FLUCONAZOLE-B-BRAUN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Fluconazole B. Braun 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε 50 ml διαλύματος για έγχυση περιέχουν 100 mg φλουκοναζόλης.

Κάθε 100 ml διαλύματος για έγχυση περιέχουν 200 mg φλουκοναζόλης.

Κάθε 200 ml διαλύματος για έγχυση περιέχουν 400 mg φλουκοναζόλης.

Κάθε ml περιέχει 2 mg φλουκοναζόλης.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε ml περιέχει επίσης 0,15 mmol (3,5 mg) νάτριο Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε ενότητα 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ:

Διάλυμα για έγχυση Διαυγές , άχρωμο υδατικό διάλυμα pH 4,0 – 8,0

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Fluconazole B. Braun ενδείκνυται στις παρακάτω μυκητιασικές λοιμώξεις (βλέπε παράγραφο 5.1).

Το Fluconazole B. Braun ενδείκνυται σε ενήλικες για τη θεραπεία των :

● Κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας (βλέπε παράγραφο 4.4).

● Κοκκιδιοειδομυκητίασης (βλέπε παράγραφο 4.4).

● Διηθητικής καντιντίασης.

● Καντιντίασης των βλεννογόνων (συμπεριλαμβανομένων της στοματοφαρυγγικής καντιντίασης, οισοφαγικής καντιντίασης, της καντιντουρίας και της χρόνιας βλεννογονοδερματικής καντιντίασης).

● Χρόνιας ατροφικής στοματικής καντιντίασης (στοματίτιδα εξ οδοντοστοιχιών), εάν η οδοντική υγιεινή ή η τοπική θεραπεία δεν είναι επαρκείς.

Το Fluconazole B. Braun ενδείκνυται σε ενήλικες για την προφύλαξη από:

• Υποτροπή κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο επανεμφάνισής της.

• Υποτροπή στοματοφαρυγγικής ή οισοφαγικής καντιντίασης σε ασθενείς με HIV λοίμωξη , οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο εμφάνισης υποτροπής.

• Προφύλαξη από καντιντιασικές λοιμώξεις σε ασθενείς με παρατεταμένη ουδετεροπενία (όπως ασθενείς με κακοήθη νεοπλάσματα του αιμοποιητικού, που λαμβάνουν χημειοθεραπεία ή σε ασθενείς υπό Μεταμόσχευση Αιμοποιητικών Βλαστικών Κυττάρων (βλέπε παράγραφο 5.1).

Το Fluconazole B. Braun ενδείκνυται σε νεογέννητα βρέφη, βρέφη, νήπια, παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως 17 ετών:

Το Fluconazole B. Braun χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της καντιντίασης των βλεννογόνων (στοματοφαρυγγική, οισοφαγική), της διηθητικής καντιντίασης, της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας και

για την προφύλαξη από καντιντιασικές λοιμώξεις σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Το Fluconazole B. Braun μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία συντήρησης για την πρόληψη της υποτροπής της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε παιδιά με υψηλό κίνδυνο υποτροπής (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει πριν τη γνωστοποίηση των αποτελεσμάτων των καλλιεργειών και των άλλων εργαστηριακών εξετάσεων, ωστόσο,αμέσως μετά τη λήψη των ανωτέρω αποτελεσμάτων η αντιλοιμώδης θεραπεία πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα.

Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες για την ορθολογική χρήση των αντιμυκητιασικών παραγόντων.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η δόση πρέπει να καθορίζεται με βάση τη φύση και τη βαρύτητα της μυκητιασικής λοίμωξης. Για τις μορφές λοιμώξεων που απαιτούν χορήγηση πολλαπλών δόσεων του φαρμάκου, η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται έως ότου οι κλινικές παράμετροι ή οι εργαστηριακές δοκιμασίες δείξουν υποχώρηση της ενεργού μυκητιασικής λοίμωξης. Η ανεπαρκής χρονική διάρκεια της θεραπείας δύναται να οδηγήσει σε υποτροπή της ενεργού λοίμωξης.

Ενήλικες:

Ειδικοί πληθυσμοί Υπερήλικες Η δοσολογία θα πρέπει να ρυθμίζεται βάσει της νεφρικής λειτουργίας (βλέπε «νεφρική δυσλειτουργία»)

Νεφρική δυσλειτουργία Το Fluconazole B. Braun απεκκρίνεται κυρίως στα ούρα ως αμετάβλητη δραστική ουσία. Σε χορήγηση άπαξ δόσης του φαρμάκου δεν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης αυτής. Επί πολλαπλών δόσεων φλουκοναζόλης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένων των παιδιών), πρέπει να χορηγείται μία αρχική δόση από 50 mg έως 400 mg, βάσει της συνιστώμενης ημερήσιας δόσης για την ένδειξη. Μετά από αυτή την αρχική δόση εφόδου, η ημερήσια δόση (σύμφωνα με τις ενδείξεις) πρέπει να βασίζεται στον ακόλουθο πίνακα:

Οι ασθενείς υπό τακτική αιμοδιύληση θα πρέπει να λαμβάνουν το 100% της συνιστώμενης δόσης μετά από κάθε αιμοδιύληση. Τις ημέρες που δεν υπόκεινται σε αιμοδιύληση , οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν μία μειωμένη δόση σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης τους.

Ηπατική δυσλειτουργία Υπάρχουν διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία , επομένως η φλουκοναζόλη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η μέγιστη δοσολογία των 400 mg ημερησίως δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Όπως στην περίπτωση των ενηλίκων με παρόμοιες λοιμώξεις, η διάρκεια της θεραπείας βασίζεται στην κλινική και τη μυκητολογική ανταπόκριση. Το Fluconazole B. Braun χορηγείται ως μία ημερήσια δόση.

Για παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, βλέπε τη δοσολογία στην παράγραφο «Νεφρική δυσλειτουργία ». Η φαρμακοκινητική της φλουκοναζόλης δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικό πληθυσμό με νεφρική ανεπάρκεια (για «τελειόμηνα νεογνά» που συχνά εμφανίζουν κυρίως νεφρική ανωριμότητα, παρακαλώ βλέπε παρακάτω).

Βρέφη, νήπια και παιδιά (από 28 ημερών έως 11 ετών):

μηνιγγίτιδας σε παιδιά με υψηλό κίνδυνο υποτροπής.

- Προφύλαξη από Candida σε Δόση: 3 έως 12 mg/kg Εξαρτάται από την έκταση και ανοσοκατεσταλμένους ημερησίως τη διάρκεια της επαγόμενης ασθενείς ουδετεροπενίας (βλέπε δοσολογία ενηλίκων)

Έφηβοι (από 12 έως 17 ετών):

Ανάλογα με το βάρος και την εφηβική ανάπτυξη, ο συνταγογράφων ιατρός θα πρέπει να αποφασίσει την καταλληλότερη δοσολογία (για τους ενήλικες ή τα παιδιά) . Κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι η κάθαρση της φλουκοναζόλης είναι υψηλότερη στα παιδιά από ότι στους ενήλικες.

Μία δόση των 100, 200 και 400 mg στους ενήλικες αντιστοιχεί σε δόση 3, 6 και 12 mg/kg στα παιδιά για την επίτευξη παρόμοιας συστηματικής έκθεσης.

Τελειόμηνα νεογνά (0 έως 27 ημερών):

Τα νεογνά αποβάλλουν τη φλουκοναζόλη αργά.

Υπάρχουν λίγα φαρμακοκινητικά δεδομένα για να υποστηρίξουν αυτή η δοσολογία σε τελειόμηνα νεογνά (βλέπε παράγραφο 5.2).

Τρόπος χορήγησης Eνδοφλέβια χρήση.

Η φλουκοναζόλη γενικά μπορεί να χορηγηθεί είτε από το στόμα είτε με ενδοφλέβια έγχυση, ενώ η οδός χορήγησης εξαρτάται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Κατά την αλλαγή της οδού χορήγησης από ενδοφλέβια στην από του στόματος ή αντίθετα, δεν υπάρχει ανάγκη για αλλαγή της ημερήσιας δόσης του φαρμάκου.

Η ενδοφλέβια έγχυση θα πρέπει να γίνεται σε ρυθμό που να μην υπερβαίνει τα 10 ml/λεπτό. Το Fluconazole B. Braun φέρεται σε διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για έγχυση , και κάθε 200 mg (φιάλη των 100 ml) περιέχει 15 mmol Na+ και 15 mmol Cl–. Δεδομένου ότι το Fluconazole B. Braun διατίθεται σε αραιό διάλυμα χλωριούχου νατρίου, πρέπει να εξετάζεται ο ρυθμός χορήγησης υγρών σε ασθενείς που απαιτείται περιορισμός λήψεως νατρίου ή υγρών.

Για οδηγίες σχετικά με το χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε συγγενή σκευάσματα αζολών ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα τα οποία αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η ταυτόχρονη χορήγηση τερφεναδίνης αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν Fluconazole B.

Braun σε πολλαπλές δόσεις ανά ημέρα των 400 mg ή υψηλότερες με βάση τα αποτελέσματα μελέτης αλληλεπίδρασης πολλαπλών δόσεων.

