Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα κατά της άνοιας, Κωδικός ATC: Ν06DA04.

Μηχανισμός δράσης

Η γκαλανταμίνη, ένα τριτοταγές αλκαλοειδές, είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός και αναστρέψιμος αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης. Επιπρόσθετα, η γκαλανταμίνη αυξάνει την ενδογενή δράση της ακετυλοχολίνης στους νικοτινικούς υποδοχείς, πιθανότατα μέσω της σύνδεσης με ένα αλλοστερικό σημείο του υποδοχέα. Κατά συνέπεια, μπορεί να επιτευχθεί αυξημένη δραστηριότητα στο χολινεργικό σύστημα σχετιζόμενη με βελτιωμένη γνωστική λειτουργία σε ασθενείς με άνοια τύπου Alzheimer.

Κλινικές μελέτες

Το Γαλανταμίνη αρχικά αναπτύχθηκε με τη μορφή των δισκίων άμεσης αποδέσμευσης για χορήγηση δύο φορές ημερησίως. Οι αποτελεσματικές δοσολογίες της γκαλανταμίνης σε αυτές τις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές με διάρκεια 5 έως 6 μήνες ήταν 16, 24 και 32 mg/ημέρα. Από αυτές τις δόσεις, τα 16 και 24 mg/ημέρα καταδείχθηκε ότι έχουν την καλύτερη σχέση οφέλους/κινδύνου και είναι οι συνιστώμενες δόσεις συντήρησης. Η αποτελεσματικότητα της γκαλανταμίνης έχει δειχθεί με τη χρήση μετρήσεων έκβασης που αξιολογούν τις τρεις μείζονες ομάδες συμπτωμάτων της νόσου και μια συνολική κλίμακα των: ADAS-Cog (επί της λειτουργικότητας στηριζόμενη εκτίμηση της γνωστικής λειτουργίας), DAD και ADCS-ADL-Καταγραφή (μετρήσεις των βασικών και ενόργανων Δραστηριοτήτων της Καθημερινής Ζωής), Νευροψυχιατρική Καταγραφή (κλίμακα που μετρά τις διαταραχές συμπεριφοράς) και CIBIC-plus (συνολική εκτίμηση από ένα ανεξάρτητο ιατρό βάσει μιας κλινικής συνέντευξης με τον ασθενή και τον φροντιστή του ασθενή).

Σύνθετη ανάλυση ανταποκριθέντων με βάση τουλάχιστον 4 σημεία βελτίωσης στην ADAS-Cog/11 σε σύγκριση με την έναρξη και στην CIBIC-plus αμετάβλητη και βελτιωμένη (1-4), και στη βαθμολογία DAD/ADL αμετάβλητη και βελτιωμένη.

Παραδοσιακή LOCF*

ITT: Πρόθεση Για Θεραπεία

• Δοκιμή CMH διαφοράς από το εικονικό φάρμακο

• LOCF: Τελευταία Παρατήρηση που Μεταφέρθηκε

Η αποτελεσματικότητα των καψακίων παρατεταμένης αποδέσμευσης Γαλανταμίνη μελετήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, GAL-INT-10, χρησιμοποιώντας κλιμάκωση της δόσης 4 εβδομάδων, ευέλικτο δοσολογικό σχήμα των 16 ή 24 mg/ημέρα για θεραπεία διάρκειας 6 μηνών. Τα δισκία άμεσης αποδέσμευσης Γαλανταμίνη (immediate release, Gal-IR) προστέθηκαν ως θετικό σκέλος ελέγχου. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τις βαθμολογίες ADAS-Cog/11 και CIBIC-plus ως συν-πρωτεύοντα κριτήρια αποτελεσματικότητας, και τις βαθμολογίες ADCS-ADL και NPI ως δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία. Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Γαλανταμίνη (Gal-PR) επέδειξαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στη βαθμολογία ADAS-Cog/11 συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, αλλά δεν διέφεραν στατιστικά στη βαθμολογία CIBIC-plus συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα της βαθμολογίας ADCS-ADL ήταν στατιστικώς σημαντικά καλύτερα συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 26.

Σύνθετη ανάλυση ανταποκριθέντων την Εβδομάδα 26 με βάση τουλάχιστον 4 σημεία βελτίωσης στην ADAS-Cog/11, συνολική βαθμολογία ADL αμετάβλητη + βελτιωμένη (≥0) και μη επιδείνωση στη βαθμολογία CIBIC-plus (1-4) σε σχέση με την έναρξη.

