FOSRENOL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Fosrenol 500 mg μασώμενα δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε μασώμενο δισκίο περιέχει ένυδρο ανθρακικό λανθάνιο που αντιστοιχεί σε 500 mg λανθανίου.

Έκδοχο με γνωστή δράση Τα μασώμενα δισκία περιέχουν επίσης κατά μέσο όρο 1.066 mg δεξτράτες, που περιέχουν γλυκόζη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Μασώμενο δισκίο.

Λευκά, στρογγυλά, 18 mm, επίπεδα δισκία με λοξοτομημένα άκρα, που φέρουν εγχάραξη ‘S405/500’ στη μια πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Fosrenol ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς ως παράγοντας δέσμευσης φωσφορικών για χρήση στον έλεγχο της υπερφωσφαταιμίας σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια υπό αιμοκάθαρση ή συνεχή περιπατητική περιτοναιοδιύλιση (CAPD). Το Fosrenol ενδείκνυται επίσης σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, με επίπεδα φωσφορικών στον ορό ≥1,78 mmol/L, στους οποίους μόνο δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε φωσφορικά είναι ανεπαρκής για να ελεγχθούν τα επίπεδα φωσφορικών στον ορό.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

To Fosrenol χορηγείται από του στόματος.

Τα δισκία πρέπει να μασώνται τελείως και να μην καταπίνονται ολόκληρα. Προκειμένου να διευκολύνουν τη μάσηση, τα δισκία μπορεί να θρυμματίζονται.

Ενήλικες, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων (> 65 ετών)

Το Fosrenol θα πρέπει να λαμβάνεται με ή αμέσως μετά το φαγητό, με την ημερήσια δόση μοιρασμένη ανάμεσα στα γεύματα. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμμορφώνονται με τη συνιστώμενη δίαιτα ώστε να ελέγχουν την πρόσληψη φωσφορικών αλάτων και υγρών. Το Fosrenol διατίθεται υπό μορφή μασώμενου δισκίου, επομένως, αποφεύγεται η ανάγκη λήψης πρόσθετων υγρών. Τα επίπεδα φωσφορικών στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται και η δόση του Fosrenol να τιτλοποιείται κάθε 2-3 εβδομάδες έως ότου επιτευχθούν αποδεκτά επίπεδα φωσφορικών στον ορό, με τακτική μετέπειτα παρακολούθηση.

Έλεγχος του επιπέδου των φωσφορικών στον ορό έχει αποδειχτεί με δόσεις που ξεκινούν από 750 mg την ημέρα. Η μέγιστη δόση που μελετήθηκε σε κλινικές δοκιμές, σε περιορισμένο αριθμό ασθενών, είναι 3.750 mg. Οι ασθενείς που αποκρίνονται σε θεραπεία με λανθάνιο, συνήθως επιτυγχάνουν αποδεκτά επίπεδα φωσφορικών στον ορό με δόσεις 1500 – 3000 mg λανθανίου την ημέρα.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Fosrenol σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1). Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση σχετικά με τη δοσολογία.

Ηπατική δυσλειτουργία Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του Fosrenol δεν έχει αξιολογηθεί.

Εξαιτίας του μηχανισμού δράσης του και της έλλειψης μεταβολισμού στο ήπαρ, οι δόσεις σε περίπτωση ηπατικής δυσλειτουργίας δεν θα πρέπει να τροποποιηθούν, αλλά οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Υποφωσφαταιμία Απόφραξη του εντέρου

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Έχει αποδειχθεί με το Fosrenol εναπόθεση λανθανίου στους ιστούς σε μελέτες σε ζώα. Σε 105 βιοψίες οστών από ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Fosrenol, μερικοί για διάστημα έως 4,5 χρόνια, παρατηρήθηκαν αυξανόμενα επίπεδα λανθανίου με το πέρασμα του χρόνου (βλ.