Η συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT και μεταβολίζονται από το ένζυμο CYP 3A4 του κυτοχρώματος P450 ,όπως η σισαπρίδη, η αστεμιζόλη, η πιμοζίδη, η κινιδίνη και η ερυθρομυκίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν φλουκοναζόλη. (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Δερματοφυτία του τριχωτού της κεφαλής Η φλουκοναζόλη έχει μελετηθεί για τη θεραπεία της δερματοφυτίας του τριχωτού της κεφαλής σε παιδιά. Έχει δειχθεί ότι δεν είναι ανώτερη της γκριζεοφουλβίνης και το συνολικό ποσοστό επιτυχίας ήταν λιγότερο από 20%. Επομένως το Fluconazole B. Braun δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη δερματοφυτία του τριχωτού της κεφαλής.

Κρυπτοκόκκωση Η απόδειξη της αποτελεσματικότητας της φλουκοναζόλης στη θεραπεία της κρυπτοκόκκωσης άλλων περιοχών (π.χ. αναπνευστική και υποδόρια κρυπτοκόκκωση) είναι περιορισμένη, γεγονός που αποτρέπει τις δοσολογικές συστάσεις.

Εν τω βάθει ενδημικές μυκητιάσεις Η απόδειξη της αποτελεσματικότητας της φλουκοναζόλης στη θεραπεία άλλων μορφών ενδημικών μυκητιάσεων, όπως της παρακοκκιδιοειδομυκητίασης, της λεμφοδερματικής σποροτρίχωσης και της ιστοπλάσμωσης είναι περιορισμένη, γεγονός που αποτρέπει ειδικές δοσολογικές συστάσεις.

Νεφρικό σύστημα Το Fluconazole B. Braun πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

(βλέπε παράγραφο 4.2).

Eπινεφριδιακή ανεπάρκεια Η κετοκοναζόλη είναι γνωστό ότι προκαλεί επινεφριδιακή ανεπάρκεια και αυτό θα μπορούσε επίσης, αν και παρατηρείται σπάνια, να ισχύει για τη φλουκοναζόλη. Η επινεφριδιακή ανεπάρκεια σε σχέση με την ταυτόχρονη θεραπεία με πρεδνιζόνη περιγράφεται στην παράγραφο 4.5, «Οι επιδράσεις της φλουκοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα».

Σύστημα ήπατος και χοληφόρων Η φλουκοναζόλη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Η φλουκοναζόλη έχει συσχετιστεί με σπάνιες περιπτώσεις σοβαρής ηπατοτοξικότητας, συμπεριλαμβανόμενων περιπτώσεων με θανατηφόρα κατάληξη, κυρίως σε ασθενείς με υποκείμενα σοβαρά νοσήματα. Σε περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας σχετιζόμενης με τη φλουκοναζόλη, δεν παρατηρήθηκε εμφανή συσχέτιση με την ολική ημερήσια δόση, τη διάρκεια θεραπείας, το φύλο ή την ηλικία των ασθενών. Η ηπατοτοξικότητα που σχετίζεται με τη φλουκοναζόλη συνήθως είναι αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Ασθενείς που παρουσιάζουν βιοχημικές διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φλουκοναζόλη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την πιθανότητα εμφάνισης σοβαρότερης ηπατικής βλάβης.

Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για συμπτώματα ενδεικτικά σοβαρής ηπατικής δράσης (σημαντική εξασθένιση, ανορεξία, επίμονη ναυτία, έμετος και ίκτερος). Η θεραπεία με φλουκοναζόλη πρέπει να διακόπτεται αμέσως και ο ασθενής πρέπει να συμβουλεύεται έναν ιατρό.

Καρδιαγγειακό σύστημα Ορισμένες αζόλες, συμπεριλαμβανομένης της φλουκοναζόλης, έχουν συσχετισθεί με παράταση του διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα. Κατά την παρακολούθηση του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία του στην αγορά αναφέρθηκαν πολύ σπάνιες περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QT και ριποειδούς ταχυκαρδίας σε ασθενείς στους οποίους είχε χορηγηθεί φλουκοναζόλη. Αυτές οι αναφορές περιελάμβαναν βαρέως πάσχοντες ασθενείς με πολλαπλούς

συγχυτικούς παράγοντες κινδύνου, όπως δομική καρδιακή νόσο, ηλεκτρολυτικές διαταραχές, και παράλληλη φαρμακευτική αγωγή οι οποίοι μπορεί να συνέβαλαν στην έκβαση.

Η φλουκοναζόλη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με δυνητικές προαρρυθμικές καταστάσεις. Η συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT και τα οποία μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 (CYP)

3A4 αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5.).

Αλοφαντρίνη Η αλοφαντρίνη έχει δειχθεί ότι παρατείνει το διάστημα QT στη συνιστώμενη θεραπευτική δόση και είναι υπόστρωμα του CYP3A4. Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση της φλουκοναζόλης με αλοφαντρίνη δε συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δερματολογικές αντιδράσεις Σπάνια, ασθενείς έχουν εμφανίσει αποφολιδωτικές δερματικές αντιδράσεις, όπως σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση, κατά τη διάρκεια θεραπείας με φλουκοναζόλη.

Έχει αναφερθεί φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Ασθενείς που πάσχουν από AIDS είναι περισσότερο επιρρεπείς στην εκδήλωση σοβαρών δερματικών αντιδράσεων σε πολλά φαρμακευτικά προϊόντα. Αν σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία για επιφανειακές μυκητιασικές λοιμώξεις εμφανιστεί εξάνθημα που θεωρείται ότι οφείλεται στη φλουκοναζόλη, πρέπει να διακοπεί η περαιτέρω θεραπεία με το φάρμακο.

Αν ασθενείς με διηθητικές/συστηματικές μυκητιάσεις αναπτύξουν εξανθήματα, πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή και η θεραπεία με φλουκοναζόλη να διακόπτεται αν εμφανιστούν πομφολυγώδεις βλάβες ή πολύμορφο ερύθημα.

Υπερευαισθησία Σε σπάνιες περιπτώσεις έχει αναφερθεί αναφυλαξία (βλέπε παράγραφο 4.3).

Καντιντίαση:

Μελέτες έχουν καταδείξει έναν αυξανόμενο επιπολασμό των λοιμώξεων από είδη Candida, εκτός της C. albicans. Αυτά συχνά έχουν εγγενώς αντοχή (π.χ. C. krusei και C. auris) ή εμφανίζουν μειωμένη ευαισθησία στη φλουκοναζόλη (C. glabrata). Αυτές οι λοιμώξεις μπορεί να απαιτούν εναλλακτική αντιμυκητιασική θεραπεία, λόγω αποτυχίας της θεραπείας. Συνεπώς, συνιστάται στους συνταγογράφους να λαμβάνουν υπόψη τους τον επιπολασμό της αντοχής των διαφόρων ειδών Candida στη φλουκοναζόλη.

Κυτόχρωμα Ρ450 Η φλουκοναζόλη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP2C9 και μέτριος αναστολέας του CYP3A4. Η φλουκοναζόλη είναι επίσης αναστολέας του CYP2C19. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με Fluconazole B. Braun και λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα με μικρό θεραπευτικό εύρος που μεταβολίζονται μέσω των CYP2C9, CYP2C19 και του CYP3A4, πρέπει να παρακολουθούνται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Τερφεναδίνη Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης σε δόσεις χαμηλότερες από 400 mg ημερησίως και τερφεναδίνης, πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή. (βλέπε παραγράφους 4.3. και 4.5).

Έκδοχα Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 3,54 mg νατρίου ανά ml διαλύματος. Μια φιάλη έγχυσης που περιέχει 50 ml, 100 ml ή 200 ml διαλύματος περιέχει 177 mg, 354 mg ή 709 mg νατρίου αντίστοιχα, που ισοδυναμεί με 8,9%, 17,7 % ή 35,5% αντίστοιχα, της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

4.5 Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αντενδείκνυται η συγχορήγηση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων:

● Σισαπρίδη:

Έχουν αναφερθεί καρδιακά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένων και ριποειδούς ταχυκαρδίας σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ταυτόχρονα φλουκοναζόλη και σισαπρίδη. Μια μελέτη ελέγχου έδειξε ότι ταυτόχρονη χορήγηση 200 mg φλουκοναζόλης μία φορά την ημέρα και 20 mg σισαπρίδης τέσσερις φορές την ημέρα οδήγησε σε σημαντική αύξηση των επιπέδων σισαπρίδης στο πλάσμα και παράταση του διαστήματος QTc. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και σισαπρίδης (βλέπε παράγραφο 4.3).

● Τερφεναδίνη:

Έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης εξαιτίας της εμφάνισης σοβαρών καρδιακών αρρυθμιών δευτερογενών στην παράταση του διαστήματος QTc, σε ασθενείς που λάμβαναν αντιμυκητιασικές αζόλες και τερφεναδίνη,. Μία μελέτη με δόσεις 200 mg φλουκοναζόλης ημερησίως δεν έδειξε παράταση του διαστήματος QTc. Μία άλλη μελέτη με δόσεις φλουκοναζόλης 400 mg και 800 mg ημερησίως έδειξε ότι ημερήσιες δόσεις φλουκοναζόλης 400 mg ή μεγαλύτερες προκαλούν σημαντική αύξηση των επιπέδων της τερφεναδίνης στο πλάσμα κατά την ταυτόχρονη χορήγηση των φαρμάκων. Αντενδείκνυται ο συνδυασμός φλουκοναζόλης σε δόσεις των 400 mg ή μεγαλύτερες με τερφεναδίνη (βλέπε παράγραφο 4.3). Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης σε δόσεις χαμηλότερες από 400 mg ημερησίως με τερφεναδίνη πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή.

