. Παρά το γεγονός ότι βελτίωση μπορεί να εμφανιστεί νωρίς, είναι απαραίτητη τουλάχιστον 6μηνη θεραπεία με FISTERID για να εκτιμηθεί η επίτευξη ωφέλιμης ανταπόκρισης. Πρέπει να γίνονται περιοδικές εκτιμήσεις του ασθενούς προκειμένου να αξιολογηθεί εάν έχει επιτευχθεί κλινική ανταπόκριση.

• Δοσολογία σε νεφρική ανεπάρκεια Δεν απαιτείται κάποια δοσολογική αναπροσαρμογή σε ασθενείς με οποιοδήποτε βαθμό νεφρικής ανεπάρκειας (κάθαρση κρεατινίνης έως και 9 ml/min), καθώς από μελέτες φαρμακοκινητικής δεν παρουσιάστηκε κάποια αλλαγή στην διάθεση της φιναστερίδης.

• Δοσολογία σε ηλικιωμένους Δεν απαιτείται κάποια αναπροσαρμογή της δοσολογίας, αν και μελέτες φαρμακοκινητικής δείχνουν ότι η απέκκριση της φιναστερίδης είναι ελάχιστα πιο μειωμένη σε ασθενείς ηλικίας άνω των 70 ετών.

• Δοσολογία σε ηπατική ανεπάρκεια Δεν υπάρχουν δεδομένα για την χορήγηση της φιναστερίδης σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια.

4.3. Αντενδείξεις

Το FISTERID δεν ενδείκνυται στις γυναίκες ή τα παιδιά Το FISTERID αντενδείκνυται στις κάτωθι περιπτώσεις:

• Υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε συστατικό του φάρμακου

• Κύηση. Η φιναστερίδη αντενδείκνυται σε γυναίκες που είναι ή μπορεί να μείνουν έγκυες (βλ. παρ.

4.4. «Ειδικές Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση, ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ, Έκθεση σε φιναστερίδη – κίνδυνος για το άρρεν έμβρυο» και παρ. 4.6 «κύηση και Γαλουχία»).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ Το FISTERID δεν ενδείκνυται για χρήση στα παιδιά (βλ. παρακάτω « ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ, Παιδιατρική χρήση») ή γυναίκες (βλ. παρακάτω «Έκθεση σε φιναστερίδη – κίνδυνος για άρρεν έμβρυο» και παρ.

4.6 «κύηση και Γαλουχία»).

Έκθεση σε φιναστερίδη – κίνδυνος για το άρρεν έμβρυο Οι γυναίκες που είναι έγκυες ή μπορεί να μείνουν έγκυες δεν πρέπει να έρχονται σε επαφή με θρυμματισμένα ή σπασμένα δισκία FISTERID εξαιτίας της πιθανότητας αποβολής καθώς και το κίνδυνο για το άρρεν έμβρυο λόγω της περιεχόμενης φιναστερίδης (βλ. 4.6. Κύηση και Γαλουχία). Τα δισκία FISTERID είναι επικαλυμμένα και αποτρέπουν την επαφή με το δραστικό συστατικό όταν χρησιμοποιούνται κανονικά, με την προϋπόθεση ότι τα δισκία δεν έχουν σπάσει ή θρυμματιστεί.

Οι ασθενείς στους οποίους χορηγείται φιναστερίδη δεν θα πρέπει να δώσουν αίμα για ένα μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας.

ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ Γενικά Προκειμένου να αποφεύγονται επιπλοκές αποφρακτικού τύπου είναι σημαντικό οι ασθενείς που έχουν μεγάλο υπόλειμμα ούρων και/ή πολύ μειωμένη ροή ούρων να ελέγχονται προσεκτικά. Το ενδεχόμενο χειρουργικής επέμβασης θα πρέπει να είναι μια εναλλακτική επιλογή.

Επίδραση στο PSA και έλεγχος για καρκίνο Δεν έχει παρουσιαστεί μέχρι τώρα κάποιο κλινικό όφελος στους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη που θεραπεύονται με FISTERID. Ασθενείς με ΚΥΠ και αυξημένο PSA παρακολουθήθηκαν σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με επανειλημμένες μετρήσεις PSA και βιοψίες του προστάτη. Σε αυτές τις μελέτες η φιναστερίδη δεν φάνηκε να μεταβάλλει την συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του προστάτη. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του προστάτη δεν ήταν σημαντικά διαφορετική σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με φιναστερίδη ή placebo.

Δακτυλική εξέταση δια του ορθού, καθώς και άλλες εξετάσεις για καρκίνο του προστάτη πρέπει να γίνεται στους ασθενείς με ΚΥΠ πριν την έναρξη θεραπείας με FISTERID, καθώς και περιοδικά μετά την έναρξη της.

Γενικά μια βασική τιμή για το PSA >10 ng/ml (Hybritech) προϋποθέτει περαιτέρω έλεγχο και βιοψία.

Για επίπεδα PSA μεταξύ 4 και 10 ng/ml, περαιτέρω έλεγχος θεωρείται ενδεδειγμένος. Υπάρχει αξιοσημείωτη υπερκάλυψη μεταξύ των τιμών του PSA σε άνδρες με και χωρίς καρκίνο του προστάτη. Για τον λόγο αυτό σε άνδρες με ΚΥΠ, τιμές του PSA εντός των φυσιολογικών ορίων αναφοράς δεν αποκλείουν τον καρκίνο του προστάτη ανεξάρτητα από τη θεραπεία με FISTERID.

Μια τιμή PSA <4 ng/ml δεν αποκλείει την ύπαρξη καρκίνου του προστάτη.

• Tο FISTERID μειώνει τα επίπεδα του PSA στο πλάσμα περίπου κατά 50% σε ασθενείς με ΚΥΠ ακόμα και κατά την παρουσία καρκίνου του προστάτη. Η μείωση αυτή των επιπέδων του PSA στον ορό, στους ασθενείς με ΚΥΠ που θεραπεύονται με FISTERID πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν γίνεται εκτίμηση των δεδομένων για το PSA και δεν αποκλείει ταυτόχρονη ύπαρξη καρκίνου του προστάτη. Η μείωση αυτή είναι προβλέψιμη για όλο το φάσμα των τιμών PSA αν και μπορεί να ποικίλλει σε κάθε ασθενή ξεχωριστά. Ανάλυση των τιμών του PSA από περισσότερους από 3.000 ασθενείς σε μια διπλά–τυφλή ελεγχόμενη με placebo μελέτη διάρκειας τεσσάρων χρόνων της φιναστερίδης, όπου μελετήθηκε η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια (long term efficacy and safety study, PLESS), επιβεβαίωσε ότι στους συνήθεις ασθενείς που θεραπεύονται με φιναστερίδη για έξι μήνες ή περισσότερο, οι μετρώμενες τιμές PSA θα πρέπει να διπλασιάζονται για να είναι συγκρίσιμες με τις φυσιολογικές τιμές των ανδρών που δεν λαμβάνουν θεραπευτική αγωγή.

Η προσαρμογή αυτή διατηρεί την ευαισθησία και ειδικότητα του PSA και διατηρεί την ικανότητα του να ανιχνεύει τον καρκίνο του προστάτη.

Οποιαδήποτε υφιστάμενη αύξηση των επιπέδων του PSA κατά την διάρκεια της θεραπείας με FISTERID πρέπει να ελέγχεται προσεκτικά, περιλαμβανομένης και της περίπτωσης να μην υπάρχει συμμόρφωση στην θεραπεία με FISTERID.

Φάρμακο/εργαστηριακός έλεγχος αλληλεπιδράσεων - Eπίδραση στα επίπεδα PSA Οι συγκεντρώσεις του PSA στον ορό συσχετίζονται με την ηλικία του ασθενή και τον όγκο του προστάτη, ο οποίος επίσης συσχετίζεται με την ηλικία του ασθενή.