παράγραφο 5.1). Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις εναπόθεσης λανθανίου στον γαστρεντερικό βλεννογόνο, κυρίως μετά από μακροχρόνια χρήση. Η εναπόθεση λανθανίου στον βλεννογόνο του γαστροδωδεκαδακτύλου αποδεικνύεται ενδοσκοπικά με τη μορφή βλαβών υπόλευκου χρώματος σε διαφορετικά μεγέθη και σχήματα. Επίσης, εντοπίστηκαν διάφορα παθολογικά χαρακτηριστικά στον βλεννογόνο του γαστροδωδεκαδακτύλου με εναπόθεση λανθανίου, όπως χρόνια ή ενεργή φλεγμονή, αδενική ατροφία, αναγεννητικές αλλαγές, υπερπλασία των επιφανειακών κυττάρων, μεταπλασία και νεοπλασία του εντέρου. Η χρήση του Fosrenol σε κλινικές μελέτες πέραν των 2 ετών είναι επί του παρόντος περιορισμένη. Ωστόσο, η θεραπεία ατόμων με το Fosrenol για έως 6 χρόνια δεν έχει καταδείξει αλλαγή στη σχέση οφέλους/κινδύνου.

Υπήρξαν περιπτώσεις απόφραξης του γαστρεντερικού σωλήνα, ειλεού, ατελούς ειλεού, και διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα που αναφέρθηκαν σε σχέση με το λανθάνιο, ορισμένες εκ των οποίων απαιτούσαν χειρουργική επέμβαση ή εισαγωγή σε νοσοκομείο (βλ. παράγραφο 4.8).

Η θεραπεία με λανθάνιο σε ασθενείς με προδιάθεση για απόφραξη του γαστρεντερικού, ειλεό, ατελή ειλεό και διάτρηση, για παράδειγμα, αυτούς με τροποποιημένη γαστρεντερική ανατομία (π.χ., εκκολπωματική νόσος, περιτονίτιδα, ιστορικό γαστρεντερικής χειρουργικής επέμβασης, καρκίνο του γαστρεντερικού και γαστρεντερική εξέλκωση), διαταραχές υποκινητικότητας (π.χ., δυσκοιλιότητα, διαβητική γαστροπάρεση) και σε άτομα που λαμβάνουν φαρμακευτικές αγωγές που είναι γνωστό ότι ενισχύουν αυτές τις επιδράσεις, θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο μετά από προσεκτική εξέταση. Σε άτομα με συνεχιζόμενη απόφραξη του εντέρου, αντενδείκνυται η θεραπεία με λανθάνιο (βλ.

παράγραφο 4.3).

Για όλα τα άτομα, ιατροί και ασθενείς θα πρέπει να επαγρυπνούν για σημεία και συμπτώματα διαταραχών του γαστρεντερικού, ειδικά για δυσκοιλιότητα και κοιλιακό άλγος/διάταση που μπορεί να υποδεικνύουν απόφραξη του εντέρου, ειλεό, ή ατελή ειλεό κατά τη διάρκεια θεραπείας με ανθρακικό λανθάνιο.

Σε ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρή δυσκοιλιότητα ή άλλα σοβαρά γαστρεντερικά σημεία και συμπτώματα, ανεξάρτητα από προδιαθεσικούς παράγοντες, συνίσταται η διακοπή θεραπείας με ανθρακικό λανθάνιο.

Ασθενείς με οξύ πεπτικό έλκος, ελκώδη κολίτιδα, νόσο του Crohn, ή απόφραξη εντέρου δεν συμπεριλήφθηκαν σε κλινικές μελέτες με το Fosrenol.

Τα δισκία Fosrenol πρέπει να μασώνται τελείως και να μην καταπίνονται ολόκληρα (βλ. παράγραφο 4.2). Έχουν αναφερθεί σοβαρές γαστρεντερικές επιπλοκές σχετιζόμενες με δισκία Fosrenol που δεν είχαν μασηθεί ή δεν είχαν μασηθεί τελείως.

Οι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να αναπτύξουν υπασβεστιαιμία. Το Fosrenol δεν περιέχει ασβέστιο. Τα επίπεδα του ασβεστίου στον ορό θα πρέπει επομένως να παρακολουθούνται ανά τακτά χρονικά διαστήματα σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών και να χορηγούνται κατάλληλα συμπληρώματα.

Το λανθάνιο δεν μεταβολίζεται από τα ένζυμα του ήπατος, αλλά πολύ πιθανόν να απεκκρίνεται στη χολή. Συνθήκες που έχουν ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση στη ροή της χολής μπορεί να σχετίζονται με σταδιακά βραδύτερη αποβολή του λανθανίου, η οποία μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερα επίπεδα στο πλάσμα και αυξημένη εναπόθεση λανθανίου στους ιστούς (βλ. παραγράφους 5.2 και 5.3). Καθώς το ήπαρ είναι το βασικό όργανο αποβολής του απορροφούμενου λανθανίου, συνιστάται η παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας.

