FOSRENOL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για τη θεραπεία της υπερκαλιαιμίας και της υπερφωσφαταιμίας. Κωδικός ATC: V03A E03. Το Fosrenol περιέχει ένυδρο ανθρακικό λανθάνιο. Η δράση του ένυδρου ανθρακικού λανθανίου ως φωσφοροδεσμευτικού παράγοντα βασίζεται στην υψηλή χημική συγγένεια των ιόντων λανθανίου, που απελευθερώνονται από το ανθρακικό άλας στο όξινο περιβάλλον του στομάχου, με το φωσφόρο της διατροφής. Σχηματίζεται αδιάλυτο φωσφορικό λανθάνιο, γεγονός που οδηγεί σε μείωση της απορρόφησης φωσφορικών από τo γαστρεντερικó σωλήνα. Ένα σύνολο 1130 ασθενών με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια υπό θεραπεία συντηρητικής αιμοκάθαρσης ή συνεχή περιπατητική περιτοναιοδιύλιση μελετήθηκαν σε δύο μελέτες φάσης ΙΙ και σε δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ. Τρεις μελέτες ήταν ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (η μία με σχεδιασμό σταθερής δόσης και οι άλλες δύο με σχεδιασμό τιτλοποίησης της δόσης) και μία περιελάμβανε ανθρακικό ασβέστιο ως δραστική ουσία σύγκρισης. Κατά τη διάρκεια αυτών των μελετών, 1016 ασθενείς έλαβαν ανθρακικό λανθάνιο, 267 έλαβαν ανθρακικό ασβέστιο και 176 έλαβαν εικονικό φάρμακο. Δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένες μελέτες συμπεριέλαβαν τους ασθενείς σε αιμοκάθαρση μετά από έκπλυση των προηγούμενων φωσφοροδεσμευτικών παραγόντων. Μετά την τιτλοδότηση του ανθρακικού λανθανίου για την επίτευξη επιπέδου φωσφορικών στον ορό μεταξύ 1,3 και 1,8 mmol/L σε μια μελέτη (δόσεις έως 2250 mg/ημέρα), ή ≤1,8 mmol/L σε μια δεύτερη μελέτη (δόσεις έως 3000 mg/ημέρα), οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ανθρακικό λανθάνιο ή εικονικό φάρμακο ως θεραπεία συντήρησης. Μετά την τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φάση 4 εβδομάδων, η συγκέντρωση φωσφορικών στον ορό αυξήθηκε μεταξύ 0,5 και 0,6 mmol/L στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, και στις δύο μελέτες, σε σχέση με τους ασθενείς που παρέμειναν στη θεραπεία με ανθρακικό λανθάνιο. Το 61% των ασθενών στους οποίους χορηγούνταν ανθρακικό λανθάνιο διατήρησαν την απόκρισή τους, σε σύγκριση με το 23% στους οποίους χορηγούνταν εικονικό φάρμακο. Η μελέτη ενεργού ελέγχου έδειξε ότι τα επίπεδα φωσφορικών στον ορό μειώθηκαν στα επιδιωκόμενα επίπεδα του 1,8 mmol/l στο τέλος της περιόδου τιτλοδότησης διάρκειας 5 εβδομάδων, στο 51% της ομάδας του λανθανίου σε σύγκριση με 57% της ομάδας του ανθρακικού ασβεστίου. Μετά από 25 εβδομάδες θεραπείας, το ποσοστό τυχαιοποιημένων ασθενών που παρουσίαζε ελεγχόμενα επίπεδα φωσφορικών στον ορό ήταν παρόμοιο και στις δύο ομάδες, 29% στο ανθρακικό λανθάνιο και 30% στο ανθρακικό ασβέστιο (χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση απουσία=αποτυχία). Τα μέσα επίπεδα φωσφορικών στον ορό μειώθηκαν κατά παρόμοιο ποσοστό και στις δύο ομάδες. Περαιτέρω μελέτες μακροχρόνιας παράτασης έδειξαν διατήρηση της μείωσης των φωσφορικών για ορισμένους ασθενείς μετά από συνεχή, τουλάχιστον 2 χρόνων, χορήγηση ανθρακικού λανθανίου. Υπερασβεστιαιμία αναφέρθηκε σε 0,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Fosrenol, σε σύγκριση με 20,2% σε συγκριτικές μελέτες, με φωσφοροδεσμευτικούς παράγοντες με βάση το ασβέστιο. Οι συγκεντρώσεις παραθορμόνης (PTH) του ορού μπορεί να εμφανίζουν διακυμάνσεις ανάλογα με την κατάσταση του ασβεστίου του ορού, των φωσφορικών και της βιταμίνης D του ασθενή. Το Fosrenol δεν φάνηκε να έχει άμεσες επιδράσεις στις συγκεντρώσεις PTH του ορού. Από τα μέσα δεδομένα των μακροχρόνιων μελετών οστών παρατηρήθηκε με το πέρασμα του χρόνου μια αυξητική τάση των συγκεντρώσεων λανθανίου στα οστά του πληθυσμού ελέγχου, με τη μέση τιμή να τριπλασιάζεται μέσα σε 24 μήνες από τη βάση αναφοράς των 53 g/kg. Σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή με ανθρακικό λανθάνιο, η συγκέντρωση λανθανίου στα οστά αυξήθηκε κατά τη διάρκεια των πρώτων 12 μηνών της αγωγής με ανθρακικό λανθάνιο έως τη μέση τιμή των 1328 g/kg (εύρος 122-5513 g/kg). Οι μέσες συγκεντρώσεις και οι συγκεντρώσεις εύρους στους 18 και τους 24 μήνες ήταν παρόμοιες με εκείνες των 12 μηνών. Η μέση τιμή στους 54 μήνες ήταν 4246 g/kg (εύρος 1673-9792 g/kg). Ζεύγη βιοψιών οστών (στη βάση αναφοράς και σε ένα ή δύο έτη) σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν είτε με Fosrenol είτε με ανθρακικό ασβέστιο σε μια μελέτη και ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν είτε με Fosrenol είτε με εναλλακτική θεραπεία σε δεύτερη μελέτη, δεν παρουσίασαν διαφορές στην ανάπτυξη ελαττωμάτων μεταλλοποίησης μεταξύ των ομάδων. Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Fosrenol σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία υπερφωσφαταιμίας. Β 4.2 μ λέπε παράγραφο για πληροφορίες σχετικά ε την παιδιατρική χρήση.

