FYRONEXE — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Fyronexe 8 mg δισκία Fyronexe 16 mg δισκία Fyronexe 32 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 8 mg candesartan cilexetil.

Έκδοχα με γνωστή δράση Kάθε δισκίο περιέχει 66,09 mg λακτόζη (ως μονοϋδρική) και μέχρι 0,003 mg (0,0001 mmol) νάτριο.

Κάθε δισκίο περιέχει 16 mg candesartan cilexetil.

Έκδοχα με γνωστή δράση Kάθε δισκίο περιέχει 132,18 mg λακτόζη (ως μονοϋδρική) και μέχρι 0,006 mg (0,0003 mmol) νάτριο.

Κάθε δισκίο περιέχει 32 mg candesartan cilexetil.

Έκδοχα με γνωστή δράση Kάθε δισκίο περιέχει 264,35 mg λακτόζη (ως μονοϋδρική) και μέχρι 0,012 mg (0,0005 mmol) νάτριο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

8 mg δισκία:

Ροζ, στικτό, στρογγυλό, αμφίκυρτο δισκίο, το οποίο φέρει το εντύπωμα 8 στην μια όψη του και χαραγή στην άλλη όψη του.

16 mg δισκία:

Ροζ, στικτό, στρογγυλό, αμφίκυρτο δισκίο, το οποίο φέρει το εντύπωμα 16 στην μια όψη του και χαραγή στην άλλη όψη του.

32 mg δισκία:

Ροζ, στικτό, στρογγυλό, αμφίκυρτο δισκίο, το οποίο φέρει το εντύπωμα 32 στην μια όψη του και χαραγή στην άλλη όψη του.

Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Fyronexe ενδείκνυται για τη:

• Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ενήλικες

• Θεραπεία της υπέρτασης σε παιδιά και έφηβους ηλικίας 6 έως < 18 ετών.

• Θεραπεία ενηλίκων ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια και μειωμένη συστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας (κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας ≤40%) όταν οι αναστολείς του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) δεν είναι ανεκτοί ή ως προσθήκη σε θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ σε ασθενείς με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια, παρά τη βέλτιστη θεραπεία, όταν οι ανταγωνιστές των υποδοχέων των αλατοκορτικοειδών δεν είναι ανεκτοί (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4, 4.5 και 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία στην υπέρταση Η συνιστώμενη αρχική δόση και η συνήθης δόση συντήρησης του Fyronexe είναι 8 mg μια φορά ημερησίως. Το μεγαλύτερο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται μέσα σε 4 εβδομάδες. Σε ορισμένους ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται ικανοποιητικά, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 16 mg μια φορά ημερησίως και στη μέγιστη δόση των 32 mg μια φορά ημερησίως. Η θεραπεία πρέπει να προσαρμόζεται σύμφωνα με την απόκριση της αρτηριακής πίεσης του ασθενούς.

Το Fyronexe μπορεί επίσης να χορηγηθεί με άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4, 4.5 και 5.1). Έχει δειχθεί ότι προσθήκη υδροχλωροθειαζίδης έχει προσθετικά αντιυπερτασικά αποτελέσματα με ποικιλία δόσεων Fyronexe.

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς.

Ασθενείς με μείωση του ενδοαγγειακού όγκου Αρχική δόση των 4 mg θα πρέπει να εξετάζεται για τους ασθενείς με κίνδυνο εμφάνισης υπότασης, όπως είναι οι ασθενείς με πιθανή μείωση του ενδοαγγειακού όγκου (βλέπε παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία Η δόση έναρξης της θεραπείας για τους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών σε αιμοδιύλιση είναι 4 mg. Η δόση πρέπει να ρυθμίζεται ανάλογα με την απόκριση.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από ασθενείς με πολύ σοβαρή ή τελικού σταδίου νεφρική δυσλειτουργία (Cl <15 ml/min) (βλέπε παράγραφο 4.4).

creatinine Ηπατική δυσλειτουργία Συνιστάται αρχική δόση των 4 mg μια φορά ημερησίως σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η δόση πρέπει να ρυθμίζεται ανάλογα με την απόκριση. Το Fyronexe αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και/ή χολόσταση (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.2).

Μαύροι ασθενείς Η αντιυπερτασική δράση του candesartan είναι λιγότερο έντονη σε μαύρους ασθενείς σε σύγκριση με τους ασθενείς των άλλων φυλών. Συνεπώς, μπορεί να χρειάζεται συχνότερα τιτλοποίηση προς μεγαλύτερη δόση του Fyronexe και χορήγηση συνδυασμένης θεραπείας για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς της μαύρης φυλής σε σύγκριση με ασθενείς των άλλων φυλών (βλέπε παράγραφο 5.1).

Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 6 έως <18 ετών:

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 4 mg μία φορά την ημέρα.

• Για ασθενείς που ζυγίζουν <50 kg: Σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε ένα μέγιστο των 8 mg μία φορά την ημέρα.

• Για ασθενείς που ζυγίζουν ≥50 kg: Σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 8 mg μία φορά την ημέρα και στη συνέχεια σε 16 mg μία φορά την ημέρα εάν είναι απαραίτητο (βλ. παράγραφο 5.1).

Δόσεις άνω των 32 mg δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Η μεγαλύτερη αντιυπερτασική δράση επιτυγχάνεται εντός 4 εβδομάδων.

Για τα παιδιά με πιθανή ενδοαγγειακή υποογκαιμία (π.χ. ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με διουρητικά, ιδιαίτερα εκείνοι με μειωμένη νεφρική λειτουργία), η θεραπεία με Fyronexe θα πρέπει να ξεκινά υπό στενή ιατρική επίβλεψη και θα πρέπει να εξετάζεται μία χαμηλότερη δόση έναρξης από

ότι η παραπάνω γενική δόση έναρξης (βλ. παράγραφο 4.4).

Το candesartan δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά με ρυθμό σπειραματικής διήθησης μικρότερο από 30 ml/min/1.73m2 (βλ. παράγραφο 4.4).

Μαύροι παιδιατρικοί ασθενείς Η αντιυπερτασική δράση του candesartan είναι λιγότερο έντονη σε μαύρους ασθενείς από ότι σε ασθενείς των άλλων φυλών (βλέπε παράγραφο 5.1).

Παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους έως <6 ετών

• Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά ηλικίας 1 έως <6 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.1 αλλά καμία σύσταση για τη δοσολογία δεν μπορεί να γίνει.

• Το Fyronexe αντενδείκνυται σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους (βλ. παράγραφο 4.3).

Δοσολογία στην καρδιακή ανεπάρκεια Η συνήθης συνιστώμενη αρχική δόση του Fyronexe είναι 4 mg μια φορά ημερησίως. Ρύθμιση της δόσης προς μεγαλύτερες δόσεις έως τη δόση-στόχο των 32 mg μία φορά ημερησίως (μέγιστη δόση) ή έως τη μεγαλύτερη ανεκτή δόση επιτυγχάνεται με διπλασιασμό της δόσης σε διαστήματα τουλάχιστον 2 εβδομάδων (βλέπε παράγραφο 4.4). Η αξιολόγηση ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει να περιλαμβάνει πάντα εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης της κρεατινίνης και του καλίου του ορού.

