INEGY — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. ONΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΙΔΙΟΣΚΕΥΑΣΜΑΤΟΣ INEGY Δισκία 10 mg/10 mg, 10 mg /20 mg, 10 mg /40 mg, ή 10 mg /80 mg

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπη και 10, 20, 40 ή 80 mg σιμβαστατίνη Έκδοχα :

Κάθε δισκίο 10/10 mg περιέχει 58,2 mg μονοϋδρική λακτόζη Κάθε δισκίο 10/20 mg περιέχει 126,5 mg μονοϋδρική λακτόζη Κάθε δισκίο 10/40 mg περιέχει 262,9 mg μονοϋδρική λακτόζη Κάθε δισκίο 10/80 mg περιέχει 535,8 mg μονοϋδρική λακτόζη Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Λευκά ως υπόλευκα δισκία σε σχήμα κάψουλας, με σημειωμένο το “311”, “312”, “313”, ή “315” στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Υπερχοληστερολαιμία Tο INEGY ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία της δίαιτας στους ασθενείς με πρωτοπαθή (ετερόζυγο οικογενή και μη οικογενή) υπερχοληστερολαιμία ή μικτή υπερλιπιδαιμία, όταν η χορήγηση ενός προϊόντος συνδυασμού κρίνεται κατάλληλη:

• σε ασθενείς, που δεν ρυθμίζονται κατάλληλα μόνο με στατίνη

• σε ασθενείς, στους οποίους ήδη έχει χορηγηθεί στατίνη μαζί με εζετιμίμπη To INEGY περιέχει εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη. H ουσία σιμβαστατίνη (20-40 mg) έδειξε ότι μειώνει την συχνότητα των καρδιαγγειακών επεισοδίων (βλέπε παράγραφο 5.1). Δεν έχει δειχθεί ακόμη ευεργετικό αποτέλεσμα του INEGY ή της εζετιμίμπης στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα.

Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (ΗοFH)

Tο INEGY ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία της δίαιτας στους ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Oι ασθενείς μπορεί επίσης να λαμβάνουν συμπληρωματικές θεραπείες (πχ. αφαίρεση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης- LDL).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Υπερχοληστερολαιμία Ο ασθενής θα πρέπει να υποβάλλεται σε κατάλληλη διαιτητική αγωγή για τη μείωση των λιπιδίων πριν και θα πρέπει να τη συνεχίζει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με INEGY.

Χορηγείται από το στόμα. Το δοσολογικό εύρος του INEGY είναι 10/10mg ημερησίως, ως 10/80 mg ημερησίως το βράδυ. Μπορεί να μην είναι διαθέσιμες όλες οι δοσολογίες σε όλα τα κράτη μέλη. Η τυπική δοσολογία είναι 10/20 mg ημερησίως ή 10/40 mg ημερησίως

χορηγούμενη ως εφάπαξ δόση το βράδυ. Η δόση των 10/80 mg συνιστάται μόνον σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακές επιπλοκές οι οποίοι δεν έχουν επιτύχει τους θεραπευτικούς τους στόχους με μικρότερες δόσεις και όταν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των πιθανών κινδύνων (βλέπε παράγραφο 4.4 και 5.1).

Κατά την έναρξη της θεραπείας ή την αναπροσαρμογή της δοσολογίας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το επίπεδο της χαμηλής πυκνότητας χοληστερόλης (LDL-C), η κατάσταση κινδύνου για στεφανιαία καρδιακή νόσο και η ανταπόκριση στην υπάρχουσα θεραπεία μείωσης χοληστερόλης.

Η δόση του INEGY πρέπει να εξατομικεύεται βάσει της γνωστής αποτελεσματικότητας της δοσολογίας των διαφόρων περιεκτικοτήτων του INEGY (βλέπε παράγραφο 5.1, Πίνακα 1) και την ανταπόκριση στην τρέχουσα θεραπεία μείωσης της χοληστερόλης. Αναπροσαρμογές της δοσολογίας, εάν απαιτηθεί, θα πρέπει να γίνουν σε διαστήματα όχι μικρότερα από 4 εβδομάδες. Το INEGY μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή. Το δισκίο δεν πρέπει να διχοτομείται.

Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία Η συνιστώμενη δοσολογία σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι INEGY 10/40 mg ημερησίως ή 10/80 mg ημερησίως το βράδυ. Το INEGY μπορεί να χορηγηθεί ως συμπληρωματικό άλλων θεραπειών που μειώνουν τα λιπίδια (π.χ. αφαίρεση LDL) σ’ αυτούς τους ασθενείς ή εάν τέτοιες θεραπείες δεν είναι διαθέσιμες.

Ταυτόχρονη χορήγηση με άλλα φαρμακευτικά σκευάσματα Η δόση του INEGY θα πρέπει να χορηγείται είτε  2 ώρες πριν ή  4 ώρες μετά τη χορήγηση σκευασμάτων που δεσμεύουν το χολικό οξύ.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν διλτιαζέμη ή αμλοδιπίνη ταυτόχρονα με το INEGY η δόση του INEGY δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10/40 mg/ημερησίως (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

Σε ασθενείς που λαμβάνουν αμιωδαρόνη ή βεραπαμίλη ταυτόχρονα με το INEGY, δόση του INEGY δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20mg ημερησίως (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.5).

