FLUCONAZOLE
Φλουκοναζόλη
Tα αντιμυκητιασικά φάρμακα είναι αναγκαία στην καθημέρα ιατρική πράξη τόσο για την αντιμετώπιση επιφανειακών λοιμώξεων του δέρματος και των βλεννογόνων όσο και για τη θεραπεία συστηματικών, εν τω βάθει μυκητιάσεων. Oι επιφανειακές μυκητιάσεις είναι αρκετά συχνές και συνήθως …
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
ΕΟΦ
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
medication
SPC-FUNGUSTATIN
Δοσολογία
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από το στόμα ή ενδοφλέβια
- Χορήγηση: Άπαξ ημερησίως, εκτός αν αναφέρεται διαφορετικά
- Δόση έναρξης: 400 mg (την 1η ημέρα για κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα και διηθητική καντιντίαση)
- Τιτλοποίηση: Η δόση μπορεί να αυξηθεί σε ορισμένες περιπτώσεις (π.χ. απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις, μηνιγγική νόσος).
-
Ενήλικες - Κρυπτοκόκκωση - Θεραπεία της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδαςΔόσηΔόση εφόδου: 400 mg την Ημέρα 1. Επόμενη δόση: 200 mg έως 400 mg ημερησίωςΣυνήθως είναι τουλάχιστον 6-8 εβδομάδες. Σε απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί μέχρι τα 800 mg
-
Ενήλικες - Κρυπτοκόκκωση - Θεραπεία συντήρησης για την πρόληψη υποτροπών κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο υποτροπήςΔόση200 mg ημερησίωςΕπ’ αόριστον
-
Ενήλικες - ΚοκκιδιοειδομυκητίασηΔόση200 mg έως 400 mg ημερησίως11 έως 24 μήνες ή και περισσότερο με βάση τον ασθενή. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί και ημερήσια δόση των 800 mg για κάποιες λοιμώξεις και ειδικά για μηνιγγική νόσο.
-
Ενήλικες - Διηθητική καντιντίασηΔόσηΔόση εφόδου: 800 mg την Ημέρα 1. Επόμενη δόση: 400 mg ημερησίωςΓενικά, η συνιστώμενη διάρκεια της θεραπείας της καντινταιμίας είναι για 2 εβδομάδες μετά τα πρώτα αρνητικά αποτελέσματα της καλλιέργειας αίματος και της υποχώρησης των σημείων και συμπτωμάτων που οφείλονται στην καντινταιμία.
-
Ενήλικες - Στοματοφαρυγγική καντιντίασηΔόσηΔόση εφόδου: 200 mg έως 400 mg την Ημέρα 1. Επόμενη δόση: 100 mg έως 200 mg ημερησίως7 έως 21 ημέρες. Σε σοβαρά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους.
-
Ενήλικες - Οισοφαγική καντιντίασηΔόσηΔόση εφόδου: 200 mg έως 400 mg την Ημέρα 1. Επόμενη δόση: 100 mg έως 200 mg ημερησίως14 έως 30 ημέρες. Σε σοβαρά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους.
-
Ενήλικες - ΚαντιντουρίαΔόση200 mg έως 400 mg ημερησίως7 έως 21 ημέρες. Σε σοβαρά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους.
-
Ενήλικες - Χρόνια ατροφική καντιντίασηΔόση50 mg ημερησίως14 ημέρες
-
Ενήλικες - Χρόνια βλεννογονοδερματική καντιντίασηΔόση50 mg έως 100 mg ημερησίωςΈως 28 ημέρες. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους βάσει τόσο της σοβαρότητας της λοίμωξης ή της υποκείμενης ανοσοκαταστολής και της λοίμωξης
-
Ενήλικες - Πρόληψη υποτροπών στοματοφαρυγγικής καντιντίασης σε ασθενείς με HIV λοίμωξη, οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο εμφάνισης υποτροπήςΔόση100 mg έως 200 mg ημερησίως ή 200 mg 3 φορές ανά εβδομάδαΕπ’ αόριστον σε ασθενείς με χρόνια ανοσοκαταστολή
-
Ενήλικες - Πρόληψη υποτροπών οισοφαγικής καντιντίασης σε ασθενείς με HIV λοίμωξη, οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο εμφάνισης υποτροπήςΔόση100 mg έως 200 mg ημερησίως ή 200 mg 3 φορές ανά εβδομάδαΕπ’ αόριστον σε ασθενείς με χρόνια ανοσοκαταστολή
-
Ενήλικες - Οξεία κολπική καντιντίασηΔόση150 mgΆπαξ δόση
-
Ενήλικες - Καντιντιασική βαλανίτιδαΔόση150 mgΆπαξ δόση
-
Ενήλικες - Θεραπεία και προφύλαξη της υποτροπιάζουσας κολπικής καντιντίασης (4 ή περισσότερα επεισόδια ετησίως)Δόση150 mg κάθε τρίτη ημέρα για συνολικά 3 δόσεις (ημέρα 1, 4, και 7) και στη συνέχεια δόση συντήρησης 150 mg μία φορά την εβδομάδαΔόση συντήρησης: 6 μήνες.
-
Ενήλικες - Δερματοφυτία των ποδών, δερματοφυτία του ψιλού δέρματος, δερματοφυτία των μηρογεννητικών πτυχών, λοιμώξεις που οφείλονται σε CandidaΔόση150 mg μία φορά την εβδομάδα ή 50 mg μία φορά ημερησίως2 έως 4 εβδομάδες, για τη δερματοφυτία των ποδών μπορεί να απαιτηθεί θεραπεία για έως 6 εβδομάδες
-
Ενήλικες - Ποικιλόχρους πιτυρίασηΔόση300 mg έως 400 mg μία φορά την εβδομάδα1 έως 3 εβδομάδες
-
Ενήλικες - Δερματοφυτία των ονύχων (ονυχομυκητίαση)Δόση150 mg μία φορά την εβδομάδαΗ θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται έως ότου το πάσχον νύχι αντικατασταθεί (αναπτυχθεί υγιές νύχι). Η ανάπτυξη υγιών νυχιών στα δάχτυλα των χεριών και των ποδιών φυσιολογικά απαιτεί 3 με 6 μήνες και 6 με 12 μήνες, αντίστοιχα. Ωστόσο, o ρυθμός ανάπτυξης μπορεί να ποικίλει σημαντικά από άτομο σε άτομο, ενώ εξαρτάται και από την ηλικία του ατόμου. Περιστασιακά, μετά την επιτυχή θεραπεία των μακροχρόνιων λοιμώξεων, τα νύχια μπορεί να παραμείνουν δύσμορφα.
-
Ενήλικες - Προφύλαξη από καντιντιασικές λοιμώξεις σε ασθενείς με παρατεταμένη ουδετεροπενίαΔόση200 mg έως 400 mgΗ θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει αρκετές ημέρες πριν από την αναμενόμενη έναρξη της ουδετεροπενίας και να συνεχιστεί για 7 ημέρες μετά την ανάρρωση από την ουδετεροπενία εφόσον ο αριθμός των ουδετεροφίλων αυξηθεί πάνω από 1000 ανά mm³.
-
ΥπερήλικεςΗ δοσολογία θα πρέπει να ρυθμίζεται βάσει της νεφρικής λειτουργίας (βλ. «Νεφρική Δυσλειτουργία»)
-
Νεφρική δυσλειτουργία - Ασθενείς που δεν βρίσκονται σε αιμοδιύλιση με κάθαρση κρεατινίνης ≤ 5050% της συνιστώμενης δόσης, μετά από αρχική δόση εφόδου 50 mg έως 400 mg.
-
Νεφρική δυσλειτουργία - Ασθενείς που βρίσκονται σε αιμοδιύλιση100% της συνιστώμενης δόσης μετά από κάθε συνεδρία αιμοδιύλισης. Τις ημέρες που δεν υπόκεινται σε αιμοδιύλιση, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν μία μειωμένη δόση σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης τους.
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΧορηγείται με προσοχή (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (από 28 ημερών έως 11 ετών) - Καντιντίαση των βλεννογόνωνΔόσηΑρχική δόση: 6 mg/kg. Επόμενη δόση: 3 mg/kg ημερησίωςΗ αρχική δόση μπορεί να χρησιμοποιηθεί την πρώτη ημέρα για ταχύτερη επίτευξη σταθεροποιημένων επιπέδων στο αίμα.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (από 28 ημερών έως 11 ετών) - Διηθητική καντιντίαση, Κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδαΔόση6 έως 12 mg/kg ημερησίωςΕξαρτάται από τη σοβαρότητα της νόσου.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (από 28 ημερών έως 11 ετών) - Θεραπεία συντήρησης για την πρόληψη υποτροπών κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε παιδιά με υψηλό κίνδυνο υποτροπήςΔόση6 mg/kg ημερησίωςΕξαρτάται από τη σοβαρότητα της νόσου.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (από 28 ημερών έως 11 ετών) - Προφύλαξη από Candida σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείςΔόση3 έως 12 mg/kg ημερησίωςΕξαρτάται από την έκταση και τη διάρκεια της επαγόμενης ουδετεροπενίας.
-
Έφηβοι (από 12 έως 17 ετών)Η δοσολογία θα πρέπει να είναι παρόμοια με τη δοσολογία των ενηλίκων. Εάν η θεραπεία της καντιντίασης των γεννητικών οργάνων είναι επιτακτική, η δοσολογία θα πρέπει να είναι παρόμοια με τη δοσολογία των ενηλίκων.
-
Τελειόμηνα νεογνά (0 έως 14 ημερών)ΔόσηΊδια δόση mg/kg όπως για τα βρέφη, νήπια και παιδιά κάθε 72 ώρεςΔεν πρέπει να υπερβαίνεται η μέγιστη δόση των 12 mg/kg κάθε 72 ώρες.
-
Τελειόμηνα νεογνά (από 15 έως 27 ημερών)ΔόσηΊδια δόση mg/kg όπως για τα βρέφη, νήπια και παιδιά κάθε 48 ώρεςΔεν πρέπει να υπερβαίνεται η μέγιστη δόση των 12 mg/kg κάθε 48 ώρες.
block
SPC-FUNGUSTATIN
Αντενδείξεις
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε συγγενή σκευάσματα αζολών ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
-
Ταυτόχρονη χορήγηση τερφεναδίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν Fungustatin σε πολλαπλές δόσεις ανά ημέρα των 400 mg ή υψηλότερες
-
Συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT και μεταβολίζονται από το ένζυμο CYP3A4 του κυτοχρώματος P450 όπως η σισαπρίδη, η αστεμιζόλη, η πιμοζίδη, η κινιδίνη και η ερυθρομυκίνη σε ασθενείς που λαμβάνουν φλουκοναζόλη
warning
SPC-FUNGUSTATIN
Προειδοποιήσεις
expand_more
Προειδοποιήσεις
-
Δερματοφυτία του τριχωτού της κεφαλήςFungustatin δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται.
-
ΚρυπτοκόκκωσηΗ απόδειξη της αποτελεσματικότητας της φλουκοναζόλης σε άλλες περιοχές είναι περιορισμένη, γεγονός που αποτρέπει τις δοσολογικές συστάσεις.
-
Εν τω βάθει ενδημικές μυκητιάσειςΗ απόδειξη της αποτελεσματικότητας της φλουκοναζόλης σε άλλες μορφές ενδημικών μυκητιάσεων είναι περιορισμένη, γεγονός που αποτρέπει ειδικές συστάσεις.
-
Νεφρικό σύστημαΠληθυσμόςασθενείς με νεφρική δυσλειτουργίαΤο Fungustatin πρέπει να χορηγείται με προσοχή.
-
Επινεφριδιακή ανεπάρκειαΗ κετοκοναζόλη είναι γνωστό ότι προκαλεί επινεφριδιακή ανεπάρκεια και αυτό το ενδεχόμενο, παρότι είναι σπάνιο, θα μπορούσε να ισχύει και στην περίπτωση της φλουκοναζόλης.
-
Σύστημα ήπατος και χοληφόρωνΠληθυσμόςασθενείς με ηπατική δυσλειτουργίαΤο Fungustain πρέπει να χορηγείται με προσοχή.
-
Σύστημα ήπατος και χοληφόρωνΤο Fungustatin έχει συσχετιστεί με σπάνιες περιπτώσεις σοβαρής ηπατοτοξικότητας. Η ηπατοτοξικότητα που σχετίζεται με τη φλουκοναζόλη συνήθως είναι αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ασθενείς που παρουσιάζουν βιοχημικές διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φλουκοναζόλη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την πιθανότητα εμφάνισης σοβαρότερης ηπατικής βλάβης. Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για συμπτώματα ενδεικτικά σοβαρής ηπατικής δράσης. Η θεραπεία με φλουκοναζόλη πρέπει να διακόπτεται αμέσως και ο ασθενής πρέπει να συμβουλεύεται έναν γιατρό.
-
Καρδιαγγειακό σύστημαΟρισμένες αζόλες, συμπεριλαμβανομένης της φλουκοναζόλης, έχουν συσχετισθεί με παράταση του διαστήματος QT. Αναφέρθηκαν πολύ σπάνιες περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QT και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) σε ασθενείς στους οποίους είχε χορηγηθεί Fungustatin. Οι ασθενείς με υποκαλιαιμία και προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο.
-
Καρδιαγγειακό σύστημαΠληθυσμόςασθενείς με δυνητικές προαρρυθμικές καταστάσειςΤο Fungustatin πρέπει να χορηγείται με προσοχή.
-
Καρδιαγγειακό σύστημαΗ συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT και τα οποία μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4 αντενδείκνυται.
-
ΑλοφαντρίνηΗ ταυτόχρονη χρήση της φλουκοναζόλης με αλοφαντρίνη δε συνιστάται.
-
Δερματολογικές αντιδράσειςΣπάνια, ασθενείς έχουν εμφανίσει αποφολιδωτικές δερματικές αντιδράσεις, όπως σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση. Ασθενείς που πάσχουν από AIDS είναι περισσότερο επιρρεπείς στην εκδήλωση σοβαρών δερματικών αντιδράσεων. Αν σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία για επιφανειακές μυκητιασικές λοιμώξεις εμφανιστεί εξάνθημα που θεωρείται ότι οφείλεται στη φλουκοναζόλη, πρέπει να διακοπεί η περαιτέρω θεραπεία. Αν ασθενείς με διηθητικές/συστηματικές μυκητιάσεις αναπτύξουν εξανθήματα, πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή και η θεραπεία με φλουκοναζόλη να διακόπτεται αν εμφανιστούν φυσαλιδώδεις βλάβες ή πολύμορφο ερύθημα.
-
ΥπερευαισθησίαΣε σπάνιες περιπτώσεις έχει αναφερθεί αναφυλαξία.
-
Κυτόχρωμα P450Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με Fungustatin και λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα με μικρό θεραπευτικό εύρος που μεταβολίζονται μέσω των CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4, πρέπει να παρακολουθούνται.
-
ΤερφεναδίνηΗ συγχορήγηση φλουκοναζόλης σε δόσεις χαμηλότερες από 400 mg ημερησίως και τερφεναδίνης πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή.
-
ΈκδοχαΤα καψάκια περιέχουν μονοϋδρική λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
swap_horiz
SPC-FUNGUSTATIN
Αλληλεπιδράσεις
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
ΑντένδειξηΣημαντική αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα και παράταση του διαστήματος QTc.