Η χρήση του Fosrenol θα πρέπει να διακοπεί αν αναπτυχθεί υποφωσφαταιμία.

Οι ακτινογραφίες της κοιλιακής χώρας των ασθενών που λαμβάνουν ανθρακικό λανθάνιο μπορεί να έχουν ακτινοσκιερή εμφάνιση, χαρακτηριστική ενός απεικονιστικού παράγοντα.

Οι ασθενείς με σπάνια κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το ένυδρο ανθρακικό λανθάνιο μπορεί να αυξήσει το γαστρικό pH. Συνιστάται οι ενώσεις, οι οποίες είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρούν με αντιόξινα, να μην λαμβάνονται εντός 2 ωρών από τη χορήγηση Fosrenol (π.χ., χλωροκίνη, υδροξυχλωροκίνη, και κετοκοναζόλη).

Σε υγιή άτομα, η απορρόφηση και η φαρμακοκινητική του λανθανίου δεν επηρεάστηκαν από τη συγχορήγηση κιτρικών αλάτων.

Τα επίπεδα των λιποδιαλυτών βιταμινών A, D, E και K στον ορό δεν επηρεάστηκαν από τη χορήγηση Fosrenol κατά τις κλινικές μελέτες.

Μελέτες σε εθελοντές έδειξαν ότι η συγχορήγηση Fosrenol με διγοξίνη, βαρφαρίνη, ή μετοπρολόλη δεν επιφέρει κλινικά σχετικές αλλαγές στα φαρμακοκινητικά προφίλ αυτών των φαρμάκων.

Σε προσομοίωση γαστρικού υγρού, το ένυδρο ανθρακικό λανθάνιο δεν σχημάτισε δυσδιάλυτα σύμπλοκα με τη βαρφαρίνη, τη διγοξίνη, τη φουροσεμίδη, τη φαινυτοΐνη, τη μετοπρολόλη, ή την εναλαπρίλη, υποδηλώνοντας χαμηλή πιθανότητα να επηρεάσει την απορρόφηση αυτών των φαρμάκων.

Ωστόσο, αλληλεπιδράσεις με φάρμακα, όπως η τετρακυκλίνη και η δοξυκυκλίνη είναι θεωρητικά πιθανές και αν αυτές οι ενώσεις πρόκειται να συγχορηγηθούν, συνιστάται να μην λαμβάνονται εντός 2 ωρών από τη χορήγηση Fosrenol.

Η βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος σιπροφλοξασίνης μειώθηκε κατά περίπου 50% όταν ελήφθη με Fosrenol σε μια μελέτη εφάπαξ δόσης σε υγιείς εθελοντές. Συνιστάται τα από του στόματος σκευάσματα φλοξασίνης να λαμβάνονται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή 4 ώρες μετά το Fosrenol.

Οι δεσμευτές φωσφορικών (περιλαμβανομένου του Fosrenol) έχει φανεί ότι μειώνουν την απορρόφηση της λεβοθυροξίνης. Κατά συνέπεια, η θεραπεία υποκατάστασης θυρεοειδικών ορμονών δεν θα πρέπει να λαμβάνεται εντός 2 ωρών από τη χορήγηση του Fosrenol και συνιστάται στενότερη παρακολούθηση των επιπέδων TSH σε ασθενείς που λαμβάνουν και τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα.

Το ένυδρο ανθρακικό λανθάνιο δεν αποτελεί υπόστρωμα για το κυτόχρωμα Ρ450 και δεν αναστέλλει σημαντικά τις δραστηριότητες των βασικών ισοενζύμων του ανθρώπινου κυτοχρώματος Ρ450, CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9, ή CYP2C19 in vitro.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση του Fosrenol στις έγκυες γυναίκες.

Μια μελέτη σε επίμυες έδειξε αναπαραγωγική εμβρυοτοξικότητα (καθυστέρηση στο άνοιγμα των ματιών και τη σεξουαλική ωρίμανση) και μειωμένο βάρος στα νεογνά σε υψηλές δόσεις (βλ.

παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Fosrenol δεν συνιστάται για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν το λανθάνιο απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η απέκκριση του λανθανίου στο γάλα δεν έχει μελετηθεί στα ζώα. Πρέπει να δίνεται προσοχή στη λήψη απόφασης αν θα συνεχιστεί/διακοπεί ο θηλασμός ή αν θα συνεχιστεί/διακοπεί η θεραπεία με Fosrenol, λαμβάνοντας υπόψη το δυνητικό όφελος του θηλασμού για το παιδί και το δυνητικό όφελος της θεραπείας με Fosrenol για τη μητέρα.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για το ανθρακικό λανθάνιο στον άνθρωπο. Σε τοξικολογικές μελέτες σε αρουραίους, το ανθρακικό λανθάνιο δεν είχε ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Fosrenol μπορεί να προκαλέσει ζαλάδα και ίλιγγο, γεγονός που μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου, με εξαίρεση την κεφαλαλγία και τις αλλεργικές δερματικές αντιδράσεις, είναι γαστρεντερικής φύσης. Αυτές ελαχιστοποιούνται λαμβάνοντας το Fosrenol με το φαγητό και γενικά περιορίζονται με τον καιρό με τη συνέχιση της δοσολογίας (βλ. παράγραφο 4.2).

Η ακόλουθη συνθήκη χρησιμοποιήθηκε για τη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100),

σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

1Βλ. Προειδοποίηση εναπόθεσης λανθανίου στον γαστρεντερικό βλεννογόνο στην παράγραφο 4.4 Εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος: Κατά τη χρήση του Fosrenol μετά την έγκρισή του, περιπτώσεις αλλεργικών δερματικών αντιδράσεων (συμπεριλαμβανομένων δερματικών εξανθημάτων, κνίδωσης, και κνησμού) έχουν αναφερθεί, γεγονός που δείχνει μια στενή χρονική

σχέση με τη θεραπεία με ανθρακικό λανθάνιο. Σε κλινικές δοκιμές, παρατηρήθηκαν αλλεργικές δερματικές αντιδράσεις τόσο στην ομάδα του Fosrenol όσο και στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/ενεργού συγκριτικού παράγοντα με συχνότητα πολύ συχνές (≥1/10).

Παρόλο που αναφέρθηκαν κάποιες επιπλέον μεμονωμένες ανεπιθύμητες ενέργειες, καμιά από αυτές δεν θεωρήθηκε μη αναμενόμενη σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.

Παρατηρήθηκαν παροδικές αλλαγές στο QT, αλλά δεν σχετίζονταν με αύξηση καρδιακών ανεπιθύμητων συμβάντων.

Η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στα παιδιά δεν έχουν πλήρως τεκμηριωθεί. Συγκεκριμένα, υπάρχει αβεβαιότητα σχετικά με τη συσσώρευση στα οστά και τον κίνδυνο καθυστέρησης της ανάπτυξης με τη θεραπεία σε παιδιά.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν έχει αναφερθεί καμία περίπτωση υπερδοσολογίας. Η υψηλότερη ημερήσια δόση λανθανίου που χορηγήθηκε σε υγιείς εθελοντές κατά τη διάρκεια μελετών Φάσης Ι ήταν 4.718 mg που χορηγήθηκαν για 3 ημέρες. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα που παρατηρήθηκαν ήταν ήπια ως μέτρια και περιλάμβαναν ναυτία και κεφαλαλγία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για τη θεραπεία της υπερκαλιαιμίας και της υπερφωσφαταιμίας. Κωδικός ATC: V03A E03.

Το Fosrenol περιέχει ένυδρο ανθρακικό λανθάνιο. Η δράση του ένυδρου ανθρακικού λανθανίου ως δεσμευτή φωσφορικών εξαρτάται από την υψηλή χημική συγγένεια των ιόντων λανθανίου, τα οποία

απελευθερώνονται από το ανθρακικό άλας στο όξινο περιβάλλον του στομάχου, με τα φωσφορικά της διατροφής. Σχηματίζεται δυσδιάλυτο φωσφορικό λανθάνιο, γεγονός που μειώνει την απορρόφηση φωσφορικών από τo γαστρεντερικó σωλήνα.