● Αστεμιζόλη:

Η συγχορήγηση της φλουκοναζόλης με αστεμιζόλη μπορεί να μειώσει την κάθαρση της αστεμιζόλης. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις αστεμιζόλης στο πλάσμα που προκύπτουν μπορούν να οδηγήσουν σε παράταση του διαστήματος QT και σε σπάνιες περιπτώσεις σε ριποειδή ταχυκαρδία. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και αστεμιζόλης (βλέπε παράγραφο 4.3).

● Πιμοζίδη:

Παρόλο που δεν μελετήθηκε in vitro και in vivo, η συγχορήγηση φλουκοναζόλης με πιμοζίδη μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή του μεταβολισμού της πιμοζίδης. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις πιμοζίδης στο πλάσμα μπορούν να οδηγήσουν σε παράταση του διαστήματος QT και σε σπάνιες περιπτώσεις σε ριποειδή ταχυκαρδία. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και πιμοζίδης (βλέπε παράγραφο 4.3).

● Κινιδίνη:

Παρόλο που δεν μελετήθηκε in vitro και in vivo, η συγχορήγηση φλουκοναζόλης με κινιδίνη μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή του μεταβολισμού της κινιδίνης. Η χρήση της κινιδίνης έχει συσχετιστεί με παράταση του διαστήματος QT και σε σπάνιες περιπτώσεις σε ριποειδή ταχυκαρδία. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και κινιδίνης (βλέπε παράγραφο 4.3).

● Ερυθρομυκίνη:

Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και ερυθρομυκίνης είναι πιθανό να προκαλέσει αύξηση του κινδύνου καρδιοτοξικότητας (παρατεταμένο διάστημα QT, ριποειδή ταχυκαρδία) και, συνεπώς, αιφνίδιο καρδιακό θάνατο. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και ερυθρομυκίνης (βλέπε παράγραφο 4.3).

Δε συνιστάται η συγχορήγηση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων:

● Αλοφαντρίνη:

Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση στο πλάσμα της αλοφαντρίνης λόγω ανασταλτικής δράσης στο κυτόχρωμα CYP3A4. Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και αλοφαντρίνης είναι πιθανό να προκαλέσει αύξηση του κινδύνου καρδιοτοξικότητας (παρατεταμένο διάστημα QT, ριποειδή ταχυκαρδία) και κατά συνεπώς, αιφνίδιο καρδιακό θάνατο. Ο συγκεκριμένος συνδυασμός θα πρέπει να αποφεύγεται. (βλέπε παράγραφο 4.4).

● Αμιοδαρόνη:

Η συγχορήγηση της φλουκοναζόλης με αμιοδαρόνη μπορεί να αυξήσει την παράταση του διαστήματος QT. Συνεπώς, απαιτείται προσοχή όταν αυτά τα δυο φάρμακα συνδυάζονται , ιδιαίτερα με υψηλές δόσεις φλουκοναζόλης (800 mg).

Η συγχορήγηση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων οδηγεί στη λήψη προφυλάξεων και σε προσαρμογές της δόσης:

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φλουκοναζόλη

• Υδροχλωροθειαζίδη:

Σε μια μελέτη φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων, η συγχορήγηση υδροχλωροθειαζίδης πολλαπλών δόσεων σε υγιείς εθελοντές που λάμβαναν φλουκοναζόλη αύξησε τη συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στο πλάσμα κατά 40%. Μια επίδραση αυτού του μεγέθους δεν θα πρέπει να καταστήσει αναγκαία μια αλλαγή στο δοσολογικό σχήμα της φλουκοναζόλης σε άτομα που λαμβάνουν ταυτόχρονα διουρητικά.

• Ριφαμπικίνη Η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και ριφαμπικίνης προκάλεσε μείωση κατά 25% της AUC και βράχυνση κατά 20% του χρόνου ημισείας ζωής της φλουκοναζόλης. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα και ριφαμπικίνη, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης της φλουκοναζόλης.

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν δείξει ότι όταν η από του στόματος φλουκοναζόλη συγχορηγείται με φαγητό, σιμετιδίνη, αντιόξινα ή σε συνέχεια ολικής ακτινοβολίας του σώματος για μεταμόσχευση μυελού των οστών, δεν παρατηρείται κλινικά σημαντική διαταραχή της απορρόφησης της φλουκοναζόλης.

Οι επιδράσεις της φλουκοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η φλουκοναζόλη είναι ισχυρός αναστολέας του ισοενζύμου 2C9 του κυτοχρώματος P450 (CYP)

και μέτριος αναστολέας του CYP3A4. Επίσης, είναι αναστολέας του ισοενζύμου CYP2C19.

Επιπρόσθετα με τις παρατηρηθείσες /τεκμηριωμένες αλληλεπιδράσεις που αναφέρονται παρακάτω, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης συγκέντρωσης στο πλάσμα άλλων ουσιών που μεταβολίζονται από τα CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4 όταν συγχορηγούνται με φλουκοναζόλη.

Συνεπώς συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση αυτών των συνδυασμών ενώ και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Η ενζυμική ανασταλτική επίδραση της φλουκοναζόλης διατηρείται για 4-5 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με φλουκοναζόλη λόγω της μακράς ημιπεριόδου ζωής της (βλ. παράγραφο 4.3).

● Αλφεντανύλη:

Κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με φλουκοναζόλη (400 mg) και ενδοφλέβιας αλφεντανύλης (20 μg/kg) σε υγιείς εθελοντές, η AUC της αλφεντανύλης διπλασιάστηκε, πιθανόν μέσω αναστολής του CYP3A4. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της αλφεντανύλης.

● Αμιτριπτυλίνη, νορτριπτυλίνη:

Η φλουκοναζόλη αυξάνει τη δράση της αμιτριπτυλίνης και της νορτρυπτυλίνης. Η 5-νορτρυπτυλίνη ή/και η S-αμιτριπτυλίνη μπορούν να μετρηθούν κατά την έναρξη της συνδυασμένης θεραπείας και μετά από μία εβδομάδα. Η δοσολογία της αμιτριπτυλίνης/νορτριπτυλίνης, πρέπει να προσαρμόζεται, αν κριθεί αναγκαίο.

● Αμφοτερικίνη Β:

Η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και αμφοτερικίνης Β σε μολυσμένα φυσιολογικά και ανοσοκατεσταλμένα ποντίκια είχε τα ακόλουθα αποτελέσματα: μικρή αθροιστική αντιμυκητιασική δράση σε συστηματική λοίμωξη από C. albicans, καμία αλληλεπίδραση σε ενδοκρανιακή λοίμωξη από Cryptococcus neoformans, και ανταγωνιστική δράση των δύο

φαρμάκων σε συστηματική λοίμωξη από Aspergillus fumigatus. Η κλινική σημασία των αποτελεσμάτων που προέκυψαν σε αυτές τις μελέτες είναι άγνωστη.

● Αντιπηκτικά:

Κατά την παρακολούθηση του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία του στην αγορά έχουν αναφερθεί, όπως και με τις άλλες αντιμυκητιασικές αζόλες, αιμορραγικά συμβάματα (μώλωπες, επίσταξη, γαστρεντερική αιμορραγία, αιματουρία και μέλαινα), σε συσχέτιση με αυξήσεις του χρόνου προθρομβίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φλουκοναζόλη με βαρφαρίνη. Κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με φλουκοναζόλη και βαρφαρίνη, ο χρόνος προθρομβίνης παρατάθηκε έως και μέχρι 2 φορές , πιθανόν λόγω της αναστολής του μεταβολισμού της βαρφαρίνης μέσω του CYP2C9. Σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά που είναι παράγωγα κουμαρίνης ή ινδανεδιόνης ταυτόχρονα με φλουκοναζόλη, ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης του αντιπηκτικού.

• Βενζοδιαζεπίνες (βραχείας δράσης, δηλ. μιδαζολάμη, τριαζολάμη):

Μετά την από του στόματος χορήγηση μιδαζολάμης, η φλουκοναζόλη προκάλεσε σημαντικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων μιδαζολάμης καθώς και ψυχοκινητικές επιδράσεις.

Ταυτόχρονη λήψη 200 mg φλουκοναζόλης και 7,5 mg μιδαζολάμης από του στόματος αύξησε την AUC και τον χρόνο ημιζωής της μιδαζολάμης κατά 3,7 και 2,2 φορές, αντίστοιχα.

Ταυτόχρονη χορήγηση 200 mg φλουκοναζόλης ημερησίως με 0,25 mg τριαζολάμης από του στόματος αύξησε την AUC και τον χρόνο ημιζωής της τριαζολάμης κατά 4,4 και 2,3 φορές αντίστοιχα. Σε ταυτόχρονη θεραπεία με φλουκοναζόλη έχουν παρατηρηθεί ενισχυμένες και παρατεταμένες επιδράσεις της τριαζολάμης. Στην περίπτωση που απαιτείται ταυτόχρονη θεραπεία με βενζοδιαζεπίνη σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με φλουκοναζόλη, θα πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να μειωθεί η δοσολογία της βενζοδιαζεπίνης, ενώ οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.

