HOLOXAN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Holoxan 500 mg, κόνις για διάλυμα προς έγχυση Holoxan 1 g, κόνις για διάλυμα προς έγχυση Holoxan 2 g, κόνις για διάλυμα προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 500 mg, 1 g, ή 2 g κόνεως ιφωσφαμίδης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για διάλυμα προς έγχυση.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

• Όγκοι όρχεων Για συνδυασμένη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένους όγκους σταδίων ΙΙ έως IV σύμφωνα με την ταξινόμηση ΤΝΜ (σεμινώματα και μη σεμινώματα), οι οποίοι ανταποκρίνονται ανεπαρκώς ή καθόλου στην αρχική χημειοθεραπεία.

• Μη μικροκυτταρικό βρογχικό καρκίνωμα Για μονοθεραπεία ή συνδυασμένη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με μη εγχειρήσιμους ή μεταστατικούς καρκίνους.

• Μικροκυτταρικό βρογχικό καρκίνωμα Για συνδυασμένη χημειοθεραπεία.

• Σαρκώματα μαλακών μορίων (περιλαμβάνει οστεοσάρκωμα και ραβδομυοσάρκωμα)

Για μονοθεραπεία ή συνδυασμένη χημειοθεραπεία του ραβδομυοσαρκώματος ή του οστεοσαρκώματος μετά από αποτυχία των καθιερωμένων θεραπειών. Για μονοθεραπεία ή συνδυασμένη χημειοθεραπεία άλλων σαρκωμάτων μαλακών μορίων μετά από αποτυχία της χειρουργικής επέμβασης και της ακτινοθεραπείας.

• Σάρκωμα Ewing Για συνδυασμένη χημειοθεραπεία μετά από αποτυχία της κύριας κυτταροστατικής θεραπείας.

• Μη-Hodgkin Λέμφωμα Για συνδυασμένη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με εξαιρετικά κακοήθη λεμφώματα μη-Hodgkin τα οποία ανταποκρίνονται ανεπαρκώς ή καθόλου στην αρχική θεραπεία. Για συνδυασμένη θεραπεία σε ασθενείς με υποτροπιάζοντες όγκους.

• Νόσος του Hodgkin Για συνδυασμένη χημειοθεραπεία μετά από αποτυχία των κύριων κυτταροστατικών θεραπειών σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα ή ανθεκτικά λεμφώματα.

Παιδιά και έφηβοι

(βλ. παράγραφο 5.1 Παιδιατρικός πληθυσμός)

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η ιφωσφαμίδη πρέπει να χορηγείται μόνο από ιατρούς με εμπειρία στη χορήγηση αυτού του φαρμάκου.

Η δοσολογία πρέπει να είναι εξατομικευμένη. Οι δόσεις και η διάρκεια της θεραπείας ή/και τα μεσοδιαστήματα της θεραπείας εξαρτώνται από τη θεραπευτική ένδειξη, το σχήμα της θεραπείας συνδυασμού, τη γενική κατάσταση της υγείας του ασθενούς και της λειτουργίας των οργάνων και τα αποτελέσματα της εργαστηριακής παρακολούθησης.

Τρόπος χορήγησης Παρακάτω αναφέρεται ένας οδηγός για τα δοσολογικά σχήματα που χρησιμοποιούνται στις περισσότερες ενδείξεις:

α) 8 – 12 g/m² ισότιμα κλασματοποιημένα ως εφάπαξ ημερήσιες δόσεις για διάστημα 3 – 5 ημερών ανά 2 – 4 εβδομάδες.

β) 5 – 6 g/m² (το ανώτερο 10 g) χορηγούμενα ως 24 ωρη έγχυση ανά 3 – 4 εβδομάδες.

Η συχνότητα της δοσολογίας καθορίζεται από το βαθμό της μυελοκαταστολής και το χρόνο που απαιτείται μέχρι την αποκατάσταση επαρκούς λειτουργίας του μυελού των οστών. Ο συνήθης αριθμός των χορηγούμενων κύκλων είναι 4, αλλά έχουν δοθεί έως και 7 (6 με 24ωρη έγχυση) κύκλοι.

Επαναληπτική θεραπεία έχει δοθεί μετά από υποτροπή.

Σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες ανάλογης τοξικότητας, μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης ή παράταση των ελεύθερων θεραπείας μεσοδιαστημάτων.

Κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά τη χορήγηση, συνιστάται η πρόσληψη ή έγχυση επαρκών ποσοτήτων υγρών για την πρόκληση διούρησης ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος ουροθηλιακής τοξικότητας (βλ.

παράγραφο 4.4).

Για την πρόληψη της αιμορραγικής κυστίτιδας, η ιφωσφαμίδη πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με mesna.

Τα παρεντερικά χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να επιθεωρούνται οπτικά για την παρουσία σωματιδίων και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση.

Πριν την παρεντερική χορήγηση η ουσία πρέπει να διαλυθεί πλήρως.

Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν από το χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία:

Μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).

Η ιφωσφαμίδη και οι μεταβολίτες της μπορούν να απομακρυνθούν με αιμοκάθαρση. Σε ασθενείς που απαιτούν αιμοκάθαρση, πρέπει να εξετάζεται η τήρηση σταθερού μεσοδιαστήματος μεταξύ της χορήγησης της ιφωσφαμίδης και της αιμοκάθαρσης.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία:

Μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηλικιωμένοι Σε γενικές γραμμές, η επιλογή της δόσης για έναν ηλικιωμένο ασθενή πρέπει να γίνεται προσεκτικά, λαμβάνοντας υπόψη τη μεγαλύτερη συχνότητα μειωμένης ηπατικής, νεφρικής, ή καρδιακής λειτουργίας, και συνοδών παθήσεων ή άλλης φαρμακοθεραπείας (βλ. παράγραφο 5.2).

Εάν ο αριθμός των λευκοκυττάρων είναι κάτω των 4.000/mm³ ή ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι κάτω των 100.000/mm³, δεν πρέπει να χορηγείται η θεραπεία με ιφωσφαμίδη, έως ότου ο αριθμός των αιματοκυττάρων επανέλθει σε φυσιολογικά επίπεδα. Για την χορήγηση θεραπείας με ιφωσφαμίδη θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν ο απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων/πολυμορφοπυρήνων κυττάρων του περιφερικού αίματος (ουδετεροπενία: <2,000 ουδετερόφιλα /μl).

Σε κάθε περίπτωση, η χορήγηση και η δοσολογία χορήγησης ιφωσφαμίδης θα πρέπει να αποφασίζεται κατόπιν κλινικοεργαστηριακής εκτίμησης του ασθενούς από ειδικό γιατρό.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• βαριά καταστολή του μυελού των οστών (ιδιαίτερα σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με κυτταροτοξικά φάρμακα ή ακτινοθεραπεία)

• ενεργείς λοιμώξεις

• έκπτωση νεφρικής λειτουργίας ή/και απόφραξη των ουροφόρων οδών\

• έκπτωση ηπατικής λειτουργίας

• φλεγμονή στην ουροδόχο κύστη (κυστίτιδα)

• κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλέπε και ειδική παρατήρηση, παράγραφος 4.6),

• κατά τη διάρκεια του θηλασμού

• Απόφραξη της ροής των ούρων

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Σε συγκεκριμένους ασθενείς, οι παράγοντες κινδύνου για τοξικότητες της ιφωσφαμίδης και τα επακόλουθα αυτών που περιγράφονται σε αυτή και σε άλλες παραγράφους μπορεί να συνιστούν αντενδείξεις. Στις περιπτώσεις αυτές, είναι απαραίτητη η εξατομικευμένη εκτίμηση του κινδύνου και των αναμενόμενων οφελών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, ανάλογα με τη βαρύτητά τους, μπορεί να απαιτούν τροποποίηση της δοσολογίας ή διακοπή της θεραπείας.

ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ Μυελοκαταστολή, ανοσοκαταστολή, λοιμώξεις Η θεραπεία με ιφωσφαμίδη μπορεί να προκαλέσει μυελοκαταστολή και σημαντική καταστολή των ανοσολογικών απαντήσεων, που μπορεί να οδηγήσει σε βαριές λοιμώξεις. Έχουν αναφερθεί θανατηφόρες εκβάσεις της συσχετιζόμενης με ιφωσφαμίδη μυελοκαταστολής.

Η επαγόμενη από την ιφωσφαμίδη μυελοκαταστολή μπορεί να προκαλέσει λευκοπενία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία (συσχετιζόμενη με υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγικών επεισοδίων) και αναιμία.

Η χορήγηση της ιφωσφαμίδης ακολουθείται φυσιολογικά από μείωση του αριθμού των λευκοκυττάρων.

Το ναδίρ του αριθμού των λευκοκυττάρων επιτυγχάνεται περίπου κατά τη διάρκεια της δεύτερης εβδομάδας μετά τη χορήγηση. Στη συνέχεια, αυξάνεται πάλι ο αριθμός των λευκοκυττάρων.