Κατά τον εργαστηριακό έλεγχο των επιπέδων του PSA πρέπει να ληφθούν υπόψη το γεγονός ότι τα επίπεδα του PSA μειώνονται στους ασθενείς που βρίσκονται σε θεραπεία με FISTERID. Στους περισσότερους ασθενείς, μια ταχεία μείωση σε PSA παρατηρείται στους πρώτους μήνες θεραπείας και στη συνέχεια τα επίπεδα του PSA σταθεροποιούνται σε μία νέα τιμή. Η νέα αυτή τιμή υπό θεραπεία προσεγγίζει τη μισή της προ της θεραπείας τιμής.

• Για τον λόγο αυτό στους συνήθεις ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με FISTERID για έξι μήνες ή περισσότερο, οι μετρώμενες τιμές PSA θα πρέπει να διπλασιάζονται για να είναι συγκρίσιμες με τις φυσιολογικές τιμές των ανδρών που δεν λαμβάνουν θεραπεία. Για κλινική ερμηνεία βλέπε πιο πάνω στην παρ. «ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ, Επίδραση στο PSA και έλεγχος για καρκίνο του προστάτη».

• Οι αθλητές που συμμετέχουν σε αγώνες πρέπει να ενημερώνουν τον οργανισμό Worldwide Anti- Poping Agency (WADA) πριν από τη χρήση αυτού του προϊόντος επειδή η φιναστερίδη μπορεί να παρεμποδίσει τους ελέγχους anti-doping. Η φιναστερίδη δεν είναι στεροειδές αναβολικού τύπου και δεν αυξάνει την απόδοση των αθλητών.

Καρκίνος του μαστού στους άνδρες Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών και κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία στην αγορά έχει αναφερθεί ανάπτυξη καρκίνου του μαστού σε άνδρες που λαμβάνουν φιναστερίδη 5 mg. Οι γιατροί πρέπει να συμβουλεύουν τους ασθενείς τους να αναφέρουν αμέσως οποιεσδήποτε αλλαγές όπως όγκους, πόνο, γυναικομαστία ή έκκριμα από τη θηλή του μαστού.

Παιδιατρική χρήση Το FISTERID δεν ενδείκνυται για χρήση σε παιδιά. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά δεν έχει τεκμηριωθεί.

Λακτόζη Τα δισκία FISTERID περιέχουν λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα ανεκτικότητας στη γαλακτόζη, με ανεπάρκεια Lapp λακτάσης ή σύνδρομο δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να παίρνουν το φάρμακο αυτό.

44..55.. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Δεν έχουν διαπιστωθεί κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα. Η φιναστερίδη μεταβολίζεται πρωταρχικά αλλά δε φαίνεται να επηρεάζει σημαντικά μέσω του κυτόχρωματος P450 3Α4. Αν και ο κίνδυνος να επηρεάζει η φιναστερίδη την φαρμακοκινητική άλλων φαρμάκων υπολογίζεται ότι είναι μικρός, είναι προφανές ότι οι αναστολείς και επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4 θα επηρεάσουν την συγκέντρωση της φιναστερίδης στο πλάσμα. Ωστόσο, βάσει καθιερωμένων πλαισίων ασφάλειας οποιαδήποτε αύξηση λόγω της ταυτόχρονης χρήσης τέτοιων αναστολέων δεν είναι πιθανόν να είναι κλινικά σημαντική. Μελέτες αλληλεπίδρασης στον άνθρωπο έχουν γίνει με γλιπενκλαμίδη, προπρανολόλη, διγοξίνη, βαρφαρίνη, θεοφυλλίνη, φεναζόνη και αντιπυρίνη χωρίς να βρεθούν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις.

Αλληλεπιδράσεις με άλλες φαρμακευτικές ουσίες ΑΑννττιιππυυρρίίννηη: Η αντιπυρίνη χρησιμοποιείται ως πρότυπο για τα φάρμακα που μεταβολίζονται από το ίδιο ισοενζυματικό κυτόχρωμα P450. Σε 12 ασθενείς που έλαβαν 10 mg φιναστερίδης την ημέρα για 28 ημέρες, το φάρμακο δεν επηρέασε τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της αντιπυρίνης ή των μεταβολιτών αυτής.

ΠΠρροοππααννοολλόόλληη: Σε 19 υγιείς εθελοντές που έλαβαν 5 mg φιναστερίδης ημερησίως για 10 ημέρες, το φάρμακο δεν επηρέασε την δραστικότητα των β-αδρενεργικών αναστολέων ή τις συγκεντρώσεις του πλάσματος των εναντιομερών της προπανολόλης μετά από χορήγηση μιας δόσης προπανολόλης.

ΔΔιιγγοοξξίίννηη: Σε 17 υγιείς εθελοντές που έλαβαν 5 mg φιναστερίδης ημερησίως για 10 ημέρες, ταυτόχρονη χορήγηση πολλαπλών δόσεων φιναστερίδης και μίας δόσης διγοξίνης δεν είχε καμία

επίδραση στις συγκεντρώσεις της διγοξίνης και των ανοσολογικά ενεργών μεταβολιτών της στο πλάσμα.

ΘΘεεοοφφυυλλλλίίννηη: Σε 12 υγιείς εθελοντές που έλαβαν 5 mg φιναστερίδης ημερησίως για 8 ημέρες, το φάρμακο αύξησε την κάθαρση της ενδοφλεβίως χορηγηθείσης θεοφυλλίνης κατά 7% ενώ μείωσε την διάρκεια ημι-ζωής της κατά 10%. Οι αλλαγές αυτές δεν ήταν κλινικά σημαντικές ΒΒααρρφφααρρίίννηη: Σε 12 ασθενείς χρόνια θεραπευόμενους με βαρφαρίνη, ο χρόνος προθρομβίνης και οι συγκεντρώσεις των εναντιομερών της βαρφαρίνης στο πλάσμα δεν μεταβλήθηκαν μετά από θεραπεία με 5 mg φιναστερίδης ημερησίως για 14 ημέρες.

44..66.. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Κύηση Το FISTERID αντενδείκνυται για χρήση σε γυναίκες που είναι ή που μπορεί να μείνουν έγκυες (βλ.

παρ. 4.3 «Αντενδείξεις»)

Εξαιτίας της ικανότητας των αναστολέων του τύπου ΙΙ της 5α-ρεδουκτάσης να εμποδίζουν τη μετατροπή της τεστοστερόνης σε DHT, αυτές οι δραστικές ουσίες, συμπεριλαμβανομένης της φιναστερίδης, μπορεί να προκαλέσουν ανωμαλίες στα εξωτερικά γεννητικά όργανα άρρενος εμβρύου, που φέρει γυναίκα που εγκυμονεί και λαμβάνει φιναστερίδη (βλ. παρ. 5.3 «Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια, Μελέτες ανάπτυξης»).

Οι γυναίκες που είναι έγκυες ή μπορεί να μείνουν έγκυες δεν πρέπει να έρχονται σε επαφή με θρυμματισμένα ή σπασμένα δισκία FISTERID εξαιτίας της πιθανότητας αποβολής λόγω της φιναστερίδης με επακόλουθο κίνδυνο για το άρρεν έμβρυο.

Τα δισκία FISTERID είναι επικαλυμμένα και αποτρέπουν την επαφή με το δραστικό συστατικό όταν χρησιμοποιούνται κανονικά, με την προϋπόθεση ότι δεν έχουν σπάσει ή δεν έχουν θρυμματισθεί.

Μικρές ποσότητες φιναστερίδης έχουν ανιχνευθεί στο σπέρμα ατόμων που λάμβαναν 5 mg φιναστερίδης ημερησίως. Δεν είναι γνωστό εάν αυτό έχει επιπτώσεις στο άρρεν έμβρυο, εάν η μητέρα του έχει εκτεθεί στο σπέρμα ενός ασθενούς που λαμβάνει θεραπεία με φιναστερίδη. Εάν η σεξουαλική σύντροφος του ασθενούς είναι ή μπορεί να μείνει έγκυος, συνιστάται στον ασθενή να ελαχιστοποιήσει της έκθεση της συντρόφου στο σπέρμα.

Γαλουχία Το FISTERID δεν ενδείκνυται για χρήση από τις γυναίκες. Δεν είναι γνωστό αν το FISTERID απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

44..77 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων Το FISTERID δεν επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης ή χρήσης μηχανημάτων.

