GALANYL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Galanyl® 4 mg/ml πόσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Το 1 ml Galanyl® πόσιμο διάλυμα περιέχει 4 mg γκαλανταμίνης (ως υδροβρωμικό άλας).

Έκδοχα: methyl parahydroxybenzoate και propyl parahydroxybenzoate (Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1)

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Διαυγές και άχρωμο πόσιμο διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ΄

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Galanyl® ενδείκνυται για τη συμπτωματική θεραπεία της ήπιας έως μετρίως σοβαρής άνοιας τύπου Alzheimer.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ενήλικες/Ηλικιωμένοι Πριν την έναρξη της θεραπείας Η διάγνωση της πιθανής άνοιας τύπου Alzheimer θα πρέπει να επιβεβαιώνεται ικανοποιητικά σύμφωνα με τις ισχύουσες κλινικές οδηγίες (βλέπε παράγραφο 4.4).

Δόση έναρξης Η συνιστώμενη εναρκτήρια δόση είναι 8mg την ημέρα (4mg δύο φορές την ημέρα) για 4 εβδομάδες.

Δόση συντήρησης

- Η ανοχή και η δοσολογία της γκαλανταμίνης θα πρέπει να επαναξιολογούνται σε τακτική βάση, προτιμότερα μέσα σε τρεις μήνες από την έναρξη της θεραπείας. Στη συνέχεια, το κλινικό όφελος της γκαλανταμίνης και η ανοχή του ασθενούς στη θεραπεία θα πρέπει να επαναξιολογούνται σε τακτική βάση σύμφωνα με τις ισχύουσες κλινικές οδηγίες. Η θεραπεία συντήρησης μπορεί να συνεχιστεί για όσο διάστημα το θεραπευτικό όφελος είναι ευνοϊκό και ο ασθενής ανέχεται τη θεραπεία με γκαλανταμίνη. Η διακοπή της θεραπείας θα

πρέπει να ληφθεί υπόψη όταν δεν υπάρχει πλέον ένδειξη θεραπευτικής δράσης ή εάν ο ασθενής δεν ανέχεται τη θεραπεία.

- Η αρχική δόση συντήρησης είναι 16 mg την ημέρα (8 mg δύο φορές την ημέρα) και οι ασθενείς θα πρέπει να διατηρηθούν στα 16mg την ημέρα για τουλάχιστον 4 εβδομάδες.

- Η αύξηση στη δόση συντήρησης των 24mg την ημέρα (12mg δύo φορές την ημέρα) πρέπει να αποφασίζεται κατά περίπτωση μετά από κατάλληλη αξιολόγηση συμπεριλαμβανομένης της εκτίμησης του κλινικού οφέλους και της ανοχής.

- Σε μεμονωμένους ασθενείς που δε δείχνουν μια αυξημένη ανταπόκριση ή δεν ανέχονται τα 24mg την ημέρα πρέπει να αποφασισθεί ελάττωση της δόσης στα 16mg την ημέρα.

Διακοπή της θεραπείας Δεν εμφανίζεται υποτροπή μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας (π.χ. σε προετοιμασία για χειρουργείο).

Νεφρική δυσλειτουργία Οι συγκεντρώσεις της γκαλανταμίνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≥9 ml/min, δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.

Η χρήση της γκαλανταμίνης αντενδείκνυται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 9 ml/min (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ηπατική δυσλειτουργία Οι συγκεντρώσεις της γκαλανταμίνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2). Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7-9), με βάση φαρμακοκινητικό πρότυπο, συνιστάται η δοσολογία να ξεκινά με 4 mg άπαξ ημερησίως, κατά προτίμηση το πρωί, για τουλάχιστον 1 εβδομάδα. Κατόπιν, οι ασθενείς πρέπει να συνεχίσουν με 4 mg δύο φορές την ημέρα, για τουλάχιστον 4 εβδομάδες. Σε αυτούς τους ασθενείς, οι ημερήσιες δόσεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τα 8 mg δύο φορές την ημέρα. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh μεγαλύτερη από 9) η χρήση της γκαλανταμίνης αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν είναι απαραίτητη προσαρμογή της δοσολογίας.

Συγχορηγούμενη θεραπεία Σε ασθενείς που κάνουν θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς των ενζυμικών συστημάτων CYP2D6 ή CYP3A4 πρέπει να ληφθούν υπόψη μειώσεις στη δοσολογία (βλέπε παράγραφο 4.5)

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει σχετική χρήση της γκαλανταμίνης στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Χορήγηση Το Galanyl® πόσιμο διάλυμα χορηγείται δύο φορές την ημέρα, κατά προτίμηση με το πρωινό και το βραδινό γεύμα. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να εξασφαλισθεί επαρκής λήψη υγρών (βλέπε παράγραφο 4.8).

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα.