● Καρβαμαζεπίνη:

Η φλουκοναζόλη αναστέλλει το μεταβολισμό της καρβαμαζεπίνης ενώ έχει παρατηρηθεί αύξηση της συγκέντρωσης της καρβαμαζεπίνης στον ορό κατά 30%. Υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης τοξικότητας από καρβαμαζεπίνη. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της καρβαμαζεπίνης ανάλογα με τις μετρήσεις της συγκέντρωσης/ επιδράσεις.

● Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου:

Ορισμένοι ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου (νιφεπιδίνη, ισραδιπίνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη και φελοδιπίνη) μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η φλουκοναζόλη έχει τη δυνατότητα να αυξάνει τη συστηματική έκθεση στους ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου.

Συνιστάται η συχνή παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών.

• Σελεκοξίμπη:

Κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης φλουκοναζόλης (200 mg ημερησίως) και σελεκοξίμπης (200 mg), η C και AUC της σελεκοξίμπης αυξήθηκαν κατά 68 % και 134 % max αντίστοιχα. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει μείωση της δόσης της σελεκοξίμπης κατά το ήμισυ όταν χορηγείται σε συνδυασμό με φλουκοναζόλη.

• Κυκλοφωσφαμίδη:

Η συνδυασμένη θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη και φλουκοναζόλη αυξάνει τόσο τη χολερυθρίνη ορού όσο και την κρεατινίνη ορού. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί λαμβάνοντας ιδιαίτερα υπόψη τον κίνδυνο αύξησης της χολερυθρίνης ορού και της κρεατινίνης ορού.

● Φαιντανύλη:

Αναφέρθηκε ένα θανατηφόρο περιστατικό δηλητηρίασης με φαιντανύλη, λόγω πιθανής αλληλεπίδρασης μεταξύ της φαιντανύλης και της φλουκοναζόλης. Επιπροσθέτως, είχε δειχθεί ότι σε υγιείς εθελοντές η φλουκοναζόλη καθυστέρησε σημαντικά την απέκκριση της φαιντανύλης. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις φαιντανύλης μπορούν να οδηγήσουν σε

αναπνευστική καταστολή. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τον πιθανό κίνδυνο αναπνευστικής καταστολής. Μπορεί να είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης της φαιντανύλης.

● Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης:

Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται όταν η φλουκοναζόλη συγχορηγείται με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης οι οποίοι μεταβολίζονται από το CYP3A4, όπως η ατορβαστατίνη και η σιμβαστατίνη, ή από το CYP2C9, όπως είναι η φλουβαστατίνη. Εάν είναι απαραίτητη η ταυτόχρονη χορήγηση, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για συμπτώματα μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης, ενώ θα πρέπει να παρακολουθείται και η κινάση της κρεατινίνης. Η χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης θα πρέπει να διακόπτεται εάν παρατηρηθεί εκσεσημασμένη αύξηση της κινάσης της κρεατινίνης ή εάν διαγνωσθεί ή υπάρχει υπόνοια μυοπάθειας / ραβδομυόλυσης.

Ανοσοκατασταλτικά (δηλαδή κυκλοσπορίνη, εβερόλιμους, σιρόλιμους, τακρόλιμους):

● Κυκλοσπορίνη:

Η φλουκοναζόλη αυξάνει σημαντικά τη συγκέντρωση και την AUC της κυκλοσπορίνης.

Κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με 200 mg ημερησίως φλουκοναζόλη και κυκλοσπορίνη (2,7 mg/kg/ημέρα), υπήρξε αύξηση της AUC της κυκλοσπορίνης κατά 1,8 φορές. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί μειώνοντας τη δόση της κυκλοσπορίνης ανάλογα με τη συγκέντρωσή της.

• Εβερόλιμους:

Παρόλο που δεν μελετήθηκε in vivo ή in vitro , η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση του εβερόλιμου στο πλάσμα, μέσω αναστολής του CYP3A4.

● Σιρόλιμους:

Η φλουκοναζόλη αυξάνει τις συγκεντρώσεις πλάσματος του σιρόλιμου στο πλάσμα προφανώς αναστέλλοντας το μεταβολισμό του μέσω του CYP3A4 και της Ρ- γλυκοπρωτεΐνης. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί προσαρμόζοντας τη δόση του σιρόλιμου ανάλογα με τις επιδράσεις / μετρήσεις της συγκέντρωσης.

• Τακρόλιμους:

Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του από του στόματος χορηγούμενου τακρόλιμου στον ορό έως 5 φορές λόγω της αναστολής του μεταβολισμού του μέσω του CYP3A4 στο έντερο. Δεν προκλήθηκαν σημαντικές φαρμακοκινητικές μεταβολές κατά την ενδοφλέβια χορήγηση του τακρόλιμου. Τα αυξημένα επίπεδα τακρόλιμου έχουν συσχετιστεί με νεφροτοξικότητα. Η δόση του από του στόματος χορηγούμενου τακρόλιμου θα πρέπει να μειώνεται ανάλογα με τη συγκέντρωση του.

● Λοσαρτάνη:

Η φλουκοναζόλη αναστέλλει το μεταβολισμό της λοσαρτάνης προς το δραστικό της μεταβολίτη (E-3174) που ευθύνεται για το μεγαλύτερο μέρος του ανταγωνισμού των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, ο οποίος παρατηρείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λοσαρτάνη. Θα πρέπει να παρακολουθείται συνεχώς η πίεση του αίματος.

● Μεθαδόνη:

Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση μεθαδόνης στον ορό. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της μεθαδόνης.

• Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ):

Η C και η AUC της φλουρβιπροφαίνης αυξήθηκαν κατά 23 % και 81 %, αντίστοιχα, κατά max τη συγχορήγηση με φλουκοναζόλη έναντι της χορήγησης φλουρβιπροφαίνης μόνο.

Παρομοίως, η C και η AUC του φαρμακολογικά ενεργού ισομερούς [S-(+)-ιβουπροφαίνη] max αυξήθηκαν κατά 15 % και 82 %, αντίστοιχα, όταν η φλουκοναζόλη συγχορηγήθηκε με

ρακεμικό μίγμα της ιβουπροφαίνης (400 mg) έναντι της χορήγησης ρακεμικού μίγματος της ιβουπροφαίνης μόνο.

Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί συγκεκριμένα, η φλουκοναζόλη έχει τη δυνατότητα αύξησης της συστηματικής έκθεσης σε άλλα ΜΣΑΦ που μεταβολίζονται από το CYP2C9 (π.χ.

ναπροξένη, λορνοξικάμη, μελοξικάμη, δικλοφενάκη). Συνιστάται συχνή παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών και της τοξικότητας των ΜΣΑΦ. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης τους.

● Φαινυτοΐνη:

Η φλουκοναζόλη αναστέλλει τον ηπατικό μεταβολισμό της φαινυτοΐνης. Η ταυτόχρονη, επαναλαμβανόμενη χορήγηση 200 mg φλουκοναζόλης και 250 mg ενδοφλέβιας φαινυτοΐνης, προκάλεσε αύξηση της ΑUC κατά 75% και της C κατά 128%. Κατά την ταυτόχρονη 24 min χορήγηση, θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα φαινυτοΐνης στον ορό προκειμένου να αποφευχθεί η τοξικότητα της φαινυτοΐνης.

● Πρεδνιζόνη:

Υπήρξε μία αναφορά περιστατικού όπου ένας ασθενής που είχε υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος και έλαβε πρεδνιζόνη παρουσίασε οξεία φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια όταν διεκόπη μια τρίμηνη θεραπεία με φλουκοναζόλη. Η διακοπή της φλουκοναζόλης προφανώς ενίσχυσε τη δραστηριότητα του CYP3A4, γεγονός που οδήγησε σε αύξηση του μεταβολισμού της πρεδνιζόνης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με φλουκοναζόλη και πρεδνιζόνη θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια όταν διακόπτεται η φλουκοναζόλη.

● Ριφαμπουτίνη:

Η φλουκοναζόλη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ριφαμπουτίνης στον ορό, οδηγώντας σε αύξηση της AUC της ριφαμπουτίνης έως 80%. Υπάρχουν αναφορές ραγοειδίτιδας σε.

ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν ταυτόχρονα φλουκοναζόλη και ριφαμπουτίνη. Σε συνδυασμένη θεραπεία, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα συμπτώματα τοξικότητας από ριφαμπουτίνη.

• Σακουϊναβίρη:

Η φλουκοναζόλη αυξάνει την AUC και την C της σακουϊναβίρης κατά 50% - 55%, max αντίστοιχα, λόγω της αναστολής του ηπατικού μεταβολισμού της σακουϊναβίρης από το CYP3A4 και της αναστολής της P- γλυκοπρωτεΐνης. Η αλληλεπίδραση με σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη δεν έχει μελετηθεί και μπορεί να είναι πιο εκσεσημασμένη. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της σακουϊναβίρης.