44..88 Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ανικανότητα και μειωμένη libido. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται κατά το πρώτο διάστημα της θεραπείας και εξαφανίζονται με τη συνέχιση της θεραπείας στην πλειονότητα των ασθενών.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών και/ή κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία, έχουν κατηγοριοποιηθεί στον παρακάτω πίνακα.

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών έχει προσδιορισθεί ως εξής:

Πολύ Συχνές (> 1/10), Συχνές (> 1/100, έως < 1/10), Όχι Συχνές (> 1/1.000, έως < 1/100), Σπάνιες (> 1/10.000, έως < 1/1.000), Πολύ Σπάνιες < 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια μετά την κυκλοφορία δεν μπορεί να προσδιορισθεί επειδή αυτές έχουν ληφθεί από αυθόρμητες αναφορές.

Επιπλέον, η ακόλουθη ανεπιθύμητη ενέργεια έχει αναφερθεί σε κλινικές μελέτες και κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία: καρκίνος του μαστού στους άνδρες (βλ. παρ. 4.4 «Ειδικές Προειδοποιήσεις και Προφυλάξεις κατά τη Χρήση»).Μελέτη με τίτλο «Ιατρική θεραπεία των συμπτωμάτων του προστάτη» (Medical Therapy of Prostatic Symptoms, MTOPS)

Κατά την μελέτη MTOPS έγινε σύγκριση φιναστερίδης 5 mg/ημερησίως (n=768), δοξαζοσίνης 4 ή 8 mg /ημερησίως (n=756), συνδυασμένης θεραπείας φιναστερίδης 5 mg/ημερησίως και δοξαζοσίνης 4 ή 8 mg /ημερησίως(n=786), και εικονικού φαρμάκου (n=737). Στη μελέτη αυτή το προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας της συνδυασμένης θεραπείας ήταν γενικά σύμφωνο με τα προφίλ ασφάλειας των μεμονωμένων συστατικών. Η συχνότητα της διαταραχής εκσπερμάτωσης στους ασθενείς που έλαβαν συνδυασμένη θεραπεία ήταν συγκρίσιμη με τη συνολική συχνότητα αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας για τις δύο μονοθεραπείες.

Στοιχεία από μελέτες μεγάλης διάρκειας Σε μια μελέτη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 7 ετών, η οποία περιλάμβανε 18.882 υγιείς άνδρες για τους οποίους 9.060 (18,4%) από τους οποίους υπήρχαν προς ανάλυση διαθέσιμα στοιχεία από βιοψία βελόνης, καρκίνος του προστάτη διαπιστώθηκε σε 803 (18,4%) άνδρες που έπαιρναν φιναστερίδη και 1.147 (24,4%) που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Στην ομάδα της φιναστερίδης 280 άνδρες (6,4% είχαν προστατικό καρκίνο με σκορ Gleason 7-10 έναντι 237 (5,1%)

της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Περαιτέρω αναλύσεις υποδεικνύουν ότι η αύξηση της επίπτωσης υψηλού βαθμού καρκίνου προστάτη που παρατηρήθηκε στην ομάδα της φιναστερίδης 5 mg μπορεί να οφείλεται στην επίδραση της φιναστερίδης 5mg στον όγκο του προστάτου (detection bias).

Από το σύνολο των περιστατικών με προστατικό καρκίνο το 98% ταξινομήθηκε ως ενδοκαψικός (στάδιο Τ1 ή Τ2). Η σχέση μεταξύ μακροχρόνιας χρήσης της φιναστερίδης και νεοπλασμάτων με σκορ Gleason 7-10 είναι άγνωστη.

Ευρήματα εργαστηριακών ελέγχων Όταν αξιολογούνται εργαστηριακά αποτελέσματα του PSA, θα πρέπει να δίνεται προσοχή στο γεγονός ότι τα επίπεδα PSA μειώνονται στους ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με φιναστερίδη (βλ. παρ. 4.4. «Ειδικές Προειδοποιήσεις και Ιδιαίτερες Προφυλάξεις»). Καμία άλλη διαφορά δεν παρατηρήθηκε στις τυποποιημένες εργαστηριακές εξετάσεις σε ασθενείς που ελάμβαναν ως θεραπεία εικονικό φάρμακο (placebo) ή Fisterid.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 213 2040380/337 Φαξ: + 30 210 6549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr Μέσω της αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών μπορείτε να βοηθήσετε στη συλλογή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια του παρόντος φαρμάκου.

44..99.. ΥΥππεερρδδοοσσοολλοογγίίαα Ασθενείς έλαβαν μία δόση φιναστερίδης έως και 400 mg και πολλαπλές δόσεις φιναστερίδης έως και 80 mg ημερησίως για τρεις μήνες, χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες.

Καμία συγκεκριμένη αγωγή δεν συστήνεται σε τυχόν υπερδοσολογία με FISTERID.

55.. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 55..11 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αναστολείς τεστοστερόνης – 5α-αναγωγάσης Κωδικός ATC: G04CB01 ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Η Καλοήθης Υπερπλασία του Προστάτη (ΚΥΠ) παρουσιάζεται στην πλειονότητα των ανδρών άνω των 50 ετών και η συχνότητα της νόσου αυξάνει με την ηλικία. Από επιδημιολογικές μελέτες προκύπτει ότι η αύξηση του μεγέθους του προστατικού αδένα συνδέεται με 3 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για οξεία επίσχεση ούρων και εγχείρηση του προστάτη. Οι άνδρες με μεγάλο μέγεθος προστάτη είναι επίσης 3 φορές πιο πιθανό να έχουν μετρίου έως σοβαρού βαθμού ουρολογικά συμπτώματα ή μείωση στη ροή των ούρων σε σύγκριση με τους άνδρες με μικρότερο προστάτη.

Η ανάπτυξη και η αύξηση του μεγέθους του προστατικού αδένα καθώς και η επακόλουθη ΚΥΠ εξαρτάται από το ισχυρό ανδρογόνο 5α-διϋδροτεστοστερόνη (DHT). H τεστοστερόνη που εκκρίνεται από τους όρχεις και τα επινεφρίδια μετατρέπεται γρήγορα σε DHT από το ένζυμο 5α-ρεδουκτάση πρωταρχικά στον προστατικό αδένα, το ήπαρ και το δέρμα όπου στη συνέχεια δεσμεύεται εκλεκτικά στον πυρήνα των κυττάρων αυτών των ιστών.

Η φιναστερίδη είναι ένας συναγωνιστικός και εξειδικευμένος αναστολέας της 5α-ρεδουκτάσης, με την οποία σχηματίζει προοδευτικά ένα σταθερό ενζυμικό σύμπλοκο, του οποίου η διάσπαση είναι εξαιρετικά αργή (T = 30 ημέρες). In vivo και in vitro η φιναστερίδη έχει δείξει ότι είναι ένας ειδικός αναστολέας τύπου ΙΙ της 5α-ρεδουκτάσης και δεν έχει συγγένεια με τους υποδοχείς των ανδρογόνων.

Μία από του στόματος δόση φιναστερίδης 5 mg, προκαλεί γρήγορη μείωση στη συγκέντρωση της DHT στο πλάσμα με το μέγιστο αποτέλεσμα να εμφανίζεται 8 ώρες μετά την πρώτη δόση. Καθώς τα επίπεδα της φιναστερίδης ποικίλουν καθ’ όλο το 24ώρο, τα επίπεδα της DHT παραμένουν σταθερά κατά την διάρκεια αυτής της περιόδου, δεικνύοντας ότι οι συγκεντρώσεις του φάρμακου στο πλάσμα δεν σχετίζονται άμεσα με τις συγκεντρώσεις της DHT στο πλάσμα.