Βαριά μυελοκαταστολή και ανοσοκαταστολή πρέπει να αναμένονται ιδιαίτερα σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως λάβει ή/και λαμβάνουν ταυτόχρονα χημειοθεραπεία/αιματοτοξικούς παράγοντες, ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες ή/και ακτινοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.5).

Όταν ενδείκνυται, μπορεί να εξετασθεί η χρήση παραγόντων που διεγείρουν την αιμοποίηση (παράγοντες διέγερσης αποικιών και παράγοντες που διεγείρουν την ερυθροποίηση) για να μειωθεί ο κίνδυνος επιπλοκών της μυελοκαταστολής ή/και να διευκολυνθεί η χορήγηση των προβλεπόμενων δόσεων. Για πληροφορίες σχετικά με πιθανή αλληλεπίδραση με τους G-CSF και GM-CSF (παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων, παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων), βλ. παράγραφο 4.5.

Ο κίνδυνος μυελοκαταστολής είναι δοσοεξαρτώμενος και αυξάνεται με την εφάπαξ χορήγηση υψηλών δόσεων συγκριτικά με την κλασματοποιημένη χορήγηση.

Ο κίνδυνος μυελοκαταστολής είναι αυξημένος σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία.

Η βαριά ανοσοκαταστολή έχει οδηγήσει σε σοβαρές και ορισμένες φορές θανατηφόρες λοιμώξεις. Οι λοιμώξεις που αναφέρονται με την ιφωσφαμίδη περιλαμβάνουν πνευμονίες, καθώς και άλλες μικροβιακές, μυκητιασικές, ιογενείς και παρασιτικές λοιμώξεις. Έχουν αναφερθεί επίσης, σήψη και σηπτική καταπληξία.

Μπορεί να παρατηρηθεί επανενεργοποίηση λανθανουσών λοιμώξεων. Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ιφωσφαμίδη, επανενεργοποίηση έχει αναφερθεί για διάφορες ιογενείς λοιμώξεις.

Αντιμικροβιακή προφύλαξη μπορεί να ενδείκνυται σε ορισμένες περιπτώσεις ουδετεροπενίας κατά την κρίση του θεράποντα ιατρού.

Σε περίπτωση ουδετεροπενικού πυρετού, πρέπει να χορηγούνται αντιβιοτικά και / ή αντιμυκητιασικά.

Συνιστάται στενή παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων. Πρέπει να μετράται ο αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων, ο αριθμός αιμοπεταλίων και τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης πριν από κάθε χορήγηση και σε κατάλληλα χρονικά διαστήματα μετά τη χορήγηση.Εάν ο αριθμός των λευκοκυττάρων είναι κάτω των 4.000/mm³ ή ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι κάτω των 100.000/mm³, δεν πρέπει να χορηγείται η θεραπεία με ιφωσφαμίδη, έως ότου ο αριθμός των αιματοκυττάρων επανέλθει σε φυσιολογικά επίπεδα.

Εγκεφαλοπάθεια και τοξικότητα στο ΚΝΣ Η χορήγηση ιφωσφαμίδης μπορεί να προκαλέσει εγκεφαλοπάθεια και άλλες νευροτοξικές επιδράσεις.

Μια επαγόμενη από την ιφωσφαμίδη τοξικότητα στο ΚΝΣ μπορεί να εκδηλωθεί εντός μερικών ωρών έως μερικών ημερών μετά τη χορήγηση και στην πλειονότητα των περιπτώσεων, αποδράμει εντός 48 έως 72 ωρών από τη διακοπή της ιφωσφαμίδης. Τα συμπτώματα μπορεί να εμμένουν για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους. Περιστασιακά, η αποκατάσταση δεν είναι πλήρης. Έχει αναφερθεί θανατηφόρος έκβαση της τοξικότητας στο ΚΝΣ. Σε περίπτωση που αναπτυχθεί τοξικότητα στο ΚΝΣ, η χορήγηση της ιφωσφαμίδης πρέπει να διακοπεί.

Τα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν τα εξής: σύγχυση, υπνηλία, κώμα, ψευδαισθήσεις, θολή όραση, ψυχωσική συμπεριφορά, εξωπυραμιδικά συμπτώματα, ακράτεια ούρων και επιληπτικές κρίσεις.

Η τοξικότητα στο ΚΝΣ φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενη. Οι κίνδυνοι για την ανάπτυξη σχετιζόμενης με την ιφωσφαμίδη εγκεφαλοπάθειας περιλαμβάνουν υπολευκωματιναιμία, μειωμένη νεφρική λειτουργία, κακή κατάσταση απόδοσης, πυελική νόσο (π.χ. παρουσία όγκου στην κάτω κοιλιακή χώρα, νόσο ευμεγέθους κοιλιακής χώρας) και προηγούμενες ή συγχορηγούμενες νεφροτοξικές θεραπείες, συμπεριλαμβανομένης της σισπλατίνης.

Η πιθανότητα επανεισαγωγής της ιφωσφαμίδης θα πρέπει να καθορίζεται μετά από προσεκτική αξιολόγηση του οφέλους και των κινδύνων για τον συγκεκριμένο ασθενή.

Λόγω των δυνητικών αθροιστικών επιδράσεων, τα φάρμακα που δρουν στο ΚΝΣ (όπως τα αντιεμετικά, τα κατασταλτικά, τα ναρκωτικά ή τα αντιισταμινικά) ή ουσίες (όπως αλκοόλ) που δρουν στο ΚΝΣ πρέπει να χρησιμοποιούνται με ιδιαίτερη προσοχή ή, εφόσον χρειάζεται, να διακόπτονται σε περίπτωση επαγόμενης από την ιφωσφαμίδη εγκεφαλοπάθειας.

Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ιφωσφαμίδη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα εγκεφαλοπαθειών, ιδιαίτερα αν οι ασθενείς διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης εγκεφαλοπαθειών.

Μπορεί να μελετηθεί η χρήση κυανού του μεθυλενίου για τη θεραπεία και την προφύλαξη από τις σχετιζόμενες με την ιφωσφαμίδη εγκεφαλοπάθειες.

Νεφροτοξικότητα και ουροθηλιακή τοξικότητα Η ιφωσφαμίδη έχει νεφροτοξική και ουροτοξική δράση.

Η λειτουργία του νεφρικού σπειράματος και των νεφρικών σωληναρίων πρέπει να αξιολογείται και να ελέγχεται πριν την έναρξη της θεραπείας, καθώς και κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία.

Το ίζημα ούρων πρέπει να ελέγχεται τακτικά για την παρουσία ερυθροκυττάρων και άλλων σημείων ουρο- και νεφροτοξικότητας.

Συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση των βιοχημικών παραμέτρων ορού και ούρων, περιλαμβανομένων φωσφόρου, καλίου, και άλλων εργαστηριακών παραμέτρων κατάλληλων για την ταυτοποίηση νεφροτοξικότητας και ουροθηλιακής τοξικότητας.

Νεφροτοξικές επιδράσεις Έχει καταγραφεί θανατηφόρος έκβαση εξαιτίας νεφροτοξικότητας.

Έχουν αναφερθεί νέκρωση του νεφρικού παρεγχύματος και σωληναριακή νέκρωση σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιφωσφαμίδη.

Οι διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας (σπειραματικές και σωληναριακές) ακολούθως της χορήγησης ιφωσφαμίδης είναι πολύ συχνές (βλ. παράγραφο 4.8). Οι εκδηλώσεις περιλαμβάνουν μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης και αύξηση των επιπέδων κρεατινίνης στον ορό, πρωτεϊνουρία, ενζυμουρία, κυλινδρουρία, αμινοξουρία, φωσφατουρία και γλυκοζουρία καθώς και νεφροσωληναριακή οξέωση. Έχουν επίσης αναφερθεί σύνδρομο Fanconi, νεφρική οστεοδυστροφία, και καθυστέρηση της ανάπτυξης σε παιδιά καθώς και οστεομαλακία σε ενήλικες.

Η ανάπτυξη ενός συνδρόμου που προσομοιάζει με το SIADH (σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης της αντιδιουρητικής ορμόνης) έχει αναφερθεί με την ιφωσφαμίδη.

Η σωληναριακή βλάβη μπορεί να γίνει εμφανής κατά τη διάρκεια της θεραπείας, μήνες ή ακόμη και χρόνια μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Η σπειραματική ή σωληναριακή δυσλειτουργία μπορεί να υποχωρήσει με την πάροδο του χρόνου, να παραμείνει σταθερή ή να επιδεινωθεί μετά από περίοδο μηνών ή ετών, ακόμη και μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με ιφωσφαμίδη. Έχουν αναφερθεί οξεία σωληναριακή νέκρωση, οξεία νεφρική ανεπάρκεια και χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, δευτεροπαθώς σε θεραπεία με ιφωσφαμίδη (βλ.

