FYRONEXE

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες που επιδρούν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης, Ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II, απλοί.

Μηχανισμός δράσης

Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι η κύρια αγγειοδραστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) και παίζει ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης, της καρδιακής ανεπάρκειας και άλλων καρδιαγγειακών διαταραχών, καθώς και στην παθογένεση της υπερτροφίας και βλάβης των τελικών οργάνων-στόχων. Οι κύριες φυσιολογικές δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ (αγγειοσύσπαση, διέγερση αλδοστερόνης, ρύθμιση της ομοιοστασίας άλατος και ύδατος, διέγερση της αύξησης των κυττάρων) πραγματοποιούνται μέσω των υποδοχέων τύπου 1 (ΑΤ1). Το candesartan cilexetil είναι ένα προφάρμακο κατάλληλο για από του στόματος χορήγηση, το οποίο μετατρέπεται ταχέως στη δραστική ουσία, candesartan, με υδρόλυση του εστέρα κατά τη διάρκεια της απορρόφησης από το γαστρεντερικό σωλήνα. Το candesartan είναι ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτασίνης ΙΙ, με ισχυρή σύνδεση και βραδεία αποδέσμευση από τον υποδοχέα. Δεν έχει δράση αγωνιστή.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το candesartan δεν αναστέλλει το ΜΕΑ, ούτε ενισχύει τη δράση της βραδυκινίνης ή της ουσίας P. Δεν συνδέεται, ούτε αποκλείει άλλους ορμονικούς υποδοχείς ή διαύλους ιόντων που είναι σημαντικοί για την καρδιαγγειακή ρύθμιση. Ο ανταγωνισμός των υποδοχέων AT1 της αγγειοτασίνης ΙΙ έχει ως αποτέλεσμα δοσοεξαρτώμενη αύξηση των επιπέδων της ρενίνης, της αγγειοτασίνης Ι και της αγγειοτασίνης ΙΙ και μείωση της συγκέντρωσης της αλδοστερόνης στο πλάσμα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Υπέρταση Το candesartan προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μακράς διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης χωρίς αντανακλαστική αύξηση του καρδιακού ρυθμού. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για σοβαρή υπόταση “πρώτης δόσης” ή φαινόμενο υποτροπής μετά τη διακοπή. Η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης παρατηρείται εντός 2 ωρών. Η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται εντός τεσσάρων εβδομάδων. Χορηγούμενο μία φορά ημερησίως, εξασφαλίζει αποτελεσματική και ομαλή μείωση της αρτηριακής πίεσης για 24 ώρες. Η μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι αθροιστική όταν χορηγείται με υδροχλωροθειαζίδη, αμλοδιπίνη ή φελοδιπίνη. Η αντιυπερτασική δράση είναι λιγότερο έντονη σε ασθενείς της μαύρης φυλής. Το candesartan cilexetil αυξάνει τη νεφρική αιματική ροή και δεν επηρεάζει ή αυξάνει το ρυθμό σπειραματικής διήθησης.

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) Μελέτες (ONTARGET, VA NEPHRON-D, ALTITUDE) έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός με αναστολείς ΜΕΑ, αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένη, σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης, χωρίς σημαντικά ωφέλιμα αποτελέσματα.

Παιδιατρικός πληθυσμός Οι αντιυπερτασικές δράσεις αξιολογήθηκαν σε υπερτασικά παιδιά 1 έως <6 ετών και 6 έως <17 ετών. Σε παιδιά 1 έως <6 ετών, η ΣΑΠ και ΔΑΠ μειώθηκαν, αλλά το πραγματικό μέγεθος της επίδρασης παραμένει αβέβαιο λόγω έλλειψης placebo ομάδας. Σε παιδιά 6 έως <17 ετών, το candesartan μείωσε τη ΣΑΠ και ΔΑΠ σημαντικά σε σύγκριση με το placebo. Η μέγιστη απόκριση επιτεύχθηκε σε δόσεις 8mg (<50kg) και 16mg (>50kg). Παρατηρήθηκε τάση για μικρότερη επίδραση σε μαύρους ασθενείς.

Καρδιακή ανεπάρκεια Η θεραπεία με candesartan cilexetil μειώνει τη θνησιμότητα, τη νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας και βελτιώνει τα συμπτώματα σε ασθενείς με συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVEF ≤40%). Η θεραπεία επέφερε βελτίωση της κατηγορίας κατά NYHA. Η ευεργετική δράση ήταν σταθερή ανεξάρτητα από ηλικία, φύλο και συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν. Το candesartan ελαττώνει τις συστηματικές αγγειακές αντιστάσεις και την πίεση εσφήνωσης των πνευμονικών τριχοειδών, ενισχύει τη δράση της ρενίνης στο πλάσμα, αυξάνει τη συγκέντρωση της αγγειοτασίνης ΙΙ και μειώνει τα επίπεδα της αλδοστερόνης.