Λόγω έλλειψης διαθέσιμων στοιχείων για τη χρήση της γκαλανταμίνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική (Βαθμολόγηση κατά Child-Pugh μεγαλύτερη από 9) και σοβαρή νεφρική (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 9ml/min) ανεπάρκεια, η χρήση της γκαλανταμίνης σε αυτούς τους ασθενείς αντενδείκνυται. Η γκαλανταμίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς που έχουν σημαντική έκπτωση και της νεφρικής και της ηπατικής λειτουργίας.

4.4. Ειδικές προφυλάξεις και προειδοποιήσεις κατά τη χρήση

Τύποι άνοιας Το Galanyl® ενδείκνυται σε ασθενείς με ήπια έως μετρίως σοβαρή άνοια του τύπου Alzheimer.

Σε ασθενείς με άλλους τύπους άνοιας ή άλλους τύπους διαταραχών της μνήμης δεν έχει αποδειχθεί το όφελος της γκαλανταμίνης. Σε 2 κλινικές μελέτες διάρκειας 2 ετών σε άτομα με την επονομαζόμενη ήπια γνωσιακή διαταραχή (ηπιότεροι τύποι διαταραχών τη μνήμης που δεν πληρούν τα κριτήρια της άνοιας τύπου Alzheimer) η θεραπεία με γκαλανταμίνη απέτυχε να αποδείξει κάποιο όφελος είτε στην επιβράδυνση της νοητικής εξασθένισης ή στην μείωση της κλινικής μετατροπής προς άνοια. Το ποσοστό θνησιμότητας στην ομάδα γκαλανταμίνης ήταν σημαντικά μεγαλύτερο σε σχέση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (placebo), 14/1026 (1,4%)

ασθενείς σε γκαλανταμίνη και 3/1022 (0,3%) ασθενείς σε placebo. Οι θάνατοι οφείλονταν σε διάφορα αίτια. Σχεδόν οι μισοί από τους θανάτους στην ομάδα της γκαλανταμίνης φαίνεται να προήλθαν από διάφορες αγγειακές αιτίες (έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και αιφνίδιος θάνατος). Δεν είναι γνωστή η σημασία του ευρήματος αυτού για τη θεραπεία των ασθενών με άνοια τύπου Alzheimer.

Δεν παρατηρήθηκε αυξημένη θνησιμότητα στην ομάδα της γκαλανταμίνης σε μία μακροχρόνια, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 2045 ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού νόσο Alzheimer. Το ποσοστό θνησιμότητας στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ήταν σημαντικά μεγαλύτερο σε σύγκριση με την ομάδα της γκαλανταμίνης. Προέκυψαν 56/1021 (5,5%) θάνατοι σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και 33/1024 (3,2%) θάνατοι σε ασθενείς που λάμβαναν γκαλανταμίνη (αναλογία κινδύνου και διαστήματα εμπιστοσύνης 95% : 0,58 [0,37 , 0,89], p=0,011).

Η διάγνωση της άνοιας Alzheimer πρέπει να γίνει με βάση τα πρόσφατα δεδομένα από ένα έμπειρο γιατρό. Η θεραπεία με γκαλανταμίνη πρέπει να γίνει με την επίβλεψη του γιατρού και μπορεί να πραγματοποιηθεί μόνο αν υπάρχει διαθέσιμο άτομο που μπορεί να παρακολουθεί τακτικά τη λήψη του φαρμακευτικού προϊόντος από τον ασθενή.

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (σύνδρομο Stevens Johnson και οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση) έχουν αναφερθεί σε ασθενέις που λαμβάνουν γκαλανταμίνη (βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται οι ασθενείς να ενημερωθούν για τα σημεία σοβαρών δερματικών αντιδράσεων, και η χρήση της γκαλανταμίνης να διακοπεί στην πρώτη εμφάνιση δερματικού εξανθήματος.

Παρακολούθηση σωματικού βάρους Οι ασθενείς που πάσχουν από την νόσο Alzheimer χάνουν βάρος. Η θεραπεία με αναστολείς χολινεστεράσης, συμπεριλαμβανομένης της γκαλανταμίνης, έχει συσχετισθεί με ελάττωση βάρους σε αυτούς τους ασθενείς. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, το σωματικό βάρος του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται.

Καταστάσεις που απαιτούν προσοχή

Όπως συμβαίνει και με άλλα χολινεργικά, η γκαλανταμίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή στις ακόλουθες περιπτώσεις:

Καρδιακές διαταραχές Λόγω της φαρμακολογικής τους δράσης, τα χολινεργικά μπορεί να έχουν παρασυμπαθητικοτονικές δράσεις στην καρδιακή συχνότητα συμπεριλαμβανομένης βραδυκαρδίας και όλων των τύπων κολποκοιλιακού αποκλεισμού (βλέπε παράγραφο 4.8). Η πιθανότητα αυτής της δράσης μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντική για ασθενείς με σύνδρομο νοσούντος φλεβόκομβου ή άλλες διαταραχές υπερκοιλιακής καρδιακής αγωγιμότητας ή σε αυτούς που κάνουν ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που μειώνουν σημαντικά την καρδιακή συχνότητα, όπως διγοξίνη και β-αναστολείς ή σε ασθενείς με μη αποκατεστημένη διαταραχή ηλεκτρολυτών (π.χ. υπερκαλιαιμία, υποκαλιαιμία).