Σε ασθενείς με ΚΥΠ, η φιναστερίδη όταν δόθηκε για 4 χρόνια σε δόση 5mg/ημέρα έδειξε ότι μειώνει τις συγκεντρώσεις της DHT στην κυκλοφορία περίπου κατά 70% και επίσης συνδέθηκε με μία μέση μείωση στον όγκο του προστάτη περίπου κατά 20%. Επιπλέον το PSA μειώθηκε περίπου κατά 50% από τις αρχικές τιμές, δείχνοντας έτσι μια μείωση στην αύξηση των προστατικών επιθηλιακών κυττάρων. Η καταστολή της DHT και η υποστροφή στην υπερπλασία του προστάτη μαζί με τη συνοδό μείωση στα επίπεδα του PSA διατηρήθηκαν σε μελέτες διάρκειας έως 4 χρόνων. Σε αυτές τις μελέτες τα επίπεδα της τεστοστερόνης στην κυκλοφορία αυξήθηκαν περίπου κατά 10-20%, ωστόσο παρέμειναν εντός των φυσιολογικών ορίων.

Όταν η φιναστερίδη δόθηκε για 7-10 ημέρες σε ασθενείς που επρόκειτο να υποβληθούν σε προστατεκτομή, το φάρμακο προκάλεσε μείωση της ενδοπροστατικής DHT περίπου κατά 80%. Η ενδοπροστατική συγκέντρωση της τεστοστερόνης αυξήθηκε έως 10 φορές πάνω από τα προ- θεραπείας επίπεδα.

Σε υγιείς άνδρες εθελοντές που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με φιναστερίδη για 14 ημέρες, διακοπή της θεραπείας είχε ως αποτέλεσμα την επαναφορά των επιπέδων της DHT στο πλάσμα στα προ- θεραπείας επίπεδα μέσα σε 2 εβδομάδες. Σε ασθενείς που έλαβαν φιναστερίδη για τρεις μήνες, ο όγκος του προστάτη, μειώθηκε περίπου κατά 20% αλλά επανήλθε στα προ της θεραπείας επίπεδα τρεις περίπου μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Η φιναστερίδη δεν είχε κάποια επίδραση συγκρινόμενη με το placebo στα επίπεδα της κυκλοφορούσας κορτιζόλης, οιστραδιόλης, προλακτίνης, θυροειδοτρόπου ορμόνης ή θυροξίνης.

Επίσης δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση στο λιπιδικό προφίλ του πλάσματος (πχ ολική χοληστερόλη, χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες, υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες, και τριγλυκερίδια) ή στη μέση οστική πυκνότητα. Παρατηρήθηκε αύξηση περίπου 15% στην ωχρινοτρόπο ορμόνη (LH) και 9% στην πολυλακιοτρόπο ορμόνη (FSH) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για 12 μήνες, ωστόσο αυτά τα επίπεδα παρέμεινα εντός των φυσιολογικών ορίων. Η απόκριση της LH και FSH στην εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών (GnRH) δεν επηρεάστηκε, γεγονός που δείχνει ότι ο έλεγχος που γίνεται από τον άξονα υπόφυση-όρχεις δεν επηρεάζεται.

Θεραπεία με φιναστερίδη για 24 εβδομάδες για την εκτίμηση των παραμέτρων του σπέρματος, σε υγιείς άρρενες εθελοντές, δεν αποκάλυψε επίδραση στον ολικό όγκο εκσπερμάτισης, στην κινητικότητα του σπέρματος, την μορφολογία του ή το PH. Παρατηρήθηκε μια μέση μείωση κατά 0,6 ml στον όγκο εκσπερμάτισης με ταυτόχρονη μείωση στο συνολικό σπέρμα ανά εκσπερμάτιση. Οι παράμετροι αυτοί παρέμειναν εντός φυσιολογικών ορίων και ήταν αναστρέψιμοι με τη διακοπή του φάρμακου.

Η φιναστερίδη εμφανίστηκε να αναστέλλει τον μεταβολισμό του C19 όσο και του C21 στεροειδών και έκτοτε εμφανίστηκε να έχει ανασταλτική επίδραση τόσο στην ηπατική όσο και στην περιφερική δραστηριότητα της 5α-ρεδουκτάσης τύπου ΙΙ. Οι μεταβολίτες της DHT στον ορό, γλυκουρονίδιο, ανδροστνεδιόλη και γλυγουρονίδιο της ανδροστερόνης επίσης μειώθηκαν.

Αυτό το μεταβολικό μοντέλο είναι παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε άτομα με γενετική ανωμαλία στην Τύπου ΙΙ 5α-ρεδουκτάση, τα οποία είχαν αξιοσημείωτα μειωμένα επίπεδα της DHT και μικρού όγκου προστάτες και δεν εμφάνιζαν ΚΥΠ. Τα άτομα αυτά είχαν ουρογεννητικές ανωμαλίες κατά την γέννηση και βιοχημικές ανωμαλίες, αλλά δεν είχαν κάποιες άλλες κλινικά σημαντικές διαταραχές, ως συνέπεια της έλλειψης 5α-ρεδουκτάσης τύπου ΙΙ.

Κλινικές Μελέτες Τα στοιχεία από τις μελέτες που περιγράφονται ακολούθως, δείχνουν μειωμένο κίνδυνο για οξεία επίσχεση των ούρων και εγχειρητική βελτίωση των συμπτωμάτων που συνδέονται με την ΚΥΠ, αύξηση της μεγίστης ροής ούρησης και μείωση στον όγκο του προστάτη, τα οποία υποδεικνύουν ότι η φιναστερίδη μεταστρέφει την εξέλιξη της ΚΥΠ στους άνδρες με διογκωμένο προστάτη.

Η χορήγηση 5 mg φιναστερίδης την ημέρα αρχικά αξιολογήθηκε σε ασθενείς με συμπτώματα ΚΥΠ και εξακριβωμένο διογκωμένο προστάτη με δακτυλική εξέταση, σε δύο τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με placebo, διπλές-τυφλές μελέτες, διάρκειας ενός χρόνου και στην ανοιχτή επέκταση τους διάρκειας 5 χρόνων. Από τους 536 ασθενείς που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν στην λήψη φιναστερίδης 5 mg/ημέρα, οι 234 ολοκλήρωσαν την επιπλέον περίοδο θεραπείας των 5 χρόνων και μπόρεσαν να αξιολογηθούν. Οι παράμετροι αποτελεσματικότητας ήταν η βαθμολογία των συμπτωμάτων, η μέγιστη ροή ούρων και ο όγκος του προστάτη.

Η φιναστερίδη αξιολογήθηκε περαιτέρω στην Μεγάλης Διάρκειας Μελέτη Αποτελεσματικότητας και Ασφάλειας (Long term Efficacy and Safety Study, PLESS), μία διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με placebo, πολυκεντρική μελέτη διάρκειας 4 ετών. Στη μελέτη αυτή εκτιμήθηκε η επίδραση της θεραπείας με φιναστερίδη 5 mg/ημέρα στα συμπτώματα της ΚΥΠ και στα ουρολογικά γεγονότα που συνδέονται με την ΚΥΠ [εγχειρητική παρέμβαση (πχ. διουρηθρική εκτομή του προστάτη και προστατεκτομή) ή οξεία επίσχεση ούρων που χρειάζεται καθετηριασμό]. 3.400 ασθενείς ηλικίας 45 έως 78 ετών με μέτρια έως σοβαρά συμπτώματα ΚΥΠ και διογκωμένο προστάτη εξακριβωμένο με δακτυλική εξέταση τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη (1.524 στη φιναστερίδη και 1.516 στο placebo) και 3.016 ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα. 1.883 ασθενείς ολοκλήρωσαν την 4 ετών μελέτη (1.000 στην ομάδα της φιναστερίδης και 833 στην ομάδα του placebo). Επίσης αξιολογήθηκαν ο μέγιστος ρυθμός ροής ούρων και ο όγκος του προστάτη.

EΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΟΞΕΙΑ ΕΠΙΣΧΕΣΗ ΟΥΡΩΝ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΝΑΓΚΗ ΓΙΑ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΕΠΕΜΒΑΣΗ Στην 4 ετών μελέτη PLESS, χειρουργικές επεμβάσεις και οξεία επίσχεση ούρων με ανάγκη για καθετηριασμό συνέβησαν στο 13,3% των ασθενών που ελάμβαναν φιναστερίδη, γεγονός που δείχνει 51% μείωση στον κίνδυνο για χειρουργική επέμβαση ή οξεία επίσχεση ούρων σε διάστημα 4 ετών. Η φιναστερίδη μείωσε τον κίνδυνο για χειρουργικές επεμβάσεις κατά 55% (10,1% για το placebo σε σύγκριση με 4,6% για τη φιναστερίδη) και μείωσε τον κίνδυνο για οξεία επίσχεση ούρων κατά 57% (6,7% για το placebo σε σύγκριση με 2,8% για τη φιναστερίδη). Η μείωση του κινδύνου ήταν εμφανής μεταξύ των ομάδων θεραπείας στην πρώτη αξιολόγηση (4 μήνες) και διατηρήθηκε σε όλη την διάρκεια των 4 ετών της μελέτης (βλ. Διαγράμματα 1 και 2). Ο πίνακας που ακολουθεί δείχνει τους ρυθμούς εμφάνισης και τη μείωση στον κίνδυνο των ουρολογικών συμβάντων κατά την διάρκεια της μελέτης.

Διάγραμμα 1 Ποσοστό ασθενών στους οποίους έγινε χειρουργική επέμβαση για ΚΥΠ, Συμπεριλαμβανομένης της TURP Διάγραμμα 2 Ποσοστό ασθενών που εμφάνισαν οξεία επίσχεση ούρων (Αυθόρμητη και Εσπευσμένη)

+ Εγχείρηση συσχετιζόμενη με την ΚΥΠ * p<0,001 ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗ ΒΑΘΜΟΛΟΓΙΑ ΤΩΝ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ Στις δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ, διάρκειας ενός έτους, η μέση ολική βαθμολογία των συμπτωμάτων μειώθηκε από την αρχική νωρίς από την δεύτερη εβδομάδα. Σε σύγκριση με τα placebo παρατηρήθηκε στις μελέτες αυτές, μια σημαντική βελτίωση στα συμπτώματα στον 7ο και 10ο μήνα.

Αν και σε μερικούς ασθενείς φάνηκε νωρίς μια βελτίωση στα ουρολογικά συμπτώματα, μια μελέτη θεραπείας τουλάχιστον 6 μηνών ήταν γενικά απαραίτητη προκειμένου να εκτιμηθεί εάν έχει επιτευχθεί ικανοποιητικό αποτέλεσμα ως προς την ανακούφιση των συμπτωμάτων. Η βελτίωση στα συμπτώματα της ΚΥΠ διατηρήθηκε σε όλη τη διάρκεια του πρώτου έτους και σε όλη την διάρκεια των 5 επιπλέον ετών της επέκτασης των μελετών.

Οι ασθενείς στην μελέτη PLESS των 4 ετών είχαν μετρίου ως σοβαρού βαθμού συμπτώματα κατά την έναρξη (μέση βαθμολογία περίπου 15 βαθμοί σε βαθμολογική κλίμακα από 0-34 βαθμούς). Στους ασθενείς που παρέμειναν σε θεραπεία για όλη την διάρκεια των 4 ετών της μελέτης, η φιναστερίδη βελτίωσε την βαθμολογία των συμπτωμάτων κατά 3,3 βαθμούς σε σύγκριση με τους 1,3 βαθμούς στην ομάδα του placebo (p<0,001)

Βελτίωση στη βαθμολογία των συμπτωμάτων ήταν εμφανής κατά τον πρώτο χρόνο στους ασθενείς που θεραπεύονται με φιναστερίδη και αυτή η βελτίωση συνεχίστηκε μέχρι το τέταρτο έτος. Βελτίωση στη βαθμολογία των συμπτωμάτων υπήρξε τον πρώτο χρόνο και στους ασθενείς που ελάμβαναν placebo αλλά τα συμπτώματα επιδεινώθηκαν μετέπειτα. Οι ασθενείς με μετρίου έως σοβαρού βαθμού συμπτώματα πριν την έναρξη της θεραπείας φαίνεται να έχουν την καλύτερη βελτίωση στην βαθμολογία των συμπτωμάτων.

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗ ΜΕΓΙΣΤΗ ΤΑΧΥΤΗΤΑ ΡΟΗΣ ΟΥΡΩΝ Στις δύο μελέτες Φάσης ΙΙΙ, διάρκειας ενός έτους, η μέγιστη ταχύτητα ροής ούρων στη δεύτερη εβδομάδα ήταν σημαντικά αυξημένη σε σύγκριση με την αρχική. Σε σύγκριση με placebo, μια

σημαντική αύξηση στην μέγιστη ταχύτητα ροής ούρων παρατηρήθηκε σε αυτές τις μελέτες στον 4ο και 7ο μήνα. Το αποτέλεσμα αυτό διατηρήθηκε στην διάρκεια του πρώτου χρόνου και σε όλη την διάρκεια των επιπλέων 5 χρόνων της επέκτασης αυτών των μελετών.

Στην μελέτη PLESS διάρκειας 4 χρόνων, υπήρξε ξεκάθαρος διαχωρισμός τον 4ο μήνα μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων όσον αφορά στη μέγιστη ταχύτητα ροής ούρων προς όφελος της φιναστερίδης γεγονός που διατηρήθηκε σε όλη την διάρκεια της μελέτης. Η μέση τιμή της μέγιστης ταχύτητας ροής ούρων πριν την έναρξη της μελέτης ήταν 11 ml/sec και στις δύο ομάδες θεραπείας. Στους ασθενείς που παρέμειναν σε θεραπεία σε όλη την διάρκεια της μελέτης και είχαν στοιχεία για την ροή των ούρων προς αξιολόγηση, η φιναστερίδη αύξησε τη μέγιστη ταχύτητα ροής ούρων κατά 1,9 mL/sec σε σύγκριση με 0,2 mL/sec στην ομάδα του placebo.

EΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΟΝ ΟΓΚΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Στις δύο μελέτες Φάσης ΙΙΙ διάρκειας ενός έτους, ο μέσος όγκος του προστάτη πριν την έναρξη της μελέτης κυμαίνονταν μεταξύ 40-50 cc. Και στις δύο μελέτες ο όγκος του προστάτη μειώθηκε σημαντικά συγκρινόμενος τόσο με τις αρχικές τιμές όσο και με το placebo κατά την πρώτη εκτίμηση (3ος μήνας της μελέτης). Αυτό το αποτέλεσμα διατηρήθηκε κατά την διάρκεια του πρώτου έτους και κατά την διάρκεια των επιπλέον 5 χρόνων της επέκτασης των μελετών.

Στη μελέτη PLESS διάρκειας 4 ετών, γινόταν εκτίμηση του όγκου του προστάτη ετησίως με μαγνητικό τομογράφο σε μια υποομάδα ασθενών (n=284). Στους ασθενείς που θεραπεύονται με φιναστερίδη ο όγκος του προστάτη μειώθηκε συγκρινόμενος τόσο με τις αρχικές τιμές όσο και με το placebo σε όλη την διάρκεια των 4 χρόνων της μελέτης. Από τους ασθενείς της υποομάδας της μαγνητικής τομογραφίας οι οποίοι παρέμειναν σε θεραπεία σε όλη την διάρκεια της μελέτης, η φιναστερίδη μείωσε τον όγκο του προστάτη κατά 17,9% (από 55,9 cc αρχικά σε 45,8 cc στο τέλος των 4 χρόνων) σε σύγκριση με μια αύξηση κατά 14,1% (από 51,3 cc σε 55,8 cc) στην ομάδα του placebo (p<0,001).

O ΟΓΚΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΩΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΠΡΟΒΛΕΨΗΣ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ Μια μετα-ανάλυση όπου συνδυάστηκαν δεδομένα ενός έτους από επτά διπλές-τυφλές ελεγχόμενες με placebo μελέτες, παρόμοιου σχεδιασμού, όπου συμπεριελήφθησαν 4.491 ασθενείς με συμπτωματική ΚΥΠ, έδειξαν ότι στους ασθενείς που θεραπεύονται με φιναστερίδη, ο βαθμός βελτίωσης των συμπτωμάτων και της μέγιστης ταχύτητας ροής ούρων ήταν μεγαλύτερος σε ασθενείς με διογκωμένο προστάτη (περίπου 40cc και μεγαλύτερος ) πριν την έναρξη της θεραπείας.