Ένα σύνολο 1.130 ασθενών με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια υπό θεραπεία συντηρητικής αιμοκάθαρσης ή συνεχή περιπατητική περιτοναιοδιύλιση μελετήθηκαν σε δύο μελέτες φάσης ΙΙ και σε δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ. Τρεις μελέτες ήταν ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (η 1 με σχεδιασμό σταθερής δόσης και οι άλλες 2 με σχεδιασμό τιτλοποίησης της δόσης) και μία περιλάμβανε ανθρακικό ασβέστιο ως ενεργό συγκριτικό παράγοντα. Κατά τη διάρκεια αυτών των μελετών, 1.016 ασθενείς έλαβαν ανθρακικό λανθάνιο, 267 έλαβαν ανθρακικό ασβέστιο και 176 έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένες μελέτες συμπεριέλαβαν τους ασθενείς σε αιμοκάθαρση μετά από έκπλυση των προηγούμενων δεσμευτών φωσφορικών. Μετά την τιτλοποίηση του ανθρακικού λανθανίου για την επίτευξη επιπέδου φωσφορικών στον ορό μεταξύ 1,3 και 1,8 mmol/L σε μια μελέτη (δόσεις έως 2.250 mg/ημέρα), ή ≤1,8 mmol/L σε μια δεύτερη μελέτη (δόσεις έως 3.000 mg/ημέρα), οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ανθρακικό λανθάνιο ή εικονικό φάρμακο ως θεραπεία συντήρησης. Μετά την τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φάση 4 εβδομάδων, η συγκέντρωση φωσφορικών στον ορό αυξήθηκε μεταξύ 0,5 και 0,6 mmol/L στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, και στις δύο μελέτες, σε σχέση με τους ασθενείς που παρέμειναν στη θεραπεία με ανθρακικό λανθάνιο. Το 61% των ασθενών που έλαβαν ανθρακικό λανθάνιο, διατήρησαν την απόκρισή τους, σε σύγκριση με το 23% που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Η μελέτη ενεργού συγκριτικού παράγοντα έδειξε ότι τα επίπεδα φωσφορικών στον ορό μειώθηκαν σε επίπεδα-στόχους 1,8 mmol/L στο τέλος της περιόδου τιτλοποίησης διάρκειας 5 εβδομάδων, στο 51% της ομάδας του λανθανίου σε σύγκριση με 57% της ομάδας του ανθρακικού ασβεστίου. Την εβδομάδα 25, το ποσοστό τυχαιοποιημένων ασθενών που παρουσίαζε ελεγχόμενα επίπεδα φωσφορικών στον ορό ήταν παρόμοιο και στις δύο ομάδες θεραπείας, 29% στο ανθρακικό λανθάνιο, και 30% στο ανθρακικό ασβέστιο (χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση απουσία=αποτυχία). Τα μέσα επίπεδα φωσφορικών στον ορό μειώθηκαν κατά παρόμοιο ποσοστό και στις δύο ομάδες θεραπείας.

Περαιτέρω μελέτες μακροχρόνιας επέκτασης έδειξαν διατήρηση της μείωσης των φωσφορικών για ορισμένους ασθενείς μετά από συνεχή, τουλάχιστον 2 χρόνων, χορήγηση ανθρακικού λανθανίου.

Υπερασβεστιαιμία αναφέρθηκε σε 0,4% των ασθενών που έλαβαν Fosrenol σε σύγκριση με 20,2% σε συγκριτικές μελέτες με δεσμευτές με βάση το ασβέστιο. Οι συγκεντρώσεις παραθορμόνης (PTH) του ορού μπορεί να εμφανίζουν διακυμάνσεις ανάλογα με την κατάσταση του ασβεστίου του ορού, των φωσφορικών και της βιταμίνης D του ασθενή. Το Fosrenol δεν φάνηκε να έχει άμεσες επιδράσεις στις συγκεντρώσεις PTH του ορού.

Από το μέσο όρο των δεδομένων των μακροχρόνιων μελετών οστών παρατηρήθηκε με το πέρασμα του χρόνου μια αυξητική τάση των συγκεντρώσεων λανθανίου στα οστά του πληθυσμού ελέγχου, με τη διάμεση τιμή να αυξάνεται κατά 3 φορές στους 24 μήνες από τη βάση αναφοράς των 53 g/kg. Σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή με ανθρακικό λανθάνιο, η συγκέντρωση λανθανίου στα οστά αυξήθηκε κατά τη διάρκεια των πρώτων 12 μηνών της αγωγής με ανθρακικό λανθάνιο έως τη διάμεση τιμή των 1.328 g/kg (εύρος 122 έως 5.513 g/kg). Οι διάμεσες συγκεντρώσεις και οι συγκεντρώσεις εύρους στους 18 και τους 24 μήνες ήταν παρόμοιες με εκείνες των 12 μηνών. Η διάμεση τιμή στους 54 μήνες ήταν 4.246 g/kg (εύρος 1.673 έως 9.792 g/kg).