● Σουλφονυλουρίες Η φλουκοναζόλη βρέθηκε ότι παρατείνει το χρόνο ημίσειας ζωής στον ορό των ταυτόχρονα χορηγούμενων από το στόμα σουλφονυλουριών (π.χ. χλωροπροπαμίδη, γλιβενκλαμίδη, γλιπιζίδη, τολβουταμίδη) σε υγιείς εθελοντές. Κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης, συνιστάται συχνή παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος και κατάλληλη μείωση της δόσης των σουλφονυλουριών.

● Θεοφυλλίνη:

Σε ελεγχόμενη μελέτη αλληλεπίδρασης με εικονικό φάρμακο (placebo), η χορήγηση της φλουκοναζόλης σε δόση 200 mg επί 14 ημέρες προκάλεσε μείωση κατά 18% της μέσης τιμής κάθαρσης της θεοφυλλίνης από το πλάσμα. Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν μεγάλες δόσεις θεοφυλλίνης ή ασθενείς που παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικών εκδηλώσεων από τη θεοφυλλίνη πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία τοξικότητας κατά το χρόνο λήψεως της φλουκοναζόλης. Η θεραπεία πρέπει να τροποποιείται άν εμφανιστούν σημεία τοξικότητας.

• Αλκαλοειδή της βίνκα Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί, η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα των αλκαλοειδών της βίνκα (π.χ. βινκριστίνη και βινβλαστίνη) στο πλάσμα και να προκαλέσει νευροτοξικότητα, η οποία ενδεχομένως να οφείλεται στην ανασταλτική της επίδραση στο CYP3A4.

• Βιταμίνη Α Βάσει μιας αναφοράς περιστατικού σε έναν ασθενή που έλαβε συνδυασμένη θεραπεία με all-trans-ρετινοϊκό οξύ (μία όξινη μορφή της βιταμίνης Α) και φλουκοναζόλη, παρουσιάστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες από το ΚΝΣ με τη μορφή ψευδοόγκου του εγκεφάλου, ο οποίος εξαφανίστηκε μετά τη διακοπή της θεραπείας με φλουκοναζόλη. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί αλλά θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η επίπτωση των σχετιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών από το ΚΝΣ.

• Βορικοναζόλη (αναστολέας του CYP2C9, του CYP2C19 και του CYP3A4):

Η συγχορήγηση από του στόματος βορικοναζόλης (400 mg κάθε 12ώρες την πρώτη ημέρα, στη συνέχεια 200 mg κάθε 12ώρες για 2,5 ημέρες) και από του στόματος φλουκοναζόλης (400 mg την πρώτη ημέρα, στη συνέχεια 200 mg κάθε 24ώρες για 4 ημέρες) σε 8 υγιείς άρρενες εθελοντές, είχε ως αποτέλεσμα μία αύξηση της Cmax και της AUCτ της βορικοναζόλης κατά μέσο όρο 57% (90% CI: 20%, 107%) και 79% (90% CI: 40%, 128%), αντίστοιχα. Η μειωμένη δόση και/ή συχνότητα της βορικοναζόλης και της φλουκοναζόλης τα οποία θα εξάλειφαν αυτή την επίδραση δεν έχουν καθοριστεί. Συνιστάται παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη βορικοναζόλη, εάν η χρήση της βορικοναζόλης γίνεται διαδοχικά, μετά τη χρήση της φλουκοναζόλης.

● Ζιδοβουδίνη:

Η φλουκοναζόλη αυξάνει τη C και την AUC της ζιδοβουδίνης κατά 84% και 74%, max αντίστοιχα, λόγω μείωσης της από του στόματος κάθαρσης της ζιδοβουδίνης κατά 45% περίπου. Η ημιπερίοδος ζωής της ζιδοβουδίνης παρατάθηκε επίσης κατά περίπου 128% μετά από συνδυασμένη θεραπεία με φλουκοναζόλη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτόν τον συνδυασμό φαρμάκων πρέπει να παρακολουθούνται για την ανάπτυξη ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με τη ζιδοβουδίνη. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της ζιδοβουδίνης.

● Αζιθρομυκίνη:

Σε μία ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, τριπλά διασταυρούμενη μελέτη σε 18 υγιείς εθελοντές αξιολογήθηκε η επίδραση μιας άπαξ από του στόματος δόσης αζιθρομυκίνης 1200 mg στη φαρμακοκινητική μιας άπαξ από του στόματος δόσης φλουκοναζόλης 800 mg, καθώς και οι επιδράσεις της φλουκοναζόλης στη φαρμακοκινητική της αζιθρομυκίνης. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της φλουκοναζόλης και της αζιθρομυκίνης.

● Από του στόματος αντισυλληπτικά :

Έχουν πραγματοποιηθεί δύο φαρμακοκινητικές μελέτες με συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν πολλαπλές δόσεις φλουκοναζόλης. Δεν παρατηρήθηκε σχετική επίδραση επί των ορμονικών επιπέδων κατά τη μελέτη χρησιμοποίησης δόσεων 50 mg φλουκοναζόλης, ενώ επί δόσεως του φαρμάκου 200 mg ημερησίως, οι AUC της αιθινυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης αυξήθηκαν κατά 40% και 24%, αντίστοιχα. Ως εκ τούτου, η χρησιμοποίηση πολλαπλών δόσεων φλουκοναζόλης στην ανωτέρω δοσολογία είναι απίθανο να έχει επίδραση επί της αποτελεσματικότητας του χορηγούμενου από του στόματος συνδυασμένου αντισυλληπτικού φαρμάκου.

● Iβακαφτόρη:

Η συγχορήγηση με ιβακαφτόρη, ένας ενισχυτής του ρυθμιστή της διαμεμβρανικής αγωγιμότας της κυστικής ίνωσης (CFTR), αύξησε την έκθεση της ιβακαφτόρης κατά 3 φορές και την έκθεση της υδροξυμεθυλ-ιβακαφτόρης (M1) κατά 1,9 φορές. Συνιστάται μια μείωση της δόσης της ιβακαφτόρης στα 150 mg άπαξ ημερησίως για ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα μέτριους αναστολείς του CYP3A, όπως φλουκοναζόλη και ερυθρομυκίνη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Μια μελέτη παρατήρησης υποδεικνύει αυξημένο κίνδυνο αυτόματης αποβολής σε γυναίκες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με φλουκοναζόλη κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου.

Τα δεδομένα από αρκετές χιλιάδες έγκυες γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με αθροιστική δόση ≤ 150 mg φλουκοναζόλης, χορηγούμενης στο πρώτο τρίμηνο, δεν καταδεικνύουν καμία αύξηση στον συνολικό κίνδυνο δυσπλασιών στο έμβρυο. Σε μία μεγάλη προοπτική (cohort) μελέτη παρατήρησης, η έκθεση στη φλουκοναζόλη από του στόματος κατά το πρώτο τρίμηνο σχετίστηκε με μικρή αύξηση του κινδύνου μυοσκελετικών δυσπλασιών, που αντιστοιχεί σε περίπου 1 πρόσθετο περιστατικό ανά 1.000 γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με αθροιστικές δόσεις ≤ 450 mg συγκριτικά με γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με τοπικές αζόλες και σε περίπου 4 πρόσθετα περιστατικά ανά 1.000 γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με αθροιστικές δόσεις πάνω από 450 mg. Ο προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος ήταν 1,29 (95% CI 1,05 έως 1,58) για τα 150 mg από του στόματος φλουκοναζόλης και 1,98 (95% CI 1,23 έως 3,17) για δόσεις πάνω από 450 mg φλουκοναζόλης.

Υπάρχουν αναφορές πολλαπλών συγγενών ανωμαλιών (συμπεριλαμβανομένων της βραχυκεφαλίας, της δυσπλασίας ωτών, των γιγαντιαίων πρόσθιων πηγών εμβρυακού κρανίου, της κύρτωσης του μηριαίου οστού και της συνόστωσης του βραχιόνιου οστού) σε βρέφη των οποίων οι μητέρες είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με υψηλή δόση (400-800 mg /ημέρα) φλουκοναζόλης για τουλάχιστον 3 ή περισσότερους μήνες για κοκκιδιοειδομυκητίαση. Η συσχέτιση ανάμεσα στη χρήση φλουκοναζόλης και σε αυτά τα συμβάντα δεν είναι σαφής.

Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει τοξικότητα του αναπαραγωγικού συστήματος (βλέπε παράγραφο 5.3).

Η χρήση της φλουκοναζόλης σε συνήθεις δόσεις και σε βραχυχρόνιες θεραπείες πρέπει να αποφεύγεται στην κύηση, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητη.

Η χρήση της φλουκοναζόλης σε υψηλές δόσεις και/ή σε παρατεταμένα δοσολογικά σχήματα πρέπει να αποφεύγεται στην κύηση, εκτός από τους ασθενείς με βαριές και δυνητικά απειλητικές για τη ζωή μυκητιασικές λοιμώξεις.

Θηλασμός Η φλουκοναζόλη περνά στο μητρικό γάλα φθάνοντας σε συγκεντρώσεις χαμηλότερες από αυτές του ορού. Ο θηλασμός μπορεί να συνεχισθεί μετά από μία άπαξ χορήγηση συνήθους δόσης φλουκοναζόλης 200 mg ή λιγότερο. Ο θηλασμός δε συνιστάται μετά από επαναλαμβανόμενη χρήση ή μετά από υψηλή δόση φλουκοναζόλης.