Σε ασθενείς που λαμβάνουν δόσεις νιασίνης που χαμηλώνουν τα λιπίδια (1 g/ημερησίως)

ταυτόχρονα με το INEGY, η δόση τουINEGY δεν θα πρέπει να υπερβαίνει 10/20mg /ημερησίως (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.5).

Σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη, ή δαναζόλη, ταυτόχρονα με το INEGY, η δόση του INEGY δεν θα πρέπει να υπερβαίνει 10/10mg ημερησίως (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.5).

Χρήση σε ηλικιωμένους Δεν απαιτείται καμία αναπροσαρμογή της δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).

Χρήση στα παιδιά και στους εφήβους Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να πραγματοποιείται υπό την επίβλεψη ειδικού.

Έφηβοι ≥ 10 ετών (εφηβική κατάσταση: αγόρια στο Στάδιο Tanner ΙΙ και άνω και κορίτσια τουλάχιστον ένα έτος μετά την εμμηναρχή): Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10 -17 ετών) είναι περιορισμένη. Η συνήθης συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 10/10 mg μια φορά ημερησίως το βράδυ. Το συνιστώμενο δοσολογικό εύρος είναι 10/10 έως ένα μέγιστο 10/40 mg/ημερησίως (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιά < 10 ετών: Το INEGY δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών λόγω ανεπαρκών δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα (βλέπε παράγραφο 5.2). Η εμπειρία σε παιδιά προεφηβικής ηλικίας είναι περιορισμένη.

Χρήση σε ηπατική δυσλειτουργία Δεν είναι απαραίτητη η τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (Child Pugh score 5 ως 6). Δεν συνιστάται θεραπεία με INEGY σε ασθενείς με μέτρια (Child Pugh score 7 ως 9) ή σοβαρή (Child Pugh score 9) ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.4 και 5.2).

Χρήση σε νεφρική δυσλειτουργία Δεν είναι απαραίτητη η τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια. Εάν θεωρηθεί αναγκαίο, σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης  30 ml/min), μπορούν να χορηγηθούν με προσοχή δόσεις πάνω από 10 mg/10mg ημερησίως (βλέπε παράγραφο 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στην εζετιμίμπη, στη σιμβαστατίνη, ή σε κάποιο από τα έκδοχα.

Εγκυμοσύνη και θηλασμός (βλέπε παράγραφο 4.6).

Ενεργός ηπατική νόσος ή ανεξήγητα επιμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού.

Ταυτόχρονη χορήγηση των ισχυρών αναστολέων του συστήματος CYP3A4 (π.χ.

ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποζακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεάσης HIV (π.χ. νελφιναβίρη) και νεφαζοδόνη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι περισσότεροι ασθενείς, οι οποίοι παρουσίασαν ραβδομυόλυση ελάμβαναν θεραπεία με μία στατίνη ταυτόχρονα με εζετιμίμπη. Ωστόσο, ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με εζετιμίμπη ως μονοθεραπεία και πολύ σπάνια με την προσθήκη της εζετιμίμπης σε άλλα σκευάσματα, που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για ραβδομυόλυση.

To INEGY περιέχει σιμβαστατίνη. Η σιμβαστατίνη, όπως άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, προκαλούν περιστασιακά μυοπάθεια που εκδηλώνεται ως μυϊκός πόνος, ευαισθησία ή αδυναμία με επίπεδα της κινάσης κρεατίνης (CK) πάνω από 10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN). Η μυοπάθεια μερικές φορές εκδηλώνεται όπως η ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ως συνέπεια της μυοσφαιρινουρίας και πολύ σπάνια έχουν συμβεί θάνατοι. Ο κίνδυνος για μυοπάθεια αυξήθηκε με τα αυξημένα επίπεδα ανασταλτικής δράσης της HMG-CoA αναγωγάσης στο πλάσμα.

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, ο κίνδυνος για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση σχετίζεται με τη δοσολογία για την σιμβαστατίνη. Στη βάση δεδομένων μίας κλινικής μελέτης στην οποία 41.413 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη, από τους οποίους 24.747 (περίπου 60%) εντάχθηκαν σε μελέτες με διάμεση περίοδο παρακολούθησης τουλάχιστον για 4 χρόνια, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,03%, 0,08% και 0,61% για 20, 40 και 80 mg ημερησίως, αντιστοίχως. Σε αυτές τις μελέτες, οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν προσεκτικά και ορισμένα φαρμακευτικά σκευάσματα που είχαν αλληλεπιδράσεις, είχαν αποκλεισθεί.

Σε μία κλινική μελέτη στην οποία οι ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 80mg/ημερησίως (μέση παρακολούθηση 6,7 χρόνια) τα περιστατικά μυοπάθειας ήταν περίπου 1% σε σύγκριση με 0,02% για τους ασθενείς που λάμβαναν 20 mg/ημερησίως. Περίπου τα μισά από αυτά τα περιστατικά μυοπάθειας συνέβησαν κατά τη

διάρκεια του πρώτου χρόνου θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας κατά την διάρκεια καθενός από τα επόμενα έτη ήταν περίπου 0,1% (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1).

Μέτρηση της κινάσης της κρεατίνης Οι μετρήσεις της κινάσης της κρεατίνης (CK) δεν θα πρέπει να γίνονται μετά από κουραστική άσκηση ή όταν υπάρχει οποιαδήποτε προφανής διαφορετική αιτία για την αύξηση της CK επειδή αυτό δυσκολεύει την αξιολόγηση της τιμής της. Εάν τα επίπεδα της CK έχουν σημαντικά αυξηθεί από την έναρξη της θεραπείας (> 5 x ULN), θα πρέπει να μετρώνται και πάλι 5 ως 7 ημέρες αργότερα προκειμένου να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα.

Πριν από τη θεραπεία Όλοι οι ασθενείς που αρχίζουν θεραπεία με INEGY ή αυτοί των οποίων η δόση του INEGY έχει αυξηθεί, θα πρέπει να τους εφιστάται η προσοχή για τον κίνδυνο μυοπάθειας και να αναφέρουν αμέσως οποιοδήποτε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία.

Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν για ραβδομυόλυση.

Προκειμένου να καταγραφεί μία αρχική τιμή αναφοράς, θα πρέπει να γίνει μέτρηση της CK πριν από την έναρξη της θεραπείας στις ακόλουθες περιπτώσεις:

• Ηλικιωμένοι (ηλικίας ≥65 ετών)

• Γένους θηλυκού

• Νεφρική δυσλειτουργία

• Μη ελεγχόμενος υποθυρεοειδισμός

• Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών

• Προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας μετά από λήψη στατίνης ή φιβράτης

• Κατάχρηση αλκοόλ.

Σ’ αυτές τις καταστάσεις, ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε σχέση με το πιθανό όφελος και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν κάποιος ασθενής είχε παρουσιάσει προηγουμένως κάποια μυϊκή διαταραχή σε μία φιβράτη ή σε μία στατίνη, η θεραπεία με κάποιο σκεύασμα που περιέχει στατίνη (όπως το INEGY) θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα πριν την έναρξη ( > 5 x ULN) η θεραπεία δεν θα πρέπει να αρχίσει.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας Εάν παρουσιασθεί μυϊκός πόνος, αδυναμία ή κράμπες κατά την διάρκεια που κάποιος ασθενής λαμβάνει θεραπεία με INEGY, θα πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα της CK. Εάν αυτά τα επίπεδα έχουν προσδιορισθεί, χωρίς να έχει προηγηθεί εντατική άσκηση, σημαντικά αυξημένα (> 5 x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να σταματήσει. Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα CK είναι < 5 x ULN, θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας. Εάν υπάρχει υποψία μυοπάθειας για οποιοδήποτε λόγο, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.

Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα CK επιστρέψουν στα φυσιολογικά επίπεδα, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με INEGY ή έναρξη της αγωγής με ένα σκεύασμα που περιέχει στατίνη στη μικρότερη δόση και με στενή παρακολούθηση.

Έχει παρατηρηθεί μεγαλύτερη συχνότητα μυοπάθειας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τη δόση των 80 mg σιμβαστατίνη (βλέπε παράγραφο 5.1). Περιοδικοί έλεγχοι της CK συνιστώνται επειδή μπορεί να είναι χρήσιμες για τον προσδιορισμό υποκλινικών περιπτώσεων μυοπάθειας. Ωστόσο, δεν υπάρχει εγγύηση ότι αυτός ο έλεγχος θα αποτρέψει τη μυοπάθεια.

Η θεραπεία με INEGY θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά μερικές ημέρες πριν από προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση μείζονος σημασίας και όποτε παρουσιάζεται οποιοδήποτε ιατρικό ή χειρουργικό θέμα μείζονος σημασίας.

Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου μυοπάθειας που προκαλείται από τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε επίσης παράγραφο 4.5).

Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξήθηκε σημαντικά με την ταυτόχρονη λήψη INEGY με ισχυρούς αναστολείς του συστήματος CYP3A4 (όπως ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποζακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ.νελφιναβίρη), νεφαζοδόνη), καθώς και με κυκλοσπορίνη, δαναζόλη και γεμφιβροζίλη (βλέπε παράγραφο 4.2).

Λόγω του συστατικού σιμβαστατίνη του INEGY, ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξάνεται με την ταυτόχρονη χρήση άλλων φιβρατών, δόσεων νιασίνης που μειώνουν τα λιπίδια ( 1 g ημερησίως) ή ταυτόχρονης χορήγησης αμιωδαρόνης ή βεραπαμίλης με μεγαλύτερες δόσεις INEGY (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5). Ο κίνδυνος αυξάνει με την ταυτόχρονη χορήγηση της διλτιαζέμης ή αμλοδιπίνης με INEGY 10/80 mg (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5). Ο κίνδυνος για μυοπάθεια συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση φουσιδικού οξέος με INEGY (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συνεπώς, σχετικά με τους αναστολείς CYP3A4, η χορήγηση του INEGY, ταυτόχρονα με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποζακοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη και νεφαζοδόνη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.5). Εάν η θεραπεία με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποζακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη ή τελιθρομυκίνη δεν μπορεί να αποφευχθεί, η θεραπεία με INEGY πρέπει να διακοπεί κατά τη διάρκεια αυτής της θεραπείας. Επιπλέον, θα πρέπει να εφιστάται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση INEGY και ορισμένων λιγότερο ισχυρών αναστολέων του CYP3A4: φλουκοναζόλη, κυκλοσπορίνη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη (βλέπε παράγραφο 4.2 και 4.5). Ταυτόχρονη λήψη χυμού γκρέιπ φρουτ και INEGY θα πρέπει να αποφεύγεται.

Η δόση του INEGY δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/10 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φάρμακα με κυκλοσπορίνη ή δαναζόλη. Το όφελος της συνδυασμένης θεραπείας INEGY 10/10 mg ημερησίως με κυκλοσπορίνη, ή δαναζόλη θα πρέπει να εκτιμάται προσεκτικά έναντι του πιθανού κινδύνου από αυτούς τους συνδυασμούς (βλέπε παράγραφο 4.2 και 4.5).

Η συνδυασμένη χορήγηση του INEGY, σε δόσεις μεγαλύτερες από 10/20 mg ημερησίως με δόσεις νιασίνης (≥ 1 g ημερησίως) που ελαττώνουν τα λιπίδια. θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός και αν το κλινικό όφελος υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου της μυοπάθειας (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5).

Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση των αναστολέων της αναγωγάσης HMG-CoA και δόσεων νιασίνης (νικοτινικού οξέος), οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια ( 1g/ημερησίως), το καθένα από τα οποία μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια εάν χορηγηθεί ως μονοθεραπεία.

Οι γιατροί που σκοπεύουν να χορηγήσουν την συνδυασμένη θεραπεία με σιμβαστατίνη και δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος), οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια ( 1g/ημερησίως) ή προϊόντα που περιέχουν νιασίνη, πρέπει προσεκτικά να εκτιμήσουν τα πιθανά οφέλη και τους κινδύνους και να παρακολουθούν προσεκτικά τους ασθενείς για οποιαδήποτε σημεία και συμπτώματα μυϊκού πόνου, ευαισθησίας ή αδυναμίας, ειδικά κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας και όταν αυξηθεί η δοσολογία οποιουδήποτε από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα.

Σε μία ενδιάμεση ανάλυση μιας εν εξελίξει μελέτης κλινικών εκβάσεων, μία ανεξάρτητη επιτροπή που παρακολουθούσε την ασφάλεια διαπίστωσε μία μεγαλύτερη από ότι αναμενόταν συχνότητα μυοπάθειας σε Κινέζους ασθενείς που έλαβαν 40 mg σιμβαστατίνη ή εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg και νικοτινικό οξύ/λαροπιπράτη 2.000 mg/40 mg. Δεν παρατηρήθηκε εμφανής συμβολή της εζετιμίμπης στην αυξημένη συχνότητα μυοπάθειας. Γι 'αυτό, συνιστάται προσοχή όταν λαμβάνεται θεραπεία με INEGY από Κινέζους ασθενείς (ιδιαίτερα με δόσεις των 10/40 mg ή μεγαλύτερες) που συγχορηγούνται με δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος), οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια ( 1g/ημερησίως) ή προϊόντα που περιέχουν νιασίνη. Επειδή ο κίνδυνος για μυοπάθεια με στατίνες είναι δοσοεξαρτώμενος, η χρήση του INEGY 10/80 mg με δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος), οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια ( 1g/ημερησίως) ή προϊόντα που περιέχουν νιασίνη, δεν συνιστάται σε Κινέζους ασθενείς. Είναι άγνωστο αν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για μυοπάθεια σε άλλους Ασιάτες ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με σιμβαστατίνη συγχορηγούμενη με δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος), οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια ( 1g/ημερησίως) ή προϊόντα που περιέχουν νιασίνη.

Η συνδυασμένη χορήγηση του INEGY, σε δόσεις μεγαλύτερες από 10/20 mg ημερησίως με αμιωδαρόνη ή βεραπαμίλη θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός και αν το κλινικό όφελος υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου για μυοπάθεια (βλέπε παράγραφο 4.2 και 4.5).

Η συνδυασμένη θεραπεία χορήγησης INEGY σε δόσεις υψηλότερες των 10/40 mg ημερησίως με διλτιαζέμη, ή αμλοδιπίνη πρέπει να αποφεύγεται εκτός και αν το κλινικό όφελος είναι πιθανόν να υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου για μυοπάθεια (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του INEGY συγχορηγούμενου με φιβράτες δεν έχει μελετηθεί. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας όταν η σιμβαστατίνη συγχορηγείται με φιβράτες (ιδιαίτερα με γεμφιβροζίλη). Γι’ αυτό, η συγχορήγηση του INEGY με φιβράτες δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φουσιδικό οξύ και INEGY πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλ. παράγραφο 4.5). Μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο της προσωρινής διακοπής της θεραπείας με INEGY.

Ηπατικά Ένζυμα Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες συγχορήγησης σε ασθενείς που λαμβάνουν εζετιμίμπη με σιμβαστατίνη, παρατηρήθηκαν διαδοχικές αυξήσεις (> 3 x ULN) των τρανσαμινασών (βλέπε παράγραφο 4.8).

Συνιστάται να γίνεται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της θεραπείας με INEGY, και μετά στη συνέχεια, εάν ενδείκνυται κλινικά. Ασθενείς που τιτλοποιούνται στη δόση των 10/80 mg θα πρέπει να κάνουν έναν επιπλέον έλεγχο πριν από την τιτλοποίηση, 3 μήνες μετά την τιτλοποίηση στη δοσολογία των 10/80 mg και περιοδικά για το επόμενο διάστημα (π.χ.

κάθε εξάμηνο), για τον πρώτο χρόνο της θεραπείας. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αυξημένα

επίπεδα τρανσαμινασών στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται με ιδιαίτερη προσοχή και σ’ αυτούς τους ασθενείς πρέπει να επαναλαμβάνονται οι μετρήσεις αμέσως και στη συνέχεια να επαναλαμβάνονται αρκετά συχνά. Εάν τα επίπεδα των τρανσαμινασών δείχνουν αύξηση, και ιδιαίτερα αν αυξηθούν 3 x ULN και η αύξηση αυτή επιμένει, το φάρμακο θα πρέπει να διακοπεί.

Το INEGY θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ.

Ηπατική Ανεπάρκεια Το INEGY δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, διότι δεν είναι γνωστή η επίδραση της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της συγχορήγησης της εζετιμίμπης με σιμβαστατίνη αξιολογήθηκε σε ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία σε μια ελεγχόμενη κλινική μελέτη σε έφηβα αγόρια (Στάδιο Tanner IΙ ή άνω) και σε κορίτσια που ήταν τουλάχιστον ένα έτος μετά την εμμηναρχή.

Σ' αυτή την περιορισμένη ελεγχόμενη μελέτη, δεν υπήρξε γενικά ανιχνεύσιμη επίδραση στην ανάπτυξη ή στην σεξουαλική ωρίμανση σε έφηβα αγόρια ή κορίτσια, ή οποιαδήποτε επίδραση στη διάρκεια του κύκλου της εμμήνου ρήσης στα κορίτσια. Ωστόσο δεν έχουν μελετηθεί, οι επιδράσεις της εζετιμίμπης στην ανάπτυξη και στην σεξουαλική ωρίμανση για μια περίοδο θεραπείας >33 εβδομάδες (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8).

Δεν έχει μελετηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της συγχορήγησης εζετιμίμπης με δόσεις σιμβαστατίνης πάνω από 40 mg ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών.

Η εζετιμίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 10 ετών ή σε κορίτσια πριν την εμμηναρχή (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8).

Δεν έχει μελετηθεί η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εζετιμίμπη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 17 ετών για την μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας στην ενήλικη ζωή.

Φιβράτες Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης όταν συγχορηγείται με φιβράτες και για αυτό το λόγο δεν συνιστάται η συγχορήγηση του INEGY με φιβράτες (βλέπε παράγραφο 4.5).

Κυκλοσπορίνη Συνιστάται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας με INEGY, όταν χορηγείται ήδη κυκλοσπορίνη. Θα πρέπει να παρακολουθούνται οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν INEGY και κυκλοσπορίνη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Αντιπηκτικά Εάν το INEGY προστεθεί στη θεραπεία με βαρφαρίνη ή άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή φλουϊνδιόνη, η Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) πρέπει να ελέγχεται κατάλληλα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Διάμεση πνευμονοπάθεια Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας με ορισμένες στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα που εμφανίζονται μπορεί να συμπεριλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετό).

Εάν υπάρχει υποψία για κάποιο ασθενή ότι παρουσίασε διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με το INEGY πρέπει να διακοπεί.

Έκδοχα Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας της γαλακτόζης, ανεπάρκειας της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφησης της γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λάβουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα που ελαττώνουν τα λιπίδια, τα οποία μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται μόνα τους Ο κίνδυνος για μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης με φιβράτες. Επιπλέον, υπάρχει μία αλληλεπίδραση φαρμακοκινητικής της σιμβαστατίνης με τη γεμφιβροζίλη που οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα σιμβαστατίνης στο πλάσμα (βλέπε παρακάτω Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις). Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με την συγχορήγηση σιμβαστατίνης με δόσεις νιασίνης, οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια ( 1g/ημερησίως) (βλέπε παράγραφο 4.4).

Οι φιβράτες μπορεί να αυξήσουν την απέκκριση της χοληστερόλης στη χολή με αποτέλεσμα την εμφάνιση χολολιθίασης. Σε μία προκλινική μελέτη σε σκύλους, η εζετιμίμπη αύξησε τη χοληστερόλη στη χολή της χοληδόχου κύστης (βλέπε παράγραφο 5.3). Παρά το ότι η σημασία του προκλινικού αυτού ευρήματος για τον άνθρωπο είναι άγνωστη, η συγχορήγηση του INEGY με φιβράτες δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Συστάσεις κατά τη συνταγογράφηση σκευασμάτων που αλληλεπιδρούν, συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα (περαιτέρω λεπτομέρειες παρέχονται στο κείμενο, βλέπε επίσης παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).