Το Fyronexe μπορεί να συγχορηγηθεί με άλλες θεραπείες για καρδιακή ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ, β-αποκλειστών, διουρητικών και δακτυλίτιδας ή συνδυασμών αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων. Το Fyronexe μπορεί να συγχορηγηθεί με έναν αναστολέα ΜΕΑ σε ασθενείς με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια, παρά τη βέλτιση πρότυπη θεραπεία για την καρδιακή ανεπάρκεια, όταν οι ανταγωνιστές των μεταλλοκορτικοειδών υποδοχέων δεν είναι ανεκτοί. Ο συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ, ενός καλιοσυντηρητικού διουρητικού και του Fyronexe δε συνιστάται και πρέπει να εξετάζεται μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση του δυνητικού οφέλους και του κινδύνου (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1).

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς ή σε ασθενείς με μείωση του ενδοαγγειακού όγκου, νεφρική δυσλειτουργία ή ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Fyronexe σε παιδιά ηλικίας έως 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Το Fyronexe πρέπει να λαμβάνεται μια φορά ημερησίως με ή χωρίς τροφή.

Η βιοδιαθεσιμότητα του candesartan δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στο candesartan cilexetil ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναγράφονται στην ενότητα 6.1.

• Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.6).

• Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και/ή χολόσταση.

• Η ταυτόχρονη χρήση του Fyronexe με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (βλ.

παραγράφους 4.5 και 5.1).

• Παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους (βλ. παράγραφο 5.3).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Νεφρική δυσλειτουργία Όπως με άλλους παράγοντες που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, μεταβολές στην νεφρική λειτουργία είναι πιθανώς αναμενόμενες σε ευπαθείς ασθενείς που λαμβάνουν Fyronexe.

Όταν το Fyronexe χορηγείται σε υπερτασικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου και της κρεατινίνης του ορού. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς με πολύ σοβαρή ή τελικού σταδίου νεφρική δυσλειτουργία (Cl <15 ml/min). Σε αυτούς τους ασθενείς η ρύθμιση της δόσης του Fyronexe πρέπει να γίνεται creatinine με προσοχή και συνεχή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης.

Η αξιολόγηση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει να περιλαμβάνει περιοδικούς ελέγχους της νεφρικής λειτουργίας, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, και στους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Κατά την περίοδο της ρύθμισης της δόσης του Fyronexe, συνιστάται παρακολούθηση της κρεατινίνης και του καλίου του ορού. Οι κλινικές μελέτες στην καρδιακή ανεπάρκεια δεν συμπεριέλαβαν ασθενείς με κρεατινίνη ορού >265 μmοl/L (>3 mg/dL).

Συγχορήγηση με αναστολέα ΜΕΑ στην καρδιακή ανεπάρκεια Ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών, ιδιαίτερα υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας), μπορεί να αυξηθεί όταν το Fyronexe χορηγείται σε συνδυασμό με έναν αναστολέα του ΜΕΑ (βλέπε παράγραφο 4.8). Δεν συνιστάται, επίσης, ο τριπλός συνδυασμός ενός αναστολέα του ΜΕΑ, ενός ανταγωνιστή του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών και της καντεσαρτάνης. Η χρήση αυτών των συνδυασμών θα πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη ειδικού ιατρού και κάτω από συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς του ΜΕΑ και οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS)

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του RAAS μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δε συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της πίεσης του αίματος.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Αιμοδιύλιση Κατά την διάρκεια της αιμοδιύλισης η αρτηριακή πίεση μπορεί να παρουσιάσει ιδιαίτερη ευαισθησία στην αναστολή των υποδοχέων ΑΤ1, ως αποτέλεσμα του μειωμένου όγκου πλάσματος και της ενεργοποίησης του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης. Συνεπώς, σε ασθενείς υπό αιμοδιύλιση, η ρύθμιση της δόσης του Fyronexe πρέπει να γίνεται με προσοχή και συνεχή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης.

Στένωση της νεφρικής αρτηρίας Φαρμακευτικά προϊόντα που επιδρούν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, συμπεριλαμβανομένων των ανταγωνιστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ (AIIRAs), μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα της ουρίας στο αίμα και της κρεατινίνης στον ορό, σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της νεφρικής αρτηρίας επί μονήρους

νεφρού.

Μεταμόσχευση νεφρού Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά στοιχεία σχετικά με τη χρήση του Fyronexe σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού.

Υπόταση Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Fyronexe ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να παρατηρηθεί υπόταση. Αυτό μπορεί επίσης να συμβεί σε υπερτασικούς ασθενείς με μείωση του ενδοαγγειακού όγκου, όπως αυτοί που λαμβάνουν υψηλές δόσεις διουρητικών.

Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται με προσοχή και να επιχειρείται διόρθωση της υποογκαιμίας.

Αναισθησία και χειρουργικές επεμβάσεις Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ μπορεί να παρουσιαστεί υπόταση κατά τη διάρκεια της αναισθησίας ή της χειρουργικής επέμβασης, εξ αιτίας του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης. Πολύ σπάνια η υπόταση μπορεί να είναι τόσο σοβαρή που να δικαιολογεί τη χρήση ενδοφλέβιων υγρών και/ή αγγειοσυσπαστικών ουσιών.

Στένωση της αορτικής και της μιτροειδούς βαλβίδας (αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια)

Όπως ισχύει και με άλλα αγγειοδιασταλτικά, ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται σε πάσχοντες από αιμοδυναμικά σχετιζόμενη στένωση της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας ή από αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.

Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός Ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό γενικά δεν ανταποκρίνονται στα αντιυπερτασικά φάρμακα που δρουν ανασταλτικά στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης. Για το λόγο αυτό, δεν συνιστάται η χρήση του Fyronexe σε αυτόν τον πληθυσμό.

Υπερκαλιαιμία Ταυτόχρονη χορήγηση του Fyronexe με καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου, υποκατάστατα μαγειρικού άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου (π.χ. ηπαρίνη, συν-τριμοξαζόλη επίσης γνωστή ως τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη) ενδέχεται να οδηγήσει σε αύξηση των επιπέδων του καλίου στον ορό σε υπερτασικούς ασθενείς. Παρακολούθηση του καλίου πρέπει να γίνεται ανάλογα με την περίπτωση.

Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια που λαμβάνουν Fyronexe μπορεί να παρατηρηθεί υπερκαλιαιμία. Συνιστάται περιοδικός έλεγχος του καλίου στον ορό.

Ο συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ, ενός καλιοσυντηρητικού διουρητικού (π.χ. σπειρονολακτόνη)

και του Fyronexe δε συνιστάται και πρέπει να εξετάζεται μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση του δυνητικού οφέλους και του κινδύνου.

Εντερικό αγγειοοίδημα Έχει αναφερθεί εντερικό αγγειοοίδημα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, [συμπεριλαμβανομένης της καντεσαρτάνης] (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι εν λόγω ασθενείς παρουσίασαν κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετο και διάρροια. Τα συμπτώματα υποχώρησαν μετά τη διακοπή των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Σε περίπτωση διάγνωσης εντερικού αγγειοοιδήματος, θα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση της καντεσαρτάνης και θα πρέπει να ξεκινήσει η κατάλληλη παρακολούθηση μέχρι την πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων.

Γενικά Σε ασθενείς των οποίων ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία εξαρτώνται κυρίως από τη δραστικότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκείμενη νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανόμενης της στένωσης νεφρικής αρτηρίας), θεραπεία με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν το σύστημα αυτό έχει συσχετισθεί

με οξεία υπόταση, αζωθαιμία, ολιγουρiα ή, σπάνια, οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Η πιθανότητα παρόμοιας δράσης με τους AIIRAs δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Όπως και με κάθε άλλον αντιυπερτασικό παράγοντα, υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια ή ισχαιμική αγγειακή εγκεφαλική νόσο μπορεί να καταλήξει σε έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο.