Γονιμότητα Η φλουκοναζόλη δεν επηρέασε τη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την επίδραση του Fluconazole B. Braun στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με την πιθανότητα ζάλης ή σπασμών (βλέπε παράγραφο 4.8) κατά τη διάρκεια που λαμβάνουν Fluconazole B. Braun και θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανές εάν κάποιο από αυτά τα συμπτώματα εμφανισθούν.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας:

Έχει αναφερθεί φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS)

σε συσχέτιση με τη θεραπεία με φλουκοναζόλη (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι πιο συχνά (>1/10) αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κεφαλαλγία, κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία, έμετος, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη, αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη και εξάνθημα.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί και αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φλουκοναζόλη με την ακόλουθη συχνότητα:

Πολύ συχνές (1/10)

Συχνές (1/100 έως <1/10)

Όχι συχνές (1/1.000 έως <1/100)

Σπάνιες (1/10.000 έως <1/1.000)

Πολύ σπάνιες (<1/10.000)

Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Παιδιατρικός πληθυσμός Το προφίλ και η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών καθώς και τα μη φυσιολογικά εργαστηριακά ευρήματα που καταγράφηκαν κατά τη διάρκεια των παιδιατρικών κλινικών μελετών είναι συγκρίσιμα με εκείνα που παρατηρούνται στους ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Έχουν αναφερθεί περιστατικά υπερδοσολογίας με φλουκοναζόλη, ενώ ταυτόχρονα αναφέρθηκαν ψευδαισθήσεις και παρανοϊκή συμπεριφορά.

Θεραπεία Σε περίπτωση λήψης υπερβολικής δόσης, συνήθως αρκεί η συμπτωματική αντιμετώπιση (με υποστηρικτικά μέτρα και πλύση στομάχου εφόσον είναι αναγκαία).

Η φλουκοναζόλη αποβάλλεται κυρίως με τα ούρα. Η αύξηση της διούρησης αυξάνει προφανώς το ρυθμό αποβολής του φαρμάκου. Η εφαρμογή αιμοδιύλισης επί 3 ώρες μειώνει τις πυκνότητες του φαρμάκου στο πλάσμα κατά περίπου 50%.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία:

Αντιμυκητιασικά φάρμακα για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζολίου,.

Κωδικός ATC: J02A C01.

Μηχανισμός δράσης Η φλουκοναζόλη ανήκει στην ομάδα των αντιμυκητιασικών παραγώγων τριαζολίου. Ο κύριος μηχανισμός δράσης της είναι η αναστολή της εξαρτημένης από το κυτόχρωμα Ρ 450 14α-απομεθυλίωσης της λανοστερόλης, ενός απαραίτητου βήματος στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης στους μύκητες. Η συσσώρευση των 14α-μεθυλικών στερολών συσχετίζεται με την επακόλουθη απώλεια της εργοστερόλης στην κυτταρική μεμβράνη των μυκήτων και μπορεί να ευθύνεται για την αντιμυκητιασική δράση της φλουκοναζόλης. Η φλουκοναζόλη βρέθηκε ότι παρουσιάζει μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 των μυκήτων από ό,τι για διάφορα ενζυμικά συστήματα του κυτοχρώματος Ρ 450 των θηλαστικών.

Η φλουκοναζόλη χορηγούμενη σε δόση 50 mg ημερησίως μέχρι 28 ημέρες, βρέθηκε ότι δεν επηρεάζει τις πυκνότητες της τεστοστερόνης του πλάσματος στους άνδρες ή τις πυκνότητες των στεροειδών στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Η χορήγηση δόσεων φλουκοναζόλης 200 mg έως 400 mg ημερησίως δεν έχει κλινικώς σημαντική επίδραση επί των επιπέδων των ενδογενών στεροειδών ή επί της διεγερτικής ανταπόκρισης στην ACTH σε υγιείς άρρενες εθελοντές. Μελέτες αλληλεπίδρασης με την αντιπυρίνη υποδεικνύουν ότι άπαξ ή πολλαπλές δόσεις 50 mg φλουκοναζόλης δεν επηρεάζουν το μεταβολισμό της.

Ευαισθησία in vitro In vitro, η φλουκοναζόλη παρουσιάζει αντιμυκητιασική δραστικότητα έναντι των περισσότερων κλινικά συχνών ειδών Κάντιντα (συμπεριλαμβανομένων των C. albicans, C. parapsilosis, C.

tropicalis). Η C. glabrata παρουσιάζει μειωμένη ευαισθησία στη φλουκοναζόλη, ενώ η C. krusei και η C. auris έχουν αντοχή στη φλουκοναζόλη.

Η φλουκοναζόλη έχει επίσης in vitro δραστικότητα έναντι του Cryptococcus neoformans και του Cryptococcus gattii καθώς και έναντι των ενδημικών μυκήτων Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum και Paracoccidoides brasilensis.

Σχέση Φαρμακοκινητικής/Φαρμακοδυναμικής Σε μελέτες σε ζώα, υπάρχει συσχετισμός μεταξύ των τιμών MIC και της αποτελεσματικότητας έναντι πειραματικών μυκητιάσεων οφειλόμενων σε είδη Candida. Σε κλινικές μελέτες, υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ της AUC και της δόσης της φλουκοναζόλης σε αναλογία περίπου 1:1.

Υπάρχει επίσης άμεση αν και ατελής σχέση μεταξύ της AUC ή της δόσης και μιας επιτυχούς κλινικής ανταπόκρισης στη θεραπεία της στοματικής καντιντίασης και σε μικρότερο βαθμό της καντινταιμίας. Παρομοίως, υπάρχουν λιγότερες πιθανότητες ίασης των λοιμώξεων που προκαλούνται από στελέχη με υψηλότερες MIC στη φλουκοναζόλη.

Μηχανισμός(οι αντοχής Τα είδη Candida έχουν αναπτύξει έναν αριθμό μηχανισμών αντοχής στους αντιμυκητιασικούς παράγοντες αζολών. Στελέχη μυκήτων, τα οποία έχουν αναπτύξει έναν ή περισσότερους μηχανισμούς αντοχής είναι γνωστό ότι παρουσιάζουν υψηλές ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs) στη φλουκοναζόλη, το οποίο επηρεάζει δυσμενώς την αποτελεσματικότητα in vivo και κλινικά.

Έχουν υπάρξει αναφορές επιλοίμωξης με είδη Candida εκτός της C. albicans, τα οποία συχνά έχουν εγγενώς μειωμένη ευαισθησία (C. glabrata) ή αντοχή στη φλουκοναζόλη (π.χ. C. krusei, C. auris). Σε τέτοιες λοιμώξεις μπορεί να χρειασθεί εναλλακτική αντιμυκητιασική θεραπεία.

Όρια ευαισθησίας (σύμφωνα με το EUCAST)

Κατόπιν ανάλυσης των φαρμακοκινητικών/φαρμακοδυναμικών (PK/PD) δεδομένων,της ευαισθησίας in vitro και της κλινικής ανταπόκρισης, η EUCAST-AFST (Υποεπιτροπή Δοκιμής της Ευαισθησίας σε Αντιμυκητιασικούς Παράγοντες της Ευρωπαϊκής Επιτροπής Δοκιμής της Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακούς Παράγοντες) καθόρισε τα όρια ευαισθησίας για τη φλουκοναζόλη για τα είδη Κάντιντα (ρητό έγγραφο της EUCAST για τη φλουκοναζόλη, (2007)

έκδοση 2). Αυτά χωρίστηκαν, αφενός σε όρια ευαισθησίας που δεν αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος, προσδιορίστηκαν κυρίως με βάση τα φαρμακοκινητικά/φαρμακοδυναμικά δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές της MIC συγκεκριμένων ειδών και αφετέρου σε όρια ευαισθησίας που αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος για εκείνα τα είδη τα οποία σχετίζονται πιο συχνά με λοιμώξεις στον άνθρωπο. Αυτά τα όρια ευαισθησίας αναφέρονται στον πίνακα που ακολουθεί:

S = Ευαίσθητο, R = Ανθεκτικό A = Τα όρια ευαισθησίας που δεν αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος έχουν προσδιοριστεί κυρίως με βάση τα φαρμακοκινητικά/φαρμακοδυναμικά δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές της MIC συγκεκριμένων ειδών. Χρησιμοποιούνται μόνο για είδη στα οποία δεν έχουν δοθεί συγκεκριμένα όρια ευαισθησίας.

-- = Ο έλεγχος ευαισθησίας δεν συνιστάται καθώς το είδος δεν αποτελεί καλό στόχο για θεραπεία με το φάρμακο.

IE = Δεν υπάρχουν ικανοποιητικές αποδείξεις ότι το εν λόγω είδος είναι καλός στόχος για θεραπεία με το φάρμακο.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες:

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουκοναζόλης είναι παρόμοιες κατόπιν χορήγησή της από το στόμα ή ενδοφλεβίως.