Για το λόγο αυτό χρειάζεται προσοχή κατά τη χορήγηση γκαλανταμίνης σε ασθενείς με καρδιαγγειακές νόσους, π.χ. κατά την περίοδο αμέσως μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, σε νεοεμφανιζόμενη κολπική μαρμαρυγή, σε δευτέρου βαθμού καρδιακό αποκλεισμό ή μεγαλύτερου, σε ασταθή στηθάγχη ή σε συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ιδιαίτερα NYHA ομάδας III-IV.

Έχουν υπάρξει αναφορές για παράταση του διαστήματος QTc σε ασθενείς που χρησιμοποιούν θεραπευτικές δόσεις γκαλανταμίνης, καθώς και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου ((Torsade de pointes) σχετιζόμενες με υπερδοσολογία (βλέπε παράγραφο 4.9). Ως εκ τούτου, η γκαλανταμίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παράταση του διαστήματος QTc, σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φάρμακα τα οποία επηρεάζουν το διάστημα QTc, ή σε ασθενείς με σχετική προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο ή διαταραχές ηλεκτρολυτών.

Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση όλων των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών σε ασθενείς με άνοια τύπου Alzheimer που ακολούθησαν αγωγή με γκαλανταμίνη παρατηρήθηκε μια αυξημένη συχνότητα εμφάνισης συγκεκριμένων καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.8).

Διαταραχές του γαστρεντερικού Ασθενείς που έχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν πεπτικά έλκη, π.χ. αυτοί που έχουν ιστορικό έλκους ή αυτοί που έχουν προδιάθεση σε αυτές τις καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένων αυτών που λαμβάνουν ταυτόχρονα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα. Η χρήση της γκαλανταμίνης δε συνίσταται σε ασθενείς με γαστρεντερική απόφραξη ή σε αυτούς που αναρρώνουν από χειρουργική επέμβαση γαστρεντερικού.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος Έχουν αναφερθεί σπασμοί με την γκαλανταμίνη (βλέπε παράγραφο 4.8). Η εμφάνιση σπασμών μπορεί επίσης, να αποτελεί εκδήλωση της νόσου Alzheimer. Σε σπάνιες περιπτώσεις αύξηση του χολινεργικού τόνου μπορεί να επιδεινώσει τα παρκινσονικά συμπτώματα.

Σε μια συγκεντρωτικήανάλυση όλων των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών σε ασθενείς με άνοια τύπου Alzheimer που ακολούθησαν αγωγή με γκαλανταμίνη παρατηρήθηκαν, όχι συχνά, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (βλέπε παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες Ενέργειες). Αυτό πρέπει να ληφθεί υπόψη κατά τη χορήγηση γκαλανταμίνης σε ασθενείς με αγγειακή εγκεφαλική νόσο.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Τα χολινεργικά θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό σοβαρού άσθματος ή αποφρακτικής πνευμονικής νόσου ή ενεργές πνευμονικές λοιμώξεις (π.χ.

πνευμονία).

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Η χρήση της γκαλανταμίνης δε συνίσταται σε ασθενείς με απόφραξη στην αποχετευτική μοίρα του ουροποιητικού ή μετά από χειρουργική επέμβαση ουροδόχου κύστης.

Χειρουργική και άλλοι ιατρικοί χειρισμοί Η γκαλανταμίνη, σαν χολινεργικό, είναι πιθανό να προκαλέσει υπερβολική μυϊκή χάλαση σουκκινυλοχολινικού τύπου κατά τη διάρκεια της αναισθησίας, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις ανεπάρκειας ψευδοχολινεστεράσης.

Έκδοχα του πόσιμου διαλύματος Galanyl® Το Galanyl® πόσιμο διάλυμα περιέχει methyl parahydroxybenzoate και propyl parahydroxybenzoate, τα οποία μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανόν καθυστερημένες).

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Λόγω του μηχανισμού δράσης της, η γκαλανταμίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται μαζί με άλλα χολινεργικά, (όπως αμβενόνιο, δονεπεζίλη, νεοστιγμίνη, πυριδοστιγμίνη, ριβαστιγμίνη ή συστηματικά χορηγούμενη πιλοκαρπίνη). Η γκαλανταμίνη έχει τη δυνατότητα να ανταγωνίζεται τη δράση των αντιχολινεργικών φαρμάκων. Σε περίπτωση που χρειαστεί απότομη διακοπή της αντιχολινεργικής θεραπείας, όπως η ατροπίνη, υπάρχει πιθανός κίνδυνος να αυξηθεί η δράση της γκαλανταμίνης. Όπως αναμένεται με τα χολινεργικά, φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση είναι πιθανή με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν σημαντικά την καρδιακή συχνότητα όπως διγοξίνη, β-αναστολείς, συγκεκριμένοι ανταγωνιστές του ασβεστίου και αμιωδαρόνη. Χρειάζεται προσοχή με τα φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα που έχουν την δυνατότητα να προκαλέσουν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes). Στις περιπτώσεις αυτές θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η λήψη ΗΚΓ.