Αλληλεπιδράσεις Φαρμάκων που Σχετίζονται με Αυξημένο Κίνδυνο για Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση

ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας με INEGY.

Χυμός γκρέιπ φρούτ Να αποφεύγετε το χυμό γκρέιπ φρούτ όταν λαμβάνετε INEGY Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο INEGY Νιασίνη: Σε μία μελέτη με 15 υγιείς ενήλικες, η ταυτόχρονη χορήγηση του INEGY (10/20 mg ημερησίως για 7 ημέρες) προκάλεσε μικρή αύξηση στις μέσες τιμές AUC της νιασίνης (22%)

και του νικοτινουρικού οξέος (19%) χορηγούμενο ως NIASPAN δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης (1.000 mg για 2 ημέρες και 2.000 mg για 5 ημέρες μετά από πρωινό χαμηλών λιπαρών). Στην ίδια μελέτη, η ταυτόχρονη χορήγηση του NIASPAN αύξησε ελαφρώς την μέση τιμή AUC του ezetimibe (9%), του συνολικού ezetimibe (26%), της σιμβαστατίνης (20%)

και του οξέος της σιμβαστατίνης (35%). Αυτές οι αυξήσεις δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων με μεγαλύτερες δόσεις σιμβαστατίνης δεν έχουν διεξαχθεί.

Εζετιμίμπη Aντιόξινα: Ταυτόχρονη χορήγηση με αντιόξινα μείωσε το ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης αλλά δεν είχε επίδραση στη βιoδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. O μειωμένος αυτός ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Χολεστυραμίνη: Ταυτόχρονη χορήγηση με χολεστυραμίνη μείωσε τη μέση AUC της συνολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονιδίο της εζετιμίμπης) περίπου κατά 55%. Η σταδιακή μείωση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL-C) λόγω της προσθήκης του INEGY στη χολεστυραμίνη μπορεί να περιορισθεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλέπε παράγραφο 4.2).

Κυκλοσπορίνη: Σε μία μελέτη οκτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού, με κάθαρση κρεατινίνης 50ml/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, μία εφάπαξ δόση εζετιμίμπης 10 mg οδήγησε σε αύξηση κατά 3,4 φορές ( εύρος από 2,3 ως 7,9 φορές) της μέσης τιμής AUC για τη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με ένα υγιή πληθυσμό ελέγχου, που έλαβε μόνο εζετιμίμπη από μία άλλη μελέτη (n=17). Σε μία διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής με μεταμόσχευση νεφρού με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (που ελάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλές άλλες θεραπείες, παρουσίασε μεγαλύτερη έκθεση κατά 12- φορές στη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους μάρτυρες που ταυτόχρονα ελάμβαναν μόνο εζετιμίμπη. Σε μία διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η καθημερινή χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με μία εφάπαξ δόση κυκλοσπορίνης 100-mg κατά την ημέρα 7, οδήγησε σε μέση αύξηση 15% στην AUC της κυκλοσπορίνης ( εύρος 10% μείωση ως 51% αύξηση) σε σύγκριση με μία εφάπαξ δόση 100 mg κυκλοσπορίνης μόνον. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά με την επίδραση της συγχορήγησης της εζετιμίμπης στην έκθεση στην κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. Συνιστάται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας με INEGY όταν χορηγείται κυκλοσπορίνη. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης πρέπει να ελέγχονται σε ασθενείς που λαμβάνουν INEGY και κυκλοσπορίνη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Φιβράτες: Ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιβράτης ή γεμφιβροζίλης αύξησε τις συγκεντρώσεις της συνολικής εζετιμίμπης περίπου κατά 1,5 και 1,7 φορές, αντίστοιχα. Παρόλο που οι αυξήσεις αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές, δεν συνιστάται η συγχορήγηση του INEGY με φιβράτες (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η σιμβαστατίνη είναι υπόστρωμα του κυτοχρώματος P450 3A4. Ισχυροί αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4 αυξάνουν τον κίνδυνο της μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνοντας τη συγκέντρωση της ανασταλτικής δράσης της αναγωγάσης HMG-CoA στο πλάσμα κατά τη διάρκεια θεραπείας με σιμβαστατίνη. Σ’ αυτούς τους αναστολείς συμπεριλαμβάνονται η ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποζακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), και νεφαζοδόνη. Η ταυτόχρονη χορήγηση ιτρακοναζόλης οδήγησε σε μία περισσότερο από 10- πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης (ο δραστικός β-υδροξυοξύ μεταβολίτης). Η τελιθρομυκίνη προκάλεσε 11-πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης.

Γι’ αυτό, ο συνδυασμός με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποζακοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη,και νεφαζοδόνη αντενδείκνυται. Εάν η θεραπεία με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποζακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη ή τελιθρομυκίνη δεν μπορεί να αποφευχθεί, η χορήγηση του INEGY πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Θα πρέπει να εφιστάται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση του INEGY και ορισμένων λιγότερο ισχυρών αναστολέων του CYP3A4: φλουκοναζόλη, κυκλοσπορίνη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη (βλέπε παράγραφο 4.2 και 4.4).