-
ΤερφεναδίνηΑντένδειξη (για δόσεις ≥ 400 mg), Προσοχή (για δόσεις < 400 mg)Σημαντική αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα (με δόσεις φλουκοναζόλης ≥ 400 mg).
-
ΑντένδειξηΜειωμένη κάθαρση, αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, παράταση του διαστήματος QT, torsades de pointes.
-
ΑντένδειξηΑναστολή μεταβολισμού, αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, παράταση του διαστήματος QT, torsades de pointes.
-
ΑντένδειξηΑναστολή μεταβολισμού, παράταση του διαστήματος QT, torsades de pointes.
-
ΑντένδειξηΑυξημένος κίνδυνος καρδιοτοξικότητας (παρατεταμένο διάστημα QT, torsades de pointes), αιφνίδιος καρδιακός θάνατος.
-
ΑλοφαντρίνηΜη συνιστώμενηΑυξημένη συγκέντρωση στο πλάσμα, αυξημένος κίνδυνος καρδιοτοξικότητας (παρατεταμένο διάστημα QT, torsades de pointes), αιφνίδιος καρδιακός θάνατος.
-
ΠροσοχήΕνδέχεται να αυξήσει την παράταση του διαστήματος QT.
-
ΠαρακολούθησηΜείωση AUC και χρόνου ημισείας ζωής φλουκοναζόλης.
-
ΠαρακολούθησηΑύξηση συγκέντρωσης φλουκοναζόλης στο πλάσμα κατά 40%.
-
ΑλφεντανύληΠαρακολούθησηΔιπλασιασμός AUC αλφεντανύλης.
-
ΠαρακολούθησηΑυξημένη δράση.
-
ΠαρακολούθησηΑύξηση χρόνου προθρομβίνης (έως 2 φορές).
-
ΠαρακολούθησηΣημαντικές αυξήσεις συγκεντρώσεων και ψυχοκινητικές επιδράσεις.
-
ΠαρακολούθησηΑυξημένη AUC και χρόνος ημιζωής, ενισχυμένες και παρατεταμένες επιδράσεις.
-
ΠαρακολούθησηΑναστολή μεταβολισμού, αύξηση συγκέντρωσης ορού.
-
ΠαρακολούθησηΑύξηση συστηματικής έκθεσης.
-
ΠαρακολούθησηΑύξηση Cmax και AUC.
-
ΠαρακολούθησηΑύξηση χολερυθρίνης ορού και κρεατινίνης ορού.
-
ΠαρακολούθησηΚαθυστέρηση απέκκρισης, πιθανή αναπνευστική καταστολή.
-
ΠαρακολούθησηΑυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης.
-
ΠαρακολούθησηΣημαντική αύξηση συγκέντρωσης και AUC.
-
ΠαρακολούθησηΑύξηση συγκεντρώσεων στο πλάσμα.
-
Τακρόλιμους (από του στόματος)ΠαρακολούθησηΑύξηση συγκεντρώσεων στον ορό έως 5 φορές, νεφροτοξικότητα.
-
ΠαρακολούθησηΑναστολή μεταβολισμού προς δραστικό μεταβολίτη.
-
ΠαρακολούθησηΑύξηση συγκέντρωσης ορού.
-
ΜΣΑΦ (π.χ. φλουρβιπροφαίνη, ιβουπροφαίνη)ΠαρακολούθησηΑύξηση Cmax και AUC.
-
ΠαρακολούθησηΑναστολή ηπατικού μεταβολισμού, αύξηση AUC και Cmin.
-
ΠαρακολούθησηΚίνδυνος οξείας φλοιοεπινεφριδικής ανεπάρκειας μετά τη διακοπή της φλουκοναζόλης.
-
ΠαρακολούθησηΑύξηση συγκεντρώσεων ορού, ραγοειδίτιδα.
-
ΠαρακολούθησηΑύξηση AUC και Cmax.
-
ΣουλφονυλουρίεςΠαρακολούθησηΠαράταση χρόνου ημίσειας ζωής, πιθανή υπεργλυκαιμία.
-
ΠαρακολούθησηΜείωση κάθαρσης πλάσματος.
-
Αλκαλοειδή της βίνκα (π.χ. βινκριστίνη, βινβλαστίνη)ΠαρακολούθησηΠιθανή αύξηση επιπέδων στο πλάσμα, νευροτοξικότητα.
-
Βιταμίνη Α (all-trans ρετινοϊκό οξύ)ΠαρακολούθησηΑνεπιθύμητες ενέργειες από το ΚΝΣ (ψευδοόγκος εγκεφάλου).
-
ΠαρακολούθησηΑύξηση Cmax και AUC βορικοναζόλης.
-
ΠαρακολούθησηΑύξηση Cmax και AUC, παράταση ημιπερίοδου ζωής.
-
ΚαμίαΔεν παρατηρήθηκε σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση.
-
Από του στόματος αντισυλληπτικάΠαρακολούθησηΑύξηση AUC αιθυνυλοιστραδιόλης και λεβονοργεστρέλης (με δόσεις φλουκοναζόλης ≥ 200 mg).
-
ΠαρακολούθησηΑύξηση έκθεσης σε ivacaftor και hydroxymethyl-ivacaftor.
sick
SPC-FUNGUSTATIN
Ανεπιθύμητες ενέργειες
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Αναιμία
- Ακοκκιοκυτταραιμία
- Λευκοπενία
- Θρομβοκυτοπενία
- Ουδετεροπενία
- Αναφυλαξία
- Μειωμένη όρεξη
- Υπερχοληστερολαιμία
- Υπερτριγλυκεριδαιμία
- Υποκαλιαιμία
- Υπνηλία
- Αϋπνία
- Κεφαλαλγία
- Σπασμοί
- Παραισθησία
- Ζάλη
- Διαταραχές της γεύσης
- Τρόμος
- Ίλιγγος
- Torsade de pointes
- Παράταση διαστήματος QT
- Κοιλιακό άλγος
- Έμετος
- Διάρροια
- Ναυτία
- Δυσκοιλιότητα
- Δυσπεψία
- Μετεωρισμός
- Ξηροστομία
- Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη
- Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη
- Αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη
- Χολόσταση
- Ίκτερος
- Χολερυθρίνη αυξημένη
- Ηπατική ανεπάρκεια
- Ηπατοκυτταρική νέκρωση
- Ηπατίτιδα
- Ηπατοκυτταρική βλάβη
- Εξάνθημα
- Φαρμακευτικό εξάνθημα
- Κνίδωση
- Κνησμός
- Αυξημένη εφίδρωση
- Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
- Σύνδρομο Stevens-Johnson
- Οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση
- Δερματίτιδα αποφολιδωτική
- Αγγειοοίδημα
- Οίδημα προσώπου
- Αλωπεκία
- Μυαλγία
- Κόπωση
- Αίσθημα κακουχίας
- Εξασθένιση
- Πυρετός
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΚεφαλαλγία
-
Πολύ συχνέςΚοιλιακό άλγος
-
Πολύ συχνέςΔιάρροια
-
Πολύ συχνέςΝαυτία
-
Πολύ συχνέςΈμετος
-
Πολύ συχνέςΑμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη
-
Πολύ συχνέςΑσπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη
-
Πολύ συχνέςΑλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη
-
Πολύ συχνέςΕξάνθημα
-
ΣυχνέςΑναιμία
-
ΣυχνέςΜειωμένη όρεξη
-
ΣυχνέςΥπνηλία
-
ΣυχνέςΑϋπνία
-
ΣυχνέςΚεφαλαλγία
-
ΣυχνέςΚοιλιακό άλγος
-
Όχι συχνέςΔυσκοιλιότητα
-
Όχι συχνέςΔυσπεψία
-
Όχι συχνέςΜετεωρισμός
-
Όχι συχνέςΞηροστομία
-
ΣυχνέςΈμετος
-
ΣυχνέςΔιάρροια
-
ΣυχνέςΝαυτία
-
ΣπάνιεςΑκοκκιοκυτταραιμία
-
ΣπάνιεςΛευκοπενία
-
ΣπάνιεςΘρομβοκυτοπενία
-
ΣπάνιεςΟυδετεροπενία
-
ΣπάνιεςΑναφυλαξία
-
Όχι συχνέςΥπερχοληστερολαιμία
-
Όχι συχνέςΥπερτριγλυκεριδαιμία
-
Όχι συχνέςΥποκαλιαιμία
-
Όχι συχνέςΣπασμοί
-
Όχι συχνέςΠαραισθησία
-
Όχι συχνέςΖάλη
-
Όχι συχνέςΔιαταραχές της γεύσης
-
ΣπάνιεςΤρόμος
-
Όχι συχνέςΊλιγγος
-
ΣπάνιεςTorsade de pointes
-
ΣπάνιεςΠαράταση διαστήματος QT
-
Όχι συχνέςΧολόσταση
-
Όχι συχνέςΊκτερος
-
Όχι συχνέςΧολερυθρίνη αυξημένη
-
ΣπάνιεςΗπατική ανεπάρκεια
-
ΣπάνιεςΗπατοκυτταρική νέκρωση
-
ΣπάνιεςΗπατίτιδα
-
ΣπάνιεςΗπατοκυτταρική βλάβη
-
Όχι συχνέςΦαρμακευτικό εξάνθημα
-
Όχι συχνέςΚνίδωση
-
Όχι συχνέςΚνησμός
-
Όχι συχνέςΑυξημένη εφίδρωση
-
ΣπάνιεςΤοξική επιδερμική νεκρόλυση
-
ΣπάνιεςΣύνδρομο Stevens-Johnson
-
ΣπάνιεςΟξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση
-
ΣπάνιεςΔερματίτιδα αποφολιδωτική
-
ΣπάνιεςΑγγειοοίδημα
-
ΣπάνιεςΟίδημα προσώπου
-
ΣπάνιεςΑλωπεκία
-
ΣυχνέςΜυαλγία
-
ΣυχνέςΚόπωση
-
ΣυχνέςΑίσθημα κακουχίας
-
ΣυχνέςΕξασθένιση
-
ΣυχνέςΠυρετός
pregnant_woman
SPC-FUNGUSTATIN
Κύηση / γαλουχία
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / γαλουχία
-
ΚύησηΑποφεύγεταιΗ χρήση της φλουκοναζόλης σε συνήθεις δόσεις και σε βραχυχρόνιες θεραπείες πρέπει να αποφεύγεται στην κύηση, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητη. Η χρήση της φλουκοναζόλης σε υψηλές δόσεις και/ή σε παρατεταμένα δοσολογικά σχήματα πρέπει να αποφεύγεται στην κύηση, εκτός από τους ασθενείς με βαριές και απειλητικές για τη ζωή μυκητιασικές λοιμώξεις.
-
ΓαλουχίαΑποφεύγεταιΟ θηλασμός δε συνιστάται μετά από επαναλαμβανόμενη χρήση ή μετά από υψηλή δόση φλουκοναζόλης. Ο θηλασμός μπορεί να συνεχισθεί μετά από μία άπαξ χορήγηση συνήθους δόσης φλουκοναζόλης 200 mg ή λιγότερο.
-
ΓονιμότηταΆγνωστοΗ φλουκοναζόλη δεν επηρέασε τη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3).
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
SPC-FUNGUSTATIN
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
SPC-FUNGUSTATIN
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
DrugBank
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
medication
Δοσολογία
SPC-FUNGUSTATIN
expand_more
Δοσολογία
Η δόση πρέπει να καθορίζεται με βάση τη φύση και τη βαρύτητα της μυκητιασικής λοίμωξης. Για τις μορφές λοιμώξεων που απαιτούν χορήγηση πολλαπλών δόσεων του φαρμάκου, η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται έως ότου οι κλινικές παράμετροι ή οι εργαστηριακές δοκιμασίες δείξουν υποχώρηση της ενεργού μυκητιασικής λοίμωξης. Η ανεπαρκής χρονική διάρκεια της θεραπείας δύναται να οδηγήσει σε υποτροπή της ενεργού λοίμωξης.