Η αντιυπερτασική δράση του candesartan μπορεί να ενισχυθεί από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα με ιδιότητα να χαμηλώνουν την αρτηριακή πίεση, είτε αν συνταγογραφηθούν ως αντιυπερτασικά είτε για άλλες ενδείξεις.

Κύηση Δεν πρέπει να αρχίζει θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs) κατά τη διάρκεια της κύησης. Εκτός εάν η θεραπεία με AIIRAs θεωρείται ουσιώδης, οι ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη πρέπει να μετατάσσονται σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες οι οποίες έχουν αποδεδειγμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση. Όταν διαπιστωθεί η εγκυμοσύνη, η θεραπεία με AIIRAs πρέπει να διακόπτεται άμεσα και, αν κρίνεται κατάλληλο, να ξεκινάει εναλλακτική θεραπεία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.6).

Σε ασθενείς μετά την εμμηναρχή η πιθανότητα εγκυμοσύνης πρέπει να αξιολογείται σε τακτική βάση.

Κατάλληλη πληροφόρηση θα πρέπει να δοθεί και / ή μέτρα να ληφθούν για την πρόληψη του κινδύνου έκθεσης κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).

Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία Το candesartan δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά με ρυθμό σπειραματικής διήθησης μικρότερο από 30 ml/min/1,73m2 (βλ. παράγραφο 4.2).

Για τα παιδιά με πιθανή ενδοαγγειακή υποογκαιμία (π.χ. ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με διουρητικά, ιδιαίτερα εκείνοι με μειωμένη νεφρική λειτουργία), η θεραπεία με Fyronexe θα πρέπει να ξεκινά υπό στενή ιατρική παρακολούθηση και πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση μικρότερης δόσης έναρξης (βλ. παράγραφο 4.2).

Ειδικές προειδοποιήσεις για τα έκδοχα Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική έλλειψη λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νάτριο (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Στις ουσίες που έχουν μελετηθεί σε κλινικές φαρμακοκινητικές μελέτες περιλαμβάνονται η υδροχλωροθειαζίδη, η βαρφαρίνη, η διγοξίνη, τα από στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά (π.χ.

αιθινυλοιστραδιόλη/λεβονοργεστρέλη), η γλιβενκλαμίδη, η νιφεδιπίνη και η εναλαπρiλη. Δεν έχουν διαπιστωθεί κλινικώς σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Ταυτόχρονη χρήση καλιοσυντηρητικών διουρητικών, συμπληρωμάτων καλίου, υποκατάστατων μαγειρικού άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. ηπαρίνη) μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου. Πρέπει να λαμβάνονται κατάλληλα μέτρα για την παρακολούθηση του καλίου (βλέπε παράγραφο 4.4).

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) με AIIRAs, αναστολείς ΜΕΑ ή αλισκιρένη Δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων, όπως υπόταση, υπερκαλιαιμία και μειωμένη νεφρική λειτουργία

(περιλαμβανομένης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης RAAS (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Έχει αναφερθεί αναστρέψιμη αύξηση των συγκεντρώσεων του λιθίου στον ορό και της τοξικότητας κατά την ταυτόχρονη χορήγηση λιθίου με αναστολείς ΜΕΑ. Παρόμοια δράση μπορεί να παρατηρηθεί με τους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ. Δε συνιστάται η χρήση candesartan μαζί με λίθιο. Εάν ο συνδυασμός κρίνεται απαραίτητος, συνιστάται προσεκτικός έλεγχος των επιπέδων του λιθίου στο πλάσμα.

Όταν οι AIIRAs χορηγούνται ταυτόχρονα με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) (π.χ.

εκλεκτικούς αναστολείς COX-2, ακετυλοσαλικυλικό οξύ [> 3 g/ημέρα] και μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ), μπορεί να συμβεί εξασθένηση της αντιυπερτασικής δράσης.

Όπως και με τους αναστολείς ΜΕΑ, ταυτόχρονη χρήση AIIRAs και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας καθώς και σε αύξηση του καλίου του ορού, ειδικά σε ασθενείς με προϋπάρχουσα μειωμένη νεφρική λειτουργία. Ο συνδυασμός πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ειδικά στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται αρκετά και να εξετάζεται η ανάγκη παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη της ταυτόχρονης θεραπείας και περιοδικά, στη συνέχεια.

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Η χρήση των AIIRAs δε συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.4). Η χρήση AIIRAs αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Επιδημιολογικά στοιχεία αναφορικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά την έκθεση σε αναστολείς του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν ήταν καθοριστικά. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια μικρή αύξηση του κινδύνου. Ενώ δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα για τον κίνδυνο με τους AIIRAs, μπορεί να υπάρχουν παρόμοιοι κίνδυνοι για αυτήν την τάξη φαρμακευτικών προϊόντων. Ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη πρέπει να μετατάσσονται σε εναλλακτική αντιυπερτασική θεραπεία για την οποία έχει αποδειχθεί το προφίλ ασφάλειας για χρήση στην εγκυμοσύνη, εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με AIIRAs θεωρείται απαραίτητη. Εάν επιβεβαιωθεί η εγκυμοσύνη, η θεραπεία με AIIRAs πρέπει να διακοπεί άμεσα και, εφόσον είναι αναγκαίο, να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία.

Η έκθεση σε AIIRAs κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στους ανθρώπους (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστερημένη οστεοποίηση του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλέπε παράγραφο 5.3). Σε περίπτωση έκθεσης σε ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ από το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.

Τα βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει AIIRAs πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Θηλασμός Επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιμες στοιχεία αναφορικά με τη χρήση του Fyronexe κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, το Fyronexe δε συνιστάται και προτιμώνται εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα αποδεδειγμένα προφίλ ασφάλειας κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, ειδικά κατά τη γαλουχία νεογνού ή

πρόωρου βρέφους.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του candesartan στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι περιστασιακά μπορεί να παρατηρηθεί ζάλη ή κόπωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Fyronexe.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Θεραπεία της υπέρτασης Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν ήπιες και παροδικές. Συνολικά, η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών δεν φάνηκε να έχει σχέση με τη δόση ή την ηλικία. Οι περιπτώσεις διακοπής της θεραπείας εξ' αιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών με το candesartan cilexetil (3,1%) ήταν ανάλογες με αυτές του placebo (3,2%).

Κατά την ανάλυση δεδομένων που συγκεντρώθηκαν από κλινικές μελέτες σε υπερτασικούς ασθενείς οι ανεπιθύμητες ενέργειες με το candesartan cilexetil, ορίστηκαν βάσει συχνότητας εμφάνισης της ανεπιθύμητης ενέργειας με το candesartan cilexetil κατά τουλάχιστον 1% μεγαλύτερης από την συχνότητα εμφάνισης που παρατηρείται με το εικονικό φάρμακο. Με αυτόν τον ορισμό, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ζάλη/ίλιγγος, κεφαλαλγία και λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος.

Στον παρακάτω πίνακα παρουσιάζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία.

Οι συχνότητες που χρησιμοποιούνται στους πίνακες της παραγράφου 4.8 είναι:

πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ σπάνιες (< 1/10.000).