Απορρόφηση Η φλουκοναζόλη απορροφάται καλώς μετά από χορήγηση από το στόμα, οι δε πυκνότητές της στο πλάσμα (και η συστηματική βιοδιαθεσιμότητά της) υπερβαίνουν το 90% των πυκνοτήτων που επιτυγχάνονται κατόπιν ενδοφλεβίου χορήγησης. Η απορρόφηση της φλουκοναζόλης από το στόμα δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής. Οι μέγιστες πυκνότητες στο αίμα επί νήστεως ατόμου επιτυγχάνονται μετά από 0,5-1,5 ώρες μετά τη χορηγήσή της. Οι πυκνότητες στο πλάσμα είναι ανάλογες προς τη δόση. Μετά από 4-5 ημέρες χορήγησης φλουκοναζόλης άπαξ ημερησίως, προσεγγίζεται το 90% των σταθεροποιημένων συγκεντρώσεων στο πλάσμα.. Η χορήγηση δόσης εφόδου την πρώτη ημέρα, διπλάσιας της συνήθους ημερήσιας δόσης συντελεί ώστε να επιτυγχάνονται πυκνότητες του φαρμάκου στο πλάσμα ίσες περίπου προς το 90% των σταθεροποιημένων επιπέδων αυτού κατά τη δεύτερη ημέρα χορήγησης.

Κατανομή Ο φαινόμενος όγκος κατανομής του φαρμάκου είναι περίπου ίσος προς την ολική ποσότητα του ύδατος στον οργανισμό. Η δέσμευση του φαρμάκου από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μικρή (11 - 12%).

Η φλουκοναζόλη επιτυγχάνει καλή διάχυση εντός όλων των υγρών του σώματος στα οποία μελετήθηκε. Οι πυκνότητες της φλουκοναζόλης στον σίελο και στα πτύελα είναι παρόμοιες των πυκνοτήτων αυτού στο πλάσμα. Σε ασθενείς με μυκητιασική μηνιγγίτιδα, τα επίπεδα της φλουκοναζόλης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι περίπου 80% των αντίστοιχων πυκνοτήτων αυτού στο πλάσμα.

Υψηλές συγκεντρώσεις φλουκοναζόλης στο δέρμα, υψηλότερες των συγκεντρώσεων του ορού, επιτυγχάνονται στην κεράτινη στοιβάδα, στην επιδερμίδα/δερμίδα και στους εκκρινείς ιδρωτοποιούς αδένες. Η φλουκοναζόλη συσσωρεύεται στην κεράτινη στοιβάδα. Με δόσεις 50 mg άπαξ ημερησίως, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης μετά από 12 ημέρες ήταν 73 µg/g και 7 ημέρες μετά τη λήξη της θεραπείας παρέμεινε ίση με 5,8 µg/g. Με δόση 150 mg άπαξ εβδομαδιαίως, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στην κεράτινη στοιβάδα, την έβδομη ημέρα, ήταν 23,4 µg/g και 7 ημέρες μετά τη δεύτερη δόση παρέμεινε ίση με 7,1µg/g.

Η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στα νύχια μετά από διάστημα 4 μηνών χορήγησης 150 mg άπαξ εβδομαδιαίως, ήταν 4.05 μg/g σε υγιή και 1,8 μg/g σε μη υγιή νύχια, ενώ η φλουκοναζόλη εξακολουθούσε να είναι μετρήσιμη σε δείγματα νυχιών 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας.

Βιομετατροπή Η φλουκοναζόλη μεταβολίζεται σε μικρό μόνο βαθμό. Από μία ραδιενεργό δόση, μόνο το 11% απεκκρίνεται σε αλλοιωμένη μορφή στα ούρα. Η φλουκοναζόλη είναι εκλεκτικός αναστολέας των ισοενζύμων CYP2C9 και CYP3A4 (βλέπε παράγραφο 4.5). Επίσης, η φλουκοναζόλη είναι αναστολέας του ισοενζύμου CYP2C19.

Αποβολή Η ημιπερίοδος αποβολής της φλουκοναζόλης από το πλάσμα είναι περίπου 30 ώρες.

Η κύρια οδός απέκκρισης του φαρμάκου είναι οι νεφροί, ενώ ποσοστό περίπου 80% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα αναλλοίωτο. Η κάθαρση της φλουκοναζόλης είναι ανάλογη προς την κάθαρση της κρεατινίνης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ανεύρεσης μεταβολιτών στην κυκλοφορία.

Η μακρά ημιπερίοδος αποβολής της φλουκοναζόλης από το πλάσμα παρέχει τη δυνατότητα για θεραπεία άπαξ δόσεως στην κολπική καντιντίαση και για τη χορήγηση μία φορά την ημέρα και μία φορά την εβδομάδα για τις υπόλοιπες ενδείξεις.

Φαρμακοκινητική στη νεφρική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια (GFR< 20 ml/min) ο χρόνος ημισείας ζωής αυξήθηκε από 30 σε 98 ώρες. Επομένως, χρειάζεται μείωση της δόσης. Η φλουκοναζόλη απομακρύνεται με αιμοδιύλιση και, σε μικρότερο βαθμό, με περιτοναϊκή κάθαρση. Μετά από εφαρμογή αιμοδιύλισης επί 3 ώρες, περίπου 50% της φλουκοναζόλης αποβάλλεται από το αίμα.

Φαρμακοκινητική σε παιδιά Φαρμακοκινητικά δεδομένα εκτιμήθηκαν σε 113 παιδιατρικούς ασθενείς σε 5 μελέτες: 2 μελέτες στις οποίες χορηγήθηκαν άπαξ δόσεις, 2 μελέτες στις οποίες χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις και μία μελέτη που διεξήχθη σε πρόωρα νεογνά. Τα δεδομένα από μία μελέτη δεν ήταν ερμηνεύσιμα λόγω αλλαγών στη φαρμακοτεχνική μορφή σε κάποιο σημείο στη διάρκεια της μελέτης.

Επιπρόσθετα δεδομένα ήταν διαθέσιμα από μία μελέτη παρηγορητικής χρήσης.

Κατόπιν χορηγήσεως 2 – 8 mg/kg φλουκοναζόλης σε παιδιά ηλικίας 9 μηνών έως 15 ετών, βρέθηκε ότι η AUC ήταν 38 μg x h/ml ανά δοσολογική μονάδα 1 mg/kg. Ο μέσος χρόνος ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα, κυμαινόταν μεταξύ 15 και 18 ωρών και ο όγκος κατανομής ήταν κατά προσέγγιση 880 ml/kg έπειτα από πολλαπλές δόσεις. Έπειτα από άπαξ χορήγηση βρέθηκε ότι ο χρόνος ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα ήταν υψηλότερος φτάνοντας τις 24 ώρες περίπου. Αυτός είναι συγκρίσιμος με τον χρόνο ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα ύστερα από άπαξ χορήγηση 3 mg/kg ενδοφλεβίως σε παιδιά ηλικίας 11 ημερών έως 11 μηνών. Ο όγκος κατανομής σε αυτή την ηλικιακή ομάδα ήταν περίπου 950 ml/kg Η εμπειρία από τη χρήση της φλουκοναζόλης σε νεογνά περιορίζεται σε φαρμακοκινητικές μελέτες σε πρόωρα νεογνά. Για 12 πρόωρα νεογνά με μέση διάρκεια κυήσεως 28 εβδομάδες η μέση ηλικία κατά την πρώτη δόση ήταν 24 ώρες (εύρος τιμών 9 – 36 ώρες) και το μέσο βάρος κατά τη γέννηση ήταν 0.9 kg (εύρος τιμών 0,75 – 1,10 kg).Επτά ασθενείς ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο.

Ο μέγιστος αριθμός δόσεων ήταν πέντε ενδοφλέβιες εγχύσεις φλουκοναζόλης των 6mg/kg,οι οποίες χορηγούνταν κάθε 72 ώρες.

Ο μέσος χρόνος ημιζωής (σε ώρες) ήταν 74 (εύρος τιμών 44 – 185) την 1η ημέρα, μειώθηκε, με την πάροδο του χρόνου σε 53 (εύρος τιμών 30 – 131) την 7η ημέρα και σε 47 (εύρος τιμών 27 – 68) τη 13η ημέρα . Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (μg x h/ml) ήταν 271 (εύρος τιμών 173 – 385) την 1η ημέρα, αυξήθηκε, κατά μέσο όρο, σε 490 (εύρος τιμών 292 – 734) την 7η ημέρα και μειώθηκε, κατά μέσο όρο, σε 360 (εύρος τιμών167 – 566) την 13η ημέρα. Ο όγκος κατανομής (ml/kg) ήταν 1183 (εύρος τιμών 1070 – 1470) την 1η ημέρα και αυξήθηκε, με την πάροδο του χρόνου, στα 1184, κατά μέσο όρο, (εύρος τιμών 510 – 2130) την 7η ημέρα και στα 1328 (εύρος τιμών 1040 – 1680)

την 13η ημέρα .