† Δισκία άμεσης αποδέσμευσης (Immediate-Release Tablets)

• Καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης (Prolonged-release capsules)

Αγγειακή άνοια ή νόσος Alzheimer με αγγειακή εγκεφαλική νόσο

Τα αποτελέσματα μιας διπλά-τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο δοκιμής 26 εβδομάδων, στην οποία συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με αγγειακή άνοια και ασθενείς με νόσο Alzheimer και συνυπάρχουσα αγγειακή εγκεφαλική νόσο («μικτή άνοια»), υποδεικνύουν ότι η συμπτωματική επίδραση της γκαλανταμίνης διατηρείται σε ασθενείς με νόσο Alzheimer και συνυπάρχουσα αγγειακή εγκεφαλική νόσο (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις). Σε μία post-hoc ανάλυση υπο-ομάδας, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική επίδραση στην υπο-ομάδα των ασθενών με αγγειακή άνοια μόνο. Σε μία δεύτερη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή 26 εβδομάδων σε ασθενείς με πιθανή αγγειακή άνοια, δεν καταδείχθηκε κλινικό όφελος με τη θεραπεία με γκαλανταμίνη.

Η γκαλανταμίνη είναι μια αλκαλική ουσία με μία σταθερά ιονισμού (pKa 8,2). Είναι ελαφρώς λιπόφιλη και έχει συντελεστή κατανομής (Log P) σε n-οκτανόλη/ρυθμιστικό διάλυμα (pH 12) 1,09. Η διαλυτότητα στο νερό (pH 6) είναι 31 mg/ml. Η γκαλανταμίνη έχει τρία χειρόμορφα κέντρα. Η S, R, S-μορφή είναι αυτή που εμφανίζεται στη φύση. Η γκαλανταμίνη μεταβολίζεται μερικώς από διάφορα κυτοχρώματα, κυρίως από τα CYP2D6 και CYP3A4. Ορισμένοι από τους μεταβολίτες που σχηματίζονται κατά τη διάρκεια της αποικοδόμησης της γκαλανταμίνης έδειξαν να είναι δραστικοί in vitro, αλλά δεν έχουν καμία σημασία in vivo.

Απορρόφηση

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της γκαλανταμίνης είναι υψηλή, 88,5 ± 5,4%. Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Γαλανταμίνη είναι βιοϊσοδύναμα με τα δισκία άμεσης αποδέσμευσης που χορηγούνται δύο φορές ημερησίως σε σχέση με την AUC24h και τη Cmin. Η τιμή Cmax επιτυγχάνεται μετά από 4,4 ώρες και είναι περίπου 24% μικρότερη από αυτή του δισκίου. Η τροφή δεν έχει σημαντική επίδραση στην AUC των καψακίων παρατεταμένης αποδέσμευσης. Η Cmax ήταν αυξημένη περίπου κατά 12% και η Tmax αυξήθηκε περίπου κατά 30 λεπτά όταν τα καψάκια δόθηκαν μετά από τροφή. Ωστόσο, αυτές οι αλλαγές είναι απίθανο να είναι κλινικά σημαντικές.

Κατανομή

Ο κύριος όγκος κατανομής είναι 175 l. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή, 18%.

Βιομετασχηματισμός

Μέχρι 75% της δόσης γκαλανταμίνης αποβάλλεται μέσω μεταβολισμού. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το CYP2D6 εμπλέκεται στο σχηματισμό της Ο-δεσμεθυλογκαλανταμίνης και το CYP3A4 εμπλέκεται στο σχηματισμό της Ν-οξειδο-γκαλανταμίνης. Τα επίπεδα της απέκκρισης της ολικής ραδιενέργειας στα ούρα και στα κόπρανα δεν διέφεραν μεταξύ αυτών με περιορισμένο και εκτεταμένο διά του CYP2D6 μεταβολισμό. Στο πλάσμα από άτομα με περιορισμένο και εκτεταμένο μεταβολισμό, η αμετάβλητη γκαλανταμίνη και το γλυκουρονίδιο της αποτελούσαν το μεγαλύτερο μέρος της ραδιενέργειας του δείγματος. Κανένας από τους ενεργούς μεταβολίτες της γκαλανταμίνης (νοργκαλανταμίνη, Ο-δεσμεθυλογκαλανταμίνη και Ο-δεσμεθυλο-νοργκαλανταμίνη) δεν μπορούσε να ανιχνευθεί στην ασύζευκτη μορφή τους σε πλάσμα από άτομα με περιορισμένο και εκτεταμένο μεταβολισμό μετά από μια εφάπαξ δόση. Η νοργκαλανταμίνη ήταν ανιχνεύσιμη στο πλάσμα ασθενών μετά από πολλαπλές δόσεις, αλλά δεν αντιπροσώπευε περισσότερο από το 10% των επιπέδων της γκαλανταμίνης. Μελέτες in vitro υπέδειξαν ότι το δυναμικό αναστολής της γκαλανταμίνης σε σχέση με τις μείζονες μορφές του ανθρώπινου κυτοχρώματος P450 είναι πολύ χαμηλό.

Αποβολή

Η συγκέντρωση της γκαλανταμίνης στο πλάσμα μειώνεται διεκθετικά, με τελικό χρόνο ημιζωής περίπου 8-10 ώρες σε υγιή άτομα. Η τυπική της από στόματος χορήγησης κάθαρση σε πληθυσμό-στόχο είναι περίπου 200 ml/min με διατομικές διακυμάνσεις 30% όπως προκύπτει από την ανάλυση πληθυσμού που ελάμβανε δισκία άμεσης αποδέσμευσης. Επτά ημέρες μετά από μια εφάπαξ από στόματος δόση των 4 mg 3H-γκαλανταμίνης, τo 90-97% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 2,2-6,3% στα κόπρανα. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση και από στόματος χορήγηση, το 18-22% της δόσης απεκκρίθηκε σαν αμετάβλητη γκαλανταμίνη στα ούρα σε 24 ώρες, με μια νεφρική κάθαρση των 68,4 ± 22,0 ml/min, η οποία αντιπροσωπεύει το 20-25% της συνολικής κάθαρσης πλάσματος.

Γραμμικότητα δόσης

Η φαρμακοκινητική της γκαλανταμίνης στα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Γαλανταμίνη είναι ανάλογη της δόσης εντός του εύρους δόσεων που μελετήθηκε των 8 mg έως 24 mg μια φορά ημερησίως σε ομάδες ηλικιωμένων και νεαρών.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς με νόσο Alzheimer

Δεδομένα από κλινικές δοκιμές σε ασθενείς υποδεικνύουν ότι οι συγκεντρώσεις της γκαλανταμίνης στο πλάσμα σε ασθενείς με νόσο Alzheimer είναι 30-40% υψηλότερες από αυτές σε υγιή νέα άτομα κυρίως εξαιτίας της προχωρημένης ηλικίας και της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας. Με βάση φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η κάθαρση στις γυναίκες είναι 20% χαμηλότερη σε σύγκριση με τους άνδρες. Η κάθαρση της γκαλανταμίνης σε άτομα με περιορισμένο δια του CYP2D6 μεταβολισμό είναι περίπου 25% χαμηλότερη από αυτή σε άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό, αλλά δεν παρατηρήθηκε διφασικότητα στον πληθυσμό. Συνεπώς, η μεταβολική κατάσταση του ασθενούς δεν θεωρείται ότι έχει κλινική συνάφεια με τον γενικό πληθυσμό.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Η αποβολή της γκαλανταμίνης μειώνεται με τη μείωση της κάθαρσης κρεατινίνης όπως παρατηρήθηκε σε μια μελέτη με άτομα με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Σε σύγκριση με ασθενείς με Alzheimer, οι μέγιστες και οι ελάχιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα δεν είναι αυξημένες σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≥9 ml/min. Συνεπώς, δεν αναμένεται αύξηση των ανεπιθύμητων συμβάντων και δεν είναι απαραίτητες προσαρμογές στη δοσολογία (βλέπε Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της γκαλανταμίνης σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 5-6) ήταν συγκρίσιμη με αυτή σε υγιή άτομα. Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7-9), η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) και ο χρόνος ημιζωής της γκαλανταμίνης ήταν αυξημένες κατά περίπου 30% (βλέπε Δοσολογία).

Σχέση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής

Δεν παρατηρήθηκε εμφανής συσχέτιση μεταξύ του μέσου όρου συγκεντρώσεων στο πλάσμα και των παραμέτρων αποτελεσματικότητας (δηλ., μεταβολή στην ADAS-Cog/11 και CIBIC-plus το Μήνα 6) στις μεγάλες δοκιμές Φάσης ΙΙΙ με δοσολογικό σχήμα 12 και 16 mg δύο φορές ημερησίως.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ασθενείς που είχαν πάθει συγκοπή ήταν εντός του ίδιου εύρους με αυτές των άλλων ασθενών στην ίδια δόση.

Η εμφάνιση της ναυτίας φάνηκε να συσχετίζεται με υψηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (βλέπε Αλληλεπιδράσεις).

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα κατά της άνοιας, Κωδικός ATC: Ν06DA04. ### Μηχανισμός δράσης Η γκαλανταμίνη, ένα τριτοταγές αλκαλοειδές, είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός και αναστρέψιμος αναστολέας της…