παράγραφο 4.8).

Ο κίνδυνος ανάπτυξης κλινικών εκδηλώσεων νεφροτοξικότητας είναι αυξημένος με, για παράδειγμα:

– μεγάλες αθροιστικές δόσεις ιφωσφαμίδης

– προϋπάρχουσα έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας

– προηγούμενη ή ταυτόχρονη θεραπεία με δυνητικά νεφροτοξικούς παράγοντες όπως η σισπλατίνη

– μικρότερη ηλικία στα παιδιά (ιδιαίτερα σε παιδιά έως και 5 ετών περίπου)

– μειωμένη λειτουργική εφεδρεία του νεφρώνα όπως σε ασθενείς με όγκους των νεφρών και ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ακτινοβολία στους νεφρούς ή ετερόπλευρη νεφρεκτομή

Οι κίνδυνοι και τα αναμενόμενα οφέλη της θεραπείας με ιφωσφαμίδη πρέπει να σταθμίζονται προσεκτικά όταν εξετάζεται η χρήση της ιφωσφαμίδης σε ασθενείς με προϋπάρχουσα έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας ή μειωμένη λειτουργική εφεδρεία του νεφρώνα.

Επιδράσεις στο ουροθήλιο Η χορήγηση ιφωσφαμίδης συσχετίζεται με τοξικές επιδράσεις στο ουροθήλιο, που μπορούν να μειωθούν με προφυλακτική χρήση mesna.

Έχει αναφερθεί αιμορραγική κυστίτιδα που απαιτεί μετάγγιση αίματος με την ιφωσφαμίδη.

Ο κίνδυνος αιμορραγικής κυστίτιδας είναι δοσοεξαρτώμενος και αυξάνεται με την εφάπαξ χορήγηση υψηλών δόσεων συγκριτικά με την κλασματοποιημένη χορήγηση.

Έχει αναφερθεί αιμορραγική κυστίτιδα μετά από εφάπαξ δόση ιφωσφαμίδης.

Πριν την έναρξη της θεραπείας, πρέπει να αποκλεισθούν ή να αποκατασταθούν οποιεσδήποτε αποφράξεις των ουροφόρων οδών (βλ. παράγραφο 4.3).

Κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά τη χορήγηση, πρέπει να καταναλωθούν ή να εγχυθούν επαρκείς ποσότητες υγρών για την πρόκληση διούρησης προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος ουρολοίμωξης.

Για προφύλαξη από την αιμορραγική κυστίτιδα, η ιφωσφαμίδη πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με mesna.

Η ιφωσφαμίδη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, αν όχι καθόλου, σε ασθενείς με ενεργές ουρολοιμώξεις.

Η προηγούμενη ή ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία στην ουροδόχο κύστη ή θεραπεία με βουσουλφάνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγικής κυστίτιδας.

Έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες εκδηλώσεις ουροτοξικότητας από την κυκλοφωσφαμίδη, έναν άλλο κυτταροτοξικό παράγοντα της ομάδας των οξαζαφωσφορινών:

– αιμορραγική κυστίτιδα (περιλαμβανομένων βαριών μορφών με εξελκώσεις και νέκρωση),

– θανατηφόρος έκβαση ουροθηλιακής τοξικότητας, καθώς και ανάγκη κυστεκτομής λόγω ίνωσης, αιμορραγίας ή δευτεροπαθούς κακοήθειας.

– αιματουρία, η οποία μπορεί να είναι βαριά και υποτροπιάζουσα. Παρόλο που η αιματουρία υποχωρεί συνήθως σε λίγες ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας, μπορεί να επιμένει.

– σημεία ερεθισμού του ουροθηλίου (όπως επώδυνη ούρηση, αίσθημα ύπαρξης υπολειπόμενων ούρων (ατελούς κένωσης της κύστης), συχνουρία, νυκτουρία, ακράτεια ούρων) καθώς και ανάπτυξη ίνωσης στην ουροδόχο κύστη, κύστη μικρής χωρητικότητας, τηλεαγγειεκτασία, και σημεία χρόνιου ερεθισμού της ουροδόχου κύστης.

– πυελίτιδα και ουρητηρίτιδα Καρδιοτοξικότητα, χρήση σε ασθενείς με καρδιακή νόσο Έχουν αναφερθεί θανατηφόρες εκβάσεις της συσχετιζόμενης με ιφωσφαμίδη καρδιοτοξικότητας.

Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρδιοτοξικών επιδράσεων είναι δοσοεξαρτώμενος. Είναι αυξημένος σε ασθενείς με προηγούμενη ή ταυτόχρονη θεραπεία με άλλους καρδιοτοξικούς παράγοντες, όπως ανθρακυκλίνες, ή ακτινοβόληση της καρδιακής περιοχής και, πιθανώς, νεφρική δυσλειτουργία.

Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν η ιφωσφαμίδη χορηγείται σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιοτοξικότητας και σε ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο.

Έχουν αναφερθεί εκδηλώσεις καρδιοτοξικότητας με τη θεραπεία ιφωσφαμίδης (βλ. παράγραφο 4.8)

και περιλαμβάνουν:

– Υπερκοιλιακές και κοιλιακές αρρυθμίες, περιλαμβανομένης κολπικής/υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας, κολπικής μαρμαρυγής, άσφυγμης κοιλιακής ταχυκαρδίας

– Μειωμένη τάση του συμπλέγματος QRS και μεταβολές του διαστήματος ST ή του επάρματος T

– Τοξική μυοκαρδιοπάθεια που οδηγεί σε καρδιακή ανεπάρκεια με συμφόρηση και υπόταση

– Περικαρδιακή συλλογή, ινωματώδη περικαρδίτιδα και επικαρδιακή ίνωση Πνευμονική τοξικότητα Έχει αναφερθεί πνευμονική τοξικότητα που οδηγεί σε αναπνευστική ανεπάρκεια καθώς και θανατηφόρο έκβαση. Έχουν αναφερθεί διάμεση πνευμονίτιδα και πνευμονική ίνωση με τη θεραπεία ιφωσφαμίδης. Έχουν επίσης αναφερθεί και άλλες μορφές πνευμονικής τοξικότητας.

Δευτεροπαθείς κακοήθειες Όπως συμβαίνει με όλες τις κυτταροτοξικές θεραπείες, η θεραπεία με ιφωσφαμίδη περιλαμβάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης δευτεροπαθών όγκων και των προγονικών τους κυττάρων. Η δευτεροπαθής κακοήθεια μπορεί να αναπτυχθεί αρκετά χρόνια μετά τη διακοπή της χημειοθεραπείας.

Ο κίνδυνος μυελοδυσπλαστικών αλλοιώσεων, ορισμένες εκ των οποίων εξελίσσονται σε οξείες λευχαιμίες, είναι αυξημένος (βλ. παράγραφο 4.8). Άλλες κακοήθειες που έχουν αναφερθεί μετά τη χρήση ιφωσφαμίδης ή σχημάτων με ιφωσφαμίδη περιλαμβάνουν λέμφωμα, καρκίνο του θυρεοειδούς, και σαρκώματα.

Κακοήθεια έχει επίσης αναφερθεί μετά από ενδομήτρια έκθεση με κυκλοφωσφαμίδη, έναν άλλο κυτταροτοξικό παράγοντα της ομάδας των οξαζαφωσφορινών.

Φλεβοαποφρακτική νόσος του ήπατος Φλεβοαποφρακτική νόσος του ήπατος έχει αναφερθεί με χημειοθεραπεία που περιλάμβανε ιφωσφαμίδη και είναι επίσης γνωστή επιπλοκή με την κυκλοφωσφαμίδη, έναν άλλο κυτταροτοξικό παράγοντα της ομάδας των οξαζαφωσφορινών.

(Βλ. παράγραφο 4.6).

Επιδράσεις στη γονιμότητα (Βλ. παράγραφο 4.6).

Θήλεις ασθενείς Έχει αναφερθεί αμηνόρροια σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με ιφωσφαμίδη.

Επιπρόσθετα, με την κυκλοφωσφαμίδη, έναν άλλο κυτταροτοξικό παράγοντα της ομάδας των οξαζαφωσφορινών, έχει αναφερθεί ολιγομηνόρροια.

Ο κίνδυνος μόνιμης επαγόμενης από χημειοθεραπεία αμηνόρροιας είναι αυξημένος σε γυναίκες μεγαλύτερης ηλικίας.

Κορίτσια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιφωσφαμίδη κατά τη διάρκεια της προεφηβικής περιόδου μπορεί να αναπτύξουν δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου φυσιολογικά και να έχουν κανονική έμμηνο ρύση.

Κορίτσια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιφωσφαμίδη κατά τη διάρκεια της προεφηβικής περιόδου στη συνέχεια συνέλαβαν.

Κορίτσια με διατηρούμενη ωοθηκική λειτουργία διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο πρόωρης εμμηνόπαυσης μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Άρρενες ασθενείς Οι άνδρες που υποβάλλονται σε θεραπεία με ιφωσφαμίδη μπορεί να αναπτύξουν ολιγοσπερμία ή αζωοσπερμία.