Διαταραχές των νεφρών και Πολύ σπάνιες Νεφρική δυσλειτουργία, των ουροφόρων οδών συμπεριλαμβανομένης νεφρικής ανεπάρκειας σε επιρρεπείς ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.4)

Εργαστηριακά ευρήματα Γενικά, δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις του candesartan cilexetil στις συνήθεις εργαστηριακές παραμέτρους. Όπως και με άλλους αναστολείς του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, έχουν παρατηρηθεί μικρές μειώσεις της τιμής της αιμοσφαιρίνης. Για τους ασθενείς που παίρνουν Fyronexe συνήθως δεν είναι απαραίτητοι οι έλεγχοι ρουτίνας των εργαστηριακών παραμέτρων. Εν τούτοις, σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται περιοδικός έλεγχος των επιπέδων του καλίου και της κρεατινίνης στον ορό.

Η ασφάλεια του candesartan cilexetil αξιολογήθηκε σε 255 παιδιά και εφήβους με υπέρταση, ηλικίας 6 ως <18 ετών, κατά τη διάρκεια μιας κλινικής μελέτης αποτελεσματικότητας 4 εβδομάδων και μιας μελέτης ανοιχτής επισήμανσης 1 έτους (βλέπε ενότητα 5.1). Σχεδόν σε όλες τις διαφορετικές τάξεις οργανικών συστημάτων, η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στα παιδιά είναι εντός του φυσιολογικού/μη φυσιολογικού εύρους. Ενώ η φύση και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι παρόμοιες με των ενηλίκων (βλέπε τον παραπάνω πίνακα), η συχνότητα όλων των ανεπιθύμητων συμβάντων είναι υψηλότερη σε παιδιά και εφήβους, ιδιαιτέρως:

• Η κεφαλαλγία, η ζάλη και οι λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, είναι «πολύ συχνές» (δηλ. ≥1/10) σε παιδιά και συχνές (≥1/100 ως <1/10) σε ενήλικες.

• Ο βήχας είναι «πολύ συχνός» (δηλ. >1/10) σε παιδιά και πολύ σπάνιος (<1/10.000) σε ενήλικες.

• Το εξάνθημα είναι «συχνό» (δηλ. ≥1/100 ως <1/10) σε παιδιά και «πολύ σπάνιο» (<1/10.000) σε ενήλικες.

• Η υπερκαλιαιμία, η υπονατριαιμία και η μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία είναι όχι συχνές (≥1/1000 ως <1/100) σε παιδιά και πολύ σπάνιες (<1/10.000) σε ενήλικες.

• Η φλεβοκομβική αρρυθμία, η ρινοφαρυγγίτιδα, η πυρεξία είναι «συχνές» (δηλ. ≥1/100 ως <1/10)

και ο πόνος στοματοφάρυγγα είναι «πολύ συχνός» (δηλ. ≥1/10) σε παιδιά, εντούτοις καμία δεν αναφέρθηκε στους ενήλικες. Ωστόσο, αυτές είναι παροδικές και διαδεδομένες παιδικές ασθενειες.

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του candesartan cilexetil σε παιδιατρικούς ασθενείς δε διαφέρει σημαντικά από το προφίλ ασφάλειας των ενηλίκων.

Θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών του candesartan cilexetil σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ήταν σε συμφωνία με τις φαρμακολογικές επιδράσεις του φαρμακευτικού προϊόντος και την κατάσταση της υγείας του ασθενούς. Στο κλινικό πρόγραμμα CHARM που συνέκρινε το candesartan cilexetil σε δόσεις έως 32 mg (n=3.803) με εικονικό φάρμακο (n=3.796) 21% των ασθενών της ομάδας του candesartan cilexetil και 16,1% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου διέκοψε τη θεραπεία λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία. Αυτά τα συμβάματα ήταν πιο συχνά σε ασθενείς ηλικίας άνω των 70 ετών, διαβητικούς ή άτομα που λάμβαναν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, ιδιαίτερα έναν αναστολέα του ΜΕΑ και/ή σπειρονολακτόνη.

Στον παρακάτω πίνακα παρουσιάζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία.

Εργαστηριακά ευρήματα Η υπερκαλιαιμία και η νεφρική δυσλειτουργία είναι συχνές σε ασθενείς στους οποίους χορηγείται Fyronexe για την ένδειξη της καρδιακής ανεπάρκειας. Συνιστάται περιοδική παρακολούθηση της κρεατίνης του ορού και του καλίου του ορού (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: +30 213 2040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Με βάση τα φαρμακολογικά δεδομένα, η κύρια εκδήλωση υπερδοσολογίας πιθανόν να είναι συμπτωματική υπόταση και ζάλη. Σε μεμονωμένα περιστατικά υπερδοσολογίας (με δόση candesartan cilexetil έως 672 mg) η ανάνηψη των ασθενών επιτεύχθηκε χωρίς επιπλοκές.

Αντιμετώπιση Εάν εμφανιστούν συμπτώματα υπότασης, πρέπει να εφαρμοστεί συμπτωματική αντιμετώπιση και παρακολούθηση των ζωτικών σημείων. Ο ασθενής πρέπει να τοποθετείται σε ύπτια θέση με τα πόδια σε υψηλότερο επίπεδο. Επί ανεπαρκούς αποτελέσματος, πρέπει να αυξηθεί ο όγκος του πλάσματος με την έγχυση π.χ. ισότονου διαλύματος χλωριούχου νατρίου. Αν τα προαναφερόμενα μέτρα δεν είναι επαρκή, μπορεί να δοθούν συμπαθητικομιμητικά φάρμακα.

Το candesartan δεν αποβάλλεται με την αιμοκάθαρση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία:

Παράγοντες που επιδρούν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης, Ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II, απλοί, κωδικός ATC: C09CA06.

Μηχανισμός δράσης Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι η κύρια αγγειοδραστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης- αλδοστερόνης και παίζει ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης, της καρδιακής ανεπάρκειας και άλλων καρδιαγγειακών διαταραχών. Παίζει επίσης ρόλο στην παθογένεση της υπερτροφίας και βλάβης των τελικών οργάνων-στόχων της υπέρτασης. Οι κύριες φυσιολογικές δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ, όπως αγγειοσύσπαση, διέγερση παραγωγής αλδοστερόνης, ρύθμιση της ομοιοστασίας άλατος και ύδατος και διέγερση της αύξησης των κυττάρων, πραγματοποιούνται μέσω των υποδοχέων τύπου 1 (ΑΤ ).

Το candesartan cilexetil είναι ένα προφάρμακο κατάλληλο για από του στόματος χορήγηση.