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση και κατανομή

Μετά την από του στόματος χορήγηση, το candesartan cilexetil μετατρέπεται στη δραστική ουσία candesartan. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του candesartan από τα δισκία εκτιμάται σε 14%. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) στον ορό επιτυγχάνεται 3-4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου. Οι συγκεντρώσεις του candesartan στον ορό αυξάνουν γραμμικά με την αύξηση των δόσεων εντός του θεραπευτικού εύρους. Δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές στη φαρμακοκινητική του candesartan που να σχετίζονται με το γένος (φύλο). Το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη των συγκεντρώσεων του candesartan στον ορό σε σχέση με το χρόνο (AUC) δεν επηρεάζεται σημαντικά από την τροφή. Το candesartan συνδέεται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (περισσότερο από 99%). Ο φαινόμενος όγκος κατανομής του candesartan είναι 0,1 l/kg.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Το candesartan αποβάλλεται αμετάβλητο κυρίως με τα ούρα και τη χολή και σε μικρό μόνο ποσοστό μέσω ηπατικού μεταβολισμού (CYP2C9). Υπάρχουσες μελέτες αλληλεπίδρασης δεν δείχνουν κάποια δράση στα CYP2C9 και CYP3A4. Σύμφωνα με in vitro δεδομένα, δεν αναμένεται να παρατηρηθεί in vivo αλληλεπίδραση με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων ο μεταβολισμός εξαρτάται από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ή CYP3A4. Ο τελικός χρόνος ημιζωής του candesartan είναι περίπου 9 ώρες. Δεν υπάρχει συσσώρευση του φαρμάκου μετά από επανειλημμένη χορήγηση. Η συνολική κάθαρση του candesartan από το πλάσμα είναι περίπου 0,37 ml/min/kg, με τιμή νεφρικής κάθαρσης περίπου 0,19 ml/min/kg. Η νεφρική απέκκριση του candesartan πραγματοποιείται τόσο με σπειραματική διήθηση όσο και με ενεργητική σωληναριακή απέκκριση. Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας δόσης candesartan cilexetil, ραδιοσημασμένου με 14C, το 26% περίπου της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα σαν candesartan και 7% υπό τη μορφή ανενεργού μεταβολίτη, ενώ το 56% περίπου της δόσης ανακτάται στα κόπρανα ως candesartan και 10% υπό τη μορφή ανενεργού μεταβολίτη.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικούς πληθυσμούς

Ηλικιωμένοι (άνω των 65 ετών): Η Cmax και η AUC του candesartan είναι αυξημένες περίπου κατά 50% και 80% αντίστοιχα, συγκριτικά με άτομα νεαρής ηλικίας. Ωστόσο, η ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης και η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών για μία δεδομένη δόση Καντεσαρτάνη είναι παρόμοιες σε νέους και ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. Δοσολογία).

Ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία: Η Cmax και η AUC του candesartan αυξήθηκαν κατά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων περίπου 50% και 70% αντίστοιχα, αλλά ο χρόνος ημίσειας ζωής (t1/2) παρέμεινε αμετάβλητος, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι αντίστοιχες αλλαγές σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ήταν περίπου 50% και 110% αντίστοιχα. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t1/2) του candesartan ήταν περίπου διπλάσιος σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η AUC του candesartan σε ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοδιύλιση ήταν παρόμοια με των ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία: Υπήρξε αύξηση της μέσης AUC του candesartan περίπου κατά 20% στη μία μελέτη και 80% στην άλλη μελέτη (βλ. Δοσολογία). Δεν υπάρχει εμπειρία από ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του candesartan αξιολογήθηκαν σε υπερτασικά παιδιά ηλικίας 1 έως <6 ετών και 6 έως <17 ετών σε δύο μελέτες φαρμακοκινητικής εφάπαξ δόσης. Παιδιά ηλικίας 1 έως <6 ετών: 10 παιδιά με βάρος 10 έως <25 kg έλαβαν μία εφάπαξ δόση των 0,2 mg/kg, από του στόματος εναιώρημα. Δεν υπήρξε συσχέτιση μεταξύ της Cmax και της AUC με την ηλικία ή το βάρος. Δεν συλλέχθηκαν στοιχεία κάθαρσης. Παιδιά ηλικίας 6 έως <17 ετών: 22 παιδιά έλαβαν μία εφάπαξ δόση ενός δισκίου των 16 mg. Δεν υπήρξε συσχέτιση μεταξύ της Cmax και της AUC με την ηλικία. Το βάρος φαίνεται να συσχετίζεται σημαντικά με τη Cmax (p = 0,012) και την AUC (p = 0,011). Δεν έχουν συλλεχθεί στοιχεία κάθαρσης. Παιδιά >6 ετών είχαν παρόμοια έκθεση με των ενηλίκων όταν δόθηκε η ίδια δόση. Η φαρμακοκινητική του candesartan cilexetil δεν έχει διερευνηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας <1 έτους.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες που επιδρούν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης, Ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II, απλοί. ### Μηχανισμός δράσης Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι η κύρια αγγειοδραστική ορμόνη του συστήματος…

Φαρμακοκινητικές ### Απορρόφηση και κατανομή Μετά την από του στόματος χορήγηση, το candesartan cilexetil μετατρέπεται στη δραστική ουσία candesartan. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του candesartan από τα δισκία εκτιμάται σε 14%. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση…