GEMLAG — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Gemlag 200 mg κόνις για διάλυμα προς έγχυση Gemlag 1.000 mg κόνις για διάλυμα προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα φιαλίδιο περιέχει υδροχλωρική γεμσιταβίνη ισοδύναμη με 200 mg γεμσιταβίνης.

Ένα φιαλίδιο περιέχει υδροχλωρική γεμσιταβίνη ισοδύναμη με 1.000 mg γεμσιταβίνης.

Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα περιέχει 38 mg/ml γεμσιταβίνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε φιαλίδιο 200 mg περιέχει 3,5 mg (<1 mmol) νατρίου.

Κάθε φιαλίδιο 1.000 mg περιέχει 17,5 mg (<1 mmol) νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για διάλυμα προς έγχυση.

Λευκή έως υπόλευκη κόνις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Η γεμσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία του τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού καρκίνου της ουροδόχου κύστεως σε συνδυασμό με σισπλατίνη.

H γεμσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος.

Η γεμσιταβίνη, σε συνδυασμό με σισπλατίνη, ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC). Η γεμσιταβίνη ως μονοθεραπεία μπορεί να είναι θεραπεία εκλογής για ηλικιωμένους ασθενείς ή θεραπεία ασθενών με κατάσταση ικανότητας 2.

H γεμσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό επιθηλιακό καρκίνο ωοθηκών σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη, σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ασθένεια μετά από διάστημα τουλάχιστον 6 μηνών χωρίς υποτροπή μετά από θεραπεία πρώτης γραμμής με πλατίνη.

H γεμσιταβίνη ενδείκνυται, σε συνδυασμό με πακλιταξέλη, για τη θεραπεία ασθενών με ανεγχείρητο, τοπικά υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο μαστού, οι οποίοι έχουν υποτροπιάσει μετά από εισαγωγική/επικουρική χημειοθεραπεία. Η αρχική χημειοθεραπεία θα πρέπει να περιλαμβάνει θεραπεία με ανθρακυκλίνες, εκτός εάν αντενδείκνυται η χρήση τους.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η γεμσιταβίνη πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από γιατρό εκπαιδευμένο στη χρήση της αντικαρκινικής χημειοθεραπείας.

Δοσολογία Καρκίνος ουροδόχου κύστεως Συνδυασμένη αγωγή Η συνιστώμενη δόση γεμσιταβίνης είναι 1.000 mg/m², χορηγούμενη με έγχυση διάρκειας 30 λεπτών. Η δόση θα πρέπει να χορηγείται κατά την 1η, 8η και 15η ημέρα κάθε 28ήμερου κύκλου χορήγησης σε συνδυασμό με σισπλατίνη. H συνιστώμενη δόση σισπλατίνης είναι 70 mg/m² χορηγούμενη μετά τη γεμσιταβίνη την 1η ημέρα ή την 2η ημέρα κάθε 28ήμερου κύκλου. Αυτός ο κύκλος των 4 εβδομάδων χορήγησης θα πρέπει να επαναλαμβάνεται.

Μείωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή κατά τη διάρκεια κύκλου χορήγησης μπορεί να γίνει ανάλογα με τον βαθμό τοξικότητας που υφίσταται ο ασθενής.

Καρκίνος παγκρέατος Η συνιστώμενη δόση γεμσιταβίνης είναι 1.000 mg/m², χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών. Η δόση αυτή θα πρέπει να επαναλαμβάνεται μια φορά την εβδομάδα και έως 7 εβδομάδες, ακολουθούμενη από μια περίοδο διακοπής διάρκειας μιας εβδομάδας.

Οι επόμενοι κύκλοι θα πρέπει να αφορούν εγχύσεις εβδομαδιαίες για 3 διαδοχικές εβδομάδες κάθε 4 εβδομάδες. Μείωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή κατά τη διάρκεια κύκλου χορήγησης μπορεί να γίνει ανάλογα με τον βαθμό τοξικότητας του φαρμάκου που υφίσταται ο ασθενής.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα Mονοθεραπεία Η συνιστώμενη δόση γεμσιταβίνης είναι 1.000 mg/m², χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών. Αυτή θα πρέπει να επαναλαμβάνεται μια φορά την εβδομάδα επί 3 εβδομάδες, ακολουθούμενη από μια περίοδο διακοπής διάρκειας μιας εβδομάδας. Αυτός ο κύκλος των 4 εβδομάδων θα πρέπει να επαναλαμβάνεται. Μείωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή κατά τη διάρκεια κύκλου χορήγησης μπορεί να γίνει με βάση τον βαθμό τοξικότητας του φαρμάκου που υφίσταται ο ασθενής.

Συνδυασμένη αγωγή Η συνιστώμενη δόση γεμσιταβίνης είναι 1.250 mg/m², χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών, χορηγούμενη την 1η και 8η ημέρα του κύκλου χορήγησης (21 ημέρες).

Μείωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή κατά τη διάρκεια κύκλου χορήγησης γίνεται με βάση τον βαθμό τοξικότητας του φαρμάκου που υφίσταται ο ασθενής.

Η σισπλατίνη έχει χρησιμοποιηθεί σε δοσολογικά σχήματα μεταξύ 75-100 mg/m2 μια φορά κάθε 3 εβδομάδες.

Καρκίνος μαστού Συνδυασμένη αγωγή Ο συνδυασμός γεμσιταβίνης με πακλιταξέλη συστήνεται να χρησιμοποιείται με πακλιταξέλη (σε δόση 175 mg/m²) χορηγούμενη την 1η ημέρα με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας περίπου 3 ωρών, ακολουθούμενη από χορήγηση γεμσιταβίνης (με δόση 1.250 mg/m²) με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών κατά την 1η και 8η ημέρα κάθε 21-ήμερου κύκλου χορήγησης.

Μείωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή κατά τη διάρκεια κύκλου χορήγησης μπορεί να γίνει με βάση τον βαθμό τοξικότητας του φαρμάκου που υφίσταται ο ασθενής. Οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν απόλυτο αριθμό κοκκιοκυττάρων τουλάχιστον 1.500 (x 106/l) πριν από την έναρξη χορήγησης της θεραπείας συνδυασμού της γεμσιταβίνης με πακλιταξέλη.

Καρκίνος ωοθηκών Συνδυασμένη αγωγή Η συνιστώμενη δόση γεμσιταβίνης, σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη, είναι 1.000 mg/m² με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών, χορηγούμενη την 1η και την 8η ημέρα κάθε 21ήμερου κύκλου χορήγησης. Μετά την έγχυση της γεμσιταβίνης, η καρβοπλατίνη χορηγείται την 1η ημέρα συνεχώς και μέχρι επίτευξης περιοχής υπό την καμπύλη συγκεντρώσεων-χρόνου (AUC) των 4,0 mg/ml.min. Μείωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή κατά τη διάρκεια κύκλου χορήγησης γίνεται με βάση τον βαθμό τοξικότητας του φαρμάκου που υφίσταται η ασθενής.

Παρακολούθηση της τοξικότητας και δοσολογικές μεταβολές λόγω τοξικότητας Δοσολογικές μεταβολές λόγω μη αιματολογικής τοξικότητας Για την ανίχνευση μη-αιματολογικής τοξικότητας πρέπει να γίνεται περιοδικά φυσική εξέταση και έλεγχοι της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας. Μείωση της δόσης σε κάθε κύκλο χορήγησης ή μέσα σε κάθε κύκλο μπορεί να γίνει ανάλογα με τον βαθμό τοξικότητας που εμφανίζεται σε κάθε ασθενή. Γενικά, η θεραπεία με γεμσιταβίνη πρέπει να αναστέλλεται ή να μειώνεται για σοβαρή (Βαθμού 3 ή 4) μη-αιματολογική τοξικότητα, εκτός της ναυτίας/έμετου, ανάλογα με την κρίση του θεράποντος ιατρού. Η χορήγηση των δόσεων πρέπει να ανασταλεί έως ότου η τοξικότητα εξαλειφθεί, σύμφωνα με τη γνώμη του θεράποντος ιατρού.

Για τη ρύθμιση της δοσολογίας στη συνδυασμένη θεραπεία με σισπλατίνη, καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη, παρακαλείστε να ανατρέξετε στην αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος.

Δοσολογικές μεταβολές λόγω αιματολογικής τοξικότητας Έναρξη κάθε κύκλου χορήγησης Για όλες τις ενδείξεις, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται πριν από την χορήγηση κάθε δόσης με μέτρηση των αιμοπεταλίων και των κοκκιοκυττάρων. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν απόλυτο αριθμό κοκκιοκυττάρων τουλάχιστον 1.500 (x 106/l) και απόλυτο αριθμό αιμοπεταλίων 100.000 (x 106/l) πριν από την έναρξη του κύκλου θεραπείας.

Κατά τη διάρκεια κάθε κύκλου χορήγησης Οι δοσολογικές μεταβολές της γεμσιταβίνης μέσα σε κάθε κύκλο πρέπει να γίνονται σύμφωνα με τους ακόλουθους πίνακες:

* Η θεραπεία που παραλείφτηκε δεν θα ξαναρχίζει κατά τη διάρκεια του κύκλου χορήγησης προτού ο απόλυτος αριθμός κοκκιοκυττάρων φθάσει τουλάχιστον τα 500 (x106/l) και ο αριθμός αιμοπεταλίων 50.000 (x106/l).

* Η θεραπεία που παραλείφτηκε δεν θα ξαναρχίζει κατά τη διάρκεια του κύκλου χορήγησης. Η θεραπεία θα αρχίσει την 1η μέρα του επόμενου κύκλου και όταν ο απόλυτος αριθμός κοκκιοκυττάρων είναι τουλάχιστον 1.500 (x 106/l) και ο αριθμός αιμοπεταλίων φτάσει τα 100.000 (x 106/l).

* Η θεραπεία που παραλείφτηκε δεν θα ξαναρχίζει κατά τη διάρκεια του κύκλου χορήγησης. Η θεραπεία θα αρχίσει την 1η μέρα του επόμενου κύκλου και όταν ο απόλυτος αριθμός κοκκιοκυττάρων είναι τουλάχιστον 1.500 (x 106/l) και ο αριθμός αιμοπεταλίων φτάσει τα 100.000 (x 106/l).

Δοσολογικές μεταβολές εξαιτίας αιματολογικής τοξικότητας σε διαδοχικούς κύκλους για όλες τις ενδείξεις Η δόση της γεμσιταβίνης θα πρέπει να μειωθεί στο 75% της αρχικής δόσης του πρώτου κύκλου της θεραπείας σε περίπτωση εμφάνισης των παρακάτω αιματολογικών τοξικοτήτων:

• απόλυτος αριθμός κοκκιοκυττάρων < 500 x 106/l για περισσότερο από 5 ημέρες

• απόλυτος αριθμός κοκκιοκυττάρων < 100 x 106/l για περισσότερο από 3 ημέρες

• εμπύρετη ουδετεροπενία

• αιμοπετάλια < 25.000 x 106/l

• καθυστέρηση του κύκλου χορήγησης για περισσότερο από 1 εβδομάδα λόγω τοξικότητας

Τρόπος χορήγησης Το Gemlag είναι καλά ανεκτό κατά τη διάρκεια της έγχυσης και μπορεί να χορηγηθεί και σε περιπατητικούς. Εάν παρατηρηθεί εξαγγείωση, γενικά, η έγχυση θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να ξεκινήσει πάλι σε άλλο αιμοφόρο αγγείο. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά μετά τη χορήγηση της δόσης.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Ειδικοί πληθυσμοί Ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία Η γεμσιταβίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες από κλινικές μελέτες που να οδηγούν σε ξεκάθαρες δοσολογικές συστάσεις για αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηλικιωμένοι ασθενείς (> 65 ετών)

Η γεμσιταβίνη είναι καλά ανεκτή σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι άλλες δοσολογικές αναπροσαρμογές, εκτός από εκείνες που συστήνονται για όλους τους ασθενείς, είναι απαραίτητες στους ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός (< 18 ετών)

Η χορήγηση της γεμσιταβίνης σε παιδιά κάτω των 18 ετών δεν συνιστάται λόγω ανεπαρκών στοιχείων σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά της.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Γαλουχία (βλέπε παράγραφο 4.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η επιμήκυνση του χρόνου έγχυσης και η αύξηση της συχνότητας λήψης των δόσεων έχουν αποδειχθεί ότι αυξάνουν την τοξικότητα.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (SCARs) συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN) και της οξείας γενικευμένης εξανθηματικής φλυκταίνωσης (AGEP), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με γεμσιταβίνη. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις αντιδράσεις, η γεμσιταβίνη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Αιματολογική τοξικότητα

Η γεμσιταβίνη μπορεί να καταστείλει τη λειτουργία του μυελού των οστών και εκδηλώνεται με λευκοπενία, θρομβοκυττοπενία και αναιμία.

Οι ασθενείς που θα λάβουν γεμσιταβίνη πρέπει να παρακολουθούνται πριν από τη χορήγηση κάθε δόσης με μετρήσεις του αριθμού των αιμοπεταλίων, λευκοκυττάρων και κοκκιοκυττάρων. Αν οι μετρήσεις αυτές δείξουν φαρμακο-επαγώμενη καταστολή του μυελού των οστών, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο η χορήγηση του φαρμάκου να ανασταλεί ή να τροποποιηθεί (βλέπε παράγραφο 4.2). Παρόλα αυτά, η καταστολή του μυελού έχει βραχεία διάρκεια και συνήθως δεν οδηγεί σε μείωση της δοσολογίας και σπάνια σε διακοπή της.

Οι τιμές των έμμορφων στοιχείων του αίματος είναι δυνατό να εξακολουθήσουν να παρουσιάζουν μείωση και μετά τη διακοπή χορήγησης της γεμσιταβίνης. Η έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με επιβαρυμένη λειτουργία του μυελού των οστών πρέπει να γίνεται με προσοχή. Όπως συμβαίνει και με άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα, όταν η γεμσιταβίνη συγχορηγείται με άλλη χημειοθεραπεία θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ο κίνδυνος αθροιστικής καταστολής του μυελού των οστών.

Ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία Η γεμσιταβίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες από κλινικές μελέτες που να οδηγούν σε μία ξεκάθαρη δοσολογική σύσταση για αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.2.).

Η χορήγηση της γεμσιταβίνης σε ασθενείς με συνυπάρχουσες ηπατικές μεταστάσεις ή με προϋπάρχον ιατρικό ιστορικό ηπατίτιδας, αλκοολισμού ή κίρρωσης του ήπατος μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση της προϋπάρχουσας ηπατικής δυσλειτουργίας.

Θα πρέπει να εκτελείται περιοδικά η εργαστηριακή αξιολόγηση της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένων και ιολογικών εξετάσεων).

Συνδυασμένη ακτινοθεραπεία Συνδυασμένη ακτινοθεραπεία (χορηγούμενη ταυτόχρονα ή με ≤ 7 ημέρες διαφορά):

Τοξικότητα έχει αναφερθεί (βλέπε παράγραφο 4.5 για πληροφορίες και οδηγίες χρήσης).

Εμβόλια ζώντων μικροοργανισμών Χρήση του εμβολίου κίτρινου πυρετού και άλλων εμβολίων ζώντων αδρανοποιημένων μικροοργανισμών δε συστήνεται σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με γεμσιταβίνη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας Αναφορές συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES), με δυνητικά σοβαρές επιπτώσεις, έχουν αναφερθεί για ασθενείς που έλαβαν γεμσιταβίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες χημειοθεραπείας. Στους περισσότερους ασθενείς που εμφάνισαν PRES, αναφέρθηκε οξεία υπέρταση και επιληπτικού τύπου δραστηριότητα, ενώ άλλα συμπτώματα όπως κεφαλαλγία, ληθαργικότητα, σύγχυση και τύφλωση ενδέχεται να παρουσιαστούν. Ιδανικά, η διάγνωση επιβεβαιώνεται με μαγνητική τομογραφία (MRI). Το PRES ήταν συνήθως αναστρέψιμο, όταν λήφθηκαν τα κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα. Αν εμφανιστεί PRES κατά τη θεραπεία, η γεμσιταβίνη πρέπει να διακοπεί οριστικά και να εφαρμοστούν υποστηρικτικά μέτρα, περιλαμβανομένων του ελέγχου της αρτηριακής πίεσης και της αντιεπιληπτικής αγωγής.

Καρδιαγγειακά Λόγω του κινδύνου καρδιακών και/ή αγγειακών διαταραχών με τη χορήγηση της γεμσιταβίνης, πρέπει να ληφθεί ιδιαίτερη προσοχή στους ασθενείς που παρουσιάζουν ιστορικό καρδιαγγειακών επεισοδίων.

Σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών Το σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν γεμσιταβίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες (βλέπε παράγραφο 4.8). Η κατάσταση είναι θεραπεύσιμη αν διαγνωσθεί νωρίς και αντιμετωπιστεί κατάλληλα, ωστόσο, έχουν αναφερθεί και θανατηφόρα περιστατικά. Το σύνδρομο αφορά στη συστηματική υπερ-διαπερατότητα των τριχοειδών, κατά τη διάρκεια της οποίας υγρά και πρωτεΐνες από τον ενδοαγγειακό χώρο διαφεύγουν στο μεσοκυττάριο χώρο. Τα κλινικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν γενικευμένο οίδημα, αύξηση σωματικού βάρους, υπολευκωματιναιμία, σοβαρή υπόταση, οξεία νεφρική δυσλειτουργία και πνευμονικό οίδημα. Η γεμσιταβίνη θα πρέπει να διακόπτεται και να εφαρμόζονται υποστηρικτικά μέτρα αν το σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών εξελιχθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Το σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών μπορεί να συμβεί σε μετέπειτα κύκλους και στη βιβλιογραφία έχει συσχετιστεί με το σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων.

Αναπνευστικά Η θεραπεία με γεμσιταβίνη έχει συσχετιστεί με περιπτώσεις αναπνευστικών συμβαμάτων, μερικές φορές σοβαρών (όπως πνευμονικό οίδημα, διάμεση πνευμονία ή σύνδρομο της αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων (ARDS)). Σε περίπτωση εμφάνισης τέτοιων συμβαμάτων η θεραπεία με γεμσιταβίνη πρέπει να διακοπεί. Η άμεση χορήγηση υποστηρικτικής αγωγής μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση αυτών των καταστάσεων.

Νεφρικά Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο Κλινικά ευρήματα σχετικά με το αιμολυτικό-ουραιμικό σύνδρομο (Hemolytic Uraemic Syndrome - HUS) έχουν αναφερθεί σπάνια (μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου) σε ασθενείς που λάμβαναν γεμσιταβίνη (βλέπε παράγραφο 4.8). Το HUS είναι δυνητικά μια απειλητική για τη ζωή διαταραχή. Η χορήγηση της γεμσιταβίνης θα πρέπει να διακόπτεται με την εμφάνιση αρχικών συμπτωμάτων μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής αναιμίας, όπως είναι η ταχεία πτώση αιμοσφαιρίνης με συνοδό θρομβοκυττοπενία, η αύξηση χολερυθρίνης ορού, κρεατινίνης ορού, αζώτου ουρίας αίματος ή LDH. Η νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να μην είναι αναστρέψιμη, ακόμη και μετά τη διακοπή της αγωγής και μπορεί να χρειασθεί αιμοδιΰλυση.

Γονιμότητα Σε μελέτες γονιμότητας, η χορήγηση της γεμσιταβίνης προκάλεσε υποσπερματογένεση σε αρσενικά ποντίκια (βλέπε παράγραφο 5.3). Επομένως, οι άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με γεμσιταβίνη συμβουλεύονται να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια και σε χρονικό διάστημα έως και 3 μηνών μετά τη θεραπεία και να ζητήσουν περαιτέρω συμβουλές σχετικά με την αποθήκευση σπέρματος (κρυοσυντήρηση) πριν από την έναρξη της θεραπείας, εξαιτίας της πιθανότητας στειρότητας που οφείλεται στη θεραπεία με γεμσιταβίνη (βλέπε παράγραφο 4.6).

Νάτριο

Το Gemlag 200 mg περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φιαλίδιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Το Gemlag 1.000 mg περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φιαλίδιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες μελέτες αλληλεπιδράσεων (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ακτινοθεραπεία Ταυτόχρονη (χορηγούμενη ταυτόχρονα ή με ≤ 7 ημέρες διαφορά) – Η τοξικότητα που συνδέεται με αυτή τη συνδυασμένη θεραπεία εξαρτάται από πολλούς διαφορετικούς παράγοντες, περιλαμβανομένων της δόσης της γεμσιταβίνης, τη συχνότητα χορήγησης της δόσης της γεμσιταβίνης, τη δόση της ακτινοβολίας, την τεχνική προγραμματισμού της ακτινοθεραπείας, τον στοχευόμενο ιστό και του στοχευόμενου όγκου χορήγησης.

Προκλινικές και κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η χορήγηση της γεμσιταβίνης έχει ακτινοευαισθητοποιό δραστικότητα. Στη μοναδική μελέτη όπου η γεμσιταβίνη σε δόσεις 1.000 mg/m² χορηγήθηκε ταυτόχρονα με θεραπευτική ακτινοβολία θωρακικής χώρας χορηγούμενη έως 6 διαδοχικές εβδομάδες, σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα παρατηρήθηκε αξιοσημείωτη τοξικότητα με τη μορφή σοβαρής έως απειλητικής για τη ζωή βλεννογονιδίτιδας, κυρίως οισοφαγίτιδας και πνευμονίτιδας, ιδιαίτερα σε ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν μεγάλες ποσότητες ακτινοθεραπείας [μέσος όγκος δόσης 4.795 cm3]. Οι μελέτες που έχουν διεξαχθεί μετέπειτα αναφέρουν πως είναι εφικτό να χορηγηθεί η γεμσιταβίνη σε μικρότερες δόσεις ταυτόχρονα με ακτινοθεραπεία και προβλεπόμενη τοξικότητα, όπως σε μια φάσης ΙΙ μελέτη με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, όπου εφαρμόστηκαν θωρακικές δόσεις ακτινοβολίας των 66 Gy σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη (600 mg/m2, 4 φορές) και σισπλατίνη (80 mg/m2, 2 φορές) κατά τη διάρκεια 6 εβδομάδων. Το βέλτιστο σχήμα για την ασφαλέστερη χορήγηση γεμσιταβίνης σε συνδυασμό με θεραπευτικές δόσεις ακτινοβολίας δεν έχει τεκμηριωθεί σε όλους τους τύπους καρκίνου.

Μη ταυτόχρονη (χορηγούμενη με > 7 ημέρες διαφορά) – Η ανάλυση των δεδομένων δεν δείχνει ενίσχυση της τοξικότητας όταν η γεμσιταβίνη χορηγείται περισσότερες από 7 ημέρες πριν ή μετά την ακτινοθεραπεία, εκτός από την αναμνηστική ακτινοβολία. Τα στοιχεία προτείνουν ότι η έναρξη χορήγησης της γεμσιταβίνης μπορεί να γίνει αμέσως μόλις εκλείψουν τα οξέα συμπτώματα της ακτινοθεραπείας ή τουλάχιστον μια εβδομάδα μετά την ακτινοθεραπεία.

Tραύματα από ακτινοθεραπεία έχουν αναφερθεί στους στοχευόμενους ιστούς (π.χ.

οισοφαγίτιδα, κολίτιδα και πνευμονίτιδα) σε συνδυασμό με ταυτόχρονη και μη ταυτόχρονη χορήγηση γεμσιταβίνης.

Άλλα Η χρήση του εμβολίου του κίτρινου πυρετού και άλλων ζώντων αδρανοποιημένων εμβολίων δεν συνιστώνται λόγω του κινδύνου συστηματικής, ενδεχομένως, θανατηφόρας ασθένειας, ιδιαίτερα σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Λόγω του γονοτοξικού δυναμικού της γεμσιταβίνης (βλ. παράγραφο 5.3), οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με γεμσιταβίνη και για 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Συνιστάται στους άνδρες να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης και να μην τεκνοποιούν ενώ λαμβάνουν γεμσιταβίνη και για 3 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της γεμσιταβίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Σύμφωνα με την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων από μελέτες σε πειραματόζωα και τον μηχανισμό δράσης της γεμσιταβίνης, αυτή δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Οι γυναίκες θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην προχωρήσουν σε εγκυμοσύνη κατά τη θεραπεία με γεμσιταβίνη και να ενημερώσουν άμεσα τον θεράποντα ιατρό τους στην περίπτωση που αυτό τελικά συμβεί.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό αν η γεμσιταβίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα και δεν μπορούν να αποκλεισθούν ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο βρέφος που θηλάζει. Συνεπώς, συνιστάται να διακόπτεται η γαλουχία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με γεμσιταβίνη.

Γονιμότητα Σε μελέτες γονιμότητας, η χορήγηση της γεμσιταβίνης προκάλεσε υποσπερματογένεση σε αρσενικά ποντίκια (βλέπε παράγραφο 5.3). Επομένως, οι άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με γεμσιταβίνη συμβουλεύονται να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια και σε χρονικό διάστημα έως και 3 μηνών μετά τη θεραπεία και να ζητήσουν περαιτέρω συμβουλές σχετικά με την αποθήκευση σπέρματος (κρυοσυντήρηση) πριν από την έναρξη της θεραπείας, εξαιτίας της πιθανότητας για στειρότητα που οφείλεται στη θεραπεία με γεμσιταβίνη.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, έχει αναφερθεί ότι η γεμσιταβίνη ενδέχεται να προκαλέσει από ήπια έως μέτρια υπνηλία, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με την κατανάλωση αλκοόλ. Οι ασθενείς θα πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων μέχρι να εξακριβωθεί ότι δεν θα υφίστανται υπνηλία.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία με γεμσιταβίνη περιλαμβάνουν: ναυτία με ή χωρίς έμετο, αυξημένα επίπεδα τρανσαμινάσων (AST/ALT) και αλκαλικής φωσφατάσης που αναφέρθηκαν σε ποσοστό περίπου 60% των ασθενών, πρωτεϊνουρία και αιματουρία που αναφέρθηκαν σε ποσοστό περίπου 50% των ασθενών, δύσπνοια που αναφέρθηκε σε ποσοστό 10- 40% των ασθενών (υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα), αλλεργικά δερματικά εξανθήματα που αναφέρθηκαν σε ποσοστό περίπου 25% των ασθενών και που σχετίζονται με κνησμό σε ποσοστό 10% των ασθενών.

Η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών επηρεάζονται από τη δοσολογία, τον ρυθμό έγχυσης και τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων (βλέπε παράγραφο 4.4.). Aνεπιθύμητες ενέργειες με δοσοπεριοριστική τοξικότητα είναι η μείωση του αριθμού των θρομβοκυττάρων, των λευκοκυττάρων και των κοκκιοκυττάρων (βλέπε παράγραφο 4.2).

Δεδομένα κλινικών δοκιμών Εκτίμηση συχνοτήτων ορίζονται: Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100 έως < 1/10), Μη συχνές (≥1/1.000 έως < 1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και Mη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών και συχνοτήτων βασίζεται στα δεδομένα κλινικών δοκιμών. Μέσα σε κάθε ομάδα συχνοτήτων οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Συνδυασμένη αγωγή στον καρκίνο του μαστού Η συχνότητα των αιματολογικών τοξικοτήτων βαθμού 3 και 4, ιδιαίτερα της ουδετεροπενίας, αυξάνεται όταν η γεμσιταβίνη χορηγείται σε συνδυασμό με πακλιταξέλη. Παρόλα αυτά, η αύξηση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών δεν συνδέεται με αύξηση της επίπτωσης των μολύνσεων ή των αιμορραγικών επεισοδίων. Η κόπωση και η εμπύρετη ουδετεροπενία εμφανίζονται πιο συχνά όταν η γεμσιταβίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με πακλιταξέλη.

Η κόπωση, η οποία δεν σχετίζεται με αναιμία, συνήθως σταματάει μετά τον πρώτο κύκλο χορήγησης.

*Ουδετεροπενία με Βαθμό τοξικότητας 4 που διαρκεί περισσότερες από 7 ημέρες παρατηρήθηκε σε 12,6% των ασθενών στη συνδυασμένη ομάδα θεραπείας και 5,0% στην ομάδα θεραπείας με πακλιταξέλη.

Συνδυασμένη αγωγή στον καρκίνο ουροδόχου κύστεως

Συνδυασμένη αγωγή στον καρκίνο ωοθηκών

Αισθητική νευροπάθεια αναφέρθηκε, επίσης, πιο συχνά στη συνδυασμένη αγωγή σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία καρβοπλατίνης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562, Χολαργός, Αθήνα Τηλ.: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει αντίδοτο για περιστατικά υπερδοσολογίας της γεμσιταβίνης. Υψηλές δόσεις έως 5.700 mg/m² έχουν χορηγηθεί σε ασθενείς ενδοφλεβίως για διάστημα διάρκειας τουλάχιστον 30 λεπτών κάθε δύο εβδομάδες, με κλινικά αποδεχτή τοξικότητα. Σε περίπτωση που υποπτεύεστε υπερδοσολογία, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται με κατάλληλες μετρήσεις των έμμορφων συστατικών του αίματος και θα πρέπει, αν κριθεί απαραίτητη, να χορηγηθεί υποστηρικτική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, ανάλογα πυριμιδίνης, κωδικός ATC: L01BC05 Κυτταροτοξική δράση σε μοντέλα κυτταρικών καλλιεργειών Η γεμσιταβίνη παρουσιάζει σημαντική κυτταροτοξική δράση ως προς ένα ευρύ φάσμα καλλιεργειών καρκινικών κυττάρων τρωκτικών και ανθρώπου. Παρουσιάζει εκλεκτικότητα ως προς τη φάση του κυτταρικού κύκλου, καταστρέφοντας κυρίως εκείνα τα κύτταρα που βρίσκονται στη φάση σύνθεσης του DNA (S phase) και αναστέλλοντας, κάτω από ορισμένες συνθήκες, τη μετάβαση των κυττάρων από τη φάση G1 στη φάση S του κυτταρικού κύκλου, στο όριο των δύο φάσεων. In vitro, η κυτταροτοξική δράση της γεμσιταβίνης εξαρτάται από τη συγκέντρωση και τον χρόνο.

Αντικαρκινική δράση σε προκλινικά μοντέλα

Σε μοντέλα όγκων σε πειραματόζωα, η αντικαρκινική δράση της γεμσιταβίνης εξαρτάται από το δοσολογικό σχήμα χορήγησης. Όταν χορηγείται σε καθημερινή βάση, η γεμσιταβίνη προκαλεί θάνατο στα πειραματόζωα με ελάχιστη αντικαρκινική δραστικότητα. Ωστόσο, όταν η χορήγηση γίνεται κάθε τρίτη ή τετάρτη ημέρα, η γεμσιταβίνη μπορεί να χορηγηθεί σε μη θανατηφόρες δόσεις, οι οποίες παρουσιάζουν άριστη αντικαρκινική δραστικότητα έναντι ευρέος φάσματος όγκων σε ποντίκια.

Μηχανισμός δράσης Κυτταρικός μεταβολισμός και μηχανισμοί δράσης: Η γεμσιταβίνη (dFdC), η οποία είναι αντιμεταβολίτης της πυριμιδίνης, μεταβολίζεται ενδοκυτταρικά από νουκλεοτιδικές κινάσες σε ενεργά διφωσφορικά (dFdCDP) και τριφωσφορικά (dFdCTP) νουκλεοτίδια. Η κυτταροτοξική δράση της γεμσιταβίνης φαίνεται να οφείλεται στην αναστολή της σύνθεσης του DNA από τα dFdCDP και dFdCTP μέσω δύο μηχανισμών δράσης. Πρώτον, η dFdCDP αναστέλλει την αναγωγάση των ριβονουκλεοτιδίων, η οποία είναι ο μοναδικός καταλύτης των αντιδράσεων σύνθεσης των τριφωσφορικών δεσοξυνουκλεοτιδίων (dNTPs), τα οποία στη συνέχεια χρησιμοποιούνται στη σύνθεση του DNA. Η αναστολή αυτού του ενζύμου από την dFdCDP ελαττώνει τη συγκέντρωση των δεσοξυνουκλεοτιδίων και ειδικότερα του dCTP.

Δεύτερον, η dFdCTP ανταγωνίζεται το dCTP για ενσωμάτωση στο νεοσυντιθέμενο DNA (αυτοενίσχυση).

Ομοίως, μία μικρή ποσότητα γεμσιταβίνης μπορεί, επίσης, να ενσωματωθεί στο RNA. Έτσι, η μείωση στην ενδοκυτταρική συγκέντρωση του dCTP καθιστά δυνατή την ενσωμάτωση της dFdCTP στο DNA. H DNA πολυμεράση-ε είναι ουσιαστικά ανίκανη να αφαιρέσει τη γεμσιταβίνη και να επιδιορθώσει τους αντιγραφόμενους κλώνους του DNA. Μετά την ενσωμάτωση της γεμσιταβίνης στο DNA προστίθεται ένα επιπλέον νουκλεοτίδιο στους αναπτυσσομένους κλώνους του DNA. Μετά την προσθήκη αυτή, υπάρχει ουσιαστικά πλήρης αναστολή της περαιτέρω συνθέσεως DNA (συγκεκαλυμμένος τερματισμός αλυσίδας).

Μετά την ενσωμάτωση στο DΝΑ, η γεμσιταβίνη φαίνεται να προάγει τη διαδικασία κυτταρικού θανάτου, που είναι γνωστή ως απόπτωση (apoptosis).

Κλινικά στοιχεία Καρκίνος ουροδόχου κύστεως Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 405 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνωμα από μεταβατικό επιθήλιο, δεν παρουσιάστηκε καμία διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας, γεμσιταβίνης/σισπλατίνης έναντι μεθοτρεξάτη/βινμπλαστίνη/αδριαμικίνη/ σισπλατίνη (MVAC) ως προς τη μέση επιβίωση (12,8 και 14,8 μήνες, αντίστοιχα, p=0,547), τον χρόνο έως την υποτροπή (7,4 και 7,6 μήνες, αντίστοιχα, p=0,842) και με ποσοστό ανταπόκρισης (49,4% και 45,7%, αντίστοιχα, p= 0,512). Παρόλα αυτά, η συνδυασμένη αγωγή της γεμσιταβίνης με σισπλατίνη είχε καλύτερο προφίλ τοξικότητας από ότι με MVAC.

Καρκίνος παγκρέατος Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 126 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος, η χορήγηση της γεμσιταβίνης έδειξε στατιστικά σημαντικά υψηλότερο ποσοστό κλινικής ανταπόκρισης από την 5-φλουορουρακίλη (23,8% και 4,8%, αντίστοιχα, p=0,0022). Επίσης, στατιστικά σημαντική αύξηση του χρόνου ως την υποτροπή από 0,9 έως 2,3 μήνες (log-rank p<0,0002) και στατιστικά σημαντική αύξηση της μέσης επιβίωσης από 4,4 έως 5,7 μήνες (log-rank p<0,0024) παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γεμσιταβίνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 5- φλουορουρακίλη.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 522 ασθενείς με μη επιδεχόμενο χειρουργική επέμβαση, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό Μη Μικροκυτταρικό Καρκίνο του Πνεύμονα, η χορήγηση της γεμσιταβίνης σε συνδυασμό με σισπλατίνη έδειξε στατιστικά σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης από ότι μεμονωμένη χορήγηση της σισπλατίνης (31,0% και 12,0%, αντίστοιχα, p<0,00001). Στατιστικά σημαντική αύξηση του χρόνου ως την υποτροπή από 3,7 έως 5,6 μήνες (log-rank p<0,0012) και στατιστικά σημαντική αύξηση της μέσης επιβίωσης από 7,6 έως 9,1 μήνες (log-rank p<0,004) παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γεμσιταβίνη/σισπλατίνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σισπλατίνη.

Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 135 ασθενείς με Μη Μικροκυτταρικό Καρκίνο του Πνεύμονα σταδίου ΙΙΙΒ ή ΙV η συνδυασμένη θεραπεία με γεμσιταβίνη και σισπλατίνη επέδειξε στατιστικά σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης από ότι η συνδυασμένη αγωγή με σισπλατίνη και ετοποσίδη (40,6% και 21,2%, αντίστοιχα, p=0,025).

Στατιστικά σημαντική αύξηση του χρόνου ως την υποτροπή από 4,3 έως 6,9 μήνες (p=0,014)

παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γεμσιταβίνη/σισπλατίνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ετοποσίδη/σισπλατίνη.

Και στις δύο μελέτες η ανεκτικότητα ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες θεραπείας.

Καρκίνος ωοθηκών Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 356 ασθενείς με προχωρημένο επιθηλιακό καρκίνο ωοθηκών που υποτροπίασαν τουλάχιστον 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με πλατίνη, τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με γεμσιταβίνη και καρβοπλατίνη (GCb) ή καρβοπλατίνη (Cb). Στατιστικά σημαντική αύξηση του χρόνου ως την υποτροπή από 5,8 έως 8,6 μήνες (log-rank p=0,0038) παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με GCb σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Cb. Οι διαφορές στα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν 47,2% στην ομάδα θεραπείας με GCb έναντι 30,9% στην ομάδα θεραπείας με Cb (p=0,0016) και της μέσης επιβίωσης, 18 μηνες (GCb) έναντι 17,3 (Cb)

(p=0,73) που ευνοούσαν την ομάδα θεραπείας με GCb.

Καρκίνος μαστού Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 529 ασθενείς με μη επιδεχόμενο χειρουργική επέμβαση τοπικά υποτροπιάζον ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, που υποτροπίασαν μετά από εισαγωγική/επικουρική χημειοθεραπεία, η χορήγηση της γεμσιταβίνης σε συνδυασμό με πακλιταξέλη έδειξε στατιστικά σημαντική αύξηση του χρόνου ως την υποτροπή από 3,98 έως 6,14 μήνες (log-rank p=0,0002) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γεμσιταβίνη/πακλιταξέλη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πακλιταξέλη. Μετά από 377 θανάτους, ο συνολικός χρόνος επιβίωσης ήταν 18,6 μήνες έναντι 15,8 μηνών (log rank p=0,0489, HR 0,82) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γεμσιταβίνη/πακλιταξέλη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πακλιταξέλη και το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 41,4% και 26,2%, αντίστοιχα (p=0,0002).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

H φαρμακοκινητική της γεμσιταβίνης έχει μελετηθεί σε 353 ασθενείς σε επτά (7) μελέτες. Οι γυναίκες και 232 άνδρες είχαν εύρος ηλικίας από 29 έως 79 ετών. Από αυτούς τους ασθενείς περίπου 45% είχαν μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και 35% είχαν διαγνωσθεί με

καρκίνο παγκρέατος. Οι παρακάτω φαρμακοκινητικές παράμετροι παρατηρήθηκαν με δόσεις από 500 έως 2.592 mg/m², οι οποίες χορηγήθηκαν με έγχυση διάρκειας από 0,4 έως 1,2 ώρες.

Μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (επιτυγχάνεται εντός 5 λεπτών μετά το τέλος της έγχυσης): 3,2 έως 45,5 μg/mL. Οι συγκεντρώσεις της μητρικής ένωσης στο πλάσμα μετά από δόση 1.000 mg/m²/30 λεπτά είναι υψηλότερες από 5μg/ml για περίπου 30 λεπτά μετά το τέλος της έγχυσης και υψηλότερες από 0,4 μg/ml για μία επιπλέον ώρα.

Κατανομή Ο ογκος κατανομής στο κεντρικό διαμέρισμα ήταν 12,4 l/m² για γυναίκες και 17,5 l/m² για άνδρες (η μεταξύ των ασθενών μεταβλητότητα ήταν 91,9%). Ο όγκος κατανομής στο περιφερικό διαμέρισμα ήταν 47,4 l/m². Ο όγκος κατανομής στο περιφερικό διαμέρισμα δεν επηρεάζεται από το φύλο του ασθενούς. Η σύνδεση με πρωτείνες του αίματος θεωρήθηκε πως είναι αμελητέα.

Χρόνος ημιζωής: Εύρος από 42 έως 94 λεπτά, εξαρτώμενος από την ηλικία και το φύλο. Για το συνιστώμενο θεραπευτικό σχήμα, η αποβολή της γεμσιταβίνης πρέπει να ολοκληρώνεται εντός 5 έως 11 ωρών από την έναρξη της έγχυσης. Η γεμσιταβίνη δεν συσσωρεύεται όταν χορηγείται άπαξ εβδομαδιαίως.

Βιομετασχηματισμός Η γεμσιταβίνη μεταβολίζεται ταχέως από την απαμινάση της κυτιδίνης στο ήπαρ, στους νεφρούς, στο αίμα και σε άλλους ιστούς. Ο ενδοκυττάριος μεταβολισμός της γεμσιταβίνης παράγει τη μόνο-, δι- και τρι-φωσφορική γεμσιταβίνη (dFdCMP, dFdCDP και dFdCTP, αντίστοιχα) από τις οποίες οι dFdCDP και dFdCTP θεωρούνται δραστικές. Αυτοί οι ενδοκυττάριοι μεταβολίτες δεν έχουν ανιχνευθεί στο πλάσμα ή στα ούρα. Ο κύριος μεταβολίτης 2’-δεοξυ-2’,2’-διφθοροουριδίνη (dFDU) δεν είναι δραστικός και ανιχνεύεται στο πλάσμα και στα ούρα.

Αποβολή Η συστηματική κάθαρση με εύρος από 29,2 l/hr/m² έως 92,2 l/hr/m² είναι επηρεαζόμενη από το φύλο και την ηλικία (η μεταξύ των ασθενών μεταβλητότητα ήταν 52,2%). Η κάθαρση στις γυναίκες είναι περίπου 25% μικρότερη από αυτή στους άνδρες. Παρά τη γρήγορη κάθαρση, τόσο για τους άνδρες όσο και για τις γυναίκες, η κάθαρση εμφανίζεται να μειώνεται με την ηλικία. Για το συνιστώμενο θεραπευτικό σχήμα 1000 μg/m² με 30 λεπτη έγχυση, η χαμηλότερη κάθαρση για τις γυναίκες και άνδρες δεν πρέπει να καθιστά απαραίτητη τη μείωση της δόσης της γεμσιταβίνης.

Αποβολή δια των ούρων: Λιγότερο από 10% αποβάλλεται ως αμετάβλητο φάρμακο.

Νεφρική κάθαρση: 2 έως 7 l/hr/m².

Μία εβδομάδα μετά τη χορήγηση, 92% έως 98% της δόσης της γεμσιταβίνης αποβάλλεται, από το οποίο 99% στα ούρα υπό τη μορφή dFdU και 1% της δόσης αποβάλλεται δια των κοπράνων.

Κινητική της dFdCTP Ο μεταβολίτης αυτός μπορεί να ανιχνευθεί στα περιφερικά μονοκύτταρα του αίματος και οι επόμενες πληροφορίες αναφέρονται σε αυτά τα κύτταρα. Οι ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις αυξάνονται κατ’ αναλογία με δόσεις γεμσιταβίνης των 35-350 mg/m²/30 λεπτά, που παράγουν συγκεντρώσεις σταθερών επιπέδων των 0,4-5 μg/ml. Σε συγκεντρώσεις γεμσιταβίνης στο πλάσμα υψηλότερες από 5 μg/ml, τα επίπεδα dFdCTP δεν παρουσιάζουν αύξηση, πράγμα που δείχνει ότι ο σχηματισμός του μεταβολίτη μπορεί να κορεσθεί στα κύτταρα αυτά.

Χρόνος ημιζωής τελικής αποβολής : 0,7-12 ώρες.

Κινητική της dFdU Η μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος (3-15 λεπτά μετά το τέλος της 30λεπτης έγχυσης 1.000 mg/m²): 28-52 μg/ml.

Ελάχιστη συγκέντρωση μετά από χορήγηση δόσης άπαξ εβδομαδιαίως: 0,07-1,12 μg/ml, χωρίς εμφανή συσσώρευση.

Τριφασική καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος σε συνάρτηση με τον χρόνο, μέσος χρόνος ημιζωής της τελικής φάσεως - 65 ώρες (εύρος 33-84 ώρες).

Σχηματισμός της dFdU από τη μητρική ένωση 91%-98%.

Μέσος όγκος κατανομής στο κεντρικό διαμέρισμα 18 l/m² (εύρος 11-22 l/m²).

Μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss): 150 l/m² (εύρος 96- 228 l/m²).

Κατανομή στους ιστούς: Εκτεταμένη.

Μέση φαινόμενη κάθαρση: 2,5 l/hr/m² (εύρος 1-4 l/hr/m²).

Αποβολή μέσω των ούρων: Ολική.

Συνδυασμένη θεραπεία με γεμσιταβίνη και πακλιταξέλη Η συνδυασμένη θεραπεία δεν μετέβαλε τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες είτε της γεμσιταβίνης ή της πακλιταξέλης.

Συνδυασμένη θεραπεία με γεμσιταβίνη και καρβοπλατίνη Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της γεμσιταβίνης δεν μεταβλήθηκαν σε συνδυασμένη θεραπεία με καρβοπλατίνη.