Μετατρέπεται ταχέως στη δραστική ουσία, candesartan, με υδρόλυση του εστέρα κατά τη διάρκεια της απορρόφησης από το γαστρεντερικό σωλήνα. Το candesartan είναι ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων ΑΤ της αγγειοτασίνης ΙΙ, με ισχυρή σύνδεση και βραδεία αποδέσμευση από τον υποδοχέα. Δεν έχει δράση αγωνιστή.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το candesartan δεν αναστέλλει το ΜΕΑ, ένα ένζυμο το οποίο μετατρέπει την αγγειοτασίνη Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ και διασπά τη βραδυκινίνη. Δεν υπάρχει καμία δράση στο ΜΕΑ ούτε ενίσχυση της δράσης της βραδυκινίνης ή της ουσίας P. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες που συγκρίθηκε το candesartan cilexetil με αναστολείς του ΜΕΑ, η συχνότητα εμφάνισης βήχα ήταν μικρότερη στους ασθενείς που έπαιρναν candesartan cilexetil. Το candesartan δε συνδέεται, ούτε αποκλείει άλλους ορμονικούς υποδοχείς ή διαύλους ιόντων, που είναι γνωστό ότι παίζουν κάποιο σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του καρδιαγγειακού συστήματος. Ο ανταγωνισμός των υποδοχέων AT της αγγειοτασίνης ΙΙ έχει ως αποτέλεσμα δοσοεξαρτώμενη αύξηση των επιπέδων της ρενίνης, της αγγειοτασίνης Ι και της αγγειοτασίνης ΙΙ και μείωση της συγκέντρωσης της αλδοστερόνης στο πλάσμα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Υπέρταση Στην υπέρταση, το candesartan προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μακράς διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης του αίματος. Η αντιυπερτασική του δράση οφείλεται στη μείωση των συστηματικών περιφερικών αντιστάσεων, χωρίς αντανακλαστική αύξηση του καρδιακού ρυθμού. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για σοβαρή ή υπερβολικού βαθμού υπόταση «πρώτης δόσης» ή φαινόμενο υποτροπής (rebound) μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Μετά από χορήγηση μίας μεμονωμένης δόσης candesartan cilexetil, η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης παρατηρείται κατά κανόνα εντός 2 ωρών. Με τη συνεχιζόμενη θεραπεία, η μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται γενικά, με κάθε δοσολογικό σχήμα, εντός τεσσάρων εβδομάδων και διατηρείται σ’ όλη τη διάρκεια της μακρόχρονης χορήγησης. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα μίας μετα-ανάλυσης, το μέσο επιπρόσθετο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα από την αύξηση της δόσης από 16 mg σε 32 mg μια φορά ημερησίως ήταν μικρό. Λαμβάνοντας υπόψη τη διαφορά ανταπόκρισης από άτομο σε άτομο, σε κάποιους ασθενείς αναμένεται αποτέλεσμα μεγαλύτερο του μέσου όρου. Το candesartan cilexetil χορηγούμενο μια φορά ημερησίως εξασφαλίζει αποτελεσματική και ομαλή μείωση της αρτηριακής πίεσης για διάστημα 24 ωρών με μικρή διαφορά μεταξύ του μέγιστου και ελάχιστου αποτελέσματος μεταξύ των δόσεων. Η αντιυπερτασική δράση και η ανεκτικότητα του candesartan και του losartan συγκρίθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλές-τυφλές

μελέτες σε σύνολο 1.268 ασθενών με ήπια έως μέτρια υπέρταση. Η ελάχιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης (συστολική/διαστολική) ήταν 13,1/10,5 mmHg με το candesartan cilexetil 32 mg χορηγούμενο μια φορά ημερησίως και 10,0/8,7 mmHg με το μετά καλίου άλας του losartan 100 mg χορηγούμενο μία φορά ημερησίως (διαφορά στη μείωση της αρτηριακής πίεσης 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Όταν το candesartan cilexetil χορηγείται μαζί με υδροχλωροθειαζίδη, η μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι αθροιστική. Παρατηρείται, επίσης, αύξηση της αντιυπερτασικής δράσης όταν το candesartan cilexetil συνδυάζεται με αμλοδιπίνη ή φελοδιπίνη.

Τα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης έχουν λιγότερο έντονη αντιυπερτασική δράση σε ασθενείς της μαύρης φυλής (πληθυσμός με συνήθως χαμηλά επίπεδα ρενίνης) σε σύγκριση με τους ασθενείς των άλλων φυλών. Το ίδιο συμβαίνει και με το candesartan. Σε μια ανοικτή μελέτη κλινικής εμπειρίας σε 5.156 ασθενείς με διαστολική υπέρταση, η μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά τη θεραπεία με candesartan ήταν σημαντικά μικρότερη σε ασθενείς της μαύρης φυλής από ό,τι σε ασθενείς των άλλων φυλών (14,4/10,3 mmHg έναντι 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Το candesartan cilexetil αυξάνει τη νεφρική αιματική ροή και δεν επηρεάζει ή αυξάνει το ρυθμό σπειραματικής διήθησης, ενώ οι νεφρικές αγγειακές αντιστάσεις και το κλάσμα διήθησης μειώνονται.

Σε μία κλινική μελέτη διάρκειας 3 μηνών σε υπερτασικούς ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία, η αντιυπερτασική αγωγή με candesartan cilexetil μείωσε την απέκκριση λευκωματινών από τα ούρα (μέση αναλογία λευκωματίνης/κρεατινίνης 30%, 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) 15-42%). Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση του candesartan στην εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας.

Η επίδραση του candesartan cilexetil σε δόσεις 8-16 mg (μέση δόση 12 mg) εφάπαξ ημερησίως, στη νοσηρότητα και θνησιμότητα από καρδιαγγειακά συμβάματα αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη σε 4.937 ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 70-89 ετών, 21% ηλικίας 80 ετών ή και μεγαλύτερης) με ήπια έως μέτρια υπέρταση, οι οποίοι παρακολουθήθηκαν για μέσο διάστημα 3,7 έτη (Study on Cοgnition and Prognosis in the Elderly). Οι ασθενείς έλαβαν candesartan cilexetil ή εικονικό φάρμακο μαζί με άλλη αντιυπερτασική θεραπεία, που προστέθηκε όταν ήταν αναγκαίο. Η αρτηριακή πίεση μειώθηκε από 166/90 σε 145/80 mmHg στην ομάδα του candesartan cilexetil και από 167/90 σε 149/82 mmHg στην ομάδα ελέγχου. Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στο κύριο καταληκτικό σημείο, μείζον καρδιαγγειακό σύμβαμα (θνησιμότητα από καρδιαγγειακά συμβάματα, μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο και μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου).

Υπήρξαν 26,7 περιστατικά ανά 1.000 έτη-ασθενών (patient-years) στην ομάδα του candesartan σε σύγκριση με 30,0 περιστατικά ανά 1.000 έτη-ασθενών (patient-years) στην ομάδα ελέγχου (σχετικός κίνδυνος 0,89, 95% CI 0,75 έως 1,06, p = 0,19).

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS)

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες [η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] εξέτασαν τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτασίνης II.

Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.

Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, τα αποτελέσματα αυτά είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) ήταν μία μελέτη που σχεδιάστηκε για να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο.

Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω του αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα που ενδιαφέρουν (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Οι αντιυπερτασικές δράσεις του candesartan αξιολογήθηκαν σε υπερτασικά παιδιά ηλικίας 1 έως <6 ετών και 6 έως <17 ετών σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές πολυκεντρικές, μελέτες 4 εβδομάδων κυμαινόμενης δόσης.

Σε παιδιά ηλικίας 1 έως <6 ετών, 93 ασθενείς, 74% εκ των οποίων είχαν νεφρική νόσο, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν από του στόματος δόση εναιωρήματος candesartan cilexetil 0,05, 0,20 ή 0,40 mg / kg μία φορά την ημέρα.

Η κύρια μέθοδος ανάλυσης ήταν η κλίση της μεταβολής της συστολικής αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ), ως συνάρτηση της δόσης. Η ΣΑΠ και η διαστολική αρτηριακή πίεση (ΔΑΠ) μειώθηκαν από 6,0/5,2 mmHg έως 12,0/11,1 mm Hg από την αρχική τιμή για τις τρεις δόσεις του candesartan cilexetil.

Ωστόσο, δεδομένου ότι δεν υπήρχε ομάδα εικονικού φαρμάκου, το πραγματικό μέγεθος της επίδρασης στην αρτηριακή πίεση παραμένει αβέβαιο γεγονός που καθιστά δύσκολη μια οριστική αξιολόγηση της ισορροπίας οφέλους-κινδύνου σε αυτή την ηλικιακή ομάδα.

Σε παιδιά ηλικίας 6 έως < 17 χρονών, 240 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε εικονικό φάρμακο ή χαμηλή, μεσαία ή υψηλή δόση του candesartan cilexetil σε αναλογία 1 : 2 : 2 : 2. Για τα παιδιά που ζύγιζαν < 50 kg, οι δόσεις του candesartan cilexetil ήταν 2, 8, ή 16 mg μία φορά την ημέρα. Στα παιδιά που ζύγιζαν > 50 kg, οι δόσεις candesartan cilexetil ήταν 4, 16 ή 32 mg μία φορά την ημέρα. Το candesartan σε συγκεντρωτικές δόσεις μείωσε την SiSBP κατά 10,2 mmHg (P < 0,0001) και την SiDBP (P = 0,0029) κατά 6,6 mmHg, από την αρχική τιμή. Στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, υπήρχε επίσης μια μείωση κατά 3,7 mm Hg της SiSBP (p = 0,0074) και 1,80 mm Hg της SiDBP (p = 0,0992) από την αρχική τιμή. Παρά το μεγάλο φαινόμενο εικονικού φαρμάκου, όλες οι μεμονωμένες δόσεις candesartan (και όλες οι δόσεις ομαδοποιημένα) ήταν σημαντικά ανώτερες από το εικονικό φάρμακο. Η μέγιστη απόκριση στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε παιδιά κάτω και άνω των 50 kg επιτεύχθηκε σε δόσεις των 8mg και 16 mg, αντίστοιχα, και η επίδραση σταθεροποιήθηκε μετά από αυτό το σημείο.

Από αυτούς που συμμετείχαν, το 47% ήταν μαύροι ασθενείς και το 29% ήταν κορίτσια. Η μέση ηλικία + / - SD ήταν 12,9 + / - 2,6 χρόνια . Σε παιδιά ηλικίας 6 έως < 17 χρόνια υπήρχε μια τάση για μικρότερη επίδραση στην αρτηριακή πίεση στους μαύρους ασθενείς σε σύγκριση με τους ασθενείς των άλλων φυλών.

Καρδιακή ανεπάρκεια Η θεραπεία με το candesartan cilexetil μειώνει τη θνησιμότητα, μειώνει τη νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας και βελτιώνει τα συμπτώματα σε ασθενείς με συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας όπως αποδεικνύεται από το κλινικό πρόγραμμα Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM).

Αυτό το διπλά-τυφλό, ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο, κλινικό πρόγραμμα σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας II-IV κατά ΝΥΗΑ αποτελείτο από τρεις ξεχωριστές μελέτες:

CHARM - Αlternatiνe (Εναλλακτική αγωγή) (n=2.028) σε ασθενείς με κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) ≤40% που δεν έλαβαν αναστολέα ΜΕΑ λόγω δυσανεξίας (κυρίως εξαιτίας του βήχα, 72%), CHARM-Added (Προστιθέμενη αγωγή) (n=2.548) σε ασθενείς με LVEF ≤40% που έλαβαν αναστολέα ΜΕΑ και την CHARM-Preserνed (Διατηρημένη λειτουργία αριστερής κοιλίας) (n=3.023)

σε ασθενείς με LVEF >40%. Ασθενείς σε βέλτιστη θεραπεία για τη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια

(CHF) τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο ή candesartan cilexetil (με ρύθμιση της δόσης από 4 mg ή 8 mg μια φορά ημερησίως σε 32 mg μία φορά ημερησίως ή έως τη μέγιστη ανεκτή δόση, μέση δόση 24 mg) και παρακολουθήθηκαν για μια μέση διάρκεια 37,7 μήνες. Μετά από 6 μήνες θεραπείας το 63% των ασθενών που εξακολουθούσε να λαμβάνει candesartan cilexetil (89%) ελάμβανε τη δόση- στόχο των 32 mg.

Στην CHARM-Alternative το σύνθετο τελικό σημείο για τη καρδιαγγειακή θνησιμότητα ή για την πρώτη νοσηλεία λόγω CHF μειώθηκε σημαντικά με το candesartan σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, αναλογία κινδύνου (HR) 0,77 (95% CI: 0,67-0,89, p<0,001). Αυτό αντιστοιχεί σε μια μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 23%. Από τους ασθενείς υπό candesartan 33,0% (95% CI: 30,1- 36,0) και από τους ασθενείς υπό το εικονικό φάρμακο 40,0% (95% CI: 37,0 έως 43,1) υπήρξε απόλυτη διαφορά 7,0% (95% CI: 11,2-2,8) όσον αφορά το τελικό σημείο. Δεκατέσσερις ασθενείς χρειάστηκε να λάβουν θεραπεία για όλη τη διάρκεια της μελέτης, ώστε να προληφθεί ένας θάνατος ασθενούς από καρδιαγγειακή αιτιολογία ή νοσηλεία για θεραπεία καρδιακής ανεπάρκειας. Το σύνθετο τελικό σημείο για τη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας ή για την πρώτη νοσηλεία λόγω CHF μειώθηκε επίσης σημαντικά με το candesartan, με HR 0,80 (95% CI: 0,70-0,92, p=0,001). Μεταξύ των ασθενών υπό candesartan 36,6% (95% CI: 33,7 έως 39,7) και των ασθενών υπό το εικονικό φάρμακο 42,7% (95% CI: 39,6 έως 45,8) υπήρξε απόλυτη διαφορά 6,0% (95% CI: 10,3 έως 1,8) όσον αφορά αυτό το τελικό σημείο.

Και οι δύο παράμετροι του σύνθετου τελικού σημείου, η θνησιμότητα και η νοσηρότητα (νοσηλεία λόγω CHF) συντελούν στα θετικά αποτελέσματα του candesartan. Η θεραπεία με candesartan cilexetil επέφερε βελτίωση της κατηγορίας κατά ΝΥΗΑ (p=0,008).

Στην CHARM-Added, το σύνθετο τελικό σημείο για τη θνησιμότητα καρδιαγγειακής αιτιολογίας ή για την πρώτη νοσηλεία λόγω χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας μειώθηκε σημαντικά με το candesartan σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, HR 0,85, (95% CI: 0,75-0,96, p=0,011). Αυτό αντιστοιχεί σε μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 15%. Από τους ασθενείς υπό candesartan 37,9% (95% CI: 35,2- 40,6) και από τους ασθενείς υπό το εικονικό φάρμακο 42,3% (95% CI: 39,6-45,1) υπήρξε απόλυτη διαφορά 4,4% (95% CI: 8,2-0,6) όσον αφορά στο τελικό αυτό σημείο. Είκοσι τρείς ασθενείς χρειάστηκε να λάβουν θεραπεία για όλη τη διάρκεια της μελέτης, ώστε να προληφθεί ο θάνατος ενός ασθενή από καρδιαγγειακή αιτιολογία ή η νοσηλεία για θεραπεία καρδιακής ανεπάρκειας. Το σύνθετο τελικό σημείο για τη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας ή για την πρώτη νοσηλεία λόγω χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας μειώθηκε επίσης σημαντικά με το candesarian, HR 0,87 (95% CI: 0,78 έως 0,98, p=0,021). Από τους ασθενείς υπό candesartan σε 42,2% (95% CI: 39,5-45,0) και από τους ασθενείς υπό το εικονικό φάρμακο σε 46,1% (95% CI: 43,4 έως 48,9) υπήρξε απόλυτη διαφορά 3,9% (95% CI: 7,8 έως 0,1) όσον αφορά στο τελικό αυτό σημείο. Και οι δύο παράμετροι του σύνθετου τελικού σημείου, η θνησιμότητα και η νοσηρότητα, συντελούν στα θετικά αποτελέσματα του candesartan. Η θεραπεία με candesartan cilexeti1 επέφερε βελτίωση της κατηγορίας κατά ΝYΗΑ (p=0,020).