Σε γενικές γραμμές δεν παρατηρείται έκπτωση της σεξουαλικής λειτουργίας και της γενετήσιας ορμής σε αυτούς τους ασθενείς.

Τα αγόρια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιφωσφαμίδη κατά τη διάρκεια της προεφηβικής περιόδου μπορεί να αναπτύξουν φυσιολογικά δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου, ωστόσο μπορεί να έχουν ολιγοσπερμία ή αζωοσπερμία.

Μπορεί να παρατηρηθεί κάποιος βαθμός ατροφίας των όρχεων.

Η αζωοσπερμία μπορεί να είναι αναστρέψιμη σε ορισμένους ασθενείς, αν και η αναστρεψιμότητα μπορεί να μην εκδηλωθεί για αρκετά χρόνια μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Οι άνδρες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιφωσφαμίδη στη συνέχεια τεκνοποίησαν.

Αναφυλακτικές/αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, διασταυρούμενη ευαισθησία Αναφυλακτικές/αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε συνδυασμό με ιφωσφαμίδη.

Έχει αναφερθεί διασταυρούμενη τοξικότητα μεταξύ κυτταροτοξικών παραγόντων της ομάδας των οξαζαφωσφορινών.

Αδυναμία επούλωσης τραυμάτων Η ιφωσφαμίδη μπορεί να μειώσει την ικανότητα επούλωσης τραυμάτων.

ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ Αλωπεκία Η αλωπεκία είναι πολύ συχνή, δοσοεξαρτώμενη επίδραση της χορήγησης ιφωσφαμίδης.

Η επαγόμενη από χημειοθεραπεία αλωπεκία μπορεί να εξελιχθεί σε φαλακρότητα.

Τα μαλλιά αναπτύσσονται εκ νέου, αν και μπορεί να διαφέρουν ως προς την υφή και το χρώμα.

Ναυτία και έμετος Η χορήγηση ιφωσφαμίδης μπορεί να προκαλέσει ναυτία και έμετο.

Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με τη χρήση αντιεμετικών για την πρόληψη και βελτίωση της ναυτίας και του εμέτου.

Η κατανάλωση οινοπνεύματος μπορεί να επιτείνει την επαγόμενη από χημειοθεραπεία ναυτία και έμετο.

Η στοματική υγιεινή είναι σημαντική.

Στοματίτιδα Η χορήγηση ιφωσφαμίδης μπορεί να προκαλέσει στοματίτιδα (στοματική βλεννογονίτιδα).

Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με τα μέτρα πρόληψης και βελτίωσης της στοματίτιδας.

Παραφλεβική χορήγηση Η κυτταροτοξική επίδραση της ιφωσφαμίδης παρατηρείται μετά την ενεργοποίησή της, που λαμβάνει χώρα κυρίως στο ήπαρ. Επομένως, ο κίνδυνος ιστικής βλάβης από ακούσια παραφλεβική χορήγηση είναι χαμηλός.

Σε περίπτωση ακούσιας παραφλεβικής χορήγησης της ιφωσφαμίδης, η έγχυση πρέπει να σταματήσει αμέσως, το διάλυμα ιφωσφαμίδης που διαφεύγει στον εξωαγγειακό χώρο πρέπει να αναρροφηθεί με σωλήνα, και πρέπει να ξεκινήσει η εφαρμογή άλλων μέτρων ανάλογα με την περίπτωση.

Χρήση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, ιδιαίτερα σε εκείνους με βαριά έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, η μειωμένη νεφρική απέκκριση μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα της ιφωσφαμίδης και των μεταβολιτών της στο πλάσμα. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη τοξικότητα (π.χ.

νευροτοξικότητα, νεφροτοξικότητα, αιματοτοξικότητα) και πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν καθορίζεται η δοσολογία σε αυτούς τους ασθενείς.

Χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, ιδιαίτερα εάν είναι βαριάς μορφής, μπορεί να συνδέεται με μειωμένη ενεργοποίηση της ιφωσφαμίδης. Το γεγονός αυτό μπορεί να μεταβάλλει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ιφωσφαμίδη.

Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την επιλογή της δόσης και την ερμηνεία της ανταπόκρισης στην επιλεχθείσα δόση.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η προγραμματισμένη συγχορήγηση ή διαδοχική χορήγηση άλλων ουσιών ή θεραπειών που μπορούν να αυξήσουν την πιθανότητα εμφάνισης ή τη βαρύτητα των τοξικών επιδράσεων (μέσω φαρμακοδυναμικών ή φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων) απαιτεί προσεκτική εξατομικευμένη αξιολόγηση του αναμενόμενου οφέλους και των κινδύνων. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτούς τους συνδυασμούς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας, ώστε να καταστεί εφικτή η έγκαιρη παρέμβαση.

Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ιφωσφαμίδη και παράγοντες που μειώνουν την ενεργοποίησή της πρέπει να παρακολουθούνται για πιθανή μείωση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας και την απαίτηση για προσαρμογή της δόσης.

Αυξημένη αιματοτοξικότητα ή/και ανοσοκαταστολή μπορεί να προκληθεί από τη συνδυασμένη δράση της ιφωσφαμίδης και, για παράδειγμα:

– Αναστολέων ΜΕΑ: Οι αναστολείς ΜΕΑ μπορούν να προκαλέσουν λευκοπενία.

– Καρβοπλατίνη

– Σισπλατίνη

– Ναταλιζουμάμπη Αυξημένη καρδιοτοξικότητα μπορεί να προκληθεί από τη συνδυασμένη δράση της ιφωσφαμίδης και, για παράδειγμα:

– Ανθρακυκλινών (μπλεομυκίνη, δοξορουμπικίνη, επιρουμπικίνη, μιτομυκίνη)

– Ακτινοβόλη σης της καρδιακής περιοχής Αυξημένη πνευμονική τοξικότητα μπορεί να προκληθεί από τη συνδυασμένη δράση της ιφωσφαμίδης και, για παράδειγμα:

– Αμιωδαρόνης

– G-CSF, GM-CSF (παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων, παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων)

Αυξημένη νεφροτοξικότητα μπορεί να προκληθεί από τη συνδυασμένη δράση της ιφωσφαμίδης και, για παράδειγμα:

– Ακυκλοβίρης

– Αμινογλυκοσιδών

– Αμφοτερικίνης B

– Καρβοπλατίνης

– Σισπλατίνης Αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης αιμορραγικής κυστίτιδας μπορεί να προκληθεί από τη συνδυασμένη δράση της ιφωσφαμίδης και, για παράδειγμα:

– Βουσουλφάνης

– Ακτινοβόλησης της ουροδόχου κύστης Αθροιστικές επιδράσεις στο ΚΝΣ μπορεί να προκληθούν από τη συνδυασμένη δράση της ιφωσφαμίδης και, για παράδειγμα:

– Αντιεμετικών

– Αντιισταμινικών

– Οπιοειδών

– Κατασταλτικών Επαγωγείς ανθρώπινων ηπατικών και εξωηπατικών μικροσωμιακών ενζύμων (π.χ. ένζυμα του κυτοχρώματος P450):

Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο αυξημένου σχηματισμού μεταβολιτών υπεύθυνων για την ανάπτυξη κυτταροτοξικότητας και άλλων μορφών τοξικότητας (ανάλογα με τα επαγόμενα ένζυμα) σε περίπτωση προηγούμενης ή ταυτόχρονης θεραπείας με, για παράδειγμα:

– Καρβαμαζεπίνη

– Κορτικοστεροειδή

– Ριφαμπικίνη

– Φαινοβαρβιτάλη

– ΦαινυτοΐνηΠριμιδόνη

– Ένυδρη χλωράλη

– Βαλσαμόχορτο (St. John’s Wort)

Αναστολείς του CYP 3A4: η μειωμένη ενεργοποίηση και μεταβολισμός της ιφωσφαμίδης μπορεί να μεταβάλλει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ιφωσφαμίδη. Η αναστολή του CYP 3A4 μπορεί επίσης να οδηγήσει σε αυξημένο σχηματισμό ενός μεταβολίτη της ιφωσφαμίδης που συνδέεται με την ανάπτυξη τοξικότητας στο ΚΝΣ και νεφροτοξικότητας. Στους αναστολείς του CYP 3A4 περιλαμβάνονται:

– Κετοκοναζόλη

– Φλουκοναζόλη

– Ιτρακοναζόλη

– Σοραφενίμπη Δοσεταξέλη: αναφέρθηκε αυξημένη γαστροτοξικότητα όταν η ιφωσφαμίδη χορηγήθηκε πριν την έγχυση δοσεταξέλης.

Κουμαρινικά παράγωγα: έχει αναφερθεί αυξημένη τιμή του INR (αυξημένη τιμή της διεθνούς ομαλοποιημένης σχέσης) σε ασθενείς που έλαβαν ιφωσφαμίδη και βαρφαρίνη.