Η γκαλανταμίνη, σαν χολινεργικό, είναι πιθανό να προκαλέσει υπερβολική μυϊκή χάλαση σουκκινυλοχολινικού τύπου κατά τη διάρκεια αναισθησίας, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις ανεπάρκειας ψευδοχολινεστεράσης.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Πολλαπλές μεταβολικές οδοί και νεφρική απέκκριση εμπλέκονται στην αποβολή της γκαλανταμίνης. Η πιθανότητα κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων είναι μικρή. Ωστόσο, η εμφάνιση σημαντικών αλληλεπιδράσεων μπορεί να είναι κλινικά σημαντική σε εξατομικευμένες περιπτώσεις.

Η ταυτόχρονη χορήγηση με τροφή επιβραδύνει το ρυθμό απορρόφησης της γκαλανταμίνης αλλά δεν επηρεάζει την έκταση της απορρόφησης. Συνιστάται το Galanyl® να λαμβάνεται με φαγητό ώστε να μειώνονται οι χολινεργικές παρενέργειες.

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το μεταβολισμό της γκαλανταμίνης Τυπικές μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων έδειξαν αύξηση στη βιοδιαθεσιμότητα της γκαλανταμίνης περίπου 40% κατά τη διάρκεια συγχορήγσηης με παροξετίνη (ένα ισχυρός αναστολέας CYP2D6) και περίπου 30% και 12% κατά τη διάρκεια συγχορήγησης με κετοκοναζόλη και ερυθρομυκίνη (και τα δύο αναστολείς CYP3A4). Συνεπώς, κατά τη διάρκεια

έναρξης της θεραπείας με ισχυρούς αναστολείς του CYP2D6 (π.χ. κινιδίνη, παροξετίνη ή φλουοξετίνη) ή του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη ή ριτοναβίρη) οι ασθενείς μπορεί να αντιμετωπίσουν μια αυξημένη εμφάνιση χολινεργικών ανεπιθύμητων ενεργειών, κυρίως ναυτία και έμετο. Κάτω από αυτές τις συνθήκες, βάσει της ανοχής, πρέπει να αποφασισθεί ελάττωση της δόσης συντήρησης της γκαλανταμίνης (βλέπε παράγραφο 4.2).

Η μεμαντίνη, ένα ανταγωνιστής του υποδοχέα του Ν-μεθυλο Δ-ασπαραγινικού οξέος (Ν- methyl-D-aspartate – NMDA), όταν χορηγήθηκε σε δόση 10mg μια φορά την ημέρα για 2 ημέρες, που ακολουθήθηκε από 10mg δύο φορές την ημέρα για 12 ημέρες, δεν είχε καμία επίδραση στα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της γκαλανταμίνης (ως καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης 16mg μια φορά την ημέρα) στη σταθεροποιημένη κατάσταση.

Επίδραση της γκαλανταμίνης στο μεταβολισμό άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Θεραπευτικές δόσεις γκαλανταμίνης 24mg την ημέρα δεν επηρεάζουν την κινητική της διγοξίνης, παρόλο που μπορεί να παρουσιαστούν φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις (βλέπε επίσης φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις).

Θεραπευτικές δόσεις γκαλανταμίνης 24mg/ημέρα δεν είχαν καμία επίδραση στην κινητική και στο χρόνο προθρομβίνης της βαρφαρίνης.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά στοιχεία για την γκαλανταμίνη σε κύηση. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Απαιτείται προσοχή όταν πρόκειται για να συνταγογραφηθεί σε έγκυο.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό αν η γκαλανταμίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα και δεν υπάρχουν μελέτες σε θηλάζουσες γυναίκες. Γι’ αυτό οι γυναίκες που λαμβάνουν γκαλανταμίνη δεν πρέπει να θηλάζουν.

Γονιμότητα Η επίδραση της γκαλανταμίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί

4.7. Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Η γκαλανταμίνη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν ζάλη και υπνηλία, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει δεδομένα που παρατηρήθηκαν με τη γκαλανταμίνη σε οκτώ ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλές κλινικές δοκιμές (Ν=6.502), πέντε κλινικές δοκιμές ανοικτού σχεδιασμού (Ν=1454) και από τις αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η ναυτία (21%) και ο έμετος (11%). Εμφανίστηκαν κυρίως κατά τις περιόδους τιτλοποίησης, στις περισσότερες περιπτώσεις διήρκησαν λιγότερο από μια εβδομάδα και η πλειοψηφία των ασθενών είχε ένα επεισόδιο. Η συνταγογράφηση αντιεμετικής αγωγής και η εξασφάλιση πρόσληψης επαρκούς ποσότητας υγρών μπορεί να είναι χρήσιμες σε αυτές τις περιπτώσεις.

Εκτίμηση συχνότητας εμφάνισης: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥1/1.000έως < 1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ σπάνιες (< 1/10.000).

Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

χώρας,

* Σχετιζόμενες με την κατηγορία ενέργειες που αναφέρθηκαν με φάρμακα αναστολέα ακετυλχολινεστεράσης κατά της άνοιας περιλαμβάνουν σπασμούς/κρίσεις (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας στον Εθνικό

Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, 15562, Χολαργός, www.eof.gr).

4.9. Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Τα σημεία και συμπτώματα από σοβαρή υπερδοσολογία με γκαλανταμίνη αναμένεται να είναι παρόμοια με αυτά της υπερδοσολογίας των άλλων χολινεργικών. Αυτές οι επιδράσεις, γενικά, εμπλέκουν το κεντρικό νευρικό σύστημα, το παρασυμπαθητικό νευρικό σύστημα και τις νευρομυϊκές συνάψεις. Εκτός από τη μυϊκή αδυναμία ή τις δεσμιδώσεις, ορισμένα ή όλα τα συμπτώματα μιας χολινεργικής κρίσης μπορεί να αναπτυχθούν:

Σοβαρή ναυτία, έμετος, γαστρεντερικοί σπασμοί, σιελόρροια, δακρύρροια, ούρηση, αφόδευση, εφίδρωση, βραδυκαρδία, υπόταση, κυκλοφορική κατέρειψη και σπασμοί. Αυξημένη μυϊκή αδυναμία μαζί με τραχειακές υπερεκκρίσεις και βρογχόσπασμο μπορεί να οδηγήσουν σε ζωτικής σημασίας καταστολή της λειτουργίας της αναπνευστικής οδού.

Υπάρχουν αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για torsade de pointes (κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου), επιμήκυνση του διαστήματος QT, βραδυκαρδία, κοιλιακή ταχυκαρδία και μικρή απώλεια των αισθήσεων, σε σχέση με ακούσιες υπεροσολογίες γκαλανταμίνης. Σε μία περίπτωση που η δόση ήταν γνωστή, οκτώ δισκία των 4mg (32mg συνολικά) λήφθηκαν εντός μιας ημέρας.

Δύο πρόσθετα περιστατικά τυχαίας λήψης 32mg (ναυτία, έμετος και ξηρότητα στόματος/ ναυτία , έμετος και υποστερνικός θωρακικός πόνος) και ένα με 40mg (έμετος) είχαν σαν αποτέλεσμα βραχεία νοσηλεία για παρακολούθηση με πλήρη ανάνηψη. Ένας ασθενής, στον οποίο χορηγήθηκαν 24mg / ημέρα και είχε ιστορικό ψευδαισθήσεων τα δύο προηγούμενα χρόνια, έλαβε κατά λάθος 24mg δύο φορές την ημέρα για 34 ημέρες και παρουσίασε ψευδαισθήσεις που έχρηζαν νοσηλείας. Ένας άλλος ασθενής στον οποίο χορηγήθηκαν 16mg/ημέρα πόσιμου διαλύματος πήρε κατά λάθος 160mg (40ml) και παρουσίασε εφίδρωση, έμετο, βραδυκαρδία, και παρ’ ολίγο συγκοπή μία ώρα μετά, με αποτέλεσμα να χρειαστεί νοσοκομειακή περίθαλψη. Τα συμπτώματά του υποχώρησαν μέσα σε 24 ώρες.

Θεραπεία Όπως σε κάθε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να εφαρμοσθούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα. Σε σοβαρές καταστάσεις, αντιχολινεργικά, όπως ατροπίνη, μπορούν να χρησιμοποιηθούν σαν γενικό αντίδοτο των χολινεργικών. Συνίσταται εναρκτήρια δόση των 0,5mg–1,0mg ενδοφλεβίως, με επακόλουθες δόσεις ανάλογες προς την κλινική ανταπόκριση.

Επειδή οι τεχνικές για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας συνεχώς εξελίσσονται, συνίσταται να επικοινωνήσετε με το Κέντρο Δηλητηριάσεων ώστε να σας δοθούν οι πιο πρόσφατες συστάσεις για την αντιμετώπιση μιας υπερδοσολογίας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Φάρμακα κατά της άνοιας.

Κωδικός ATC: N06DA04

Η γκαλανταμίνη, τριτοταγές αλκαλοειδές, είναι εκλεκτικός, ανταγωνιστικός και αναστρέψιμος αναστολέας της ακετυλοχολινοστεράσης. Επιπρόσθετα, η γκαλανταμίνη, αυξάνει την ενδογενή δράση της ακετυλοχολίνης στους νικοτινικούς υποδοχείς, πιθανότατα μέσω της σύνδεσης με ένα αλλοστερικό σημείο του υποδοχέα. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα μια αυξημένη δραστηριότητα στο χολινεργικό σύστημα σχετιζόμενη με βελτιωμένη γνωστική λειτουργία που μπορεί να επιτευχθεί σε ασθενείς με άνοια τύπου Alzheimer.