Στην CHARM-Preserνed, το σύνθετο τελικό σημείο για τη θνησιμότητα καρδιαγγειακής αιτιολογίας ή για την πρώτη νοσηλεία λόγω χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας δεν μειώθηκε στατιστικώς σημαντικά, HR 0,89 (95% CI: 0,77-1,03, p=0,118).

Η θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας δεν ήταν στατιστικώς σημαντική, όταν εξετάστηκε σε κάθε μία από τις τρεις υπομελέτες του κλινικού προγράμματος CHARM. Εντούτοις, η θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας αξιολογήθηκε επίσης στο σύνολο των ασθενών από τις CHARM-Alternative και CHARM-Added, HR 0,88 (95% CI: 0,79-0,98, p=0,018) καθώς και από τις τρεις υπομελέτες, HR 0,91 (95% CI: 0,83 έως 1,00, p=0,055).

Η ευεργετική δράση του candesartan ήταν σταθερή, ανεξάρτητα από ηλικία, φύλο και συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν. Το candesartan ήταν επίσης αποτελεσματικό σε ασθενείς που ελάμβαναν συγχρόνως β-αποκλειστές και αναστολείς ΜΕΑ, και το όφελος επετεύχθη είτε οι ασθενείς ελάμβαναν αναστολείς ΜΕΑ στις στοχευόμενες δόσεις που συστήνονται από τις θεραπευτικές κατευθυντήριες οδηγίες, είτε όχι.

Σε ασθενείς με CHF και μειωμένη συστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας (κλάσμα εξώθησης

αριστερής κοιλίας, LVEF ≤ 40%), το candesartan ελαττώνει τις συστηματικές αγγειακές αντιστάσεις και την πίεση εσφήνωσης των πνευμονικών τριχοειδών, ενισχύει τη δράση της ρενίνης στο πλάσμα, αυξάνει τη συγκέντρωση της αγγειοτασίνης ΙΙ και μειώνει τα επίπεδα της αλδοστερόνης.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση και κατανομή Μετά την από του στόματος χορήγηση, το candesartan cilexetil μετατρέπεται στη δραστική ουσία candesartan. Μετά από τη λήψη πόσιμου διαλύματος candesartan cilexetil, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του candesartan είναι περίπου 40%. Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα του candesartan υπό τη μορφή δισκίων συγκριτικά με το πόσιμο διάλυμα ίδιας περιεκτικότητας είναι περίπου 34% με πολύ μικρή μεταβλητότητα. Συνεπώς, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του δισκίου εκτιμάται 14%. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (C ) στον ορό επιτυγχάνεται 3-4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου. Οι max συγκεντρώσεις του candesartan στον ορό αυξάνουν γραμμικά με την αύξηση των δόσεων εντός του θεραπευτικού εύρους. Δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές στη φαρμακοκινητική του candesartan που να σχετίζονται με το γένος (φύλο). Το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη των συγκεντρώσεων του candesartan στον ορό σε σχέση με το χρόνο (AUC) δεν επηρεάζεται σημαντικά από την τροφή.

Το candesartan συνδέεται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (περισσότερο από 99%). Ο φαινόμενος όγκος κατανομής του candesartan είναι 0,1 l/kg.

Η βιοδιαθεσιμότητα του candesarten δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή Το candesartan αποβάλλεται αμετάβλητο κυρίως με τα ούρα και τη χολή και σε μικρό μόνο ποσοστό μέσω ηπατικού μεταβολισμού (CYP2C9). Υπάρχουσες μελέτες αλληλεπίδρασης δεν δείχνουν κάποια δράση στα CYP2C9 και CYP3A4. Σύμφωνα με in vitro δεδομένα, δεν αναμένεται να παρατηρηθεί in vivo αλληλεπίδραση με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων ο μεταβολισμός εξαρτάται από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ή CYP3A4. Ο τελικός χρόνος ημιζωής του candesartan είναι περίπου 9 ώρες. Δεν υπάρχει συσσώρευση του φαρμάκου μετά από επανειλημμένη χορήγηση.

Η συνολική κάθαρση του candesartan από το πλάσμα είναι περίπου 0,37 ml/min/kg, με τιμή νεφρικής κάθαρσης περίπου 0,19 ml/min/kg. Η νεφρική απέκκριση του candesartan πραγματοποιείται τόσο με σπειραματική διήθηση όσο και με ενεργητική σωληναριακή απέκκριση. Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας δόσης candesartan cilexetil, ραδιοσημασμένου με 14C, το 26% περίπου της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα σαν candesartan και 7% υπό τη μορφή ανενεργού μεταβολίτη, ενώ το 56% περίπου της δόσης ανακτάται στα κόπρανα ως candesartan και 10% υπό τη μορφή ανενεργού μεταβολίτη.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικούς πληθυσμούς Στους ηλικιωμένους (άνω των 65 ετών) η C και η AUC του candesartan είναι αυξημένες περίπου max κατά 50% και 80% αντίστοιχα, συγκριτικά με άτομα νεαρής ηλικίας. Ωστόσο, η ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης και η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών για μία δεδομένη δόση Fyronexe είναι παρόμοιες σε νέους και ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.2).

Σε ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία η C και η AUC του candesartan max αυξήθηκαν κατά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων περίπου 50% και 70% αντίστοιχα, αλλά ο χρόνος ημίσειας ζωής (t ) παρέμεινε αμετάβλητος, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι αντίστοιχες αλλαγές σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ήταν περίπου 50% και 110% αντίστοιχα. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t ) του candesartan ήταν περίπου διπλάσιος σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η AUC του candesartan σε ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοδιύλιση ήταν παρόμοια με των ασθενών με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.

Σε δύο μελέτες, που περιλαμβάνουν και οι δύο ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, υπήρξε αύξηση της μέσης AUC του candesartan περίπου κατά 20% στη μία μελέτη και 80% στην άλλη μελέτη (βλέπε παράγραφο 4.2). Δεν υπάρχει εμπειρία από ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του candesartan αξιολογήθηκαν σε υπερτασικά παιδιά ηλικίας 1 έως < 6 ετών και 6 έως < 17 ετών σε δύο μελέτες φαρμακοκινητικής εφάπαξ δόσης.

Σε παιδιά ηλικίας 1 έως <6 ετών, 10 παιδιά με βάρος 10 έως < 25 kg έλαβαν μία εφάπαξ δόση των 0,2 mg / kg, από του στόματος εναιώρημα. Δεν υπήρξε συσχέτιση μεταξύ της C και της AUC με την max ηλικία ή το βάρος.

Δεν συλλέχθηκαν στοιχεία κάθαρσης. Ως εκ τούτου, η δυνατότητα της συσχέτισης μεταξύ της κάθαρσης και του βάρους /ηλικίας σε αυτόν τον πληθυσμό είναι άγνωστη.

Σε παιδιά ηλικίας 6 έως < 17 χρονών, 22 παιδιά έλαβαν μία εφάπαξ δόση ενός δισκίου των 16 mg.