Ενήλικες
| Ενδείξεις | Δοσολογία | Διάρκεια της θεραπείας |
|---|---|---|
| Κρυπτοκόκκωση - Θεραπεία της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας. | Δόση εφόδου: 400 mg την Ημέρα 1. Επόμενη δόση: 200 mg έως 400 mg ημερησίως | Συνήθως είναι τουλάχιστον 6-8 εβδομάδες. Σε απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί μέχρι τα 800 mg |
| - Θεραπεία συντήρησης για την πρόληψη υποτροπών κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο υποτροπής. | 200 mg ημερησίως | Επ’ αόριστον σε ημερήσια δόση των 200 mg |
| Κοκκιδιοειδομυκητίαση | 200 mg έως 400 mg ημερησίως | 11 έως 24 μήνες ή και περισσότερο με βάση τον ασθενή. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί και ημερήσια δόση των 800 mg για κάποιες λοιμώξεις και ειδικά για μηνιγγική νόσο. |
| Διηθητική καντιντίαση | Δόση εφόδου: 800 mg την Ημέρα 1. Επόμενη δόση: 400 mg ημερησίως | Γενικά, η συνιστώμενη διάρκεια της θεραπείας της καντινταιμίας είναι για 2 εβδομάδες μετά τα πρώτα αρνητικά αποτελέσματα της καλλιέργειας αίματος και της υποχώρησης των σημείων και συμπτωμάτων που οφείλονται στην καντινταιμία. |
| Θεραπεία της καντιντίασης των βλεννογόνων | ||
| - Στοματοφαρυγγική καντιντίαση | Δόση εφόδου: 200 mg έως 400 mg την Ημέρα 1. Επόμενη δόση: 100 mg έως 200 mg ημερησίως | 7 έως 21 ημέρες (μέχρι η στοματοφαρυγγική καντιντίαση να είναι σε ύφεση). Σε σοβαρά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους. |
| - Οισοφαγική καντιντίαση | Δόση εφόδου: 200 mg έως 400 mg την Ημέρα 1. Επόμενη δόση: 100 mg έως 200 mg ημερησίως | 14 έως 30 ημέρες (μέχρι η οισοφαγική καντιντίαση να είναι σε ύφεση). Σε σοβαρά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους. |
| - Καντιντουρία | 200 mg έως 400 mg ημερησίως | 7 έως 21 ημέρες. Σε σοβαρά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους. |
| - Χρόνια ατροφική καντιντίαση | 50 mg ημερησίως | 14 ημέρες |
| - Χρόνια βλεννογονοδερματική καντιντίαση | 50 mg έως 100 mg ημερησίως | Έως 28 ημέρες. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους βάσει τόσο της σοβαρότητας της λοίμωξης ή της υποκείμενης ανοσοκαταστολής και της λοίμωξης |
| Πρόληψη υποτροπών καντιντίασης των βλεννογόνων σε ασθενείς με HIV λοίμωξη, οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο εμφάνισης υποτροπής | ||
| - Στοματοφαρυγγική καντιντίαση | 100 mg έως 200 mg ημερησίως ή 200 mg 3 φορές ανά εβδομάδα. | Επ’ αόριστον σε ασθενείς με χρόνια ανοσοκαταστολή |
| - Οισοφαγική καντιντίαση | 100 mg έως 200 mg ημερησίως ή 200 mg 3 φορές ανά εβδομάδα. | Επ’ αόριστον σε ασθενείς με χρόνια ανοσοκαταστολή |
| Καντιντίαση των γεννητικών οργάνων | ||
| - Οξεία κολπική καντιντίαση | 150 mg | Άπαξ δόση |
| - Καντιντιασική βαλανίτιδα | 150 mg | Άπαξ δόση |
| - Θεραπεία και προφύλαξη της υποτροπιάζουσας κολπικής καντιντίασης (4 ή περισσότερα επεισόδια ετησίως). | 150 mg κάθε τρίτη ημέρα για συνολικά 3 δόσεις (ημέρα 1, 4, και 7) και στη συνέχεια δόση συντήρησης 150 mg μία φορά την εβδομάδα | Δόση συντήρησης: 6 μήνες. |
| Δερματομυκητιάσεις | ||
| - δερματοφυτία των ποδών, - δερματοφυτία του ψιλού δέρματος, - δερματοφυτία των μηρογεννητικών πτυχών, - λοιμώξεις που οφείλονται σε Candida | 150 mg μία φορά την εβδομάδα ή 50 mg μία φορά ημερησίως | 2 έως 4 εβδομάδες, για τη δερματοφυτία των ποδών μπορεί να απαιτηθεί θεραπεία για έως 6 εβδομάδες |
| - ποικιλόχρους πιτυρίαση | 300 mg έως 400 mg μία φορά την εβδομάδα | 1 έως 3 εβδομάδες |
| - δερματοφυτία των ονύχων (ονυχομυκητίαση) | 150 mg μία φορά την εβδομάδα | Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται έως ότου το πάσχον νύχι αντικατασταθεί (αναπτυχθεί υγιές νύχι). Η ανάπτυξη υγιών νυχιών στα δάχτυλα των χεριών και των ποδιών φυσιολογικά απαιτεί 3 με 6 μήνες και 6 με 12 μήνες, αντίστοιχα. Ωστόσο, o ρυθμός ανάπτυξης μπορεί να ποικίλει σημαντικά από άτομο σε άτομο, ενώ εξαρτάται και από την ηλικία του ατόμου. Περιστασιακά, μετά την επιτυχή θεραπεία των μακροχρόνιων λοιμώξεων, τα νύχια μπορεί να παραμείνουν δύσμορφα. |
| Προφύλαξη από καντιντιασικές λοιμώξεις σε ασθενείς με παρατεταμένη ουδετεροπενία | 200 mg έως 400 mg | Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει αρκετές ημέρες πριν από την αναμενόμενη έναρξη της ουδετεροπενίας και να συνεχιστεί για 7 ημέρες μετά την ανάρρωση από την ουδετεροπενία εφόσον ο αριθμός των ουδετεροφίλων αυξηθεί πάνω από 1000 ανά mm³. |
Ειδικοί πληθυσμοί
Υπερήλικες
Η δοσολογία θα πρέπει να ρυθμίζεται βάσει της νεφρικής λειτουργίας (βλ. «Νεφρική Δυσλειτουργία»)
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε χορήγηση άπαξ δόσης του φαρμάκου δεν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης αυτής. Επί πολλαπλών δόσεων φλουκοναζόλης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένων των παιδιών), πρέπει να χορηγείται μία αρχική δόση από 50 mg έως 400 mg, βάσει της συνιστώμενης ημερήσιας δόσης για την ένδειξη. Μετά αυτή την αρχική δόση εφόδου, η ημερήσια δόση (σύμφωνα με τις ενδείξεις) πρέπει να βασίζεται στον ακόλουθο πίνακα:
| Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min) | Ποσοστό συνιστώμενης δόσης |
|---|---|
| > 50 | 100% |
| ≤ 50 (ασθενείς που δεν βρίσκονται σε αιμοδιύλιση) | 50% |
| Ασθενείς που βρίσκονται σε αιμοδιύλιση | 100% μετά από κάθε συνεδρία αιμοδιύλισης |
Οι ασθενείς υπό τακτική αιμοδιύλιση θα πρέπει να λαμβάνουν το 100% της συνιστώμενης δόσης μετά από κάθε αιμοδιύλιση. Τις ημέρες που δεν υπόκεινται σε αιμοδιύλιση, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν μία μειωμένη δόση σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης τους.
Ηπατική δυσλειτουργία
Υπάρχουν διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, επομένως η φλουκοναζόλη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η μέγιστη δοσολογία των 400 mg ημερησίως δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται στον παιδιατρικό πληθυσμό.
Όπως και στην περίπτωση των ενηλίκων με παρόμοιες λοιμώξεις, η διάρκεια της θεραπείας βασίζεται στην κλινική και μυκητολογική ανταπόκριση. Το Fungustatin χορηγείται ως μία ημερήσια δόση.
Για παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, βλ. τη δοσολογία στην παράγραφο “Νεφρική δυσλειτουργία”. Η φαρμακοκινητική της φλουκοναζόλης δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικό πληθυσμό με νεφρική ανεπάρκεια (για «Τελειόμηνα νεογνά» που συχνά εμφανίζουν κυρίως νεφρική ανωριμότητα παρακαλώ βλ. παρακάτω).
Βρέφη, νήπια και παιδιά (από 28 ημερών έως 11 ετών):
| Ένδειξη | Δοσολογία | Συστάσεις |
|---|---|---|
| - Καντιντίαση των βλεννογόνων | Αρχική δόση: 6 mg/kg. Επόμενη δόση: 3 mg/kg ημερησίως | Η αρχική δόση μπορεί να χρησιμοποιηθεί την πρώτη ημέρα για ταχύτερη επίτευξη σταθεροποιημένων επιπέδων στο αίμα |
| - Διηθητική καντιντίαση - Κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα | Δόση: 6 έως 12 mg/kg ημερησίως | Εξαρτάται από τη σοβαρότητα της νόσου |
| - Θεραπεία συντήρησης για την πρόληψη υποτροπών κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε παιδιά με υψηλό κίνδυνο υποτροπής | Δόση: 6 mg/kg ημερησίως | Εξαρτάται από τη σοβαρότητα της νόσου |
| - Προφύλαξη από Candida σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς | Δόση: 3 έως 12 mg/kg ημερησίως | Εξαρτάται από την έκταση και τη διάρκεια της επαγόμενης ουδετεροπενίας (βλ. δοσολογία ενηλίκων) |
Έφηβοι (από 12 έως 17 ετών):
Ανάλογα με το βάρος και την εφηβική ανάπτυξη, ο συνταγογράφων ιατρός θα πρέπει να αποφασίσει την καταλληλότερη δοσολογία (για τους ενήλικες ή τα παιδιά). Κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι η κάθαρση της φλουκοναζόλης είναι υψηλότερη στα παιδιά από ότι στους ενήλικες. Μία δόση των 100, 200 και 400 mg στους ενήλικες αντιστοιχεί σε δόση 3, 6 και 12 mg/kg στα παιδιά για την επίτευξη παρόμοιας συστηματικής έκθεσης.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα για την ένδειξη της καντιντίασης των γεννητικών οργάνων στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα τρέχοντα διαθέσιμα δεδομένα ασφαλείας για άλλες παιδιατρικές ενδείξεις περιγράφονται στην παράγραφο 4.8. Εάν η θεραπεία της καντιντίασης των γεννητικών οργάνων σε εφήβους (από 12 έως 17 ετών) είναι επιτακτική, η δοσολογία θα πρέπει να είναι παρόμοια με τη δοσολογία των ενηλίκων.
Τελειόμηνα νεογνά (0 έως 27 ημερών):
Τα νεογνά αποβάλλουν τη φλουκοναζόλη αργά. Υπάρχουν λίγα φαρμακοκινητικά δεδομένα για να υποστηρίξουν αυτή τη δοσολογία σε τελειόμηνα νεογνά (βλ. παράγραφο 5.2).
| Ηλικιακή ομάδα | Δοσολογία | Συστάσεις |
|---|---|---|
| Τελειόμηνα νεογνά (0 έως 14 ημερών) | Θα πρέπει να δίνεται η ίδια δόση mg/kg όπως για τα βρέφη, νήπια και παιδιά κάθε 72 ώρες | Δεν πρέπει να υπερβαίνεται η μέγιστη δόση των 12 mg/kg κάθε 72 ώρες |
| Τελειόμηνα νεογνά (από 15 έως 27 ημερών) | Θα πρέπει να δίνεται η ίδια δόση mg/kg όπως για τα βρέφη, νήπια και παιδιά κάθε 48 ώρες | Δεν πρέπει να υπερβαίνεται η μέγιστη δόση των 12 mg/kg κάθε 48 ώρες |
Τρόπος χορήγησης
Το Fungustatin μπορεί να χορηγηθεί είτε από το στόμα, είτε με ενδοφλέβια έγχυση, ενώ η οδός χορήγησης εξαρτάται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Κατά την αλλαγή της οδού χορήγησης από ενδοφλέβια στην από του στόματος ή αντίθετα, δεν υπάρχει ανάγκη για αλλαγή της ημερήσιας δόσης του φαρμάκου.
Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και ανεξάρτητα από τη λήψη τροφής.
block
Αντενδείξεις
SPC-FUNGUSTATIN
expand_more
Αντενδείξεις
warning
Προειδοποιήσεις
SPC-FUNGUSTATIN
expand_more
Προειδοποιήσεις
Δερματοφυτία του τριχωτού της κεφαλής
Η φλουκοναζόλη έχει μελετηθεί για τη θεραπεία της δερματοφυτίας του τριχωτού της κεφαλής σε παιδιά. Έχει δειχθεί ότι δεν είναι ανώτερη της γκριζεοφουλβίνης και το συνολικό ποσοστό επιτυχίας ήταν λιγότερο από 20%. Επομένως το Fungustatin δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη δερματοφυτία του τριχωτού της κεφαλής.
Κρυπτοκόκκωση
Η απόδειξη της αποτελεσματικότητας της φλουκοναζόλης στη θεραπεία της κρυπτοκόκκωσης άλλων περιοχών (π.χ. αναπνευστική και υποδόρια κρυπτοκόκκωση) είναι περιορισμένη, γεγονός που αποτρέπει τις δοσολογικές συστάσεις.
Εν τω βάθει ενδημικές μυκητιάσεις
Η απόδειξη της αποτελεσματικότητας της φλουκοναζόλης στη θεραπεία άλλων μορφών ενδημικών μυκητιάσεων, όπως της παρακοκκιδιοειδομυκητίασης, της λεμφοδερματικής σποροτρίχωσης και της ιστοπλάσμωσης είναι περιορισμένη, γεγονός που αποτρέπει ειδικές συστάσεις.
Νεφρικό σύστημα
Το Fungustatin πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Επινεφριδιακή ανεπάρκεια
Η κετοκοναζόλη είναι γνωστό ότι προκαλεί επινεφριδιακή ανεπάρκεια και αυτό το ενδεχόμενο, παρότι είναι σπάνιο, θα μπορούσε να ισχύει και στην περίπτωση της φλουκοναζόλης. Η επινεφριδιακή ανεπάρκεια που σχετίζεται με συγχορηγούμενη θεραπεία με πρεδνιζόνη περιγράφεται στην παράγραφο 4.5 Η επίδραση της φλουκοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Σύστημα ήπατος και χοληφόρων
Το Fungustain πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Το Fungustatin έχει συσχετιστεί με σπάνιες περιπτώσεις σοβαρής ηπατοτοξικότητας, συμπεριλαμβανόμενων περιπτώσεων με θανατηφόρα κατάληξη, κυρίως σε ασθενείς με υποκείμενα σοβαρά νοσήματα. Σε περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας σχετιζόμενης με τη φλουκοναζόλη, δεν παρατηρήθηκε εμφανή συσχέτιση με την ολική ημερήσια δόση, τη διάρκεια θεραπείας, το φύλο ή την ηλικία των ασθενών. Η ηπατοτοξικότητα που σχετίζεται με τη φλουκοναζόλη συνήθως είναι αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ασθενείς που παρουσιάζουν βιοχημικές διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φλουκοναζόλη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την πιθανότητα εμφάνισης σοβαρότερης ηπατικής βλάβης. Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για συμπτώματα ενδεικτικά σοβαρής ηπατικής δράσης (σημαντική εξασθένιση, ανορεξία, επίμονη ναυτία, έμετος και ίκτερος). Η θεραπεία με φλουκοναζόλη πρέπει να διακόπτεται αμέσως και ο ασθενής πρέπει να συμβουλεύεται έναν γιατρό.
Καρδιαγγειακό σύστημα
Ορισμένες αζόλες, συμπεριλαμβανομένης της φλουκοναζόλης, έχουν συσχετισθεί με παράταση του διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα. Η φλουκοναζόλη προκαλεί παράταση του διαστήματος QT μέσω αναστολής του ρεύματος του Επανορθωτικού Διαύλου Καλίου (Rectifier Potassium Channel current, I kr ). Η προκαλούμενη από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (όπως η αμιωδαρόνη) παράταση του διαστήματος QT μπορεί να ενισχυθεί μέσω της αναστολής του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4. Κατά την παρακολούθηση του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία του στην αγορά αναφέρθηκαν πολύ σπάνιες περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QT και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) σε ασθενείς στους οποίους είχε χορηγηθεί Fungustatin. Αυτές οι αναφορές περιελάμβαναν βαρέως πάσχοντες ασθενείς με πολλαπλούς συγχυτικούς παράγοντες κινδύνου, όπως δομική καρδιακή νόσο, ηλεκτρολυτικές διαταραχές και παράλληλη φαρμακευτική αγωγή, οι οποίοι μπορεί να συνέβαλαν στην έκβαση. Οι ασθενείς με υποκαλιαιμία και προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης απειλητικών για τη ζωή κοιλιακών αρρυθμιών και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes). Το Fungustatin πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με δυνητικές προαρρυθμικές καταστάσεις. Η συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT και τα οποία μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4 αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Αλοφαντρίνη Η αλοφαντρίνη έχει δειχθεί ότι παρατείνει το διάστημα QT στη συνιστώμενη θεραπευτική δόση και είναι υπόστρωμα του CYP3A4. Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση της φλουκοναζόλης με αλοφαντρίνη δε συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).
Δερματολογικές αντιδράσεις
Σπάνια, ασθενείς έχουν εμφανίσει αποφολιδωτικές δερματικές αντιδράσεις, όπως σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση, κατά τη διάρκεια θεραπείας με φλουκοναζόλη. Ασθενείς που πάσχουν από AIDS είναι περισσότερο επιρρεπείς στην εκδήλωση σοβαρών δερματικών αντιδράσεων σε πολλά φαρμακευτικά προϊόντα. Αν σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία για επιφανειακές μυκητιασικές λοιμώξεις εμφανιστεί εξάνθημα που θεωρείται ότι οφείλεται στη φλουκοναζόλη, πρέπει να διακοπεί η περαιτέρω θεραπεία με το φάρμακο. Αν ασθενείς με διηθητικές/συστηματικές μυκητιάσεις αναπτύξουν εξανθήματα, πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή και η θεραπεία με φλουκοναζόλη να διακόπτεται αν εμφανιστούν φυσαλιδώδεις βλάβες ή πολύμορφο ερύθημα.
Υπερευαισθησία
Σε σπάνιες περιπτώσεις έχει αναφερθεί αναφυλαξία (βλ. παράγραφο 4.3).