Κλινικές μελέτες Οι αποτελεσματικές δόσεις της γκαλανταμίνης σε συγκριτικές, με εικονικό φάρμακο – placebo, κλινικές μελέτες που είχαν διάρκεια 5 με 6 μήνες ήταν 16, 24 και 32 mg/ημέρα. Από αυτές τις δόσεις, τα 16 και 24 mg την ημέρα καθορίστηκε ότι έχουν την καλύτερη σχέση οφέλους / κινδύνου και είναι οι συνιστώμενες δόσεις συντήρησης. Η αποτελεσματικότητα της γκαλανταμίνης έχει δειχθεί με μετρήσεις που εκτιμούν τρεις μείζονες ομάδες συμπτωμάτων της νόσου και μια σφαιρική κλίμακα των: ADAS-Cog (επί της λειτουργικότητας στηριζόμενη εκτίμηση της γνωστικής λειτουργίας), DAD και ADCS-ADL-Καταγραφή (μετρήσεις των φυσικών και ενόργανων Δραστηριοτήτων της Καθημερινής Ζωής), Νευροψυχιατρική Καταγραφή (κλίμακα που μετρά τις διαταραχές συμπεριφοράς) και CIBIC-plus (μέθοδος συνολικής εκτίμησης από έναν ανεξάρτητο γιατρό κατόπιν μιας κλινικής συνέντευξης με τον ασθενή και αυτόν που επιβλέπει τον ασθενή).

Σύνθετη ανάλυση ανταπόκρισης με βάση τουλάχιστον 4 σημεία βελτίωσης στην ADAS- Cog/11 σε σύγκριση με το αρχικό επίπεδο και στην CIBIC-plus Αμετάβλητη και Βελτιωμένη (1-4), και στην DAD/ADL Αμετάβλητη και Βελτιωμένη. Βλέπε παρακάτω πίνακα.

Αγγειακή άνοια ή νόσος Alzheimer με αγγειακή εγκεφαλική νόσο Τα αποτελέσματα μιας διπλής–τυφλής ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης 26 εβδομάδων, στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με αγγειακή άνοια και ασθενείς με Νόσο

Alzheimer και σχετιζόμενη αγγειακή εγκεφαλική νόσο (“μικτή άνοια”), υποδεικνύουν ότι η συμπτωματική δράση της γκαλανταμίνης διατηρείται σε ασθενείς με νόσο Alzheimer και σχετιζόμενη αγγειακή εγκεφαλική νόσο (βλέπε παράγραφο 4.4, Διαταραχές του νευρικού συστήματος). Σε μια post-hoc ανάλυση υπο-ομάδας, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική δράση στην υπο-ομάδα των ασθενών με αγγειακή άνοια μόνο.

Σε μία δεύτερη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 26 εβδομάδων σε ασθενείς με πιθανή αγγειακή άνοια, δεν παρατηρήθηκε κλινικό όφελος με τη θεραπεία με γκαλανταμίνη.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η γκαλανταμίνη είναι αλκαλινικό παράγωγο με μία σταθερή ιονισμού (pKa 8,2). Είναι ελαφρώς λιπόφιλη και έχει συντελεστή κατανομής (Log P) σε n-οκτανόλη/ ρυθμιστικό διάλυμα (pH 12), 1,09. Η διαλυτότητά της στο νερό (pH 6) είναι 31mg/ml. Η γκαλανταμίνη έχει τρία χειρομορφικά κέντρα, το S, R, η μορφή S είναι αυτή που εμφανίζεται στη φύση. Η γκαλανταμίνη μεταβολίζεται μερικώς από διάφορα κυτοχρώματα, κυρίως CYP2D6 και CYP3A4. Ορισμένοι από τους μεταβολίτες που σχηματίζονται κατά την διάρκεια της αποικοδόμησης της γκαλανταμίνης έδειξαν να είναι δραστικοί in vitro, αλλά όχι σημαντικοί in vivo.

Απορρόφηση Η απορρόφηση είναι ταχεία, με χρόνο tmax περίπου 1 ώρα από τα δισκία και το πόσιμο διάλυμα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της γκαλανταμίνης είναι υψηλή, 88,5±5,4 %. Η τροφή καθυστερεί τον ρυθμό απορρόφησης και μειώνει τα μέγιστα επίπεδα συγκέντρωσης C 25%, max χωρίς να επηρεάζει την έκταση της απορρόφησης (AUC).

Κατανομή Ο κύριος όγκος της κατανομής είναι 175 L. Η σύνδεση με τις πρωτείνες του πλάσματος είναι χαμηλή, 18%.

Βιομετασχηματισμός Μέχρι 75% της χορηγούμενης δόσης της γκαλανταμίνης απομακρύνεται μέσω μεταβολισμού.