ΕΠΙΠΡΟΣΘΕΤΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Οι ουροδυναμικές επιδράσεις της φιναστερίδης στη θεραπεία της απόφραξης της ουροδόχου κύστης λόγω ΚΥΠ εκτιμήθηκαν με επεμβατικές τεχνικές σε μία 24 εβδομάδων διπλά-τυφλή ελεγχόμενη με placebo μελέτη 36 ασθενών με μετρίου ή σοβαρού βαθμού συμπτώματα απόφραξης ούρων και με μέγιστη ταχύτητα ροής ούρων μικρότερη από 15 ml/sec. Σημαντική βελτίωση της απόφραξης, όπως αυτή εκφράστηκε από τη σημαντική βελτίωση της πίεσης του εξωστήρα μυ και την αύξηση της μέσης ταχύτητας ροής των ούρων, παρατηρήθηκε συγκριτικά με το placebo, σε ασθενείς που έλαβαν 5 mg φιναστερίδης.

H επίδραση της φιναστερίδης στον όγκο της περιφερικής και περιουριθρικής ζώνης του προστάτη εκτιμήθηκε με μαγνητικό τομογράφο σε 20 άνδρες με ΚΥΠ, σε μία διπλά–τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη, διάρκειας ενός έτους. Οι ασθενείς που ελάμβαναν φιναστερίδη, σε αντίθεση με αυτούς που ελάμβαναν placebo, παρουσίασαν σημαντική μείωση [11,5, 3,2 cc (SE)] του συνολικού όγκου του αδένα. Η μείωση αυτή κατά μεγάλο μέρος οφειλόταν στη μείωση (6,2, 3 cc) στον όγκο της περιουρηθρικής ζώνης.

Εφόσον η περιουρηθρική ζώνη είναι υπεύθυνη για την απόφραξη στη ροή των ούρων, στη μείωση αυτή μπορεί να οφείλεται η ευεργετική κλινική ανταπόκριση που παρατηρείται σε αυτούς τους ασθενείς.

Οι πληροφορίες από μια πρόσφατα ολοκληρωμένη μελέτη διάρκειας 7 ετών ελεγχόμενη με placebo, όπου εισήχθησαν 18.882 άνδρες ηλικίας >55 ετών, με καθιερωμένη δακτυλική εξέταση του πρωκτού

και η τιμή για το PSA <3,0 ng/mL, μπορεί να σχετίζεται με ασθενείς οι οποίοι πρόσφατα έλαβαν θεραπεία με φιναστερίδη για ΚΥΠ. Στο τέλος της μελέτης, 9060 άνδρες είχαν στοιχεία διαθέσιμα για ανάλυση από βιοψία προστάτου μέσω παρακέντησης. Στη μελέτη αυτή, καρκίνος του προστάτου ανιχνεύθηκε σε 803 (18,4%) άνδρες που έλαβαν φιναστερίδη και σε 1.147 (24,4%) άνδρες που έλαβαν placebo (βλ. επίσης παρ. 4.8 «Ανεπιθύμητες ενέργειες, Άλλα στοιχεία μακρόχρονης θεραπείας). Η φιναστερίδη δεν ενδείκνυται για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του προστάτη, 55..22 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Μετά από του στόματος χορήγηση ραδιοεπισημασμένης με 14C-φιναστερίδης στον άνθρωπο, ένα ποσοστό 39% κατά μέσο όρο (διακύμανση 32-46%) της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα με μορφή μεταβολιτών, 57% (διακύμανση 51-64%) απεκκρίθηκε από τα κόπρανα.

Σε αυτή την μελέτη ανιχνεύθηκαν δύο μεταβολίτες της φιναστερίδης οι οποίοι ευθύνονται για μικρό μόνο μέρος της ανασταλτικής δράσης της φιναστερίδης στην 5α-ρεδουκτάση.

Σε σχέση με μια ενδοφλέβια χορήγηση δόσης αναφοράς η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της φιναστερίδης είναι περίπου 80%. Η βιοδιαθεσιμότητα δεν επηρεάζεται από την τροφή. Η μέγιστη συγκέντρωση της φιναστερίδης στο πλάσμα επιτεύχθηκε 2 ώρες μετά την χορήγηση μίας δόσης και η απορρόφηση ήταν πλήρης μετά από 6 έως 8 ώρες. Ο μέσος χρόνος ημισείας ζωής στο πλάσμα είναι 6 ώρες. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες είναι 93%. Η κάθαρση στο πλάσμα και ο όγκος κατανομής της φιναστερίδης ήταν περίπου 165 ml/min και 76 λίτρα αντιστοίχως.

Μια μελέτη πολλαπλών δόσεων έδειξε μια αργή συσσώρευση μικρών ποσών της φιναστερίδης με την πάροδο του χρόνου. Μετά από ημερήσια δοσολογία 5mg την ημέρα στο σταθερό σημείο της καμπύλης οι συγκεντρώσεις της φιναστερίδης στο πλάσμα υπολογίστηκαν ότι είναι 8-10 ng/mL και παρέμειναν σταθερές με την πάροδο του χρόνου.

Ο ρυθμός απέκκρισης της φιναστερίδης μειώνεται σε κάποιο βαθμό στους ηλικιωμένους. Η μέση ημιπερίοδος ζωής της φιναστερίδης επιμηκύνθηκε από 6 ώρες που είναι στους άνδρες ηλικίας 18-60 ετών σε 8 ώρες στους άνδρες ηλικίας μεγαλύτερης των 70 ετών.

Το εύρημα αυτό δεν έχει κάποια κλινική σημασία και ως εκ τούτου δεν απαιτείται κάποια μείωση της δοσολογίας.

Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική βλάβη, με κάθαρση της κρεατινίνης που κυμαίνεται από 9 έως 55ml/min, η κατανομή της φιναστερίδης μετά από χορήγηση μίας δόσης 14C-φιναστερίδης ήταν παρόμοια με αυτή των υγιών εθελοντών. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες επίσης δεν διέφερε σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Ένα μέρος των μεταβολιτών το οποίο φυσιολογικά απεκκρίνεται από τα νεφρά τώρα απεκκρινόταν με τα κόπρανα. Επομένως η απέκκριση στα κόπρανα αυξάνεται αναλογικά με την μείωση στην ουρική απέκκριση και δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.

Η φιναστερίδη έχει ανιχνευθεί στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSP) ασθενών που ελάμβαναν φιναστερίδη για διάστημα 7-10 ημερών, αλλά το φάρμακο δεν φαίνεται να συγκεντρώνεται επιλεκτικά στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Η φιναστερίδη επίσης εντοπίσθηκε στο σπερματικό υγρό ατόμων που ελάμβαναν φιναστερίδη 5 mg/ημέρα. Η συγκέντρωση της φιναστερίδης στο σπερματικό υγρό ήταν 50 έως 100 φορές μικρότερη από την συγκέντρωση της φιναστερίδης (5 μg) η οποία δεν είχε καμία επίδραση στα κυκλοφορούντα επίπεδα της DHT ενηλίκων ανδρών (βλ. επίσης Προκλινικά Στοιχεία Ασφάλειας).

55..33 ΠΠρροοκκλλιιννιικκάά ΔΔεεδδοομμέένναα γγιιαα ττηηνν αασσφφάάλλεειιαα Καρκινογένεση, μεταλλαξιογόνος δράση, Μη κλινικά δεδομένα δεν έδειξαν κανένα ειδικό κίνδυνο για τον άνθρωπο βάσει των συμβατικών μελετών επαναλαμβανόμενης δόσης τοξικότητας, γενοτοξικότητας και πιθανότητας καρκινογένεσης.

Μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγή σε αρσενικούς αρουραίους έδειξαν μειωμένο βάρος του

προστάτη και της σπερματοδόχου κύστεως, μειωμένη έκκριση των επικουρικών των γεννητικών αδένων και μειωμένο δείκτη γονιμότητας (που προκαλείται από την πρωτογενή φαρμακολογική επίδραση της φιναστερίδης). Η κλινική συσχέτιση αυτών των ευρημάτων δεν είναι σαφής.

Όπως και με άλλους αναστολείς της 5α-αναγωγάσης, έχει παρατηρηθεί θηλεοποίηση των αρσενικών εμβρύων αρουραίων με τη χορήγηση φιναστερίδης κατά την περίοδο της κύησης. Ενδοφλέβια χορήγηση φιναστερίδης σε εγκύους πιθήκους των Ινδιών σε δοσολογίες έως 800 ng/ημερησίως καθόλη τη διάρκεια της εμβρυονικής και εμβρυϊκής ανάπτυξης δεν οδήγησε σε ανωμαλίες στα αρσενικά έμβρυα. Η δόση αυτή είναι περίπου 60-120 φορές μεγαλύτερη από ότι η υπολογισθείσα ποσότητα στο σπέρμα ανδρός που έλαβε 5 mg φιναστερίδης, και στον οποίο μπορεί να είναι εκτεθειμένη μια γυναίκα μέσω του σπέρματος. Για την επιβεβαίωση του συσχετισμού του μοντέλου πιθήκων των Ινδιών με την εμβρυϊκή ανάπτυξη στον άνθρωπο, η από του στόματος χορήγηση φιναστερίδης 2 mg/kg/ημερησίως (η συστηματική έκθεση (AUC) των πιθήκων ήταν λίγο μεγαλύτερη (3χ) από ότι των ανδρών, οι οποίοι έλαβαν 5 mg φιναστερίδης, ή περίπου 1-2 εκατομμύρια φορές η υπολογισθείσα τιμή της φιναστερίδης στο σπέρμα) σε εγκύους πιθήκους οδήγησε σε εξωτερικές γενετικές ανωμαλίες σε αρσενικά έμβρυα.

Δεν παρατηρήθηκε καμία άλλη ανωμαλία σε αρσενικά έμβρυα ούτε και ανωμαλίες που σχετίζονται με τη φιναστερίδη σε θηλυκά έμβρυα σε οποιαδήποτε δοσολογία.

Δεν παρατηρήθηκε ογκογόνος δράση σε μια 24μηνη μελέτη σε αρουραίους, που έλαβαν δόσεις φιναστερίδης έως 160mg ημερησίως τα αρσενικά και 320 mg ημερησίως τα θηλυκά. Οι δόσεις αυτές προκάλεσαν συστηματική έκθεση στους αρουραίους 111 και 274 φορές από αυτές που παρατηρήθηκαν σε άνδρες που έλαβαν τη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των 5 mg ημερησίως. Όλες οι μετρήσεις έκθεσης βασίστηκαν στον υπολογισμό του AUC (0-24h) για τα ζώα και τη μέση τιμή AUC (0-24h) για τον άνθρωπο (0,4 mg/hr/ml).

Σε 19μηνη μελέτη καρκινογένεσης, σε CD-1 ποντίκια, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση (p≤0,05) στην εμφάνιση αδενώματος στα κύτταρα Leyding, με δόση 250 mg/kg/ημερησίως (228 φορές της ανθρώπινης έκθεσης).

Στα ποντίκια, με μια δόση 25 mg/kg/ ημερησίως (23 φορές της ανθρώπινης έκθεσης) και στους αρουραίους με μια δόση ≥40 mg/kg/ημερησίως (39 φορές της ανθρώπινης έκθεσης) παρατηρήθηκε αύξηση της συχνότητας υπερπλασίας των κυττάρων Leyding. Έχει αποδειχθεί θετική συσχέτιση μεταξύ των υπερπλαστικών αλλοιώσεων των κυττάρων Leyding και της αύξησης στο πλάσμα των επιπέδων της LH (2-3 φορές πάνω από τον έλεγχο) και στα δυο είδη τρωκτικών που θεραπεύτηκαν με υψηλές δόσεις φιναστερίδης. Δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στα κύτταρα Leyding που να σχετίζονται με το φάρμακο ούτε στους αρουραίους ούτε στους σκύλους που θεραπεύτηκαν με φιναστερίδη για ένα χρόνο, με δόσεις 20mg/kg/ημέρα και 45 mg/kg/ημέρα (30 και 350 φορές αντίστοιχα της ανθρώπινης έκθεσης) ή σε ποντίκια που θεραπεύτηκαν για 19 μήνες με δόση 25 mg/kg/ημέρα (2-3 φορές της ανθρώπινης έκθεσης). Δεν παρατηρήθηκε μεταλλαξιογόνος δράση σε μια βακτηριακή in vitro δοκιμή για διαπίστωση μεταλλαξιογόνου δράσης σε μια δοκιμασία με κύτταρα θηλαστικών για διαπίστωση μεταλλαξιογόνου δράσης ή σε μια in vitro αλκαλική δοκιμασία μεταλλαξιογόνου δράσης σε μια δοκιμασία αποχωρισμού με έκπλυση.

Σε μια in vitro δοκιμή χρωμοσωμικής απόκλισης όπου κύτταρα ωοθηκών από σινικά χάμστερς εκτέθηκαν σε υψηλές συγκεντρώσεις (450-550 ml/μmol/φιναστερίδης, υπήρξε μια ελαφρά αύξηση των χρωμοσωμικών αποκλίσεων. Οι συγκεντρώσεις αυτές αντιστοιχούν σε 4.000-5.000 φορές τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα στον άνθρωπο όταν του δοθεί ολική δόση 5 mg.

Ακόμα οι συγκεντρώσεις (450-550 μmol) που χρησιμοποιούνται σε in vitro μελέτες δεν επιτυγχάνονται σε ένα βιολογικό σύστημα. Σε μια in vitro μελέτη χρωμοσωμικής απόκλισης σε ποντικούς, δεν παρατηρήθηκε καμία αύξηση στη χρωμοσωμική απόκλιση που να σχετίζεται με το φάρμακο, με τη φιναστερίδη στη μέγιστη ανεκτή δόση των 250 mg/kg/ημέρα (228 φορές της συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης, όπως καθορίζεται στις μελέτες καρκινογένεσης).

Μελέτες αναπαραγωγής Σε σεξουαλικά ώριμα αρσενικά κουνέλια, που έλαβαν φιναστερίδη 80 mg/kg/ημέρα (543 φορές την ανθρώπινη έκθεση) για 12 εβδομάδες καμία επίδραση στη γονιμότητά τους, στην ποσότητα του σπέρματος ή στον όγκο εκσπερμάτισης δεν παρατηρήθηκε.

Σε σεξουαλικά ώριμους αρσενικούς αρουραίους που έλαβαν 80 mg/kg/ημέρα φιναστερίδη (61 φορές η ανθρώπινη έκθεση) δεν υπήρξαν σημαντικές επιδράσεις στη γονιμότητα τους μετά από 6 ή 12 εβδομάδες θεραπείας. Πάντως όταν η θεραπεία συνεχίστηκε πέραν των 24 έως 30 εβδομάδων υπήρξε μια εμφανής μείωση της γονιμότητας και της γονιμοποίησης, και μια σημαντική μείωση στο βάρος των σπερματικών κυστιδίων και του προστάτη. Όλες αυτές οι επιδράσεις ήταν αναστρέψιμες μέσα σε 6 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ανεπιθύμητη επίδραση στους όρχεις ή στη διαδικασία ζευγαρώματος που να σχετίζεται με το φάρμακο, δεν εμφανίστηκε τόσο στους αρουραίους όσο και στα κουνέλια.

Η μείωση αυτή της γονιμότητας στους αρουραίους που έλαβαν φιναστερίδη είναι δευτερογενής λόγω της επίδρασης της φιναστερίδης στα επικουρικά γεννητικά όργανα (προστάτης και σπερματικά κυστίδια), με αποτέλεσμα αδυναμία σχηματισμού σπερματικού εμβόλου. Το σπερματικό έμβολο είναι ουσιαστικό για τη φυσιολογική γονιμότητα των αρουραίων και δεν έχει καμία σχέση με τον άνθρωπο.