Δεν υπήρξε συσχέτιση μεταξύ της C και της AUC με την ηλικία. Ωστόσο, το βάρος φαίνεται να max συσχετίζεται σημαντικά με τη C (p = 0,012) και την AUC (p = 0,011). Δεν έχουν συλλεχθεί max στοιχεία κάθαρσης, ως εκ τούτου, η δυνατότητα συσχέτισης της κάθαρσης και του βάρους / ηλικίας σε αυτόν τον πληθυσμό είναι άγνωστη.

Παιδιά > 6 ετών είχαν παρόμοια έκθεση με των ενηλίκων όταν δόθηκε η ίδια δόση.

Η φαρμακοκινητική του candesartan cilexetil δεν έχει διερευνηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 1 έτους.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Κατά την χορήγηση συνήθων κλινικά δόσεων δεν υπήρξε ένδειξη μη φυσιολογικής συστηματικής τοξικότητας ή τοξικότητας στα όργανα στόχους. Σε προ κλινικές μελέτες για την ασφάλεια που πραγματοποιήθηκαν σε ποντικούς, αρουραίους, σκύλους και πιθήκους, το candesartan χορηγούμενο σε υψηλές δόσεις παρουσίασε επιδράσεις στους νεφρούς και στα χαρακτηριστικά των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Το candesartan προκάλεσε μείωση των ειδικών παραμέτρων των ερυθρών αιμοσφαιρίων (των ερυθροκυττάρων, της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη). Η επίδραση του candesartan στους νεφρούς (όπως διάμεσος νεφρίτις, διάταση σωληναρίων, βασεοφιλική απεικόνιση των κυττάρων των ουροφόρων σωληναρίων, αύξηση των συγκεντρώσεων ουρίας και κρεατινίνης στο πλάσμα) μπορεί να είναι επακόλουθο της υποτασικής δράσης, που οδηγεί σε μεταβολές της νεφρικής αιμάτωσης. Επιπλέον, το candesartan προκάλεσε υπερπλασία/υπερτροφία των παρασπειραματικών κυττάρων. Οι αλλαγές αυτές θεωρείται ότι προκλήθηκαν από την φαρμακολογική δράση του candesartan. Η υπερπλασία/υπερτροφία των νεφρικών παρασπειραματικών κυττάρων δεν φαίνεται να είναι κλινικής σημασίας, όταν το candesartan χορηγείται σε θεραπευτικές δόσεις στον άνθρωπο.

Σε προχωρημένη εγκυμοσύνη έχει παρατηρηθεί εμβρυοτοξικότητα (βλέπε παράγραφο 4.6).

Σε προκλινικές μελέτες σε νορμοτασικά νεογνά και νεαρούς αρουραίους, το candesartan προκάλεσε μείωση του σωματικού βάρους και του βάρους της καρδιάς. Όπως και σε ενήλικα ζώα, τα αποτελέσματα αυτά θεωρούνται ότι προκύπτουν από την φαρμακολογική δράση του candesartan. Στη χαμηλότερη δόση των 10 mg / kg η έκθεση στο candesartan ήταν μεταξύ 12 και 78 φορές των επιπέδων που βρέθηκαν σε παιδιά ηλικίας 1 έως < 6 που έλαβαν candesartan cilexetil σε δόση 0,2 mg / kg και 7 έως 54 φορές από εκείνα που βρέθηκαν σε παιδιά ηλικίας 6 έως < 17 που έλαβαν candesartan cilexetil σε μία δόση των 16 mg. Εφόσον δεν εντοπίστηκε επίπεδο επίδρασης σε αυτές τις μελέτες, το περιθώριο ασφαλείας για τις επιδράσεις στο βάρος της καρδιάς και η κλινική σημασία του ευρήματος είναι άγνωστα.

Στοιχεία από in vitro και in νiνο μελέτες μεταλλαξογένεσης δείχνουν ότι το candesartan δεν ασκεί μεταλλαξογόνο δράση ή επίταση των διεργασιών μίτωσης, κατά την κλινική χρήση.

Δεν υπάρχουν ενδείξεις καρκινογένεσης.

Το σύστημα ρενίνης -αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης παίζει έναν κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη των νεφρών στη μήτρα. Το σύστημα αποκλεισμού ρενίνης- αγγειοτασίνης- αλδοστερόνης έχει δειχθεί ότι οδηγεί σε ανώμαλη ανάπτυξη των νεφρών σε πολύ νεαρά ποντίκια. Η χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που δρουν απευθείας στο σύστημα ρενίνης- αγγειοτασίνης- αλδοστερόνης μπορεί να μεταβάλει τη φυσιολογική νεφρική ανάπτυξη. Ως εκ τούτου, τα παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους δεν θα πρέπει να λάβουν το Fyronexe (βλέπε παράγραφο 4.3).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Λακτόζη μονοϋδρική Άμυλο αραβοσίτου Ποβιδόνη Κ-30 Καραγεννάνη Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μαγνήσιο στεατικό Σιδήρου οξείδιο, ερυθρό (E172)

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια Διάρκεια ζωής μετά από το πρώτο άνοιγμα:

Φιάλες HDPE: 3 μήνες Συνθήκες φύλαξης μετά από το πρώτο άνοιγμα της φιάλης:

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

8 mg δισκία:

Κυψέλη (blister) Al/Al: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 58, 60, 84, 90, 91, 98, 100, 250, 300 δισκία Διάτρητη κυψέλη (blister) μονάδας δόσης Al/Al: 28 x 1, 50 x 1 δισκία Κυψέλη (blister) Al/Al με αφυγραντικό: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 58, 60, 84, 90, 91, 98, 100, 250, 300 δισκία Διάτρητη κυψέλη (blister) μονάδας δόσης Al/Al με αφυγραντικό: 50 x 1 δισκία Φιάλη HDPE με πώμα από πολυπροπυλένιο (PP) και αφυγραντικό από γέλη πυριτίου (silica gel): 30, 100, 120, 500 δισκία 16 mg δισκία:

Κυψέλη (blister) Al/Al: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 58, 60, 84, 90, 91, 98, 100, 250, 300 δισκία Διάτρητη κυψέλη (blister) μονάδας δόσης Al/Al: 28 x 1, 50 x 1 δισκία Κυψέλη (blister) Al/Al με αφυγραντικό: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 58, 60, 84, 90, 91, 98, 100, 250, 300 δισκία

Διάτρητη κυψέλη (blister) μονάδας δόσης Al/Al με αφυγραντικό: 50 x 1 δισκία Φιάλη HDPE με πώμα από πολυπροπυλένιο (PP) και αφυγραντικό από γέλη πυριτίου (silica gel): 30, 100, 120, 500 δισκία 32 mg δισκία:

Κυψέλη (blister) Al/Al: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 58, 60, 84, 90, 91, 98, 100, 250, 300 δισκία Διάτρητη κυψέλη (blister) μονάδας δόσης Al/Al: 28 x 1 Κυψέλη (blister) Al/Al με αφυγραντικό: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 58, 60, 84, 90, 91, 98, 100, 250, 300 δισκία Φιάλη HDPE με πώμα από πολυπροπυλένιο (PP) και αφυγραντικό από γέλη πυριτίου (silica gel): 30, 100, 500 δισκία Προσοχή! Η φιάλη HDPE περιέχει αφυγραντικό. Μην το καταπιείτε.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Αυστρία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Fyronexe 8 mg: 70831/28-09-2016 Fyronexe 16 mg: 70832/28-09-2016 Fyronexe 32 mg: 70833/28-09-2016

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 21 Σεπτεμβρίου 2010 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 28 Σεπτεμβρίου 2016

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