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το CYP2D6 συμμετέχει στον σχηματισμό της Ο- διμεθυλογκαλανταμίνης και το CYP3A4 συμμετέχει στον σχηματισμό της Ν- οξειδογκαλανταμίνης. Τα επίπεδα της απέκκρισης της ολικής ραδιενέργειας στα ούρα και στα κόπρανα δεν παρουσίασε διαφορές μεταξύ αυτών με περιορισμένο και εκτεταμένο διά του CYP2D6 μεταβολισμό. Στο πλάσμα από άτομα με περιορισμένο και εκτεταμένο μεταβολισμό, η αμετάβλητη γκαλανταμίνη και το γλυκουρονίδιο της ήταν υπεύθυνη για το πλείστον της ραδιενεργού δραστηριότητας του δείγματος. Κανένας από τους ενεργούς μεταβολίτες της γκαλανταμίνης (νοργκαλανταμίνη, Ο-απομεθυλογκαλανταμίνη και Ο-απομεθυλο- νοργκαλανταμίνη) δεν μπορούσε να ανιχνευθεί στην ασύζευκτη μορφή τους σε πλάσμα από άτομα με περιορισμένο και εκτεταμένο μεταβολισμό μετά από μία απλή δόση. Η νοργκαλανταμίνη ήταν ανιχνεύσιμη στο πλάσμα ασθενών μετά από πολλαπλές δόσεις, αλλά δεν εκπροσωπούσε περισσότερο από το 10% των επιπέδων της γκαλανταμίνης. Μελέτες In vitro έδειξαν ότι το δυναμικό της αναστολής της γκαλανταμίνης επί των μειζόνων μορφών του ανθρώπινου κυτοχρώματος Ρ450 είναι πολύ χαμηλό.

Αποβολή Η συγκέντρωση στο πλάσμα της γκαλανταμίνης ελαττώνεται διεκθετικά, με τελικό χρόνο ημιζωής της τάξης των 7-8 ωρών σε υγιή άτομα. Η τυπική της από του στόματος χορήγησης κάθαρση στον πληθυσμό-στόχο είναι περίπου 200ml/min, με διατομικές (διαπροσωπικές)

διακυμάνσεις 30% όπως προκύπτει από την ανάλυση πληθυσμού. Επτά ημέρες μετά από μία από του στόματος δόσης 4 mg 3Η- γκαλανταμίνης , το 90-97% της ραδιενέργειας βρέθηκε στα ούρα και το 2,2-6,3% στα κόπρανα. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση και από του στόματος χορήγηση, 18-22% της δόσης απεκκρίθηκε σαν αμετάβλητη γκαλανταμίνη στα ούρα σε 24 ώρες, με νεφρική κάθαρση 68,4±22,0 ml/min, η οποία εκπροσωπεί το 20-25% της ολικής κάθαρσης του πλάσματος.

Γραμμικότητα δόσης Μετά από επανειλημμένη χορήγηση από του στόματος δόσεων 12mg και 16mg γκαλανταμίνης, δύο φορές την ημέρα, οι μέσες τιμές των ελάχιστων και μέγιστων επιπέδων συγκέντρωσης στο πλάσμα κυμαίνονταν μεταξύ 29-97 ng/ml και 42-137 ng/ml. Η φαρμακοκινητική της γκαλανταμίνης είναι γραμμική σε εύρος δόσης των 4-16 mg δύο φορές την ημέρα. Σε ασθενείς που ελάμβαναν 12 ή 16 mg δύο φορές την ημέρα, δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση της γκαλανταμίνης μεταξύ των μηνών 2 και 6.

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΆ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΊΣ ΜΕ ΝΟΣΟ ALZHEIMER Δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ασθενείς υποδηλώνουν ότι οι συγκεντρώσεις της γκαλανταμίνης στο πλάσμα σε ασθενείς με νόσο Alzheimer είναι 30-40% υψηλότερες από αυτές σε νέα υγιή άτομα. Με βάση φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η κάθαρση στις γυναίκες είναι 20% χαμηλότερη σε σύγκριση με τους άντρες. Δεν βρέθηκαν μείζονες επιδράσεις από την ηλικία ή τη φυλή στην κάθαρση της γκαλανταμίνης. Η κάθαρση της γκαλανταμίνης σε άτομα με περιορισμένο διά CYP2D6 μεταβολισμό είναι περίπου 25% χαμηλότερη από αυτή σε άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό, αλλά δεν παρατηρήθηκε διφασικότητα στον πληθυσμό. Συνεπώς, η μεταβολική κατάσταση ενός ασθενούς δεν μπορεί να θεωρηθεί ότι έχει κλινική συσχέτιση στον γενικό πληθυσμό.

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία Η αποβολή της γκαλανταμίνης ελαττώνεται επί μειωμένης κάθαρσης κρεατινίνης, όπως παρατηρήθηκε σε μια μελέτη με άτομα με νεφρική δυσλειτουργία. Σε σύγκριση με ασθενείς με Alzheimer, οι μέγιστες και οι ελάχιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα δεν είναι αυξημένες σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης≥ 9 ml/min.

Για το λόγο αυτό, δεν αναμένεται αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών και δεν είναι απαραίτητες προσαρμογές στη δοσολογία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της γκαλανταμίνης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 5-6) ήταν συγκρίσιμη με αυτή σε υγιή άτομα. Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child- Pugh 7-9), η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) και η ημι-ζωή της γκαλανταμίνης ήταν αυξημένες κατά περίπου 30% (βλέπε παράγραφο 4.2).