Καθώς η σύνδεση μεταξύ του λανθανίου και του φωσφόρου της διατροφής πραγματοποιείται στον αυλό του στομάχου και στο άνω λεπτό έντερο, η θεραπευτική αποτελεσματικότητα του Fosrenol δεν εξαρτάται από τα επίπεδα του λανθανίου στο πλάσμα. Το λανθάνιο βρίσκεται στο περιβάλλον. Μέτρηση των παλιών επιπέδων σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, που δεν έλαβαν θεραπεία με ένυδρο ανθρακικό λανθάνιο, κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών Φάσης ΙΙΙ, αποκάλυψε συγκεντρώσεις <0,05 ως 0,90 ng/mL στο πλάσμα και <0,006 ως 1,0 g/g στα δείγματα της βιοψίας οστών. Απορρόφηση Το ένυδρο ανθρακικό λανθάνιο έχει χαμηλή διαλυτότητα στο νερό (<0,01 mg/mL σε pH 7,5) και απορροφάται ελάχιστα μετά από χορήγηση από του στόματος. Η απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα υπολογίζεται ότι είναι <0,002% στους ανθρώπους. Σε υγιείς εθελοντές, οι AUC και C max του πλάσματος αυξήθηκαν ως συνάρτηση της δόσης, αλλά με λιγότερο ανάλογο τρόπο, μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις 250 ως 1000 mg λανθανίου, γεγονός που βρίσκεται σε συμφωνία με την περιορισμένη, λόγω διαλυτοποίησης, απορρόφηση. Ο σχετικός χρόνος ημιζωής της αποβολής από το πλάσμα σε υγιείς εθελοντές ήταν 36 ώρες. Σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση στους οποίους χορηγήθηκε για 10 ημέρες δόση 1000 mg λανθανίου 3 φορές ημερησίως, η μέση ( sd) ανώτερη συγκέντρωση πλάσματος ήταν 1,06 (1,04) ng/mL, και η μέση AUC last ήταν 31,1 ( 40,5) ng.h/mL. Τακτική παρακολούθηση του επιπέδου αίματος σε 1707 ασθενείς υπό αιμοκάθαρση που έλαβαν ένυδρο ανθρακικό λανθάνιο για διάστημα ως 2 χρόνων δεν έδειξε καμία αύξηση στις συγκεντρώσεις λανθανίου στο πλάσμα κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Κατανομή Το λανθάνιο δεν συσσωρεύεται στο πλάσμα σε ασθενείς ή σε ζώα μετά από επαναλαμβανόμενη από του στόματος χορήγηση ένυδρου ανθρακικού λανθανίου. Το μικρό ποσοστό του από του στόματος χορηγούμενου λανθανίου που απορροφάται, συνδέεται εκτεταμένα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (>99,7%) και σε μελέτες με ζώα, κατανεμήθηκε ευρέως σε συστηματικούς ιστούς, στα κυρίως οστά, το ήπαρ και το γαστρεντερικό σωλήνα, περιλαμβανομένων και των μεσεντερίων λεμφαδένων. Σε μακροχρόνιες μελέτες σε ζώα, οι συγκεντρώσεις λανθανίου σε αρκετούς ιστούς, συμπεριλαμβανομένων του γαστρεντερικού σωλήνα, των οστών και του ήπατος, αυξήθηκαν με το χρόνο σε επίπεδα αρκετών τάξεων μεγέθους πάνω από εκείνες στο πλάσμα. Μια σχετική σταθεροποιημένη κατάσταση του επιπέδου του λανθανίου επιτεύχθηκε σε ορισμένους ιστούς, π.χ. στο ήπαρ, ενώ τα επίπεδα στο γαστρεντερικό σωλήνα αυξήθηκαν με τη διάρκεια της θεραπείας. Οι αλλαγές στα επίπεδα λανθανίου στους ιστούς μετά τη διακοπή της θεραπείας ποίκιλαν μεταξύ των ιστών. Ένα σχετικά υψηλό ποσοστό λανθανίου παρέμεινε στους ιστούς για περισσότερο από 6 μήνες μετά τη διακοπή της χορήγησης (μέσο ποσοστό% που παρέμεινε στα οστά 100% (επίμυες) και 87% (σκύλοι), και στο ήπαρ 6% (επίμυες) και 82% (σκύλοι). Καμία ανεπιθύμητη ενέργεια δεν σχετίζεται με τη συγκέντρωση λανθανίου στους ιστούς, που παρατηρήθηκε σε μακροχρόνιες μελέτες σε ζώα με υψηλές από του στόματος χορηγούμενες δόσεις ανθρακικού λανθανίου (βλ. 5.3) (Βλ. παράγραφο 5.1 για πληροφορίες σχετικά με αλλαγές στις συγκεντρώσεις λανθανίου σε βιοψίες οστών που ελήφθησαν από ασθενείς υπό αιμοκάθαρση μετά από ένα χρόνο θεραπείας με λανθάνιο, συγκριτικά με θεραπεία με φωσφοροδεσμευτικούς παράγοντες που περιέχουν ασβέστιο). Βιομετασχηματισμός Το λανθάνιο δεν μεταβολίζεται. Μελέτες σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια με ηπατική δυσλειτουργία δεν έχουν πραγματοποιηθεί. Σε ασθενείς με συνυπάρχουσες ηπατικές διαταραχές κατά την ένταξή τους σε κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙΙ, δεν υπήρξε κανένα στοιχείο αυξημένης έκθεσης του πλάσματος σε λανθάνιο ή επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας μετά τη θεραπεία με Fosrenol για περιόδους μέχρι και 2 χρόνια. Αποβολή Το λανθάνιο απεκκρίνεται κυρίως με τα κόπρανα, με μόνο γύρω στο 0,000031% μιας από του στόματος λαμβανόμενης δόσης να απεκκρίνεται μέσω των ούρων σε υγιείς εθελοντές (νεφρική κάθαρση περίπου 1mL/λεπτό, που αντιπροσωπεύει το <2% της συνολικής κάθαρσης πλάσματος). Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε ζώα, το λανθάνιο απεκκρίνεται κυρίως με τα κόπρανα (74% της δόσης), τόσο μέσω της χολής όσο και άμεσα διαμέσου του εντερικού τοιχώματος. Η νεφρική απέκκριση ήταν μικρότερης σημασίας.