Εμβόλια: οι ανοσοκατασταλτικές επιδράσεις της ιφωσφαμίδης αναμένεται να μειώσουν την ανταπόκριση στον εμβολιασμό. Η χρήση ζωντανών εμβολίων μπορεί να οδηγήσει σε επαγόμενη από εμβόλιο λοίμωξη.

Ταμοξιφαίνη: η ταυτόχρονη χορήγηση ταμοξιφαίνης και χημειοθεραπείας μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο θρομβοεμβολικών επιπλοκών.

Σισπλατίνη: η επαγόμενη από σισπλατίνη απώλεια της ακοής μπορεί να επιδεινωθεί με τη συγχορήγηση ιφωσφαμίδης (βλέπε επίσης αλληλεπιδράσεις παραπάνω).

Ιρινοτεκάνη: ο σχηματισμός του δραστικού μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης μπορεί να μειωθεί όταν η ιρινοτεκάνη συγχορηγείται με ιφωσφαμίδη.

Οινόπνευμα: σε ορισμένους ασθενείς, η κατανάλωση οινοπνευματωδών μπορεί να αυξήσει την επαγόμενη από την ιφωσφαμίδη ναυτία και έμετο.

Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιδιαβητικών παραγόντων, όπως σουλφονυλουρίες και ιφωσφαμίδης μπορεί να αυξήσει τις υπογλυκαιμικές επιδράσεις των πρώτων.

Ευρήματα από πειράματα in vitro αποδεικνύουν ότι η βουπροπιόνη κυρίως καταβολίζεται μέσω του μικροσωματικού ενζύμου κυτόχρωμα P450 IIB6 (CYP2B6). Επομένως, πρέπει να δίνεται προσοχή στηνπερίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης βουπροπιόνης και φαρμακευτικών προϊόντων που επιδρούν στοισοένζυμο CYP2B6 (όπως ορφεναδρίνη, κυκλοφωσφαμίδη και ιφωσφαμίδη).

Οι θεωρητικές αλληλεπιδράσεις ιφωσφαμίδης και αλλοπουρινόλης , υδροχλωροθειαζίδης οδηγούν σε αυξημένη βαρύτητα της καταστολής του μυελού των οστών.

Τα γκρέιπ-φρουτ περιέχουν μια ουσία που οδηγεί στην αναστολή των ισοενζύμων CYP και συνεπώς, ενδέχεται να μειωθεί η μεταβολική ενεργοποίηση της ιφωσφαμίδης και κατά συνέπεια, η αποτελεσματικότητά της. Για το λόγο αυτό, ασθενείς που υπόκεινται σε θεραπεία με ιφωσφαμίδη θα πρέπει να αποφεύγουν να τρώνε γκρέιπ-φρουτ και/ή να καταναλώνουν φαγητό ή υγρά που περιέχουν αυτό το φρούτο.

Η ιφωσφαμίδη μπορεί να ενισχύσει τις δερματικές αντιδράσεις που οφείλονται στην ακτινοβολία (Σύνδρομο ανάκλησης ακτινοβολίας).

Οι παρακάτω αλληλεπιδράσεις θεωρούνται πιθανές σε αναλογία προς την κυκλοφωσφαμίδη: Η θεραπευτική δράση και η τοξικότητα της ιφωσφαμίδης μπορεί να αυξηθούν από την ταυτόχρονη χορήγηση χλωροπρομαζίνης, τριιωδοθυρεονίνης ή αναστολέων της αλδεϋδικής αφυδρογονάσης όπως η δισουλφιράμη (Antabus). Ενίσχυση της μυοχαλαρωτικής δράσης του σουξαμεθονίου.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η χορήγηση ιφωσφαμίδης κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης αποδείχθηκε ότι έχει εμβρυοτοξική επίδραση σε ποντίκια, επίμυες και κονίκλους κι επομένως, μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες.

Υπάρχουν μόνο πολύ περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ιφωσφαμίδης σε εγκύους γυναίκες. Έχει αναφερθεί καθυστέρηση της εμβρυϊκής ανάπτυξης και νεογνική αναιμία μετά την έκθεση σε χημειοθεραπευτικά σχήματα που περιέχουν ιφωσφαμίδη κατά τη διάρκεια της κύησης.

Πολλαπλές συγγενείς ανωμαλίες έχουν αναφερθεί μετά τη χρήση κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης. Δεδομένα από μελέτες σε ζώα με την κυκλοφωσφαμίδη, έναν άλλο κυτταροτοξικό παράγοντα της ομάδας των οξαζαφωσφορινών, υποδηλώνουν ότι ο αυξημένος κίνδυνος αποτυχημένης εγκυμοσύνης και δυσπλασιών μπορεί να συνεχίσει να υφίσταται μετά τη διακοπή του παράγοντα για όσο διάστημα υπάρχουν ωάρια/ωοθυλάκια που εκτέθηκαν στον παράγοντα κατά τη διάρκεια οποιωνδήποτε φάσεων ωρίμανσής τους.

Επιπρόσθετα, έχει αναφερθεί ότι η έκθεση στην κυκλοφωσφαμίδη προκαλεί αποβολή, δυσπλασίες (μετά από έκθεση στη διάρκεια του πρώτου τριμήνου) και επιδράσεις στο νεογνό, περιλαμβανομένων λευκοπενίας, πανκυτταροπενίας, βαριάς μορφής υποπλασίας του μυελού των οστών και γαστρεντερίτιδας.

Με βάση τα αποτελέσματα μελετών σε ζώα, αναφορές περιπτώσεων στον άνθρωπο και το μηχανισμό δράσης της ουσίας, αντενδείκνυται η χρήση της ιφωσφαμίδης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ιδιαίτερα κατά το πρώτο τρίμηνο.

Σε κάθε μεμονωμένη περίπτωση, τα οφέλη της θεραπείας πρέπει να σταθμίζονται έναντι των πιθανών κινδύνων για το έμβρυο.

Εάν η ιφωσφαμίδη χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει αυτό το φάρμακο ή μετά τη θεραπεία, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για το δυνητικό κίνδυνο στο έμβρυο.

Θηλασμός Η ιφωσφαμίδη διέρχεται στο μητρικό γάλα και μπορεί να προκαλέσει ουδετεροπενία, θρομβοπενία, χαμηλές συγκεντρώσεις αιμοσφαιρίνης και διάρροια στα παιδιά. Η ιφωσφαμίδη αντενδείκνυται στο θηλασμό (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Η ιφωσφαμίδη παρεμβαίνει στην ωογένεση και σπερματογένεση. Μπορεί να προκαλέσει στειρότητα και στα δύο φύλα. Η ιφωσφαμίδη μπορεί να προκαλέσει παροδική ή μόνιμη αμηνόρροια στις γυναίκες και ολιγοσπερμία ή αζωοσπερμία στα αγόρια κατά τη διάρκεια της προεφηβικής περιόδου. Οι άνδρες που υποβάλλονται σε θεραπεία με ιφωσφαμίδη ενημερώνονται πριν τη θεραπεία σχετικά με τη δυνατότητα αποθήκευσης και συντήρησης σπέρματος που έχει παραχθεί στις κατάλληλες συνθήκες.

Η ιφωσφαμίδη ασκεί γονοτοξική και μεταλλαξιογόνο δράση σε ανδρικά και γυναικεία γεννητικά κύτταρα. Επομένως, οι γυναίκες δεν πρέπει να καθίστανται έγκυες και οι άνδρες δεν πρέπει να τεκνοποιούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιφωσφαμίδη.

Οι άνδρες δεν πρέπει να τεκνοποιήσουν για έως και 6 μήνες και οι γυναίκες για έως και 12 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας.

Οι σεξουαλικά ενεργές γυναίκες και άνδρες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια αυτών των χρονικών περιόδων.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Οι εκδηλώσεις τοξικότητας στο ΚΝΣ μπορεί να μειώσουν την ικανότητα του ασθενούς να οδηγεί ή να χειρίζεται βαριά μηχανήματα (βλ. παράγραφο 4.4).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες και οι συχνότητες που παρατίθενται παρακάτω βασίζονται σε δημοσιεύσεις που περιγράφουν την κλινική εμπειρία με κλασματοποιημένη χορήγηση της ιφωσφαμίδης ως μονοθεραπείας με συνολική δόση 4 έως 12 g/m2 ανά κύκλο.

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται στην ακόλουθη κλίμακα: Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100 - <1/10), Όχι Συχνές (≥1/1000 - <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 - <1/1000), Πολύ Σπάνιες (<1/10.000), Μη γνωστής συχνότητας (ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία).

* περιλαμβανομένης επίσης της επανενεργοποίησης λανθανουσών λοιμώξεων, περιλαμβανομένων ιογενούς ηπατίτιδας, Pneumocystis jiroveci, έρπητα ζωστήρα, Strongyloides, προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας, και άλλων ιογενών και μυκητιασικών λοιμώξεων.

** περιλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων *** περιλαμβανομένων οξείας μυελογενούς λευχαιμίας, οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας, οξείας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας* **** μυελοκαταστολή εκδηλούμενη ως ανεπάρκεια του μυελού των οστών ***** περιλαμβανομένων οιδήματος, φλεγμονής, άλγους, ερυθήματος, ευαισθησίας, κνησμού 1 Οι παρακάτω όροι ανεπιθύμητων ενεργειών έχουν αναφερθεί για τη λευκοπενία: ουδετεροπενία, κοκκιοκυτταροπενία, λεμφοπενία, και πανκυτταροπενία. Για τον ουδετεροπενικό πυρετό, βλέπε παρακάτω.

2 Η θρομβοπενία μπορεί επίσης να επιπλέκεται από αιμορραγία. Έχει αναφερθεί αιμορραγία με θανατηφόρο έκβαση.

3 Περιλαμβάνει περιπτώσεις αναφερόμενες ως αναιμία και μείωσης των τιμών

αιμοσφαιρίνης/αιματοκρίτη.

4 Έχει αναφερθεί εγκεφαλοπάθεια που οδήγησε σε κώμα και θάνατο.

5 Η τοξικότητα στο κεντρικό νευρικό σύστημα αναφέρθηκε ότι εκδηλώθηκε με τα ακόλουθα σημεία και συμπτώματα: Συμπεριφορά μη φυσιολογική, Συναισθηματική αστάθεια, Επιθετικότητα, Διέγερση, Άγχος, Αφασία, Εξασθένιση, Αταξία, Παρεγκεφαλιδικό σύνδρομο, Ανεπάρκεια εγκεφαλικής λειτουργίας, Νοητική διαταραχή, Κώμα, Συγχυτική κατάσταση, Δυσλειτουργία κρανιακού νεύρου, Επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης, Κατάθλιψη, Αποπροσανατολισμός, Ζάλη,

Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα μη φυσιολογικό, Εγκεφαλοπάθεια, Επίπεδο συναίσθημα, Ψευδαισθήσεις, Κεφαλαλγία, Ιδεασμός, Λήθαργος, Επηρεασμένη μνήμη, Αλλαγή διάθεσης, Κινητική δυσλειτουργία, Μυϊκοί σπασμοί, Μυόκλωνος, Προϊούσα απώλεια των αντανακλαστικών του εγκεφαλικού στελέχους, Ψυχωσική αντίδραση, Ανησυχία, Υπνηλία, Τρόμος, Ακράτεια ούρων.

6 Η καρδιοτοξικότητα αναφέρθηκε ως συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ταχυκαρδία, πνευμονικό οίδημα. Αναφέρθηκαν θανατηφόρες εκβάσεις.

7 Αναφέρθηκε υπόταση που οδήγησε σε καταπληξία και θανατηφόρο έκβαση.

8 Η ηπατοτοξικότητα αναφέρθηκε ως αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων, δηλ., αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης ορού, ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης ορού, αλκαλικής φωσφατάσης, γ- γλουταμυλτρανσφεράσης και γαλακτικής αφυδρογονάσης, αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης, ίκτερος, ηπατονεφρικό σύνδρομο.

9 Η συχνότητα αιμορραγικής κυστίτιδας εκτιμάται με βάση τη συχνότητα της αιματουρίας. Τα αναφερόμενα συμπτώματα αιμορραγικής κυστίτιδας περιλαμβάνουν δυσουρία και συχνουρία.

10 Η νεφρική δυσλειτουργία αναφέρθηκε ότι εκδηλώθηκε ως: Νεφρική ανεπάρκεια (περιλαμβανομένων οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, μη αναστρέψιμης νεφρικής ανεπάρκειας, έχουν αναφερθεί θανατηφόρες εκβάσεις), Κρεατινίνη ορού αυξημένη, Επίπεδα αζώτου ουρίας αίματος (BUN)

αυξημένα, Κάθαρση κρεατινίνης μειωμένη, Μεταβολική οξέωση, Ανουρία, Ολιγουρία, Γλυκοζουρία, Υπονατριαιμία, Ουραιμία, Κάθαρση κρεατινίνης αυξημένη. Η δομική νεφρική βλάβη αναφέρθηκε ότι εκδηλώθηκε ως: Νέκρωση νεφρικών σωληναρίων οξεία, Βλάβη του νεφρικού παρεγχύματος, Ενζυμουρία, Κυλινδρουρία, Πρωτεϊνουρία.

11 Περιλαμβάνει περιπτώσεις αναφερόμενες ως φλεβίτιδα και ερεθισμός των φλεβικών τοιχωμάτων.

12 Συχνότητα ουδετεροπενικού πυρετού: Περιλαμβάνει περιπτώσεις αναφερόμενες ως

κοκκιοκυτταροπενικός πυρετός.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα Κύπρος Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Μεσογείων 284 Υπουργείο Υγείας GR-15562 Χολαργός, Αθήνα CY-1475 Λευκωσία Τηλ.: +30 21 32040380/337 Φαξ: +357 22608649 Φαξ: +30 21 06549585 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Οι βαριές συνέπειες της υπεροδοσολογίας περιλαμβάνουν εκδηλώσεις δοσοεξαρτώμενων τοξικοτήτων όπως τοξικότητα στο ΚΝΣ, νεφροτοξικότητα, μυελοκαταστολή και βλεννογονίτιδα (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι ασθενείς που έλαβαν υπερβολική δόση πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την ανάπτυξη τοξικοτήτων.

Δεν υπάρχει κανένα γνωστό αντίδοτο για την ιφωσφαμίδη.

Η υπερδοσολογία πρέπει να αντιμετωπίζεται με υποστηρικτικά μέτρα, περιλαμβανομένης κατάλληλης, προηγμένης θεραπείας για οποιαδήποτε ταυτόχρονη λοίμωξη, μυελοκαταστολή ή άλλη τοξικότητα, σε περίπτωση εμφάνισης.

Η ιφωσφαμίδη καθώς και οι μεταβολίτες της ιφωσφαμίδης μπορούν να απομακρυνθούν με αιμοκάθαρση. Εξετάστε το ενδεχόμενο αιμοκάθαρσης σε περίπτωση πρόωρα εμφανιζόμενης βαριάς υπεροδοσολογίας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Η προφύλαξη από κυστίτιδα με mesna μπορεί να φανεί χρήσιμη στην πρόληψη ή τον περιορισμό των ουροτοξικών επιδράσεων με την υπερδοσολογία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01AA06 Η ιφωσφαμίδη είναι ένας κυτταροστατικός παράγοντας της ομάδας των οξαζαφωσφορινών. Σχετίζεται χημικά με τις αζωτούχες μουστάρδες και είναι συνθετικό ανάλογο της κυκλοφωσφαμίδης.

Η ιφωσφαμίδη είναι αδρανής in vitro και in vivo ενεργοποιείται κυρίως στο ήπαρ από το μικροσωμιακό ενζυμικό σύστημα σε 4-υδροξυ-ιφωσφαμίδη, που βρίσκεται σε ισορροπία με αλδοφωσφαμίδη, το ταυτομερές της. Η αλδοφωσφαμίδη διασπάται αυτόματα σε ακρολεΐνη και τον αλκυλιωτικό μεταβολίτη isofosfamide-mustard. Η ακρολεΐνη ενοχοποιείται για την ουροτοξικότητα της ιφωσφαμίδης.

Η κυτταροτοξική δράση της ιφωσφαμίδης οφείλεται στην αλληλεπίδραση των αλκυλιωτικών μεταβολιτών της με το DNA. Το προτιμητέο σημείο δράσης είναι οι φωσφοδιεστερικές γέφυρες του DNA. Η αλκυλίωση οδηγεί σε θραύση και διασταυρούμενη σύνδεση των ελίκων του DNA.

Στον κυτταρικό κύκλο η δίοδος μέσω της φάσης G καθυστερεί. Η κυτταροτοξική επίδραση δεν είναι ειδική της φάσης του κυτταρικού κύκλου, ωστόσο είναι ειδική του κυτταρικού κύκλου.

Δεν μπορεί να αποκλεισθεί διασταυρουμένη αντίδραση, κυρίως με σχετιζόμενους ως προς τη χημική δομή κυτταροστατικούς παράγοντες όπως η κυκλοφωσφαμίδη, αλλά και με άλλους αλκυλιωτικούς παράγοντες. Από την άλλη πλευρά, έχει διαπιστωθεί ότι οι ανθιστάμενοι στη θεραπεία ή υποτροπιάζοντες μετά τη θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη όγκοι ανταποκρίνονται συχνά στη θεραπεία με ιφωσφαμίδη.

Παιδιατρικός πληθυσμός Σάρκωμα Ewing Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη, 518 ασθενείς (87% ηλικίας κάτω των 17 ετών) με σάρκωμα Ewing, έναν όγκο των οστών από αρχέγονα νευροεξωδερματικά κύτταρα ή σάρκωμα των οστών από αρχέγονα κύτταρα, τυχαιοποιήθηκαν σε ιφωσφαμίδη/ετοποσίδη εναλλακτικά με συμβατική θεραπεία, ή σε συμβατική μονοθεραπεία. Στους ασθενείς χωρίς μεταστάσεις κατά την έναρξη, υπήρξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην 5ετή επιβίωση για εκείνους που έλαβαν ιφωσφαμίδη/ετοποσίδη (69%)

συγκριτικά με εκείνους υπό συμβατική μονοθεραπεία (54%). Η συνολική επιβίωση στα 5 έτη ήταν 72% στην ομάδα ιφωσφαμίδης/ετοποσίδης συγκριτικά με 61% στην ομάδα της συμβατικής θεραπείας.

Παρεμφερή ποσοστά τοξικοτήτων παρατηρήθηκαν και στα δύο σκέλη θεραπείας. Στους ασθενείς με μεταστάσεις κατά την έναρξη, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην 5ετή ελεύθερη συμβάντων επιβίωση ή στην 5ετή συνολική επιβίωση ανάμεσα στις ομάδες θεραπείας.

Σε μια τυχαιοποιημένη, συγκριτική μελέτη της ιφωσφαμίδης (σχήμα VAIA) και της κυκλοφωσφαμίδης (σχήμα VA CA) σε 155 ασθενείς με σάρκωμα Ewing τυπικού κινδύνου (83% ηλικίας κάτω των 19 ετών), δεν καταδείχθηκε καμία διαφορά στην ελεύθερη συμβάντων επιβίωση ή στη συνολική επιβίωση.

Καταδείχθηκε χαμηλότερη τοξικότητα με το σχήμα ιφωσφαμίδης.

Άλλοι παιδιατρικοί καρκίνοι Η ιφωσφαμίδη διερευνήθηκε εκτενώς σε μη ελεγχόμενες προοπτικές διερευνητικές μελέτες σε παιδιά.

Χρησιμοποιήθηκαν ποικίλα χρονοδιαγράμματα χορήγησης των δόσεων και δοσολογικά σχήματα σε συνδυασμό με άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες. Διερευνήθηκαν οι ακόλουθοι παιδιατρικοί καρκίνοι: ραβδομυοσάρκωμα, σάρκωμα των μαλακών μορίων πλην του ραβδομυοσαρκώματος, όγκοι

βλαστικών κυττάρων, οστεοσάρκωμα, μη-Hodgkin λέμφωμα, Νόσος του Hodgkin, οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, νευροβλάστωμα, όγκος του Wilms και κακοήθεις όγκοι του ΚΝΣ.

Τεκμηριώθηκαν ευνοϊκές μερικές ανταποκρίσεις, πλήρεις ανταποκρίσεις και ποσοστά επιβίωσης.

Χρησιμοποιήθηκαν ποικίλα χρονοδιαγράμματα χορήγησης των δόσεων και δοσολογικά σχήματα της ιφωσφαμίδης σε συνδυασμό με άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες. Ο ιατρός που συνταγογραφεί πρέπει να ανατρέξει στα χημειοθεραπευτικά σχήματα του συγκεκριμένου τύπου όγκου για την επιλογή της συγκεκριμένης δοσολογίας, του τρόπου χορήγησης και των χρονοδιαγραμμάτων χορήγησης.

Οι δόσεις της ιφωσφαμίδης στους παιδιατρικούς καρκίνους κυμαίνονται συνήθως από 0,8 έως 3 g/m2/ημέρα για 2-5 ημέρες για συνολική δόση των 4-12 g/m2 για τον κύκλο χημειοθεραπείας.

Η κλασματική χορήγηση ιφωσφαμίδης διενεργείται ως ενδοφλέβια έγχυση για διάστημα που κυμαίνεται από 30 λεπτά έως 2 ώρες, ανάλογα με τον όγκο έγχυσης ή τις συστάσεις του πρωτοκόλλου:

Επιβάλλεται ταυτόχρονη χορήγηση mesna για την προστασία του ουροθηλίου κατά τη διάρκεια χορήγησης της ιφωσφαμίδης με δόση που ισοδυναμεί στο 80-120% της ιφωσφαμίδης. Συνιστάται η παράταση της έγχυσης του mesna σε 12-48 ώρες μετά το τέλος της έγχυσης της ιφωσφαμίδης. Το 20% της συνολικής δόσης του mesna πρέπει να χορηγείται ως εφάπαξ ενδοφλέβια δόση έναρξης. Απαιτείται υπερενυδάτωση με τουλάχιστον 3.000 mL/m2 κατά τη διάρκεια της έγχυσης ιφωσφαμίδης και για 24- 48 ώρες μετά το τέλος της χορήγησης της ιφωσφαμίδης.

Υπό θεραπεία με ιφωσφαμίδη, ιδίως σε περίπτωση μακροχρόνιας θεραπείας, απαιτείται επαρκής διούρηση και τακτικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας. Τα παιδιά ηλικίας 5 ετών ή μικρότερης ηλικίας μπορεί να είναι πιο επιρρεπή σε επαγόμενη από την ιφωσφαμίδη νεφροτοξικότητα σε σχέση με τα παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας ή τους ενήλικες. Έχει αναφερθεί βαριάς μορφής νεφροτοξικότητα που οδηγεί στην εμφάνιση του συνδρόμου Fanconi. Προϊούσα σωληναριακή βλάβη που οδηγεί σε δυνητικά εξασθενητική υποφωσφαταιμία και ραχίτιδα έχει αναφερθεί σπάνια, ωστόσο πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.

Τα παιδιατρικά δεδομένα από τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες είναι περιορισμένα.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η ιφωσφαμίδη απορροφάται ταχέως από τη θέση χορήγησης. Η ενεργοποίηση της ιφωσφαμίδης επιτελείται κυρίως στο ήπαρ από μικροσωμιακές οξειδάσες μικτής λειτουργίας. Η απομάκρυνση της μεταβολισθείσας ιφωσφαμίδης επιτελείται κυρίως μέσω των νεφρών. Ο χρόνος ημίσειας ζωής στον ορό κυμαίνεται από 4 – 8 ώρες ανάλογα με τη δόση και το δοσολογικό σχήμα. Άνω του 80% εφάπαξ χορηγούμενης δόσης ιφωσφαμίδης απεκκρίθηκε στα ούρα εντός 24 ωρών. Ποσοστό 80% κατά προσέγγιση της δόσης απεκκρίθηκε ως μητρική ένωση. Σημαντικές ποσότητες αμετάβλητης ιφωσφαμίδης ανευρέθηκαν στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ), γεγονός που συνάδει με την υψηλή λιπιδική διαλυτότητα του φαρμάκου.

Μια μελέτη ασθενών ηλικίας 40 έως 71 ετών έδειξε ότι ο χρόνος ημίσειας ζωής απομάκρυνσης φαίνεται να αυξάνεται με την πάροδο της ηλικίας. Η παρατηρούμενη αυτή αύξηση στο χρόνο ημίσειας ζωής φάνηκε να σχετίζεται με αυξήσεις του όγκου κατανομής της ιφωσφαμίδης με την ηλικία. Δεν αναφέρθηκαν σημαντικές μεταβολές στη συνολική κάθαρση πλάσματος ή τη νεφρική ή μη νεφρική κάθαρση με την ηλικία. Η ιφωσφαμίδη και οι μεταβολίτες της είναι γνωστό ότι απεκκρίνονται κυρίως μέσω των νεφρών, και ο κίνδυνος τοξικών αντιδράσεων σε αυτό το φάρμακο μπορεί να είναι μεγαλύτερος στους ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Καθώς οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιθανότερο να έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, απαιτείται προσοχή στην επιλογή της δόσης, και ενδεχομένως να είναι χρήσιμη η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεδομένα από μελέτες σε ζώα με την κυκλοφωσφαμίδη, έναν άλλο κυτταροτοξικό παράγοντα της ομάδας των οξαζαφωσφορινών δείχνουν ότι η έκθεση των ωοκυττάρων κατά τη διάρκεια της ωοθυλακικής ανάπτυξης μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένα ποσοστά εμφυτεύσεων και βιώσιμων

κυήσεων και αυξημένο κίνδυνο δυσπλασιών. Η επίδραση αυτή πρέπει να εξετάζεται σε περίπτωση επιδιωκόμενης γονιμοποίησης ή κύησης μετά τη διακοπή της θεραπείας με ιφωσφαμίδη. Η ακριβής διάρκεια της ωοθυλακικής ανάπτυξης στον άνθρωπο δεν είναι γνωστή, αλλά μπορεί να είναι μεγαλύτερη των 12 μηνών.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Δεν περιέχει έκδοχα

6.2 Ασυμβατότητες

Τα διαλύματα που περιέχουν βενζυλική αλκοόλη μπορούν να μειώσουν τη σταθερότητα της ισωσφαμίδης.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3 Διάρκεια ζωής

5 χρόνια Το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Το προϊόν δεν περιέχει συντηρητικά, ως εκ τούτου η μικροβιακή σταθερότητα δεν είναι εγγυημένη. Όταν προετοιμάζεται υπό αυστηρά άσηπτες συνθήκες, η ιφωσφαμίδη είναι ωστόσο, ως διάλυμα 4%, χημικά σταθερή για 7 ημέρες σε θερμοκρασία δωματίου με ύδωρ για ενέσιμα, διάλυμα φυσιολογικού ορού 0,9%, διαλύματα δεξτρόζης/φυσιολογικού ορού και δεξτρόζης. Η ιφωσφαμίδη και το mesna όταν προετοιμάζονται υπό αυστηρά άσηπτες συνθήκες στις συνιστώμενες αραιώσεις είναι χημικά σταθερές με:

(i) διάλυμα φυσιολογικού ορού 0,9% και διάλυμα δεξτρόζης/φυσιολογικού ορού για μία εβδομάδα σε θερμοκρασία δωματίου, (ii) Ύδωρ για ενέσιμα για μία εβδομάδα στο ψυγείο, (iii) διάλυμα δεξτρόζης 5% για 24 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου, και (iv) διάλυμα φυσιολογικού ορού 0,9% για 28 ημέρες σε θερμοκρασία δωματίου.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

Φυλάσσετε τον περιέκτη στην εξωτερική χάρτινη συσκευασία.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος βλ.

παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διαφανές γυάλινο φιαλίδιο Τύπου I ή Τύπου III με πώμα από ελαστικό βρωμοβουτυλίου και αναδιπλούμενο καπάκι. Τα φιαλίδια συσκευάζονται ξεχωριστά σε χάρτινο κουτί.

Διατίθενται οι ακόλουθες συσκευασίες: Γυάλινο φιαλίδιο με 500 mg, 1g και 2 g ιφωσφαμίδης.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Τα παρεντερικά φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να επιθεωρούνται οπτικά για την ύπαρξη σωματιδίων και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση.

Πριν από την παρεντερική χορήγηση, η ουσία πρέπει να είναι πλήρως διαλυμένη.

Χορήγηση:

Η ιφωσφαμίδη είναι αδρανής μέχρι να ενεργοποιηθεί από τα ηπατικά ένζυμα. Ωστόσο, απαιτείται ασφαλής χειρισμός. Το ξηρό περιεχόμενο του φιαλιδίου πρέπει να αραιώνεται σε Ύδωρ για Ενέσιμα ως ακολούθως:

Φιαλίδιο 500 mg: προσθέστε 6,25 mL Ύδωρ για Ενέσιμα Φιαλίδιο 1 g: προσθέστε 12,5 mL Ύδωρ για Ενέσιμα Φιαλίδιο 2 g: προσθέστε 25 mL Ύδωρ για Ενέσιμα Το προκύπτον διάλυμα ιφωσφαμίδης 8% δεν πρέπει να ενίεται άμεσα στη φλέβα. Το διάλυμα μπορεί να:

1. αραιωθεί σε διάλυμα λιγότερο από 4% και να ενεθεί άμεσα στη φλέβα, με τον ασθενή σε ύπτια θέση.

2. εγχυθεί σε διάλυμα δεξτρόζης 5% – φυσιολογικού ορού ή φυσιολογικού ορού για διάστημα 30 – 120 λεπτών.

3. ενεθεί άμεσα με έγχυση σε ταχύ ρυθμό, 4. αραιωθεί σε 3 x 1 λίτρα διαλύματος δεξτρόζης – φυσιολογικού ορού ή φυσιολογικού ορού και να εγχυθεί για διάστημα 24 ωρών. Κάθε λίτρο πρέπει να χορηγείται για διάστημα οκτώ ωρών, και να είναι πρόσφατα παρασκευασμένο ακριβώς πριν την έγχυση.

Οι επαναλαμβανόμενες ενδοφλέβιες εγχύσεις μεγάλων δόσεων ιφωσφαμίδης είχαν ως αποτέλεσμα την εμφάνιση τοπικού ερεθισμού.

Στις περιπτώσεις που η ιφωσφαμίδη χορηγείται ως εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση, συνιστώνται αυξημένες δόσεις mesna σε παιδιά, ασθενείς με πιθανή βλάβη του ουροθηλίου από προηγούμενες θεραπείες και ασθενείς που δεν προστατεύονται επαρκώς από τη συνήθη δόση mesna.

Η πρόσληψη υγρών των ασθενών στο σχήμα διαλείπουσας χορήγησης πρέπει να είναι τουλάχιστον 2 λίτρα σε 24 ώρες. Δεδομένου ότι η ιφωσφαμίδη μπορεί να έχει αντιδιουρητική επίδραση, μπορεί να απαιτείται η χορήγηση διουρητικού, ώστε να διασφαλιστεί η επαρκής αποβολή ούρων.

Τα ούρα πρέπει να αποστέλλονται για εργαστηριακή ανάλυση πριν και κατά τη λήξη κάθε κύκλου θεραπείας και ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται αναφορικά με την αποβολή ούρων και για ενδείξεις πρωτεϊνουρίας και αιματουρίας σε τακτικά μεσοδιαστήματα (4ωρα αν είναι εφικτό) κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής περιόδου. Ο ασθενής πρέπει να λάβει οδηγίες να αναφέρει οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα κυστίτιδας. Η ιφωσφαμίδη πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με κυστίτιδα οποιασδήποτε αιτιολογίας μέχρι να αντιμετωπισθεί θεραπευτικά.

Εάν ο αριθμός των λευκοκυττάρων είναι κάτω των 4.000/mm³ ή ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι κάτω των 100.000/mm³, δεν πρέπει να χορηγείται η θεραπεία με ιφωσφαμίδη, έως ότου ο αριθμός των αιματοκυττάρων επανέλθει σε φυσιολογικά επίπεδα.

Ο χειρισμός και η προετοιμασία της ιφωσφαμίδης πρέπει να συνάδουν πάντοτε με τις τρέχουσες οδηγίες για τον ασφαλή χειρισμό των κυτταροτοξικών παραγόντων.

Μπορεί να παρατηρηθούν δερματικές αντιδράσεις που σχετίζονται με τυχαία έκθεση στην ιφωσφαμίδη.

Συνιστώνται οι ακόλουθες συστάσεις προφύλαξης κατά τη διάρκεια του χειρισμού εξαιτίας του τοξικού χαρακτήρα της ουσίας:

Η ανασύσταση και χορήγηση πρέπει να πραγματοποιούνται μόνο από εκπαιδευμένο προσωπικό. Οι έγκυες γυναίκες και οι θηλάζουσες μητέρες που ανήκουν στο προσωπικό πρέπει να εξαιρούνται.

Συνιστάται η χρήση προστατευτικού ρουχισμού, γυαλιών, μασκών και γαντιών μίας χρήσης από PVC ή latex.

Πρέπει να ορίζεται ένας συγκεκριμένος χώρος για την ανασύσταση (κατά προτίμηση με σύστημα νηματικής ροής αέρα). Η επιφάνεια εργασίας πρέπει να προστατεύεται από πλαστικοποιημένο απορροφητικό χαρτί μίας χρήσης. Η τυχαία επαφή με το δέρμα ή τους οφθαλμούς πρέπει να αντιμετωπίζεται άμεσα με άφθονο νερό. Σαπούνι και νερό πρέπει να χρησιμοποιούνται στη συνέχεια στις μεμβράνες που δεν φέρουν βλεννογόνους υμένες. Οι διαρροές πρέπει να αφαιρούνται με στεγνές ή υγρές πετσέτες μίας χρήσης.

Απαιτείται προσοχή κατά την απόρριψη όλων των χρησιμοποιούμενων υλικών (συριγγών, βελονών και πετσετών μίας χρήσης κλπ.). Τα χρησιμοποιηθέντα αντικείμενα πρέπει να τοποθετούνται σε κατάλληλους ασφαλείς περιέκτες για άμεση καταστροφή σε κατάλληλο αποτεφρωτήρα υψηλής θερμοκρασίας με μετακαυστήρα.

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του προϊόντος πριν από τη χορήγηση, ανατρέξτε στην παράγραφο 6.6.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Baxter (Hellas) Ε.Π.Ε.

Μαρίνου Αντύπα 47 & Ανάφης 141 21 Ν. Ηράκλειο – Αττική Τηλ.: 210 28 80 000

8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα:

500 mg: 39654/16-09-2009 1 g: 39655/16-09-2009 2 g: 39656/16-09-2009 Κύπρος:

1 g: S00286 2 g: S00287

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα: Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 21 Δεκεμβρίου1979 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 16 Σεπτεμβρίου 2009 Κύπρος: Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26 Οκτωβρίου 2006 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 17 Δεκεμβρίου 2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

ΗΗ/ΜΜ/ΕΕΕΕ