Η απέκκριση της γκαλανταμίνης ελαττώνεται, επί μειωμένης κάθαρσης κρεατινίνης, όπως παρατηρήθηκε σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια. Σε σύγκριση με ασθενείς με Alzheimer, τα μέγιστα και τα ελάχιστα επίπεδα των συγκεντρώσεων στο πλάσμα δεν είναι αυξημένα σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≥9ml/λεπτό. Για το λόγο αυτό, δεν αναμένεται αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών και δεν είναι απαραίτητες προσαρμογές στην δοσολογία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Σχέση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής Δεν παρατηρήθηκε εμφανής συσχέτιση μεταξύ του μέσου όρου συγκεντρώσεων στο πλάσμα και των παραμέτρων αποτελεσματικότητας (π.χ.

Μεταβολή στην ADAS-Cog11 και CIBIC-plus στο μήνα 6) στις μεγάλες μελέτες φάσης ΙΙΙ με δοσολογικό σχήμα 12 και 16mg δύο φορές την ημέρα.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ασθενείς που είχαν πάθει συγκοπή, ήταν στα ίδια πλαίσια με αυτές με τους άλλους ασθενείς στην ίδια δόση.

Η εμφάνιση ναυτίας φάνηκε να συσχετίζεται με τις υψηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.5).

5.3. Προκλινικά στοιχεία ασφάλειας

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο, με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας έδειξαν μια μικρή καθυστέρηση στην ανάπτυξη των αρουραίων και των κουνελιών, σε δόσεις που είναι κάτω από το όριο τοξικότητας στις εγκύους γυναίκες.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

6.1. Κατάλογος των εκδόχων:

Methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, sodium saccharin, sodium hydroxide, purified water.

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν έχουν αναφερθεί.

6.3. Διάρκεια ζωής

Ενημερωθείτε για την ημερομηνία λήξης του φαρμάκου από την ένδειξη στην εξωτερική και εσωτερική συσκευασια του προϊόντος: 24 μήνες (σε θεροκρασία ≤25℃).

Μετά την αποσφράγιση 3 μήνες (σε θεροκρασία ≤25℃).

Σε περίπτωση που η ημερομηνία αυτή έχει παρέλθει μην το χρησιμοποιείτε.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσεται σε θερμοκρασία ≤25℃. Να μην καταψύχεται.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το πόσιμο διάλυμα Galanyl® 4 mg/ml είναι συσκευασμένο σε φιάλη των 100ml ή των 180ml, από γυαλί amber. Η φιάλη σφραγιζεται με βιδωτό πώμα (PP/LPDE) ασφαλείας για τα παιδιά.

Μία φιάλη μαζί με φυλλάδιο οδηγιών καθώς και μία δοσομετρική πιπέτα LDPE/PS (συνοδευόμενη από προσαρμοστικό δακτύλιο LDPE) συσκευάζεται σε χάρτινο κουτί. Η δοσομετρική πιπέτα έχει ελάχιστη ογκομέτρηση στα 0,5ml και μέγιστη στα 5ml.

6.6. Οδηγίες χρήσης/χειρισμού

Άνοιγμα της φιάλης και χρήση της πιπέτας:

Η φιάλη έχει πώμα ασφαλείας για τα παιδιά και ανοίγεται ως εξής:

- Πιέζετε το πλαστικό πώμα προς τα κάτω, ενώ ταυτόχρονα το περιστρέφετε με φορά αντίθετη αυτής των δεικτών του ρολογιού. Αφαιρείτε το πώμα που έχετε ήδη ξεβιδώσει.

- Εφαρμόζετε το δακτύλιο στο στόμιο της φιάλης

- Εφαρμόζετε την πιπέτα στο δακτύλιο. Ενώ κρατάτε τον κάτω δακτύλιο της πιπέτας, τραβάτε τον πάνω δακτύλιο μέχρι το σημείο που αντιστοιχεί στον αριθμό των ml που χρειάζεται να ληφθούν.

- Κρατώντας τον κάτω δακτύλιο, αφαιρείτε όλη την πιπέτα από την φιάλη. Αδειάζετε την πιπέτα σε ένα μη αλκοολούχο ποτό πιέζοντας τον πάνω δακτύλιο προς τα κάτω και το πίνετε αμέσως. Ξεπλένετε την πιπέτα με λίγο νερό και την τοποθετείτε ξανά στη θήκη της ενώ ο δακτύλιος παραμένει στη φιάλη. Κλέινετε τη φιάλη.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

VIOFAR Ltd.

Εθνικής Αντιστάσεως & Τριφυλίας 76Α, 13671, Αχαρναί, Αττική, Ελλάδα Τηλ. 210 24 68 185 / 210 24 68 725 Fax: 210 24 61 937 Ε-mail: info@viofar.gr, www.viofar.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

35786/17-06-2020

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

5-03-2010 / 10-03-2017

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Μάρτιος 2021