Φαρμακοκινητική σε ανθρώπους μεγαλύτερης ηλικίας Διεξήχθη μία φαρμακοκινητική μελέτη σε 22 ασθενείς, ηλικίας 65 ετών και άνω που έλαβαν μία άπαξ δόση 50 mg φλουκοναζόλης από το στόμα. Δέκα από αυτούς τους ασθενείς λάμβαναν ταυτόχρονα διουρητικά. Η C ήταν 1,54 µg/ml και επιτεύχθηκε 1,3 ώρες μετά τη χορήγηση της max δόσης. Η μέση AUC ήταν 76,4 ± 20,3 µg x h/ml, και ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής ήταν 46,2 ώρες. Αυτές οι τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων είναι υψηλότερες από ανάλογες τιμές που αναφέρθηκαν για υγιείς νεαρούς άρρενες εθελοντές. Η συγχορήγηση διουρητικών δεν μετέβαλλε σημαντικά την AUC ή τη C . Επιπροσθέτως , η κάθαρση κρεατινίνης, (74 ml/min), το max ποσοστό του φαρμάκου που ανακτήθηκε αναλλοίωτο στα ούρα (0-24 ώρες, 22%) και οι εκτιμήσεις της νεφρικής κάθαρσης της φλουκοναζόλης (0,124 ml/min/kg) για τους υπερήλικες κυμαινόταν, σε γενικές γραμμές, σε χαμηλότερα επίπεδα από τα αντίστοιχα των εθελοντών νεαρής ηλικίας .

Συνεπώς , η μεταβολή της διάθεσης της φλουκοναζόλης στους υπερήλικες φαίνεται πως συνδέεται με χαρακτηριστικά μειωμένης νεφρικής λειτουργίας στη συγκεκριμένη ομάδα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας

Επιπτώσεις σε μη κλινικές μελέτες παρατηρήθηκαν μόνο σε εκθέσεις που θεωρούνται αρκετά πάνω από το όριο έκθεσης του ανθρώπου και έχουν μικρή κλινική σημασία.

Καρκινογένεση Η φλουκοναζόλη δεν παρουσίασε ενδείξεις δυνητικής καρκινογόνου δράσης σε ποντικούς και αρουραίους, στους οποίους χορηγήθηκαν για 24 μήνες, δόσεις από το στόμα ίσες με 2,5, 5 ή 10 mg/kg/ημέρα (περίπου 2-7φορές μεγαλύτερες της συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης). Αρσενικοί αρουραίοι, στους οποίους χορηγήθηκαν 5 και 10 mg/kg/ημέρα, παρουσίασαν αυξημένη επίπτωση ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων.

Μεταλλαξιγένεση Η φλουκοναζόλη, με ή χωρίς μεταβολική ενεργοποίηση, ήταν αρνητική στους ελέγχους για μεταλλαξιγένεση στα 4 στελέχη Salmonella typhimurium, και στο σύστημα λεμφώματος ποντικού L5178Y. Οι κυτταρογενετικές μελέτες in vivo (κύτταρα μυελού των οστών ποντικού, μετά από χορήγηση φλουκοναζόλης από του στόματος) και in vitro (ανθρώπινα λεμφοκύτταρα που εκτέθηκαν στη φλουκοναζόλη στα 1.000 μg/ml) δεν έδωσαν καμία ένδειξη χρωμοσωμικών μεταλλάξεων.

Τοξικότητα στο αναπαραγωγικό σύστημα Η φλουκοναζόλη δεν επηρέασε τη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων, στους οποίους χορηγήθηκαν από του στόματος ημερήσιες δόσεις των 5, 10 ή 20 mg/kg ή παρεντερικές δόσεις των 5, 25 ή 75 mg/kg.

Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στο έμβρυο σε δόσεις των 5 ή 10 mg / kg, ενώ παρατηρήθηκε αύξηση των ανατομικών παραλλαγών στο έμβρυο (υπεράριθμες πλευρές, διάταση της νεφρικής πυέλου) και καθυστέρηση της οστεοποίησης σε δόσεις των 25 και 50 mg / kg και υψηλότερες δόσεις. Σε δόσεις που κυμαίνονται από 80 mg / kg έως 320 mg / kg, αυξήθηκε η εμβρυική θνησιμότητα σε αρουραίους ενώ οι ανωμαλίες στο έμβρυο περιλάμβαναν κυματοειδείς πλευρές, λυκόστομα και ανώμαλη οστεοποίηση του κρανίου και του προσώπου.

Η έναρξη του τοκετού καθυστέρησε ελαφρώς με από του στόματος δόσεις των 20 mg / kg και παρατηρήθηκαν σε μερικά έγκυα πειραματόζωα δυστοκία και παράταση του τοκετού με δόσεις των 20 mg / kg και 40 mg / kg ενδοφλεβίως. Οι διαταραχές του τοκετού φάνηκαν από την ελαφρά αύξηση του αριθμού των ζώων που γεννήθηκαν νεκρά και τη μείωση του αριθμού των νεογνών που επιβίωσαν σε αυτά τα δοσολογικά επίπεδα. Οι επιπτώσεις στον τοκετό των αρουραίων είναι σύμφωνες με την ειδική για το συγκεκριμένο είδος πειραματόζωων μείωση των οιστρογόνων που προκαλείται από υψηλές δόσεις φλουκοναζόλης. Τέτοια ορμονική αλλαγή δεν έχει παρατηρηθεί σε γυναίκες στις οποίες έχει γίνει θεραπεία με φλουκοναζόλη (βλ. παράγραφο 5.1).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Χλωριούχο νάτριο Ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3 Διάρκεια ζωής

Πριν από το άνοιγμα 2 χρόνια Μετά το πρώτο άνοιγμα:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά το πρώτο άνοιγμα του περιέκτη. Βλέπε επίσης την παράγραφο 6.6.

Μετά από την αραίωση σύμφωνα με τις οδηγίες Για αναμίξεις με τα διαλύματα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6, υπάρχει χημική και φυσική σταθερότητα στους 25 °C για 72 ώρες.

Από μικροβιολογικής απόψεως, τα αραιωμένα διαλύματα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αμέσως.

Εάν δεν χρησιμοποιηθούν αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και φυσιολογικά δεν θα είναι πάνω από 24 ώρες στους 2 έως 8°C, εκτός εάν η αραίωση έχει λάβει χώρα σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25οC.

Μην καταψύχετε.

Μετά το πρώτο άνοιγμα / αραίωση:

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του διαλύματος του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ.

παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το Fluconazole B. Braun 2 mg/ml διατίθεται σε φιάλες από πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας (LDPE), οι οποίες περιέχουν: 50 ml, 100 ml, 200 ml, Μεγέθη συσκευασίας: 10, 20 ή 50 φιάλες Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για μία μόνο χρήση. Μετά τη χρήση, πρέπει να απορρίπτεται η φιάλη και οποιαδήποτε ποσότητα του περιεχομένου απομένει. Μην επανασυνδέετε μερικώς χρησιμοποιημένες φιάλες.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Το προϊόν πρέπει να επιθεωρείται οπτικά για τον εντοπισμό τυχόν σωματιδίων και αποχρωματισμού πριν από τη χορήγηση. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο τα διαλύματα που δεν περιέχουν σωματίδια. Μην το χρησιμοποιείτε αν η φιάλη έχει υποστεί ζημιά.

Μην συνδέετε τις φιάλες μεταξύ τους. Αυτή η χρήση θα μπορούσε σε οδηγήσει σε εμβολή εξαιτίας του εναπομείναντα αέρα ο οποίος αντλείται από τον κύριο περιέκτη προτού ολοκληρωθεί η χορήγηση του υγρού από τον δεύτερο περιέκτη.

Το διάλυμα θα πρέπει να χορηγείται με αποστειρωμένο εξοπλισμό και με τη χρήση άσηπτης τεχνικής. Ο εξοπλισμός πρέπει να γεμίζεται με το διάλυμα προκειμένου να αποτρέπεται η εισροή αέρα στο σύστημα.

Το Fluconazole B. Braun 2 mg/ml δεν πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση με ρυθμό μεγαλύτερο των 10 ml/min.

Το Fluconazole B. Braun 2 mg/ml είναι συμβατό με τα εξής διαλύματα:

α) Διάλυμα για έγχυση γλυκόζης 200 mg/ml (αν είναι διαθέσιμο)

β) Ringer’s διάλυμα για έγχυση γ) Διάλυμα Hartmann, διάλυμα Lactated Ringer’s (αν είναι διαθέσιμο)

δ) Διάλυμα χλωριούχου καλίου 20 mEq/l σε γλυκόζη 50 mg/ml (αν είναι διαθέσιμο)

ε) Διάλυμα για έγχυση διττανθρακικού νατρίου 84 mg/ml (8,4%) (αν είναι διαθέσιμο)

στ) Διάλυμα για έγχυση χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%)

ζ) Sterofundin ISO διάλυμα για έγχυση (αν είναι διαθέσιμο)

Η φλουκοναζόλη μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλέβια με ένα από τα παραπάνω αναφερόμενα διαλύματα. Παρόλο που δεν έχουν παρατηρηθεί ειδικές ασυμβατότητες, εν τούτοις δεν συνιστάται η ανάμιξη της φλουκοναζόλης με οποιοδήποτε άλλο φάρμακο προ της ενδοφλέβιας έγχυσης.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

B. Braun Melsungen AG Carl-Braun-Straße 1 34212 Melsungen, Germany Ταχυδρομική διεύθυνση:

34209 Melsungen, Germany Τηλ: +49-5661-71-0 Φαξ: +49-5661-71-45 67 Αποκλειστικός αντιπρόσωπος για την Ελλάδα:

ΒΙΟΣΕΡ ΑΕ - ΤΡΙΚΑΛΑ Τηλ: 24310 83441,2

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

64925/14-09-2009

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

14-09-2009

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ιανουάριος 2021