Κυτόχρωμα P450
Η φλουκοναζόλη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP2C9 και μέτριος αναστολέας του CYP3A4. Η φλουκοναζόλη είναι επίσης αναστολέας του CYP2C19 Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με Fungustatin και λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα με μικρό θεραπευτικό εύρος που μεταβολίζονται μέσω των CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4, πρέπει να παρακολουθούνται (βλ. παράγραφο 4.5).
Τερφεναδίνη
Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης σε δόσεις χαμηλότερες από 400 mg ημερησίως και τερφεναδίνης πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).
Έκδοχα
Τα καψάκια περιέχουν μονοϋδρική λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
SPC-FUNGUSTATIN
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
Αντενδείκνυται η συγχορήγηση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων:
- Σισαπρίδη: Έχουν αναφερθεί καρδιακά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένων torsades de pointes, σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ταυτόχρονα φλουκοναζόλη και σισαπρίδη. Μια μελέτη ελέγχου έδειξε ότι ταυτόχρονη χορήγηση 200 mg φλουκοναζόλης μία φορά την ημέρα και 20 mg σισαπρίδης τέσσερις φορές την ημέρα οδήγησε σε σημαντική αύξηση των επιπέδων σισαπρίδης στο πλάσμα και παράταση του διαστήματος QTc. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και σισαπρίδης (βλ. παράγραφο 4.3).
- Τερφεναδίνη: Έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης εξαιτίας της εμφάνισης σοβαρών καρδιακών αρρυθμιών δευτερογενών στην παράταση του διαστήματος QTc σε ασθενείς που λάμβαναν αντιμυκητιασικές αζόλες και τερφεναδίνη. Μία μελέτη με δόσεις 200 mg φλουκοναζόλης ημερησίως δεν έδειξε παράταση του διαστήματος QΤc. Μία άλλη μελέτη με δόσεις φλουκοναζόλης 400 και 800 mg ημερησίως έδειξε ότι ημερήσιες δόσεις φλουκοναζόλης 400 mg ή μεγαλύτερες προκαλούν σημαντική αύξηση των επιπέδων της τερφεναδίνης στο πλάσμα κατά την ταυτόχρονη χορήγηση των φαρμάκων. Αντενδείκνυται ο συνδυασμός φλουκοναζόλης σε δόσεις των 400 mg ή μεγαλύτερες με τερφεναδίνη (βλ. παράγραφο 4.3), ενώ η συγχορήγηση φλουκοναζόλης σε δόσεις χαμηλότερες από 400 mg ημερησίως με τερφεναδίνη πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή.
- Αστεμιζόλη: Η συγχορήγηση της φλουκοναζόλης με αστεμιζόλη μπορεί να μειώσει την κάθαρση της αστεμιζόλης. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις αστεμιζόλης στο πλάσμα που προκύπτουν μπορούν να οδηγήσουν σε παράταση του διαστήματος QT και σε σπάνιες περιπτώσεις, σε torsades de pointes. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και αστεμιζόλης (βλ. παράγραφο 4.3).
- Πιμοζίδη: Παρόλο που δεν μελετήθηκε in vitro ή in vivo, η συγχορήγηση φλουκοναζόλης με πιμοζίδη μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή του μεταβολισμού της πιμοζίδης. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις πιμοζίδης στο πλάσμα μπορούν να οδηγήσουν σε παράταση του διαστήματος QT και, σε σπάνιες περιπτώσεις, σε torsades de pointes. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και πιμοζίδης (βλ. παράγραφο 4.3).
- Κινιδίνη: Παρόλο που δεν μελετήθηκε in vitro ή in vivo, η συγχορήγηση φλουκοναζόλης με κινιδίνη μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή του μεταβολισμού της κινιδίνης. Η χρήση της κινιδίνης έχει συσχετισθεί με παράταση του διαστήματος QT και, σε σπάνιες περιπτώσεις, σε torsades de pointes. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και κινιδίνης (βλ. παράγραφο 4.3).
- Ερυθρομυκίνη: Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και ερυθρομυκίνης είναι πιθανό να προκαλέσει αύξηση του κινδύνου καρδιοτοξικότητας (παρατεταμένο διάστημα QT, torsades de pointes) και συνεπώς, αιφνίδιο καρδιακό θάνατο. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και ερυθρομυκίνης (βλ. παράγραφο 4.3).
Δε συνιστάται η συγχορήγηση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων:
- Αλοφαντρίνη: Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση στο πλάσμα της αλοφαντρίνης, λόγω ανασταλτικής δράσης στο κυτόχρωμα CYP3A4. Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και αλοφαντρίνης είναι πιθανό να προκαλέσει αύξηση του κινδύνου καρδιοτοξικότητας (παρατεταμένο διάστημα QT, torsades de pointes) και, συνεπώς, αιφνίδιο καρδιακό θάνατο. Ο συγκεκριμένος συνδυασμός θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4).
Ταυτόχρονη χρήση, η οποία θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή:
- Αμιωδαρόνη: Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και αμιωδαρόνης ενδέχεται να αυξήσει την παράταση του διαστήματος QT. Θα πρέπει να ασκείται προσοχή εάν είναι απαραίτητη η ταυτόχρονη χρήση φλουκοναζόλης και αμιωδαρόνης, ιδίως με υψηλή δόση φλουκοναζόλης (800 mg).
Η συγχορήγηση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων οδηγεί στη λήψη προφυλάξεων και σε προσαρμογές της δόσης:
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φλουκοναζόλη
- Ριφαμπικίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και ριφαμπικίνης προκάλεσε μείωση κατά 25% της AUC και βράχυνση κατά 20% του χρόνου ημισείας ζωής της φλουκοναζόλης. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα και ριφαμπικίνη πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης της φλουκοναζόλης.
- Υδροχλωροθειαζίδη: Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης, η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων υδροχλωροθειαζίδης σε υγιείς εθελοντές που λάμβαναν φλουκοναζόλη αύξησε τη συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στο πλάσμα κατά 40%. Μια επίδραση αυτού του μεγέθους δεν θα πρέπει να καθιστά αναγκαία μια αλλαγή του δοσολογικού σχήματος της φλουκοναζόλης σε άτομα που λαμβάνουν συγχορηγούμενα διουρητικά.
Η επίδραση της φλουκοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
- Αλφεντανύλη: Κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με φλουκοναζόλη (400 mg) και ενδοφλέβιας αλφεντανύλης (20 μg/kg) σε υγιείς εθελοντές, η AUC της αλφεντανύλης διπλασιάστηκε, πιθανόν μέσω αναστολής του CYP3A4. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της αλφεντανύλης.
- Αμιτριπτυλίνη, νορτριπτυλίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τη δράση της αμιτριπτυλίνης και της νορτριπτυλίνης. Η 5-νορτριπτυλίνη ή/και η S-αμιτριπτυλίνη μπορούν να μετρηθούν κατά την έναρξη της συνδυασμένης θεραπείας και μετά από μία εβδομάδα. Η δοσολογία της αμιτριπτυλίνης/νορτριπτυλίνης πρέπει να προσαρμόζεται, αν κριθεί αναγκαίο.
- Αντιπηκτικά: Κατά την παρακολούθηση του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία του στην αγορά έχουν αναφερθεί, όπως και με τις άλλες αντιμυκητιασικές αζόλες, αιμορραγικά συμβάματα (μώλωπες, επίσταξη, γαστρεντερική αιμορραγία, αιματουρία και μέλαινα) σε συσχέτιση με αυξήσεις του χρόνου προθρομβίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φλουκοναζόλη και βαρφαρίνη. Κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με φλουκοναζόλη και βαρφαρίνη, ο χρόνος προθρομβίνης παρατάθηκε έως και μέχρι 2 φορές, πιθανόν λόγω της αναστολής του μεταβολισμού της βαρφαρίνης μέσω του CYP2C9. Σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά ή αντιπηκτικά της κατηγορίας της ινδανεδιόνης ταυτόχρονα με φλουκοναζόλη, ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης του αντιπηκτικού.
- Βενζοδιαζεπίνες (βραχείας δράσης), δηλ. μιδαζολάμη, τριαζολάμη: Μετά την από του στόματος χορήγηση μιδαζολάμης, η φλουκοναζόλη προκάλεσε σημαντικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων μιδαζολάμης καθώς και ψυχοκινητικές επιδράσεις. Ταυτόχρονη λήψη 200 mg φλουκοναζόλης και 7,5 mg μιδαζολάμης από του στόματος αύξησε την AUC και τον χρόνο ημιζωής της μιδαζολάμης κατά 3,7 και 2,2 φορές, αντίστοιχα. Ταυτόχρονη χορήγηση 200 mg φλουκοναζόλης ημερησίως με 0,25 mg τριαζολάμης από του στόματος αύξησε την AUC και τον χρόνο ημιζωής της τριαζολάμης κατά 4,4 και 2,3 φορές, αντίστοιχα. Σε ταυτόχρονη θεραπεία με φλουκοναζόλη έχουν παρατηρηθεί ενισχυμένες και παρατεταμένες επιδράσεις της τριαζολάμης. Στην περίπτωση που απαιτείται ταυτόχρονη θεραπεία με βενζοδιαζεπίνη σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με φλουκοναζόλη, θα πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να μειωθεί η δοσολογία της βενζοδιαζεπίνης, ενώ οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.
- Καρβαμαζεπίνη: Η φλουκοναζόλη αναστέλλει το μεταβολισμό της καρβαμαζεπίνης, ενώ έχει παρατηρηθεί αύξηση της συγκέντρωσης της καρβαμαζεπίνης στον ορό κατά 30%. Υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης τοξικότητας από καρβαμαζεπίνη. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της καρβαμαζεπίνης ανάλογα με τις μετρήσεις της συγκέντρωσης/επιδράσεις.
- Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου: Ορισμένοι ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου (νιφεπιδίνη, ισραδιπίνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη και φελοδιπίνη) μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η φλουκοναζόλη έχει τη δυνατότητα να αυξάνει τη συστηματική έκθεση στους ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου. Συνιστάται η συχνή παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών.
- Σελεκοξίμπη: Κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης φλουκοναζόλης (200 mg ημερησίως) και σελεκοξίμπης (200 mg), η Cmax και AUC της σελεκοξίμπης αυξήθηκαν κατά 68% και 134%, αντίστοιχα. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει μείωση της δόσης της σελεκοξίμπης κατά το ήμισυ όταν χορηγείται σε συνδυασμό με φλουκοναζόλη.
- Κυκλοφωσφαμίδη: Η συνδυασμένη θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη και φλουκοναζόλη αυξάνει τόσο τη χολερυθρίνη ορού όσο και την κρεατινίνη ορού. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί λαμβάνοντας ιδιαίτερα υπόψη τον κίνδυνο αύξησης της χολερυθρίνης ορού και της κρεατινίνης ορού.
- Φαιντανύλη: Αναφέρθηκε ένα θανατηφόρο περιστατικό δηλητηρίασης με φαιντανύλη λόγω πιθανής αλληλεπίδρασης μεταξύ της φαιντανύλης και της φλουκοναζόλης. Επιπροσθέτως, είχε δειχθεί ότι σε υγιείς εθελοντές η φλουκοναζόλη καθυστέρησε σημαντικά την απέκκριση της φαιντανύλης. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις φαιντανύλης μπορούν να οδηγήσουν σε αναπνευστική καταστολή. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τον πιθανό κίνδυνο αναπνευστικής καταστολής. Μπορεί να είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης της φαιντανύλης.
- Αναστολείς της HMG CoA αναγωγάσης: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται όταν η φλουκοναζόλη συγχορηγείται με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης οι οποίοι μεταβολίζονται από το CYP3A4, όπως η ατορβαστατίνη και η σιμβαστατίνη, ή από το CYP2C9, όπως η φλουβαστατίνη. Εάν είναι απαραίτητη η ταυτόχρονη χορήγηση, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για συμπτώματα μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης, ενώ θα πρέπει να παρακολουθείται και η κρεατινική κινάση. Η χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης θα πρέπει να διακόπτεται εάν παρατηρηθεί εκσεσημασμένη αύξηση της κρεατινικής κινάσης ή εάν διαγνωσθεί ή υπάρχει υπόνοια μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης.
- Ανοσοκατασταλτικά (δηλαδή κυκλοσπορίνη, εβερόλιμους, σιρόλιμους και τακρόλιμους):
- Κυκλοσπορίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει σημαντικά τη συγκέντρωση και την AUC της κυκλοσπορίνης. Κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με 200 mg ημερησίως φλουκοναζόλη και κυκλοσπορίνη (2,7 mg/kg/ημέρα), υπήρξε αύξηση της AUC της κυκλοσπορίνης κατά 1,8 φορές. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί μειώνοντας τη δόση της κυκλοσπορίνης ανάλογα με τη συγκέντρωσή της.
- Εβερόλιμους: Παρόλο που δεν μελετήθηκε in vitro ή in vivo, η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση του εβερόλιμου στο πλάσμα, μέσω αναστολής του CYP3A4.
- Σιρόλιμους: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τις συγκεντρώσεις του σιρόλιμου στο πλάσμα προφανώς αναστέλλοντας το μεταβολισμό του μέσω του CYP3A4 και της P-γλυκοπρωτεΐνης. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί προσαρμόζοντας τη δόση του σιρόλιμου ανάλογα με τις επιδράσεις/μετρήσεις της συγκέντρωσης.
- Τακρόλιμους: Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του από του στόματος χορηγούμενου τακρόλιμου στον ορό έως 5 φορές λόγω της αναστολής του μεταβολισμού του µέσω του CYP3A4 στο έντερο. Δεν προκλήθηκαν σημαντικές φαρμακοκινητικές μεταβολές κατά την ενδοφλέβια χορήγηση του τακρόλιμου. Τα αυξημένα επίπεδα τακρόλιμου έχουν συσχετιστεί με νεφροτοξικότητα. Η δόση του από του στόματος χορηγούμενου τακρόλιμου θα πρέπει να μειώνεται ανάλογα με τη συγκέντρωσή του.
- Λοσαρτάνη: Η φλουκοναζόλη αναστέλλει το μεταβολισμό της λοσαρτάνης προς το δραστικό της μεταβολίτη (E-3174) που ευθύνεται για το μεγαλύτερο μέρος του ανταγωνισμού των υποδοχέων της αγγειοτασίνης-II, ο οποίος παρατηρείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λοσαρτάνη. Θα πρέπει να παρακολουθείται συνεχώς η πίεση του αίματος.
- Μεθαδόνη: Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση μεθαδόνης στον ορό. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της μεθαδόνης.
- Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ): Η Cmax και η AUC της φλουρβιπροφαίνης αυξήθηκαν κατά 23% και 81%, αντίστοιχα, κατά τη συγχορήγηση με φλουκοναζόλη έναντι της χορήγησης φλουρβιπροφαίνης μόνο. Παρομοίως, η Cmax και η AUC του φαρμακολογικά ενεργού ισομερούς [S-(+)-ιβουπροφαίνη] αυξήθηκαν κατά 15% και 82%, αντίστοιχα, όταν η φλουκοναζόλη συγχορηγήθηκε με ρακεµικό μίγμα της ιβουπροφαίνης (400 mg) έναντι της χορήγησης ρακεµικού μίγματος της ιβουπροφαίνης μόνο. Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί συγκεκριμένα, η φλουκοναζόλη έχει τη δυνατότητα αύξησης της συστηματικής έκθεσης σε άλλα ΜΣΑΦ που μεταβολίζονται από το CYP2C9 (π.χ., ναπροξένη, λορνοξικάμη, μελοξικάμη, δικλοφενάκη). Συνιστάται συχνή παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών και της τοξικότητας των ΜΣΑΦ, ενώ μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης τους.