Το ανθρακικό λανθάνιο είναι ένας δεσμευτικός φώσφορος που μειώνει την απορρόφηση φωσφόρου σχηματίζοντας αδιάλυτα συμπλέγματα φωσφορικού λανθανίου που διέρχονται από το γαστρεντερικό (ΓΕ) σωλήνα αδιάλυτα. Τόσο ο φώσφορος του ορού όσο και το γινόμενο…

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το λανθάνιο δεσμεύει φώσφορο στο φυσιολογικά σχετικό εύρος pH 3 έως 7. Σε προσομοιωμένο γαστρικό υγρό, το λανθάνιο δεσμεύει περίπου το 97% του διαθέσιμου φωσφόρου σε pH 3-5 και το 67% σε pH 7, όταν το λανθάνιο υπάρχει σε…

Η βιοδιαθεσιμότητα του ανθρακικού λανθανίου μετά από από του στόματος χορήγηση είναι εξαιρετικά χαμηλή (<0,002%), με μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) 1,0 ng/mL και μέση συγκέντρωση ορού 0,6 ng/mL. Η χρονική στιγμή της πρόσληψης τροφής σε σχέση με τη χορήγηση…

Το λανθάνιο δεν υφίσταται μεταβολισμό. Το λανθάνιο δεν μεταβολίζεται και δεν αποτελεί υπόστρωμα του CYP450. Μελέτες αναστολής μεταβολισμού in vitro έδειξαν ότι το λανθάνιο σε συγκεντρώσεις 10 και 40 μg/mL δεν έχει σχετικές ανασταλτικές επιδράσεις σε κανένα…

Η βιοδιαθεσιμότητα του ανθρακικού λανθανίου μετά από από του στόματος χορήγηση είναι εξαιρετικά χαμηλή (<0,002%), με μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) 1,0 ng/mL και μέση συγκέντρωση ορού 0,6 ng/mL. Η χρονική στιγμή της πρόσληψης τροφής σε σχέση με τη χορήγηση…