Νεφρική ανεπάρκεια Ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (GFR από 30ml/min έως 80ml/min) δεν παρουσιάζει καμία συνεπή, σημαντική επίδραση στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της γεμσιταβίνης.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης διάρκειας έως 6 μηνών σε ποντίκια και σκύλους, το κύριο εύρημα ήταν η εξαρτώμενη από το σχήμα και δοσο-εξαρτώμενη αιμοποιητική καταστολή, η οποία ήταν αναστρέψιμη.

Η γεμσιταβίνη έχει μεταλλαξιογόνο δράση σε in vitro δοκιμές μετάλλαξης και σε in vivo μικροπυρηνικά τεστ του μυελού των οστών. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μακράς διάρκειας μελέτες σε ζώα που να αξιολογούν την πιθανότητα για καρκινογόνο δράση.

Σε μελέτες γονιμότητας, η χορήγηση της γεμσιταβίνης προκάλεσε αναστρέψιμη υποσπερματογένεση σε αρσενικά ποντίκια. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση στη γονιμότητα του θήλεος.

Η αξιολόγηση των μελετών σε πειραματόζωα έχει παρουσιάσει τοξικότητα στην αναπαραγωγική Ικανότητα, π.χ. γενετικές ανωμαλίες και άλλες επιδράσεις στην ανάπτυξη του εμβρύου, την πορεία της κύησης ή της μεταγεννητικής ανάπτυξης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Το Gemlag 200 mg περιέχει:

Μαννιτόλη Άνυδρο οξικό νάτριο Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH)

Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH)

Το Gemlag 1.000 mg περιέχει:

Μαννιτόλη Άνυδρο οξικό νάτριο Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH)

Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH)

6.2 Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός από αυτά που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3 Διάρκεια ζωής

Κλειστά φιαλίδια: 3 χρόνια Ανασυσταμένο διάλυμα:

Έχει δειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα των διαλυμάτων γεμσιταβίνης μετά την ανασύσταση για 24 ώρες σε θερμοκρασία 20-25°C. Από μικροβιολογική άποψη, το διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες κατά τη χρήση του διαλύματος είναι ευθύνη του χρήστη και συνήθως δεν είναι μεγαλύτεροι από 24 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (20-25°C), εκτός εάν η ανασύσταση (και επιπλέον διάλυση, εφόσον χρειάζεται) έχει πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και αξιόπιστα άσηπτες συνθήκες.

Τα ανασυσταμένα διαλύματα γεμσιταβίνης δεν πρέπει να ψύχονται γιατί μπορεί να συμβεί κρυστάλλωση.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Κλειστό φιαλίδιο: Φυλάσσετε σε θερμοκρασία ≤ 25ο C μακριά από το φως.

Διάλυμα μετά την ανασύσταση: 24 ώρες σε θερμοκρασία 20-25°C.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ.

παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τύπου Ι γυάλινα φιαλίδια κλεισμένα με γκρι χρώματος λαστιχένιο πώμα και σφραγισμένα με σφραγίδα αλουμινίου, συνοδευόμενα με ανοιχτό γκρι αποσπώμενο δίσκο πολυπροπυλενίου.

Κάθε συσκευασία περιέχει ένα φιαλίδιο.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Χειρισμός

Οι συνήθεις προφυλάξεις για την ασφάλεια των κυτταροστατικών παραγόντων πρέπει να τηρούνται κατά την προετοιμασία και τη χορήγηση του διαλύματος για έγχυση. Ο χειρισμός του διαλύματος για έγχυση πρέπει να γίνεται εντός ειδικού χώρου και πρέπει να χρησιμοποιούνται προστατευτικά γάντια και ρούχα. Εάν δεν υπάρχει τέτοιος διαθέσιμος χώρος, ο εξοπλισμός θα πρέπει να συμπληρωθεί με μάσκα και προστατευτικά γυαλιά.

Εάν το διάλυμα έρθει σε επαφή με τα μάτια, αυτό μπορεί να προκαλέσει σοβαρό ερεθισμό.

Τα μάτια θα πρέπει να ξεπλυθούν αμέσως με νερό. Εάν υπάρχει συνεχιζόμενη ενόχληση, θα πρέπει να συμβουλευτείτε τον γιατρό σας. Εάν το διάλυμα της γεμσιταβίνης έρθει σε επαφή με το δέρμα ξεπλύνετε αμέσως με νερό.

Οδηγίες ανασύστασης (και επιπλέον διάλυσης, εφόσον χρειάζεται)

Ο μόνος εγκεκριμένος συμβατός διαλύτης για την ανασύσταση της στείρας σκόνης της γεμσιταβίνης είναι το στείρο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), χωρίς συντηρητικά. Με βάση τη διαλυτότητα, η μέγιστη συγκέντρωση ανασύστασης κατά την επαναδιάλυση είναι 40 mg/ml. Η ανασύσταση σε συγκεντρώσεις υψηλότερες από 40 mg/ml μπορεί να οδηγήσει σε ελλιπή διάλυση και θα πρέπει να αποφεύγεται.

1. Κατά την ανασύσταση και για οποιαδήποτε περαιτέρω διάλυση της γεμσιταβίνης για

ενδοφλέβια έγχυση χρησιμοποιήστε άσηπτη τεχνική.

2. Για την ανασύσταση, προσθέστε είτε 5 ml στείρου χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml

(0,9%) χωρίς συντηρητικά στο φιαλίδιο των 200 mg ή 25 ml στείρου ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου χωρίς συντηρητικά στο φιαλίδιο των 1.000 mg. Ο συνολικός όγκος του διαλύματος μετά την ανασύσταση είναι 5,26 ml (200 mg φιαλίδιο) ή 26,3 ml (1.000 mg φιαλίδιο), αντίστοιχα. Η διάλυση αυτή αποδίδει συγκέντρωση 38 mg/ml γεμσιταβίνης, έχοντας συνυπολογίσει και τον όγκο που εκτοπίζεται από τη λυοφυλοποιημένη κόνιν. Ανακινήστε για να διαλυθεί. Μπορεί να γίνει περαιτέρω αραίωση με στείρο ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) χωρίς συντηρητικά. Το ανασυσταμένο διάλυμα είναι διαυγές διάλυμα και κυμαίνεται χρωματικά από άχρωμο έως ωχροκίτρινο χρώμα.

3. Τα παρεντερικά φάρμακα πρέπει να ελέγχονται οπτικά για ιζηματογένεση και

αποχρωματισμό πριν την χορήγηση. Εάν παρατηρηθεί ίζημα, μην χορηγήσετε το διάλυμα.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΑRITI Α.Ε.

Λεωφόρος Τατοΐου 52 136 77, Αχαρνές Αττικής Ελλάδα Τηλ.: 210 8002650 Email: info@ariti.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Gemlag 200 mg: 29485/16/03-07-2019

Gemlag 1.000 mg: 29484/16/03-07-2019 9. HΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 03-07-2019

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