Ανεπιθύμητη επίδραση στους όρχεις ή στη διαδικασία ζευγαρώματος που να σχετίζεται με το φάρμακο, δεν εμφανίστηκε τόσο στους αρουραίους όσο και στα κουνέλια.

Μελέτες ανάπτυξης Χορήγηση φιναστερίδης σε αρουραίους εγκύους, σε δόσεις που κυμαίνονται από 100 μg/kg/ημερησίως έως 100mg/kg/ημερησίως (1-1.000 φορές η συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των 5 mg/ημερησίως) είχαν ως αποτέλεσμα δοσοεξαρτώμενη ανάπτυξη υποσπαδίασης σε ποσοστό 3,6 έως 100% των αρσενικών απογόνων. Οι αρσενικοί απόγονοι των εγκύων αρουραίων γεννήθηκαν με μειωμένο βάρος του προστάτη και των σπερματικών κυστιδίων, καθυστέρηση στο διαχωρισμό της ακροποσθίας και προσωρινή ανάπτυξη θηλής μετά από χορήγηση φιναστερίδης > 30 μg/kg/ημερησίως (>30% της συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης των 5mg/ημερησίως) και μειωμένη απόσταση των γεννητικών οργάνων μετά από χορήγηση φιναστερίδης >3 μg/kg/ημερησίως (>30% της συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης των 5 mg/ημερησίως. Η κρίσιμη περίοδος όπου οι επιδράσεις αυτές ασκούνται στους αρσενικούς αρουραίους βρέθηκε να είναι η 16-17η ημέρα της κύησης.

Οι μεταβολές που περιγράφονται είναι αναμενόμενες φαρμακολογικές επιδράσεις των φαρμάκων που ανήκουν στην κατηγορία των αναστολέων της 5α-ρεδουκτάσης και είναι παρόμοιες με αυτές που αναφέρονται σε αρσενικά βρέφη με γενετική έλλειψη της 5α-ρεδουκτάσης. Δεν παρατηρήθηκε καμία ανωμαλία στους θηλυκούς απογόνους που εκτέθηκαν ενδομητρίως σε οποιαδήποτε δόση φιναστερίδης.

Καμία εμφάνιση ανωμαλιών δεν παρατηρήθηκε στην πρώτη πατρική γενιά (F1) αρσενικών ή θηλυκών απογόνων που να προέρχονται από το ζευγάρωμα αρσενικών αρουραίων που θεραπεύτηκαν με φιναστερίδη (80 mg/kg/ημερησίως, 60 φορές την ανθρώπινη έκθεση) με θηλυκά που δεν είχαν θεραπευθεί. Χορήγηση 30 mg/kg/ημερησίως φιναστερίδης (30 φορές η συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των 5 mg/ημερησίως) κατά το τελευταίο διάστημα της εγκυμοσύνης και θηλασμού επιδρά με ελαφριά μειωμένη γονιμότητα σους άρρενες απογόνους της πρώτης πατρικής γενιάς F1. Καμία ανωμαλία δεν παρατηρήθηκε στους θηλυκούς απογόνους. Κανένα περιστατικό διαμαρτίας κατά τη διάπλαση δεν παρατηρήθηκε σε έμβρυα κουνελιών που εκτέθηκαν σε φιναστερίδη ενδομητρίως από την 6-18η ημέρα της εγκυμοσύνης και σε δόσεις έως 100 mg/kg/ημερησίως (1.000 φορές από τη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των 5mg/ημερησίως). Ωστόσο οι επιδράσεις στα ανδρικά γεννητικά όργανα δε θα πρέπει να αναμένονται από τη στιγμή που τα κουνέλια δεν εκτέθηκαν σε φιναστερίδη κατά την κρίσιμη περίοδο της ανάπτυξης των γεννητικών οργάνων.

Οι επιδράσεις από την έκθεση στη φιναστερίδη ενδομητρίως κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης αξιολογήθηκαν σε μικρούς πιθήκους (ημέρες κύησης 20-100) ένα είδος η ανάπτυξη του οποίου προσομοιάζει με αυτή της ανθρώπινης ανάπτυξης περισσότερο από ότι αυτή των αρουραίων ή των κονίκλων. Η ενδοφλέβια χορήγηση φιναστερίδης σε εγκύους πιθήκους σε υψηλές δόσεις έως

800ng/ημερησίως (τουλάχιστον 60-120 φορές την υψηλότερη δόση έκθεσης σε φιναστερίδη από σπέρμα) δεν επέφερε ανωμαλίες στα άρρενα έμβρυα. Σε επιβεβαίωση της σχέσης του μοντέλου πιθήκου Rhesus και της ανάπτυξης του ανθρώπινου εμβρύου, χορήγηση πολύ υψηλής δόσης φιναστερίδης από το στόμα (2mg/kg/ημερησίως, 20 φορές τη συνιστώμενη δόση σε ανθρώπους ή περίπου 1-2 εκατομμύρια φορές την υψηλότερη υπολογισμένη έκθεση σε φιναστερίδη από σπέρμα)

σε εγκύους πιθήκους οδήγησε σε γενετικές ανωμαλίες των εξωτερικών γεννητικών οργάνων των αρρένων εμβρύων.

Δεν παρατηρήθηκαν άλλες ανωμαλίες σε άρρενα έμβρυα καθώς επίσης ούτε σχετιζόμενες με τη φιναστερίδη ανωμαλίες σε θήλεα έμβρυα σε καμία δοσολογία.

66.. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 66..11 Κατάλογος εκδόχων Πυρήνας δισκίου: μονοϋδρική λακτόζη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, άμυλο προζελατινοποιημένο, γλυκερίδια δαφνοπολυαιθυλενογλυκόλης (Celusire 44/14), γλυκολικό άμυλο νατρίου - τύπου A, στεατικό μαγνήσιο.

Επικάλυψη: υπρομελλόζη 6cps (Pharmacoat 606), διοξείδιο του τιτανίου Ε 171, λάκα αλουμινίου ινδικοτίνης (ινδικοκαρμίνης) E 132, πολυαιθυλενογλυκόλη 6000 66..22 A συμβατότητες Καμία γνωστή.

66..33 Δ ιάρκεια ζωής Το προϊόν διατηρείται 36 μήνες σε θερμοκρασία όχι μεγαλύτερη των 250C.

66..44 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Φύλαξη και χειρισμός

• Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό. Εάν το υμένιο της επικάλυψης των δισκίων του FISTERID έχει σπάσει (πχ είναι θρυμματισμένο), τα δισκία δεν πρέπει να κρατώνται από γυναίκα που είναι έγκυος ή που μπορεί αν μείνει έγκυος εξαιτίας της πιθανότητας της φιναστερίδης και του επακόλουθου κινδύνου για το άρρεν έμβρυο (βλ. παρ. 4.4 «Ειδικές Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση, ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ, Έκθεση σε φιναστερίδη – κίνδυνος για άρρεν έμβρυο» και παρ. 4.6 «κύηση και Γαλουχία, χρήση κατά την κύηση»).

66..55 Φύση και συστατικά του περιέκτη Blister PVC/ALU στο οποίο αναγράφονται τα χαρακτηριστικά του προϊόντος και τα χαρακτηριστικά της παρτίδας και περιέχει 10 δισκία. Κάθε κουτί περιέχει 3 ή 6 blisters, ήτοι 30 ή 60 δισκία αντίστοιχα, και ένα φύλλο οδηγιών για τον χρήστη.

66..66 Οδηγίες για τη χρήση Δεν υπάρχουν ιδιαίτερες οδηγίες. Λαμβάνετε ένα δισκίο FISTERID καθημερινά, με ή χωρίς φαγητό.

77.. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ BENNETT ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΕ., Aγίας Κυριακής 20, 145 61 Αθήνα.

Τηλ.: 210-6254630 FAX: 210-6202305 Email:bennett@bennett.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:

105917/17/09-05-2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 99-04-2009/19-01-2016 1100.. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