- Φαινυτοΐνη: Η φλουκοναζόλη αναστέλλει τον ηπατικό μεταβολισμό της φαινυτοΐνης. Η ταυτόχρονη επαναλαμβανόμενη χορήγηση 200 mg φλουκοναζόλης και 250 mg ενδοφλέβιας φαινυτοΐνης, προκάλεσε αύξηση της AUC και της Cmin της φαινυτοΐνης κατά 75% και 128% αντίστοιχα. Κατά την ταυτόχρονη χορήγηση, θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα φαινυτοΐνης στον ορό προκειμένου να αποφευχθεί η τοξικότητα της φαινυτοΐνης.
- Πρεδνιζόνη: Υπήρξε μία αναφορά περιστατικού όπου ένας ασθενής που είχε υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος και έλαβε πρεδνιζόνη παρουσίασε οξεία φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια όταν διεκόπη μία τρίμηνη θεραπεία με φλουκοναζόλη. Η διακοπή της φλουκοναζόλης προφανώς ενίσχυσε τη δραστηριότητα του CYP3A4, γεγονός που οδήγησε σε αύξηση του μεταβολισμού της πρεδνιζόνης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με φλουκοναζόλη και πρεδνιζόνη θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια όταν διακόπτεται η φλουκοναζόλη.
- Ριφαμπουτίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ριφαμπουτίνης στον ορό οδηγώντας σε αύξηση της AUC της ριφαμπουτίνης έως 80%. Υπάρχουν αναφορές ραγοειδίτιδας σε ασθενείς, οι οποίοι λάμβαναν ταυτόχρονα φλουκοναζόλη και ριφαμπουτίνη. Σε συνδυασμένη θεραπεία, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα συμπτώματα τοξικότητας από ριφαμπουτίνη.
- Σακουιναβίρη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει την AUC και την Cmax της σακουιναβίρης κατά 50% και 55% αντίστοιχα, λόγω της αναστολής του ηπατικού μεταβολισμού της σακουιναβίρης από το CYP3A4 και της αναστολής της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης. Η αλληλεπίδραση με σακουιναβίρη/ριτοναβίρη δεν έχει μελετηθεί και μπορεί να είναι πιο εκσεσημασμένη. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της σακουιναβίρης.
- Σουλφονυλουρίες: Η φλουκοναζόλη βρέθηκε ότι παρατείνει το χρόνο ημίσειας ζωής στον ορό των ταυτόχρονα χορηγούμενων από το στόμα σουλφονυλουριών (π.χ., χλωροπροπαμίδη, γλιβενκλαμίδη, γλιπιζίδη, τολβουταμίδη) σε υγιείς εθελοντές. Κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης, συνιστάται συχνή παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος και κατάλληλη μείωση της δόσης των σουλφονυλουριών.
- Θεοφυλλίνη: Σε ελεγχόμενη μελέτη αλληλεπίδρασης με εικονικό φάρμακο (placebo), η χορήγηση της φλουκοναζόλης σε δόση 200 mg επί 14 ημέρες προκάλεσε μείωση κατά 18% της μέσης τιμής κάθαρσης της θεοφυλλίνης από το πλάσμα. Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν μεγάλες δόσεις θεοφυλλίνης ή ασθενείς που παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικών εκδηλώσεων από τη θεοφυλλίνη πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία τοξικότητας κατά το χρόνο λήψεως της φλουκοναζόλης, η δε θεραπεία πρέπει να τροποποιείται αν εμφανιστούν σημεία τοξικότητας.
- Αλκαλοειδή της βίνκα: Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί, η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα των αλκαλοειδών της βίνκα (π.χ., βινκριστίνη και βινβλαστίνη) στο πλάσμα και να προκαλέσει νευροτοξικότητα, η οποία ενδεχομένως να οφείλεται στην ανασταλτική της επίδραση στο CYP3A4.
- Βιταμίνη Α: Βάσει μιας αναφοράς περιστατικού σε έναν ασθενή που έλαβε συνδυασμένη θεραπεία με all-trans ρετινοϊκό οξύ (μία όξινη μορφή της βιταμίνης Α) και φλουκοναζόλη, παρουσιάστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες από το ΚΝΣ με τη μορφή ψευδοόγκου του εγκεφάλου, ο οποίος εξαφανίστηκε μετά τη διακοπή της θεραπείας με φλουκοναζόλη. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί αλλά θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η επίπτωση των συσχετιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών από το ΚΝΣ.
- Βορικοναζόλη: Η συγχορήγηση από του στόματος βορικοναζόλης (400 mg κάθε 12 ώρες την πρώτη ημέρα, στη συνέχεια 200 mg κάθε 12 ώρες για 2,5 ημέρες) και από του στόματος φλουκοναζόλης (400 mg την πρώτη ημέρα, στη συνέχεια 200 mg κάθε 24 ώρες για 4 ημέρες) σε 8 υγιείς άρρενες εθελοντές είχε ως αποτέλεσμα μία αύξηση της Cmax και της AUC της βορικοναζόλης κατά μέσο όρο 57% (90% CI: 20%, 107%) και 79% (90% CI: 40%, 128%), αντίστοιχα. Η μειωμένη δόση και/ή συχνότητα της βορικοναζόλης και της φλουκοναζόλης, τα οποία θα εξάλειφαν αυτή την επίδραση, δεν έχουν καθοριστεί. Συνιστάται παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη βορικοναζόλη εάν η χρήση της βορικοναζόλης γίνεται διαδοχικά, μετά τη χρήση της φλουκοναζόλης.
- Ζιδοβουδίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τη Cmax και την AUC της ζιδοβουδίνης κατά 84% και 74%, αντίστοιχα, λόγω μείωσης της από του στόματος κάθαρσης της ζιδοβουδίνης κατά 45% περίπου. Η ημιπερίοδος ζωής της ζιδοβουδίνης παρατάθηκε επίσης κατά περίπου 128% μετά από συνδυασμένη θεραπεία με φλουκοναζόλη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτόν το συνδυασμό φαρμάκων πρέπει να παρακολουθούνται για την ανάπτυξη ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με τη ζιδοβουδίνη. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της ζιδοβουδίνης.
- Αζιθρομυκίνη: Σε μία ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, τριπλά διασταυρούμενη μελέτη σε 18 υγιείς εθελοντές αξιολογήθηκε η επίδραση μιας άπαξ από του στόματος δόσης αζιθρομυκίνης 1200 mg στη φαρμακοκινητική μιας άπαξ από του στόματος δόσης φλουκοναζόλης 800 mg, καθώς και οι επιδράσεις της φλουκοναζόλης στη φαρμακοκινητική της αζιθρομυκίνης. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της φλουκοναζόλης και της αζιθρομυκίνης.
- Από του στόματος αντισυλληπτικά: Έχουν πραγματοποιηθεί δύο φαρμακοκινητικές μελέτες με συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν πολλαπλές δόσεις φλουκοναζόλης. Δεν παρατηρήθηκε σχετική επίδραση επί των ορμονικών επιπέδων κατά τη μελέτη χρησιμοποίησης δόσεων 50 mg φλουκοναζόλης, ενώ επί δόσεως του φαρμάκου 200 mg ημερησίως, οι AUC της αιθυνυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης αυξήθηκαν κατά 40% και 24%, αντίστοιχα. Ως εκ τούτου, η χρησιμοποίηση πολλαπλών δόσεων φλουκοναζόλης στην ανωτέρω δοσολογία είναι απίθανο να έχει επίδραση επί της αποτελεσματικότητας του χορηγούμενου από του στόματος συνδυασμένου αντισυλληπτικού φαρμάκου.
- Ivacaftor: Η συγχορήγηση με το ivacaftor, έναν ενισχυτή του ρυθμιστή της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης (CFTR), αύξησε την έκθεση σε ivacaftor κατά 3 φορές και την έκθεση σε hydroxymethyl-ivacaftor (Μ1) κατά 1,9 φορές. Συνιστάται μείωση της δόσης του ivacaftor σε 150 mg μία φορά ημερησίως για ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A, όπως η φλουκοναζόλη και η ερυθρομυκίνη.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
SPC-FUNGUSTATIN
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνά (>1/10) αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κεφαλαλγία, κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία, έμετος, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη, αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη και εξάνθημα.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί και αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Fungustatin με την ακόλουθη συχνότητα: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Συχνές | Όχι Συχνές | Σπάνιες |
|---|---|---|---|
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Αναιμία | Ακοκκιοκυτταραιμία, λευκοπενία, θρομβοκυτοπενία, ουδετεροπενία | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Αναφυλαξία | ||
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Μειωμένη όρεξη | Υπερχοληστερολαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, υποκαλιαιμία | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Υπνηλία, αϋπνία | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Σπασμοί, παραισθησία, ζάλη, διαταραχές της γεύσης | Τρόμος |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Ίλιγγος | ||
| Καρδιακές διαταραχές | Torsade de pointes (βλ. παράγραφο 4.4), παράταση διαστήματος QT (βλ. παράγραφο 4.4) | ||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος | Κοιλιακό άλγος, έμετος, διάρροια, ναυτία | Δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, μετεωρισμός, ξηροστομία | |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη (βλ. παράγραφο 4.4), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη (βλ. παράγραφο 4.4), αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη (βλ. παράγραφο 4.4) | Χολόσταση (βλ. παράγραφο 4.4), ίκτερος (βλ. παράγραφο 4.4), χολερυθρίνη αυξημένη (βλ. παράγραφο 4.4) | Ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.4), ηπατοκυτταρική νέκρωση (βλ. παράγραφο 4.4), ηπατίτιδα (βλ. παράγραφο 4.4), ηπατοκυτταρική βλάβη (βλ. παράγραφο 4.4) |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημα (βλ. παράγραφο 4.4) | Φαρμακευτικό εξάνθημα* (βλ. παράγραφο 4.4), κνίδωση (βλ. παράγραφο 4.4), κνησμός, αυξημένη εφίδρωση | Τοξική επιδερμική νεκρόλυση, (βλ. παράγραφο 4.4), σύνδρομο Stevens-Johnson (βλ. παράγραφο 4.4), οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (βλ. παράγραφο 4.4), δερματίτιδα αποφολιδωτική, αγγειοοίδημα, οίδημα προσώπου, αλωπεκία |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος, του συνδετικού ιστού και των οστών | Μυαλγία | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Κόπωση, αίσθημα κακουχίας, εξασθένιση, πυρετός |
*συμπεριλαμβανομένου του σταθερού φαρμακευτικού εξανθήματος
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το προφίλ και η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών καθώς και τα μη φυσιολογικά εργαστηριακά ευρήματα που καταγράφηκαν κατά τη διάρκεια των παιδιατρικών κλινικών μελετών, εξαιρουμένης της ένδειξης της καντιντίασης των γεννητικών οργάνων, είναι συγκρίσιμα με εκείνα που παρατηρούνται στους ενήλικες.
pregnant_woman
Κύηση / γαλουχία
SPC-FUNGUSTATIN
expand_more
Κύηση / γαλουχία
Κύηση
Υπάρχουν αναφορές πολλαπλών συγγενών ανωμαλιών (συμπεριλαμβανομένων της βραχυκεφαλίας, της δυσπλασίας ωτών, των γιγαντιαίων πρόσθιων πηγών εμβρυακού κρανίου, της κύρτωσης του μηριαίου οστού και της συνόστωσης του βραχιόνιου οστού) σε βρέφη των οποίων οι μητέρες είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με υψηλή δόση (400-800 mg/ημέρα) φλουκοναζόλης για τουλάχιστον 3 ή περισσότερους μήνες για κοκκιδιοειδομυκητίαση. Η συσχέτιση ανάμεσα στη χρήση φλουκοναζόλης και σε αυτά τα συμβάντα δεν είναι σαφής.
Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει τοξικότητα του αναπαραγωγικού συστήματος (βλ. παράγραφο 5.3).
Τα δεδομένα από αρκετές εκατοντάδες έγκυες γυναίκες που έλαβαν συνήθεις δόσεις (<200 mg/ημέρα) φλουκοναζόλης, χορηγούμενες άπαξ ή σε επαναλαμβανόμενες δόσεις κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου δεν έδειξαν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων επιδράσεων στο έμβρυο.
Η χρήση της φλουκοναζόλης σε συνήθεις δόσεις και σε βραχυχρόνιες θεραπείες πρέπει να αποφεύγεται στην κύηση, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητη.
Η χρήση της φλουκοναζόλης σε υψηλές δόσεις και/ή σε παρατεταμένα δοσολογικά σχήματα πρέπει να αποφεύγεται στην κύηση, εκτός από τους ασθενείς με βαριές και απειλητικές για τη ζωή μυκητιασικές λοιμώξεις.
Θηλασμός
Η φλουκοναζόλη περνά στο μητρικό γάλα φθάνοντας σε συγκεντρώσεις χαμηλότερες από αυτές του ορού. Ο θηλασμός μπορεί να συνεχισθεί μετά από μία άπαξ χορήγηση συνήθους δόσης φλουκοναζόλης 200 mg ή λιγότερο. Ο θηλασμός δε συνιστάται μετά από επαναλαμβανόμενη χρήση ή μετά από υψηλή δόση φλουκοναζόλης.
Γονιμότητα
Η φλουκοναζόλη δεν επηρέασε τη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3).
monitor_heart
Φαρμακοδυναμική
SPC-FUNGUSTATIN
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζολίου, κωδικός ATC: J02AC01.
Μηχανισμός δράσης
Η φλουκοναζόλη ανήκει στην ομάδα των αντιμυκητιασικών παραγώγων τριαζολίου. Ο κύριος μηχανισμός δράσης της είναι η αναστολή της εξαρτημένης από το κυτόχρωμα P450 14α-απομεθυλίωσης της λανοστερόλης, ενός απαραίτητου βήματος στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης στους μύκητες. Η συσσώρευση των 14α- μεθυλικών στερολών συσχετίζεται με την επακόλουθη απώλεια της εργοστερόλης στην κυτταρική μεμβράνη των μυκήτων και μπορεί να ευθύνεται για την αντιμυκητιασική δράση της φλουκοναζόλης. Η φλουκοναζόλη βρέθηκε ότι παρουσιάζει μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τα ένζυμα του κυτοχρώματος P-450 των μυκήτων από ό,τι για διάφορα ενζυμικά συστήματα του κυτοχρώματος P-450 των θηλαστικών.
Η φλουκοναζόλη χορηγούμενη σε δόση 50 mg ημερησίως μέχρι 28 ημέρες, βρέθηκε ότι δεν επηρεάζει τις πυκνότητες της τεστοστερόνης του πλάσματος στους άνδρες ή τις πυκνότητες των στεροειδών στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Η χορήγηση δόσεων φλουκοναζόλης 200 mg έως 400 mg ημερησίως δεν έχει κλινικώς σημαντική επίδραση επί των επιπέδων των ενδογενών στεροειδών ή επί της διεγερτικής ανταπόκρισης στην ACTH σε υγιείς άρρενες εθελοντές. Μελέτες αλληλεπίδρασης με την αντιπυρίνη υποδεικνύουν ότι άπαξ ή πολλαπλές δόσεις 50 mg φλουκοναζόλης δεν επηρεάζουν το μεταβολισμό της ουσίας αυτής.
Ευαισθησία in vitro:
In vitro, η φλουκοναζόλη παρουσιάζει αντιμυκητιασική δραστικότητα έναντι των περισσοτέρων κλινικά συχνών ειδών Candida (συμπεριλαμβανομένων των C. albicans, C. parapsilosis και C. tropicalis). Η C. glabrata παρουσιάζει ευρύ φάσμα ευαισθησίας, ενώ η C. krusei είναι ανθεκτική στη φλουκοναζόλη.
Η φλουκοναζόλη έχει επίσης in vitro δραστικότητα έναντι του Cryptococcus neoformans και του Cryptococcus gattii, καθώς και έναντι των ενδημικών ευρωτομυκήτων Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum και Paracoccidioides brasiliensis.
Σχέση Φαρμακοκινητικής/Φαρμακοδυναμικής
Σε μελέτες σε ζώα, υπάρχει συσχετισμός μεταξύ των τιμών MIC και της αποτελεσματικότητας έναντι πειραματικών μυκητιάσεων οφειλόμενων σε είδη Candida. Σε κλινικές μελέτες, υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ της AUC και της δόσης της φλουκοναζόλης σε αναλογία περίπου 1:1. Υπάρχει επίσης άμεση, αν και ατελής, σχέση μεταξύ της AUC ή της δόσης και μιας επιτυχούς κλινικής ανταπόκρισης στη θεραπεία της στοματικής καντιντίασης και, σε μικρότερο βαθμό, της καντινταιμίας. Παρομοίως, υπάρχουν λιγότερες πιθανότητες ίασης των λοιμώξεων που προκαλούνται από στελέχη με υψηλότερες MIC στη φλουκοναζόλη.
Μηχανισμοί αντοχής
Τα είδη Candida έχουν αναπτύξει έναν αριθμό μηχανισμών αντοχής στους αντιμυκητιασικούς παράγοντες αζολών. Στελέχη μυκήτων, τα οποία έχουν αναπτύξει έναν ή περισσότερους μηχανισμούς αντοχής, είναι γνωστό ότι παρουσιάζουν υψηλές ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs) στη φλουκοναζόλη, το οποίο επηρεάζει δυσμενώς την αποτελεσματικότητα in vivo και κλινικά.
Έχουν υπάρξει αναφορές επιλοίμωξης με είδη Candida εκτός της C. albicans, οι οποίες συχνά δεν παρουσιάζουν εγγενή ευαισθησία στη φλουκοναζόλη (π.χ. Candida krusei). Σε τέτοιες περιπτώσεις μπορεί να χρειασθεί εναλλακτική αντιμυκητιασική θεραπεία.
Όρια ευαισθησίας (σύμφωνα με το EUCAST)
Κατόπιν ανάλυσης των φαρμακοκινητικών/φαρμακοδυναμικών (PK/PD) δεδομένων, της ευαισθησίας in vitro και της κλινικής ανταπόκρισης, η EUCAST-AFSΤ (Υποεπιτροπή ∆οκιµής της Ευαισθησίας σε Aντιμυκητιασικούς Παράγοντες της Ευρωπαϊκής Επιτροπής ∆οκιµής της Ευαισθησίας σε Αντιµικροβιακούς Παράγοντες) καθόρισε τα όρια ευαισθησίας για τη φλουκοναζόλη για τα είδη Candida (ρητό έγγραφο της EUCAST για τη φλουκοναζόλη (2007), έκδοση 2). Αυτά χωρίστηκαν, αφετέρου, σε όρια ευαισθησίας που δεν αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος, προσδιορίστηκαν κυρίως με βάση τα φαρμακοκινητικά/ φαρμακοδυναμικά δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές της MIC συγκεκριμένων ειδών και, αφετέρου, σε όρια ευαισθησίας που αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος για εκείνα τα είδη τα οποία σχετίζονται πιο συχνά με λοιμώξεις στον άνθρωπο. Αυτά τα όρια ευαισθησίας αναφέρονται στον πίνακα που ακολουθεί:
| Αντιμυκητιασικό | Όρια ευαισθησίας που αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος (S) | Όρια ευαισθησίας που δεν αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος (Α) |
|---|---|---|
| Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis (S/R 2/4) Candida glabrata ( – ) Candida krusei (S/R 2/4) | ||
| Φλουκοναζόλη | Candida albicans (S/R 2/4) Candida glabrata ( – ) Candida krusei (S/R 2/4) Candida parapsilosis (S/R 2/4) Candida tropicalis (S/R 2/4) |
S = Ευαίσθητο, R = Ανθεκτικό Α = Τα όρια ευαισθησίας που δεν αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος έχουν προσδιοριστεί κυρίως με βάση τα φαρμακοκινητικά/φαρμακοδυναμικά δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές της MIC συγκεκριμένων ειδών. Χρησιμοποιούνται μόνο για είδη στα οποία δεν έχουν δοθεί συγκεκριμένα όρια ευαισθησίας. – = Ο έλεγχος ευαισθησίας δεν συνιστάται καθώς το είδος δεν αποτελεί καλό στόχο για θεραπεία με το φάρμακο. IE = Δεν υπάρχουν ικανοποιητικές αποδείξεις ότι το εν λόγω είδος είναι καλός στόχος για θεραπεία με το φάρμακο.
biotech
Φαρμακοκινητική
SPC-FUNGUSTATIN
expand_more
Φαρμακοκινητική
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουκοναζόλης είναι παρόμοιες κατόπιν χορήγησής της από το στόμα ή ενδοφλεβίως.
Απορρόφηση
Η φλουκοναζόλη απορροφάται καλώς μετά από χορήγηση από το στόμα, οι δε πυκνότητές της στο πλάσμα (και η συστηματική βιοδιαθεσιμότητά της) υπερβαίνουν το 90% των πυκνοτήτων που επιτυγχάνονται κατόπιν ενδοφλεβίου χορήγησης. Η απορρόφηση της φλουκοναζόλης από το στόμα δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής. Οι μέγιστες πυκνότητες στο αίμα επί νήστεως ατόμου επιτυγχάνονται μετά από 0,5-1,5 ώρες μετά τη χορήγησή της. Οι πυκνότητες στο πλάσμα είναι ανάλογες προς τη δόση. Μετά από 4-5 ημέρες χορήγησης φλουκοναζόλης άπαξ ημερησίως, προσεγγίζεται το 90% των σταθεροποιημένων συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Η χορήγηση δόσης εφόδου την πρώτη ημέρα, διπλάσιας της συνήθους ημερήσιας δόσης, συντελεί ώστε να επιτυγχάνονται πυκνότητες του φαρμάκου στο πλάσμα ίσες περίπου προς το 90% των σταθεροποιημένων επιπέδων αυτού κατά τη δεύτερη ημέρα χορήγησης.
Κατανομή
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής του φαρμάκου είναι περίπου ίσος προς την ολική ποσότητα του ύδατος στον οργανισμό. Η δέσμευση του φαρμάκου από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μικρή (11-12%).
Η φλουκοναζόλη επιτυγχάνει καλή διάχυση εντός όλων των υγρών του σώματος στα οποία μελετήθηκε. Οι πυκνότητες της φλουκοναζόλης στον σίελο και στα πτύελα είναι παρόμοιες των πυκνοτήτων αυτού στο πλάσμα. Σε ασθενείς με μυκητιασική μηνιγγίτιδα, τα επίπεδα της φλουκοναζόλης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι περίπου 80% των αντίστοιχων πυκνοτήτων αυτού στο πλάσμα.
Υψηλές συγκεντρώσεις φλουκοναζόλης στο δέρμα, υψηλότερες των συγκεντρώσεων του ορού, επιτυγχάνονται στην κερατίνη στοιβάδα, στην επιδερμίδα/δερμίδα και στους εκκρινείς ιδρωτοποιούς αδένες. Η φλουκοναζόλη συσσωρεύεται στην κερατίνη στοιβάδα. Με δόσεις 50 mg άπαξ ημερησίως, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης μετά από 12 ημέρες ήταν 73 μg/g και 7 ημέρες μετά τη λήξη της θεραπείας παρέμεινε ίση με 5,8 μg/g. Με δόση 150 mg άπαξ εβδομαδιαίως, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στην κερατίνη στοιβάδα, την έβδομη ημέρα, ήταν 23,4 μg/g και 7 ημέρες μετά τη δεύτερη δόση παρέμεινε ίση με 7,1 μg/g.
Η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στα νύχια, μετά από διάστημα 4 μηνών χορήγησης 150 mg άπαξ εβδομαδιαίως, ήταν 4,05 μg/g σε υγιή και 1,8 μg/g σε μη υγιή νύχια, ενώ η φλουκοναζόλη εξακολουθούσε να είναι μετρήσιμη σε δείγματα νυχιών 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας.
Βιομετα σχηματισμός
Η φλουκοναζόλη μεταβολίζεται σε μικρό μόνο βαθμό. Από μία ραδιενεργό δόση, μόνο το 11% απεκκρίνεται σε αλλοιωμένη μορφή στα ούρα. Η φλουκοναζόλη είναι εκλεκτικός αναστολέας των ισοενζύμων CYP2C9 και CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5). Επίσης, η φλουκοναζόλη είναι αναστολέας του ισοενζύμου CYP2C19.
Αποβολή
Η ημιπερίοδος αποβολής της φλουκοναζόλης από το πλάσμα είναι περίπου 30 ώρες. Η κύρια οδός απέκκρισης του φαρμάκου είναι οι νεφροί, ενώ ποσοστό περίπου 80% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα αναλλοίωτο. Η κάθαρση της φλουκοναζόλης είναι ανάλογη προς την κάθαρση της κρεατινίνης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ανεύρεσης μεταβολιτών στην κυκλοφορία.
Η μακρά ημιπερίοδος αποβολής από το πλάσμα παρέχει τη δυνατότητα για θεραπεία άπαξ δόσεως στην κολπική καντιντίαση και για τη χορήγηση μία φορά την ημέρα και μία φορά την εβδομάδα για τις υπόλοιπες ενδείξεις.
Φαρμακοκινητική στη νεφρική ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια (GRF < 20 ml/min), ο χρόνος ημισείας ζωής αυξήθηκε από 30 σε 98 ώρες. Επομένως, χρειάζεται μείωση της δόσης. Η φλουκοναζόλη απομακρύνεται με αιμοδιύλιση και, σε μικρότερο βαθμό, με περιτοναϊκή κάθαρση. Μετά από εφαρμογή αιμοδιύλισης επί 3 ώρες, περίπου 50% της φλουκοναζόλης αποβάλλεται από το αίμα.
Φαρμακοκινητική σε παιδιά
Φαρμακοκινητικά δεδομένα εκτιμήθηκαν σε 113 παιδιατρικούς ασθενείς σε 5 μελέτες: 2 μελέτες στις οποίες χορηγηθήκαν άπαξ δόσεις, 2 μελέτες στις οποίες χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις και μία μελέτη που διεξήχθη σε πρόωρα νεογνά. Τα δεδομένα από μία μελέτη δεν ήταν ερμηνεύσιμα λόγω αλλαγών στη φαρμακοτεχνική μορφή σε κάποιο σημείο στη διάρκεια της μελέτης. Επιπρόσθετα δεδομένα ήταν διαθέσιμα από μία μελέτη παρηγορητικής χρήσης.
Κατόπιν χορηγήσεως 2-8 mg/kg φλουκοναζόλης σε παιδιά ηλικίας 9 μηνών έως 15 ετών, βρέθηκε ότι η AUC ήταν 38 μgh/ml ανά δοσολογική μονάδα 1 mg/kg. Ο μέσος χρόνος ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα κυμαινόταν μεταξύ 15 και 18 ωρών και ο όγκος κατανομής ήταν κατά προσέγγιση 880 ml/kg έπειτα από πολλαπλές δόσεις. Έπειτα από άπαξ χορήγηση βρέθηκε ότι o χρόνος ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα ήταν υψηλότερος φτάνοντας τις 24 ώρες περίπου. Αυτός είναι συγκρίσιμος με τον χρόνο ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα ύστερα από άπαξ χορήγηση 3 mg/kg ενδοφλεβίως σε παιδιά ηλικίας 11 ημερών έως 11 μηνών. Ο όγκος κατανομής σε αυτή την ηλικιακή ομάδα ήταν περίπου 950 ml/kg.
Η εμπειρία από τη χρήση της φλουκοναζόλης σε νεογνά περιορίζεται σε φαρμακοκινητικές μελέτες σε πρόωρα νεογνά. Για 12 πρόωρα νεογνά με μέση διάρκεια κυήσεως 28 εβδομάδες, η μέση ηλικία κατά την πρώτη δόση ήταν 24 ώρες (εύρος τιμών 9-36 ώρες) και το μέσο βάρος κατά τη γέννηση ήταν 0,9 kg (εύρος τιμών 0,75-1,10 kg). Επτά ασθενείς ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο. Ο μέγιστος αριθμός δόσεων ήταν πέντε ενδοφλέβιες εγχύσεις φλουκοναζόλης των 6 mg/kg, οι οποίες χορηγούνταν κάθε 72 ώρες. Ο μέσος χρόνος ημιζωής (σε ώρες) ήταν 74 (εύρος τιμών 44-185) την 1η ημέρα, μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου σε 53 (εύρος τιμών 30-131) την 7η ημέρα και σε 47 (εύρος τιμών 27-68) τη 13η ημέρα. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (µg.h/ml) ήταν 271 (εύρος τιμών 173-385) την 1η ημέρα, αυξήθηκε, κατά μέσο όρο, σε 490 (εύρος τιμών 292-734) την 7η ημέρα και μειώθηκε, κατά μέσο όρο, σε 360 (εύρος τιμών 167-566) τη 13η ημέρα. Ο όγκος κατανομής (ml/kg) ήταν 1183 (εύρος τιμών 1070-1470) την 1η ημέρα και αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου στα 1184, κατά μέσο όρο, (εύρος τιμών 510-2130) την 7η ημέρα και στα 1328 (εύρος τιμών 1040-1680) τη 13η ημέρα.
Φαρμακοκινητική σε υπερήλικες
Διεξήχθη μία φαρμακοκινητική μελέτη σε 22 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω που έλαβαν μία άπαξ δόση 50 mg φλουκοναζόλης από το στόμα. Δέκα από αυτούς τους ασθενείς λάμβαναν ταυτόχρονα διουρητικά. Η Cmax ήταν 1,54 µg/ml και επιτεύχθηκε 1,3 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Η μέση AUC ήταν 76,4 ± 20,3 µgh/mL και ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής ήταν 46,2 ώρες. Αυτές οι τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων είναι υψηλότερες από ανάλογες τιμές που αναφέρθηκαν για υγιείς νεαρούς άρρενες εθελοντές. Η συγχορήγηση διουρητικών δεν μετέβαλλε σημαντικά την AUC ή τη Cmax. Επιπροσθέτως, η κάθαρση κρεατινίνης (74 ml/min), το ποσοστό του φαρμάκου που ανακτήθηκε αναλλοίωτο στα ούρα (0-24 h, 22%) και οι εκτιμήσεις της νεφρικής κάθαρσης της φλουκοναζόλης (0,124 ml/min/kg) για τους υπερήλικες κυμαινόταν, σε γενικές γραμμές, σε χαμηλότερα επίπεδα από τα αντίστοιχα των εθελοντών νεαρής ηλικίας. Συνεπώς, η μεταβολή της διάθεσης της φλουκοναζόλης στους υπερήλικες φαίνεται πως συνδέεται με χαρακτηριστικά μειωμένης νεφρικής λειτουργίας στη συγκεκριμένη ομάδα.
ΕΟΦ · 5.2
Aντιμυκητιασικά
expand_more
Aντιμυκητιασικά
Tα αντιμυκητιασικά φάρμακα είναι αναγκαία στην καθημέρα ιατρική πράξη τόσο για την αντιμετώπιση επιφανειακών λοιμώξεων του δέρματος και των βλεννογόνων όσο και για τη θεραπεία συστηματικών, εν τω βάθει μυκητιάσεων. Oι επιφανειακές μυκητιάσεις είναι αρκετά συχνές και συνήθως υποχωρούν με τοπική θεραπεία. Σε ορισμένες όμως περιπτώσεις (εκτεταμένες βλάβες, υποτροπιάζουσες επίμονες λοιμώξεις), η συστηματική χορήγηση και κυρίως των νεωτέρων από του στόματος ευαπορρόφητων αντιμυκητιασικών τριαζολών δίνει καλύτερα αποτελέσματα. Oι εν τω βάθει συστηματικές μυκητιάσεις είναι σπανιότερες και κατά κανόνα παρατηρούνται σε άτομα με ανοσοκαταστολή. H πρόοδος και οι νέες τεχνολογικές δυνατότητες της ιατρικής τα τελευταία χρόνια συνέβαλαν στην αύξηση του αριθμού των ασθενών με ανοσοκαταστολή και ως εκ τούτου των συστηματικών μυκητιάσεων.
H θεραπεία των παραμελημένων ιδίως περιπτώσεων είναι δύσκολη, εκτός δε των αντιμυκητιασικών φαρμάκων σε ορισμένες περιπτώσεις είναι αναγκαία και η χειρουργική θεραπεία. Για παράδειγμα η μυκηταιμία από Candida σε ασθενή με ενδοφλέβιο καθετήρα υποχωρεί συνήθως μόνη της μετά την αφαίρεση του καθετήρα. Aντιθέτως η μυκηταιμία από Candida σε αρρώστους με ανοσοκαταστολή ή η ενδοκαρδίτιδα απαιτούν οπωσδήποτε συστηματική θεραπεία και αφαίρεση της προσβληθείσας βαλβίδας. Πνευμονική λοίμωξη από Cryptococcus neoformans δυνατόν να υποχωρήσει αυτόματα ενώ μηνιγγίτιδα από τον ίδιο μύκητα χωρίς θεραπεία οδηγεί πάντοτε σε θάνατο. Eπίσης ασπεργίλλωση των βρόγχων (αλλεργική) δεν απαιτεί ειδική θεραπεία, ενώ διεισδυτική προσβολή του πνευμονικού παρεγχύματος την επιβάλλει.
Tα κυρίως αντιμυκητιασικά φάρμακα διακρίνονται ανάλογα με τη χημική τους δομή σε: 1) Πολυένια (Aμφοτερικίνη B, Nυστατίνη), 2) Aζόλες (Kλοτριμαζόλη, Eκοναζόλη, Mικοναζόλη, Kετοκοναζόλη, Iτρακοναζόλη και Φλουκοναζόλη), 3) Συνθετικά αντιμυκητιασικά (5-Φθοριοκυτοσίνη).
Oι αζόλες μεταβολίζονται στο ήπαρ με το ένζυμο CYP 3A4. Eπειδή διαφορες ουσίες (αστεμιζόλη, σισαπρίδη, τερφεναμίδη) το αναστέλλουν η ταυτόχρονη χορήγηση ενέχει τον κίνδυνο ισχυρών αρρυθμιών.
Oι δυσκολίες στην αντιμετώπιση των συστηματικών λοιμώξεων λόγω της αδυναμίας παρασκευής νεώτερων αντιμυκητιασικών με ευρύ φάσμα, που να περιλαμβάνει τους περισσότερους παθογόνους μύκητες, χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, οδήγησε στην παρασκευή σκευασμάτων της Aμφοτερικίνης B ενσωματωμένης σε λιποσώματα έτσι που να μειώνονται οι τοξικές επιδράσεις της και να μπορεί να χορηγηθεί σε μεγάλες δόσεις.
Tα προβλήματα στην αντιμετώπιση των συστηματικών μυκητιάσεων οφείλονται και στο γεγονός ότι δεν έχει μέχρι σήμερα καθιερωθεί εύκολος τρόπος ελέγχου της ευαισθησίας των μυκήτων στα αντιμυκητιασικά φάρμακα, όπως συμβαίνει με τα βακτήρια και τα αντιβιοτικά. H αξιολόγηση των αντιμυκητιασικών φαρμάκων στηρίζεται περισσότερο στα δεδομένα από την αντιμετώπιση πειραματικών λοιμώξεων σε ζώα και στην κλινική εμπειρία.
Διάφορες αντιμυκητιασικές ουσίες χορηγούνται μόνο για τοπική χρήση (econazol, clotrimazol) και αναφέρονται στα οικεία κεφάλαια.
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
DrugBank
Volume of distribution
expand_more
Volume of distribution
DrugBank
Clearance
expand_more
Clearance
- 0.23 mL/min/Kg [ενήλικες]
- 0.18 mL/min/Kg [Σε πρόωρα νεογνά εντός 36 ωρών από τη γέννηση]
- 0.22 mL/min/Kg [Σε πρόωρα νεογνά 6 ημερών]
- 0.33 mL/min/Kg [Σε πρόωρα νεογνά 12 ημερών]
- 0.4 mL/min/kg [9 μηνών-13 ετών που λαμβάνουν εφάπαξ από του στόματος 2 mg/kg]
- 0.51 mL/min/Kg [9 μηνών-13 ετών που λαμβάνουν εφάπαξ από του στόματος 8 mg/kg]
- 0.49 mL/min/Kg [5-15 ετών που λαμβάνουν πολλαπλές ενδοφλέβιες δόσεις 2 mg/kg]
- 0.59 mL/min/Kg [5-15 ετών που λαμβάνουν πολλαπλές ενδοφλέβιες δόσεις 4 mg/kg]
- 0.66 mL/min/Kg [5-15 ετών που λαμβάνουν πολλαπλές ενδοφλέβιες δόσεις 8 mg/kg]
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η φλουκοναζόλη έχει αποδειχθεί ότι παρουσιάζει μυκητοστατική δράση έναντι της πλειονότητας των στελεχών των παρακάτω μικροοργανισμών, θεραπεύοντας μυκητιασικές λοιμώξεις:
- Candida albicans
- Candida glabrata (Πολλά στελέχη παρουσιάζουν ενδιάμεση ευαισθησία)
- Candida parapsilosis
- Candida tropicalis
- Cryptococcus neoformans
Αυτό επιτυγχάνεται μέσω της αναστολής της σύνθεσης στεροειδών στα μυκητιασικά κύτταρα, παρεμβαίνοντας στη σύνθεση και την ανάπτυξη του κυτταρικού τοιχώματος, καθώς και στην προσκόλληση των κυττάρων, θεραπεύοντας έτσι τις μυκητιασικές λοιμώξεις και τα συμπτώματά τους.
Η μυκητοστατική δράση της φλουκοναζόλης έχει επίσης επιδειχθεί σε φυσιολογικά και σε ανοσοκατεσταλμένα ζωικά μοντέλα, τόσο με συστηματικές όσο και με ενδοκρανιακές μυκητιασικές λοιμώξεις που προκαλούνται από Cryptococcus neoformans, όσο και για συστηματικές λοιμώξεις που προκαλούνται από Candida albicans.
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι έχουν ανιχνευθεί ανθεκτικοί οργανισμοί έναντι διαφόρων στελεχών οργανισμών που θεραπεύονται με φλουκοναζόλη. Αυτό υπογραμμίζει περαιτέρω την ανάγκη διενέργειας ελέγχου ευαισθησίας όταν η φλουκοναζόλη θεωρείται ως αντιμυκητιασική θεραπεία.
Σημείωση σχετικά με τις στεροειδικές επιδράσεις της φλουκοναζόλης
Υπήρξε κάποια ανησυχία ότι η φλουκοναζόλη μπορεί να παρεμβαίνει και να αδρανοποιεί τα ανθρώπινα στεροειδή/ορμόνες λόγω της αναστολής των ηπατικών ενζύμων κυτοχρώματος. Η φλουκοναζόλη έχει αποδειχθεί ότι είναι πιο εκλεκτική για τα μυκητιακά ένζυμα κυτοχρώματος P-450 σε σύγκριση με διάφορα ένζυμα κυτοχρώματος P-450 των θηλαστικών.
Η φλουκοναζόλη 50 mg χορηγούμενη ημερησίως για έως και 28 ημέρες σε άτομα αναπαραγωγικής ηλικίας δεν έχει δείξει καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις τεστοστερόνης στο πλάσμα των ανδρών και στις συγκεντρώσεις στεροειδών στο πλάσμα των γυναικών.
Δόση 200-400 mg φλουκοναζόλης δεν έδειξε κλινικά σχετική επίδραση στα επίπεδα στεροειδών ή στην απόκριση στεροειδών που προκαλείται από ACTH σε υγιείς άνδρες, σε μία κλινική μελέτη που αναφέρεται στην ετικέτα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων.
Άλλες μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικές επιδράσεις της φλουκοναζόλης στα επίπεδα στεροειδών, επιβεβαιώνοντας περαιτέρω αυτά τα δεδομένα.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η φλουκοναζόλη είναι ένας πολύ εκλεκτικός αναστολέας του ενζύμου λανοστερόλη 14-α-δημεθυλάση που εξαρτάται από το μυκητιακό κυτόχρωμα P450. Αυτό το ένζυμο μετατρέπει κανονικά τη λανοστερόλη σε εργοστερόλη, η οποία είναι απαραίτητη για τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος των μυκήτων.
Το ελεύθερο άτομο αζώτου που βρίσκεται στον αζολικό δακτύλιο της φλουκοναζόλης συνδέεται με ένα μόνο άτομο σιδήρου στην ομάδα του αίματος (heme) της λανοστερόλης 14-α-δημεθυλάσης. Αυτό εμποδίζει την ενεργοποίηση του οξυγόνου και, ως αποτέλεσμα, αναστέλλει τη μεθυλίωση της λανοστερόλης, σταματώντας τη διαδικασία βιοσύνθεσης της εργοστερόλης.
Στη συνέχεια, ανιχνεύονται συσσωρευμένα μεθυλιωμένα στεροειδή στην κυτταρική μεμβράνη των μυκήτων, οδηγώντας σε διακοπή της μυκητιακής ανάπτυξης. Αυτά τα συσσωρευμένα στεροειδή επηρεάζουν αρνητικά τη δομή και τη λειτουργία της πλασματικής μεμβράνης του μυκητιακού κυττάρου.
Η αντίσταση στη φλουκοναζόλη μπορεί να προκύψει από αλλαγή στην ποσότητα ή τη λειτουργία του ενζύμου-στόχου (λανοστερόλη 14-α-δημεθυλάση), από αλλαγμένη πρόσβαση σε αυτό το ένζυμο, ή από συνδυασμό των παραπάνω. Άλλοι μηχανισμοί μπορεί επίσης να εμπλέκονται, και οι μελέτες συνεχίζονται.
Η φλουκοναζόλη είναι συνήθως μυκητοστατική στη δράση της. Η φλουκοναζόλη και άλλοι αντιμυκητιακοί παράγοντες της ομάδας των τριαζολών (π.χ., ιτρακοναζόλη, τερκοναζόλη) φαίνεται να έχουν παρόμοιο μηχανισμό δράσης με τους αντιμυκητιακούς παράγοντες της ομάδας των ιμιδαζολών (π.χ., βουτοκοναζόλη, κλοτριμαζόλη, εκοναζόλη, κετοκοναζόλη, μικοναζόλη, οξικοναζόλη).
Όπως και οι ιμιδαζόλες, η φλουκοναζόλη πιθανώς ασκεί την αντιμυκητιακή της δράση αλλοιώνοντας τις κυτταρικές μεμβράνες, με αποτέλεσμα αυξημένη διαπερατότητα της μεμβράνης, διαρροή ουσιωδών στοιχείων (π.χ., αμινοξέα, κάλιο) και μειωμένη πρόσληψη προδρόμων μορίων (π.χ., πουρίνες και πυριμιδίνες για το DNA).
Αν και ο ακριβής μηχανισμός δράσης της φλουκοναζόλης και άλλων τριαζολών δεν έχει προσδιοριστεί πλήρως, τα φάρμακα αναστέλλουν το κυτόχρωμα P-450 14-α-δεσμεθυλάση σε ευαίσθητους μύκητες, οδηγώντας στη συσσώρευση C-14 μεθυλιωμένων στεροειδών (π.χ., λανοστερόλη) και στη μείωση των συγκεντρώσεων εργοστερόλης.
Φαίνεται ότι αυτό μπορεί να συμβαίνει επειδή ένα άτομο αζώτου (N-4) στο μόριο της τριαζόλης συνδέεται με τον αίμο-σίδηρο του κυτοχρώματος P-450 14-α-δεσμεθυλάσης σε ευαίσθητους μύκητες.
Σε αντίθεση με ορισμένες ιμιδαζόλες (π.χ., κλοτριμαζόλη, εκοναζόλη, μικοναζόλη, οξικοναζόλη) που καταστέλλουν τις συγκεντρώσεις ATP σε άθικτα κύτταρα και σφαιροπλάστες του C. albicans, η φλουκοναζόλη δεν φαίνεται να έχει σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις ATP στον οργανισμό.
Δεν είναι σαφές εάν αυτή η επίδραση σχετίζεται με τις in vivo αντιμυκητιακές επιδράσεις των φαρμάκων.
Η φλουκοναζόλη είναι γενικά μυκητοστατική έναντι του Candida albicans όταν ο οργανισμός βρίσκεται είτε στη φάση στασιμότητας είτε στην πρώιμη λογαριθμική φάση ανάπτυξης.
Μυκητοστατική· μπορεί να είναι μυκητοκτόνος, ανάλογα με τη συγκέντρωση· οι αζολικές αντιμυκητιασικές ουσίες παρεμβαίνουν στην ενζυμική δραστηριότητα του κυτοχρώματος P450, η οποία είναι απαραίτητη για τη μεθυλίωση των 14-άλφα-μεθυλοστεροειδών σε εργοστερόλη. Η εργοστερόλη, η κύρια στερόλη της κυτταρικής μεμβράνης των μυκήτων, εξαντλείται. Αυτό βλάπτει την κυτταρική μεμβράνη, προκαλώντας αλλοιώσεις στις λειτουργίες και τη διαπερατότητα της μεμβράνης. Στο Candida albicans, οι αζολικές αντιμυκητιασικές ουσίες αναστέλλουν τον μετασχηματισμό των βλαστοσπορίων σε διεισδυτικό μυκητιακό τύπο.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουκοναζόλης είναι συγκρίσιμες μετά τη χορήγηση με ενδοφλέβια (IV) και από του στόματος (PO) οδούς.
Σε υγιείς εθελοντές, η βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης φλουκοναζόλης μετράται άνω του 90%. Απορροφάται εκτενώς από τον γαστρεντερικό σωλήνα μετά τη λήψη από του στόματος δόσης. Η από του στόματος απορρόφηση δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής με τη φλουκοναζόλη, αλλά μπορεί να αυξήσει τον χρόνο έως την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης.
Tmax (ή ο χρόνος επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης) σε μία κλινική μελέτη σε υγιείς ασθενείς που έλαβαν 50 mg/kg φλουκοναζόλης ήταν 3 ώρες.
Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) σε νηστικούς και υγιείς εθελοντές εμφανίζονται μεταξύ 1-2 ωρών μετά τη δόση.
Οι σταθερές συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται εντός 5 έως 10 ημερών μετά από από του στόματος δόσεις 50-400 mg που χορηγούνται μία φορά ημερησίως.
Η χορήγηση δόσης φόρτισης την πρώτη ημέρα της θεραπείας με φλουκοναζόλη, ή διπλάσια της συνήθους ημερήσιας δόσης, οδηγεί σε συγκεντρώσεις στο πλάσμα κοντά στις σταθερές συγκεντρώσεις από τη δεύτερη ημέρα.
Η μέση AUC (εμβαδόν κάτω από την καμπύλη) ήταν 20,3 σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν 25 mg φλουκοναζόλης.
Σημείωση σχετικά με τη μορφή κάψουλας και σκόνης και τα σύνδρομα δυσαπορρόφησης
Οι μορφές κάψουλας της φλουκοναζόλης συχνά περιέχουν λακτόζη και δεν πρέπει να χορηγούνται σε άτομα με κληρονομική δυσανεξία στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια ενζύμου Lapp λακτάσης, ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης/γαλακτόζης.
Η μορφή σκόνης, που χρησιμοποιείται για το από του στόματος εναιώρημα, αναφέρει σακχαρόζη ως συστατικό και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με δυσανεξία στη φρουκτόζη, δυσαπορρόφηση γλυκόζης/γαλακτόζης και ανεπάρκεια ενζύμου σακχαράσης-ισομαλτάσης.
Σε φυσιολογικούς εθελοντές, η φλουκοναζόλη αποβάλλεται κυρίως μέσω νεφρικής απέκκρισης, με περίπου το 80% της χορηγούμενης δόσης να εμφανίζεται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο. Περίπου το 11% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως μεταβολίτες.
Μια μελέτη με ραδιοσημασμένη δόση 50 mg φλουκοναζόλης αποκάλυψε ότι το 93,3% της δόσης βρέθηκε να απεκκρίνεται στα ούρα.
Σημείωση σχετικά με την νεφρική ανεπάρκεια
Οι φαρμακοκινητικές της φλουκοναζόλης επηρεάζονται σημαντικά από τη νεφρική δυσλειτουργία. Η δόση της φλουκοναζόλης μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία.
Μια 3ωρη αιμοκάθαρση μειώνει τις συγκεντρώσεις φλουκοναζόλης στο πλάσμα κατά περίπου 50%.
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής αναφέρεται ότι είναι παρόμοιος με τον όγκο κατανομής του συνολικού σωματικού ύδατος.
Σε μία κλινική μελέτη υγιών εθελοντών που έλαβαν 50 mg/kg φλουκοναζόλης, ο όγκος ήταν 39L, βάσει σωματικού βάρους 60kg.
Η φλουκοναζόλη παρουσιάζει σημαντική διείσδυση σε πολλά σωματικά υγρά, μια ιδιότητα που την καθιστά ιδανική θεραπεία για συστηματικές μυκητιασικές λοιμώξεις, ειδικά όταν χορηγείται για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα.
Η φλουκοναζόλη βρίσκεται σε υψηλές συγκεντρώσεις στο στρώμα κερατογόνο και στο χόριο-επιδερμίδα του δέρματος, εκτός από τον ιδρώτα των εκκρίτων αδένων. Η φλουκοναζόλη συσσωρεύεται ιδιαίτερα καλά στο στρώμα κερατογόνο, κάτι που είναι ευεργετικό σε επιφανειακές μυκητιασικές λοιμώξεις.
Οι συγκεντρώσεις φλουκοναζόλης στο σάλιο και στα πτύελα βρίσκονται να είναι παρόμοιες με τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα.
Σε ασθενείς με διαγνωσμένη μυκητιασική μηνιγγίτιδα, τα επίπεδα φλουκοναζόλης στο ΕΝΥ (εγκεφαλονωτιαίο υγρό) μετρώνται στο 80% περίπου των αντίστοιχων επιπέδων στο πλάσμα. Επομένως, η φλουκοναζόλη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Οι μήνιγγες είναι όλο και πιο διαπερατές στη φλουκοναζόλη σε καταστάσεις φλεγμονής, διευκολύνοντας τη θεραπεία στη μηνιγγίτιδα.
Αυτό το φάρμακο αποβάλλεται κυρίως από τους νεφρούς και η μέση κάθαρση του σώματος σε ενήλικες αναφέρεται ότι είναι 0,23 mL/min/kg.
Μία κλινική μελέτη σε υγιή άτομα έδειξε συνολική κάθαρση 19,5 ± 4,7 mL/min και νεφρική κάθαρση 14,7 ± 3,7 mL/min (1,17 ± 0,28 και 0,88 ± 0,22 L/h).
Η κάθαρση στον παιδιατρικό πληθυσμό ποικίλλει ανάλογα με την ηλικία, όπως και η κάθαρση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.
Οι φαρμακοκινητικές της φλουκοναζόλης είναι παρόμοιες μετά από IV ή από του στόματος χορήγηση. Το φάρμακο απορροφάται γρήγορα και σχεδόν πλήρως από το ΓΕΣ, και δεν υπάρχουν ενδείξεις μεταβολισμού πρώτης διόδου.
Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της φλουκοναζόλης υπερβαίνει το 90% σε υγιείς, νηστικούς ενήλικες· οι μέγιστες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα γενικά επιτυγχάνονται εντός 1-2 ωρών μετά από από του στόματος χορήγηση.
…
Ο ρυθμός και η έκταση της ΓΕΣ απορρόφησης της φλουκοναζόλης δεν επηρεάζονται από την τροφή.
Ο κατασκευαστής δηλώνει ότι τα εμπορικά διαθέσιμα εναιωρήματα φλουκοναζόλης είναι βιοϊσοδύναμα με τα δισκία φλουκοναζόλης 100 mg.
Οι μέγιστες συγκεντρώσεις φλουκοναζόλης στο πλάσμα και οι AUC αυξάνονται αναλογικά με τη δόση εντός του εύρους δόσης από του στόματος 50-400 mg.
Οι σταθερές συγκεντρώσεις φλουκοναζόλης στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 5-10 ημερών μετά από από του στόματος δόσεις 50-400 mg που χορηγούνται μία φορά ημερησίως.
…
Όταν η θεραπεία με φλουκοναζόλη ξεκινά με μία εφάπαξ δόση φόρτισης ίση με διπλάσια της συνήθους ημερήσιας δοσολογίας και ακολουθείται από τη συνήθη δοσολογία που χορηγείται μία φορά ημερησίως στη συνέχεια, οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα φτάνουν κοντά στην σταθερή κατάσταση από τη δεύτερη ημέρα της θεραπείας.
Σε υγιείς, νηστικούς ενήλικες που έλαβαν μία εφάπαξ δόση 1 mg/kg από του στόματος φλουκοναζόλης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα κυμαίνονταν κατά μέσο όρο 1,4 mcg/mL.
Μετά από από του στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 400 mg φλουκοναζόλης σε υγιείς, νηστικούς ενήλικες, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα κυμαίνονταν κατά μέσο όρο 6,72 mcg/mL (εύρος: 4,12-8,1 mcg/mL).
Σε υγιείς ενήλικες που έλαβαν δόσεις 50 ή 100 mg φλουκοναζόλης που χορηγούνταν μία φορά ημερησίως με ενδοφλέβια έγχυση για 30 λεπτά, οι συγκεντρώσεις στον ορό του φαρμάκου 1 ώρα μετά τη χορήγηση την έκτη ή έβδομη ημέρα της θεραπείας κυμαίνονταν από 2,14-2,81 ή 3,86-4,96 mcg/mL, αντίστοιχα.
Για περισσότερες πληροφορίες Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη ΦΛΟΥΚΟΝΑΖΟΛΗ (14 σύνολο), παρακαλούμε επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η σύνδεση της φλουκοναζόλης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή και εκτιμάται στο 11% έως 12%.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η φλουκοναζόλη μεταβολίζεται ελάχιστα στο ήπαρ.
Η φλουκοναζόλη είναι αναστολέας των CYP2C9, CYP3A4 και CYP2C19.
Δύο μεταβολίτες ανιχνεύθηκαν στα ούρα υγιών εθελοντών που έλαβαν δόση 50 mg φλουκοναζόλης με ραδιοσήμανση· ένας συζευγμένος με γλυκουρονικό οξύ μεταβολίτης στο υδροξυλο-τμήμα (6,5%) και ένας μεταβολίτης N-οξειδίου της φλουκοναζόλης (2%).
Η ίδια μελέτη έδειξε ότι δεν παρατηρήθηκαν σημάδια μεταβολικής διάσπασης της φλουκοναζόλης, υποδηλώνοντας διαφορά στο μεταβολισμό σε σύγκριση με άλλους παράγοντες της ίδιας φαρμακευτικής κατηγορίας, οι οποίοι μεταβολίζονται εκτενώς στο ήπαρ.
Η ηπατική απέκκριση αντιστοιχεί στο <10% της συνολικής αποβολής.
Ήπαρ Οδός Απέκκρισης: Σε φυσιολογικούς εθελοντές, η φλουκοναζόλη αποβάλλεται κυρίως μέσω νεφρικής απέκκρισης, με περίπου το 80% της χορηγούμενης δόσης να εμφανίζεται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής στο πλάσμα είναι περίπου 30 ώρες (εύρος: 20-50 ώρες) μετά από από του στόματος χορήγηση.
Ο μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής στο πλάσμα υποστηρίζει τη μονοδοσική θεραπεία για την κολπική καντιντίαση, καθώς και τη χορήγηση μία φορά την ημέρα και μία φορά την εβδομάδα για άλλες ενδείξεις.
Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να χρειαστούν προσαρμογή της δοσολογίας, και ο χρόνος ημίσειας ζωής μπορεί να αυξηθεί σημαντικά σε αυτούς τους ασθενείς.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής στο πλάσμα της φλουκοναζόλης σε ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία είναι περίπου 30 ώρες (εύρος: 20-50 ώρες).
Σε μία μελέτη, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής στο πλάσμα του φαρμάκου ήταν 22 ώρες μετά την πρώτη ημέρα της θεραπείας και 23,8 και 28,6 ώρες μετά την 7η και 26η ημέρα της θεραπείας, αντίστοιχα.
Σε μία περιορισμένη μελέτη μονής δόσης σε ενήλικες με HIV, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής στο πλάσμα της φλουκοναζόλης ήταν κατά μέσο όρο 32 ώρες (εύρος: 25-42 ώρες) σε αυτούς με απόλυτους αριθμούς βοηθητικών/εκκινητών Τ-κυττάρων (CD4+, T4+) μεγαλύτερους από 200 κυβ. χιλ. και 50 ώρες (εύρος: 32-69 ώρες) σε αυτούς με CD4+ T-κύτταρα λιγότερα από 200 κυβ. χιλ.
Σε άλλες μελέτες μονής δόσης σε περιορισμένο αριθμό ενηλίκων με HIV και CD4+ T-κύτταρα λιγότερα από 200 κυβ. χιλ., ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής στο πλάσμα του φαρμάκου κυμαινόταν κατά μέσο όρο 35-40 ώρες (εύρος 22-75 ώρες).
Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα της φλουκοναζόλης σε παιδιά ηλικίας 9 μηνών έως 15 ετών κυμάνθηκε από περίπου 15-25 ώρες.
Σε μία περιορισμένη μελέτη σε πρόωρα νεογνά που έλαβαν IV φλουκοναζόλη μία φορά κάθε 72 ώρες, ο χρόνος ημίσειας ζωής μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου, με μέσο όρο 88 ώρες μετά την πρώτη δόση και 55 ώρες μετά την πέμπτη δόση (ημέρα 13).
30 ώρες (εύρος 20-50 ώρες)
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Ουσίες που καταστρέφουν τους μύκητες καταστέλλοντας την ικανότητά τους να αναπτύσσονται ή να αναπαράγονται. Διαφέρουν από τους ΒΙΟΚΤΟΝΟΥΣ, ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΟΥΣ επειδή προστατεύουν από μύκητες που υπάρχουν σε ανθρώπινους ή ζωικούς ιστούς.
Ενώσεις που αναστέλλουν ειδικά τη STEROL 14-DEMETHYLASE. Μια ποικιλία αντιμυκητιασικών παραγόντων της ομάδας των αζολών δρα μέσω αυτού του μηχανισμού.
Φάρμακα και ενώσεις που αναστέλλουν ή ανταγωνίζονται τη βιοσύνθεση ή τις δράσεις του CYTOCHROME P-450 CYP2C9.
Φάρμακα και ενώσεις που αναστέλλουν ή ανταγωνίζονται τη βιοσύνθεση ή τις δράσεις του CYTOCHROME P-450 CYP2C19.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Φαρμακολογική Ταξινόμηση FDA
8VZV102JFY
FLUCONAZOLE
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αζολικό Αντιμυκητιασικό
Χημική Δομή [CS] - Αζόλες
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C19
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A4
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C9
Η φλουκοναζόλη είναι ένα Αζολικό Αντιμυκητιασικό. Ο μηχανισμός δράσης της φλουκοναζόλης είναι ως Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C19, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 3A4, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C9.
FLUCONAZOLE
Αζολικό Αντιμυκητιασικό [EPC]· Αζόλες [CS]· Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C9 [MoA]· Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A4 [MoA]· Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C19 [MoA]
FLUCONAZOLE IN SODIUM CHLORIDE
Αζολικό Αντιμυκητιασικό [EPC]· Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C19 [MoA]· Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C9 [MoA]· Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A4 [MoA]· Αζόλες [CS]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Βιοδιαθεσιμότητα
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Ουσίες που καταστρέφουν τους μύκητες καταστέλλοντας την ικανότητά τους να αναπτύσσονται ή να αναπαράγονται. Διαφέρουν από τους ΒΙΟΚΤΟΝΟΥΣ, ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΟΥΣ επειδή προστατεύουν από μύκητες που υπάρχουν σε ανθρώπινους ή ζωικούς ιστούς.
Ενώσεις που αναστέλλουν ειδικά τη STEROL 14-DEMETHYLASE. Μια ποικιλία αντιμυκητιασικών παραγόντων της ομάδας των αζολών δρα μέσω αυτού του μηχανισμού.
Φάρμακα και ενώσεις που αναστέλλουν ή ανταγωνίζονται τη βιοσύνθεση ή τις δράσεις του CYTOCHROME P-450 CYP2C9.
Φάρμακα και ενώσεις που αναστέλλουν ή ανταγωνίζονται τη βιοσύνθεση ή τις δράσεις του CYTOCHROME P-450 CYP2C19.