Ζεύγη βιοψιών οστών (στη βάση αναφοράς και σε ένα ή δύο έτη) σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν είτε με Fosrenol είτε με ανθρακικό ασβέστιο σε μια μελέτη και ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν είτε με Fosrenol είτε με εναλλακτική θεραπεία σε δεύτερη μελέτη, δεν παρουσίασαν διαφορές στην ανάπτυξη ελαττωμάτων μεταλλοποίησης μεταξύ των ομάδων.

Διεξήχθη μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του Fosrenol σε υπερφωσφαταιμικούς παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Η μελέτη αυτή δεν έφθασε το αρχικά προγραμματισμένο μέγεθος δείγματος που απαιτείται για τη στατιστική σύγκριση μη κατωτερότητας με το ανθρακικό ασβέστιο, έτσι πραγματοποιήθηκε μόνο περιγραφική ανάλυση στα τελικά δεδομένα. Μεταξύ των 52 ασθενών του πληθυσμού FAS, οι οποίοι εκτέθηκαν σε ανθρακικό λανθάνιο στα Μέρη 2β και 3 συνδυαστικά, 51 ασθενείς εγγράφηκαν και 10 διέκοψαν στο Μέρος 2β. 42 ασθενείς εγγράφηκαν και 7 διέκοψαν στο Μέρος 3. Η συνολική έκθεση ήταν 26,4 ασθενής-έτη, και ο χρόνος παρατήρησης ήταν 36,8 ασθενής-έτη.

Μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας με Fosrenol, το 35% των ατόμων που συμπεριλήφθηκαν στην πρωταρχική πληθυσμιακή ανάλυση, πληρούσε τα καθορισμένα από την Πρωτοβουλία Ποιότητας Εκβάσεων Νεφρικής Νόσου (KDOQI) επίπεδα-στόχους του φωσφόρου στον ορό (δηλ. < 1,94 mmol/L για ηλικία <12 ετών, < 1,78 mmol/L για ηλικία μεταξύ 12 και 18 ετών).

Δεν εντοπίστηκαν νέα σημαντικά ζητήματα ασφάλειας με το ανθρακικό λανθάνιο σε αυτή τη μελέτη σε παιδιατρικά άτομα με χρόνια νεφρική νόσο που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση, στα οποία χορηγήθηκε μέση ημερήσια δόση 1.705 mg (διάμεση τιμή 1.500 mg).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Καθώς η δέσμευση μεταξύ του λανθανίου και του φωσφόρου της διατροφής πραγματοποιείται στον αυλό του στομάχου και στο άνω λεπτό έντερο, η θεραπευτική αποτελεσματικότητα του Fosrenol δεν εξαρτάται από τα επίπεδα του λανθανίου στο πλάσμα.

Το λανθάνιο βρίσκεται στο περιβάλλον. Μέτρηση των αρχικών επιπέδων σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, που δεν έλαβαν θεραπεία με ένυδρο ανθρακικό λανθάνιο, κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών Φάσης ΙΙΙ, αποκάλυψε συγκεντρώσεις <0,05 ως 0,90 ng/mL στο πλάσμα, και <0,006 ως 1,0 g/g στα δείγματα της βιοψίας οστών.

Απορρόφηση Το ένυδρο ανθρακικό λανθάνιο έχει χαμηλή διαλυτότητα στο νερό (<0,01 mg/mL σε pH 7,5) και απορροφάται ελάχιστα μετά από χορήγηση από του στόματος. Η απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα εκτιμάται ότι είναι <0,002% στους ανθρώπους.

Σε υγιή άτομα, οι AUC και C του πλάσματος αυξήθηκαν ως συνάρτηση της δόσης, αλλά με max λιγότερο ανάλογο τρόπο, μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις 250 ως 1000 mg λανθανίου, γεγονός που βρίσκεται σε συμφωνία με την περιορισμένη, λόγω διαλυτοποίησης, απορρόφηση. Ο φαινόμενος χρόνος ημιζωής της αποβολής από το πλάσμα σε υγιή άτομα ήταν 36 ώρες.

Σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση στους οποίους χορηγήθηκε για 10 ημέρες δόση 1000 mg λανθανίου 3 φορές ημερησίως, η μέση ( sd) μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος ήταν 1,06 (1,04) ng/mL, και η μέση AUC ήταν 31,1 ( 40,5) ngꞏh/mL. Τακτική παρακολούθηση του επιπέδου αίματος σε 1.707 last ασθενείς υπό αιμοκάθαρση που έλαβαν ένυδρο ανθρακικό λανθάνιο για διάστημα ως 2 χρόνων, δεν έδειξε καμία αύξηση στις συγκεντρώσεις λανθανίου στο πλάσμα κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου.

Κατανομή Το λανθάνιο δεν συσσωρεύεται στο πλάσμα σε ασθενείς ή σε ζώα μετά από επαναλαμβανόμενη από του στόματος χορήγηση ένυδρου ανθρακικού λανθανίου. Το μικρό κλάσμα του από του στόματος χορηγούμενου λανθανίου που απορροφάται, δεσμεύεται εκτεταμένα στις πρωτεΐνες του πλάσματος (> 99,7%) και σε μελέτες με ζώα, κατανεμήθηκε ευρέως σε συστηματικούς ιστούς, κυρίως στα οστά, το ήπαρ και το γαστρεντερικό σωλήνα, συμπεριλαμβανομένων και των μεσεντερίων λεμφαδένων. Σε

μακροχρόνιες μελέτες σε ζώα, οι συγκεντρώσεις λανθανίου σε αρκετούς ιστούς, συμπεριλαμβανομένων του γαστρεντερικού σωλήνα, των οστών και του ήπατος, αυξήθηκαν με το χρόνο σε επίπεδα αρκετών τάξεων μεγέθους πάνω από εκείνες στο πλάσμα. Μια φαινομενική σταθεροποιημένη κατάσταση του επιπέδου του λανθανίου επιτεύχθηκε σε ορισμένους ιστούς (π.χ., στο ήπαρ), ενώ τα επίπεδα στο γαστρεντερικό σωλήνα αυξήθηκαν με τη διάρκεια της θεραπείας. Οι αλλαγές στα επίπεδα λανθανίου στους ιστούς μετά τη διακοπή της θεραπείας ποίκιλαν μεταξύ των ιστών. Ένα σχετικά υψηλό ποσοστό λανθανίου παρέμεινε στους ιστούς για περισσότερο από 6 μήνες μετά τη διακοπή της χορήγησης (διάμεσο ποσοστό % που παρέμεινε στα οστά  100% (επίμυες) και  87% (σκύλοι), και στο ήπαρ  6% (επίμυες) και  82% (σκύλοι). Καμία ανεπιθύμητη ενέργεια δεν συσχετίστηκε με την εναπόθεση λανθανίου στους ιστούς που παρατηρήθηκε σε μακροχρόνιες μελέτες σε ζώα με υψηλές από του στόματος δόσεις ανθρακικού λανθανίου (βλ. παράγραφο 5.3) (βλ.

παράγραφο 5.1 για πληροφορίες σχετικά με αλλαγές στις συγκεντρώσεις λανθανίου σε βιοψίες οστών που ελήφθησαν από ασθενείς υπό αιμοκάθαρση μετά από ένα χρόνο θεραπείας με δεσμευτές φωσφορικών που περιέχουν λανθάνιο έναντι δεσμευτών φωσφορικών που περιέχουν ασβέστιο).

Οι μέσες C και AUC του λανθανίου σε παιδιά (<12 ετών) που έλαβαν εφάπαξ δόση 500 mg max last ανθρακικού λανθανίου, ήταν περίπου το ένα τρίτο της τιμής αυτών σε εφήβους (≥12 ετών) που έλαβαν 1.000 mg ανθρακικού λανθανίου (μέση C 0,214 ng/mL έναντι 0,646 ng/mL, και μέση max AUC 2,57 ngꞏh/mL έναντι 8,31 ngꞏh/mL, αντίστοιχα).

last Βιομετασχηματισμός Το λανθάνιο δεν μεταβολίζεται.

Μελέτες σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια με ηπατική δυσλειτουργία δεν έχουν πραγματοποιηθεί. Σε ασθενείς με συνυπάρχουσες ηπατικές διαταραχές κατά την ένταξή τους σε κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙΙ, δεν υπήρξε κανένα στοιχείο αυξημένης έκθεσης του πλάσματος σε λανθάνιο ή επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας μετά τη θεραπεία με Fosrenol για περιόδους μέχρι και 2 χρόνια.

Αποβολή Το λανθάνιο απεκκρίνεται κυρίως με τα κόπρανα, με μόνο γύρω στο 0,000031% μιας από του στόματος λαμβανόμενης δόσης να απεκκρίνεται μέσω των ούρων σε υγιή άτομα (νεφρική κάθαρση περίπου 1mL/λεπτό, που αντιπροσωπεύει το <2% της συνολικής κάθαρσης πλάσματος).

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε ζώα, το λανθάνιο απεκκρίνεται κυρίως με τα κόπρανα (74% της δόσης), τόσο μέσω της χολής όσο και με απευθείας μεταφορά μέσω του εντερικού τοιχώματος. Η νεφρική απέκκριση ήταν δευτερεύουσα οδός.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη-κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονιμότητας ή γονοτοξικότητας.

Το ένυδρο ανθρακικό λανθάνιο μείωσε τη γαστρική οξύτητα σε επίμυες σε μια μελέτη φαρμακολογικής ασφάλειας.

Σε επίμυες στους οποίους χορηγήθηκαν υψηλές δόσεις ένυδρου ανθρακικού λανθανίου από την ημέρα 6 της κύησης έως την ημέρα 20 μετά τον τοκετό, δεν υπήρξαν επιδράσεις στη μητέρα, αλλά παρατηρήθηκε μειωμένο βάρος στα νεογνά και καθυστερήσεις σε ορισμένους δείκτες ανάπτυξης (άνοιγμα ματιών και κόλπου). Σε κονίκλους στους οποίους χορηγήθηκαν υψηλές ημερήσιες δόσεις ένυδρου ανθρακικού λανθανίου κατά τη διάρκεια της κύησης, παρατηρήθηκε μητρική τοξικότητα με μειωμένη πρόσληψη τροφής από τη μητέρα και αύξηση σωματικού βάρους, μείωση των εμφυτεύσεων, αυξημένες απώλειες πριν και μετά την εμφύτευση και μειωμένο βάρος νεογνών.

Το ένυδρο ανθρακικό λανθάνιο δεν ήταν καρκινογόνο σε ποντίκια ή επίμυες. Στα ποντίκια, παρατηρήθηκε μια αύξηση στα γαστρικά αδενώματα στην ομάδα υψηλής δόσης (1.500 mg/kg/ημέρα). Η νεοπλασματική απόκριση των ποντικών θεωρείται ότι σχετίζεται με μια παρόξυνση των αυθόρμητων παθολογικών στομαχικών αλλαγών και είναι μικρής κλινικής σημασίας.

Μελέτες σε ζώα έδειξαν εναπόθεση λανθανίου σε ιστούς, κυρίως στο γαστρεντερικό σωλήνα, στους μεσεντέριους λεμφαδένες, στο ήπαρ και στα οστά (βλ. παράγραφο 5.2). Ωστόσο, ισόβιες μελέτες σε υγιή ζώα δεν υποδεικνύουν κίνδυνο για τον άνθρωπο από τη χρήση του Fosrenol. Ειδικές μελέτες ανοσοτοξικότητας δεν έχουν πραγματοποιηθεί.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Δεξτράτες (ένυδρες)

Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου Στεατικό μαγνήσιο

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Λευκές κυλινδρικές φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με σπείρωμα από ρεγιόν και βιδωτό πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο.

Μεγέθη συσκευασίας 20, 45 δισκία. Πολυσυσκευασία που περιέχει 90 (2 συσκευασίες των 45) μασώμενα δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50 – 58 Baggot Street Lower Dublin 2, D02 HW68 Ιρλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα: 128140/21/11-04-2022 Κύπρος: 20046

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 19 Ιανουαρίου 2006 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 29 Αυγούστου 2016 Κύπρος:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 30 Δεκεμβρίου 2005 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 28 Μαΐου 2015

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