Φλουκοναζόλη: Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης με την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης και φλουκοναζόλης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κυκλοσπορίνη: Ο κίνδυνος μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση κυκλοσπορίνης ιδιαίτερα με μεγάλες δόσεις INEGY (βλέπε παράγραφο 4.2 και 4.4). Γι αυτό, η δόση INEGY δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/10 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη. Παρόλο που ο μηχανισμός δεν είναι πλήρως κατανοητός, η κυκλοσπορίνη έχει δείξει ότι αυξάνει την AUC των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης. Η αύξηση της AUC του οξέος της σιμβαστατίνης, προκύπτει προφανώς, εν μέρει, από την αναστολή του CYP3A4.

Δαναζόλη: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση δαναζόλης με μεγαλύτερες δόσεις INEGY(βλέπε παράγραφο 4.2 και 4.4).

Γεμφιβροζίλη: Η γεμφιβροζίλη αυξάνει την AUC του οξέος της σιμβαστατίνης κατά 1,9-φορές, πιθανόν λόγω της αναστολής της οδού γλυκουρονιδίωσης.

Αμιωδαρόνη: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση αμιωδαρόνης με υψηλές δόσεις σιμβαστατίνης (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε μία κλινική μελέτη αναφέρθηκε μυοπάθεια στο 6 % των ασθενών που έλαβαν σιμβαστατίνη 80 mg και αμιωδαρόνη. Γι' αυτό η δόση του INEGY δε θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν συγχορηγούμενη θεραπεία με αμιωδαρόνη, εκτός και αν το κλινικό όφελος είναι πιθανόν να υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου της μυοπάθειας και της ραβδομυόλυσης.

Αναστολείς Διαύλων Ασβεστίου

• Βεραπαμίλη: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξάνει με τη συγχορήγηση βεραπαμίλης με σιμβαστατίνη 40 mg ή 80 mg (βλέπε παράγραφο 4.4).Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής, η ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης με βεραπαμίλη οδήγησε σε αύξηση κατά 2,3 –φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης, προφανώς, εν μέρει, λόγω της αναστολής του CYP3A4. Γι' αυτό, η δόση του INEGY δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία βεραπαμίλη, εκτός και αν το κλινικό όφελος φαίνεται να υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση.

• Διλτιαζέμη: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται με τη συγχορήγηση διλτιαζέμης με σιμβαστατίνη 80 mg (βλέπε παράγραφο 4.4).Ο κίνδυνος μυοπάθειας σε ασθενείς που λαμβάνουν 40 mg δεν αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής, η ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης με σιμβαστατίνη προκάλεσε αύξηση κατά 2,7-φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης, προφανώς λόγω της αναστολής του CYP3A4. Γι' αυτό, η δόση του INEGY δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/40 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία διλτιαζέμης, εκτός και αν το κλινικό όφελος φαίνεται να υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση.

• Αμλοδιπίνη: Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αμλοδιπίνη σε συγχορήγηση με σιμβαστατίνη 80 mg βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια. Ο κίνδυνος μυοπάθειας σε ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 40 mg δεν αυξήθηκε με τη συγχορήγηση αμλοδιπίνης. Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής, η συγχορήγηση αμλοδιπίνης προκάλεσε αύξηση κατά 1,6 φορές στην έκθεση του οξέος της σιμβαστατίνης. Γι' αυτό, η δόση του INEGYδεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10/40 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με αμλοδιπίνη, εκτός και αν το κλινικό όφελος φαίνεται να υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση.

Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση του φουσιδικού οξέος με INEGY (βλέπε παράγραφο 4.4). Ειδικές οδοί του μεταβολισμού του φουσιδικού οξέος στο ήπαρ δεν είναι γνωστοί, ωστόσο, μπορεί να θεωρηθεί πιθανή μία αλληλεπίδραση μεταξύ του φουσιδικού οξέος και των αναστολέων της αναγωγάσης HMG-CoA, που μεταβολίζονται μέσω του συστήματος CYP-3A4.

Χυμός γκρέιπ φρούτ : Ο χυμός γκρέιπ φρούτ αναστέλλει το κυτόχρωμα P450 3A4. Η ταυτόχρονη λήψη μεγάλων ποσοτήτων (πάνω από 1 λίτρο ημερησίως) χυμού γκρέϊπ φρούτ και σιμβαστατίνης οδήγησε σε αύξηση κατά 7-φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης.

Η λήψη 240 ml χυμού γκρέϊπ φρούτ κατά το πρωί και σιμβαστατίνης κατά το βράδυ οδήγησε επίσης σε μία αύξηση κατά 1,9 φορές. Συνεπώς, η λήψη χυμού γκρέϊπ φρούτ κατά την διάρκεια της θεραπείας με INEGY θα πρέπει να αποφεύγεται.

Κολχικίνη: Έχουν γίνει αναφορές για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση με την ταυτόχρονη χορήγηση κολχικίνης και σιμβαστατίνης, σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση ασθενών που λαμβάνουν αυτόν τον συνδυασμό.

Ριφαμπικίνη: Επειδή η ριφαμπικίνη είναι ένας ισχυρός CYP3A4 επαγωγέας, οι ασθενείς που λαμβάνουν μακράς διάρκειας θεραπεία με ριφαμπικίνη (π.χ. θεραπεία για φυματίωση)

μπορεί να παρατηρήσουν απώλεια της αποτελεσματικότητας της σιμβαστατίνης. Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής σε υγιείς εθελοντές, η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης (AUC) στο πλάσμα για το οξύ της σιμβαστατίνης μειώθηκε κατά 93% με ταυτόχρονη χορήγηση της ριφαμπικίνης.

Επιδράσεις του INEGY στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Σε προκλινικές μελέτες παρατηρήθηκε ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και των φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 και 3Α4, ή την Ν- ακετυλοτρανσφεράση.

Αντιπηκτικά: Η ταυτόχρονη χορήγηση της εζετιμίμπης (10 mg μία φορά ημερησίως) δεν είχε σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στο χρόνο προθρομβίνης σε μία μελέτη δώδεκα υγιών ενηλίκων ανδρών. Ωστόσο, έχουν γίνει αναφορές μετά την κυκλοφορία για αύξηση της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR), σε ασθενείς στους

οποίους η εζετιμίμπη προστέθηκε σε βαρφαρίνη ή φλουϊνδιόνη. Εάν το INEGY προστεθεί σε βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή φλουϊνδιόνη, το INR πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η σιμβαστατίνη δεν έχει ανασταλτική επίδραση στο P450 3A4. Γι’ αυτό, δεν αναμένεται να επηρεάσει τα επίπεδα στο πλάσμα άλλων ουσιών που μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 3A4.

Αντιπηκτικά χορηγούμενα από το στόμα: Σε δύο κλινικές μελέτες, η μία σε υγιείς εθελοντές και η άλλη σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η σιμβαστατίνη σε δόσεις 20- 40 mg/ημερησίως ενίσχυσε μετρίως την επίδραση των κουμαρινικών αντιπηκτικών: o χρόνος προθρομβίνης, που αναφέρεται ως Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR), αυξήθηκε σε σχέση με τις αρχικές τιμές από 1,7 σε 1,8 και από 2,6 σε 3,4 στους υγιείς εθελοντές και στους ασθενείς των μελετών αντιστοίχως. Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις αυξημένου INR. Σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά, πρέπει να προσδιορίζεται ο χρόνος προθρομβίνης πριν την έναρξη της θεραπείας με INEGY και αρκετά συχνά κατά την διάρκεια του πρώτου καιρού της θεραπείας, ώστε να διασφαλισθεί ότι δεν έχει εμφανισθεί σημαντική μεταβολή στο χρόνο προθρομβίνης. Μόλις εξασφαλισθεί σταθερός χρόνος προθρομβίνης μπορεί στη συνέχεια οι χρόνοι προθρομβίνης να ελέγχονται στα διαστήματα που συνήθως συνιστώνται για τους ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν η δόση του INEGY αλλάξει ή διακοπεί, θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με σιμβαστατίνη δεν έχει σχετισθεί με αιμορραγία ή με αλλαγές στο χρόνο προθρομβίνης στους ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.

4.6 Κύηση και γαλουχία

Κύηση:

Η αρτηριοσκλήρυνση είναι μία χρόνια διαδικασία, και για το λόγο αυτό η διακοπή της θεραπείας με παράγοντες μείωσης των λιπιδίων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης θα πρέπει να έχει μικρή επίδραση στο μακροχρόνιο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.

Το INEGY αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση του INEGY κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Μελέτες σε ζώα με τη θεραπεία συνδυασμού έδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλέπε παράγραφο 5.3).

Η ασφάλεια της σιμβαστατίνης στις εγκυμονούσες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με σιμβαστατίνη σε εγκυμονούσες γυναίκες. Έχουν γίνει σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομήτριας έκθεσης σε αναστολείς της ΗΜG-CoA αναγωγάσης. Ωστόσο, σε μία ανάλυση περίπου 200 κυήσεων που παρακολουθήθηκαν αναδρομικά όπου υπήρξε έκθεση κατά το πρώτο τρίμηνο στη σιμβαστατίνη ή σε άλλο δομικά συγγενή αναστολέα της ΗΜG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα εμφάνισης των συγγενών ανωμαλιών ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρουσιάσθηκε στο γενικό πληθυσμό.

Αυτός ο αριθμός των κυήσεων ήταν στατιστικά επαρκής ώστε να αποκλεισθεί μία αύξηση κατά 2,5-φορές ή μεγαλύτερη συγγενών ανωμαλιών πάνω από την υπάρχουσα συχνότητα.

Αν και δεν υπάρχει ένδειξη ότι η συχνότητα των συγγενών ανωμαλιών σε απογόνους των οποίων οι γονείς λαμβάνουν σιμβαστατίνη ή άλλο δομικά συγγενή αναστολέα της ΗΜG-CoA αναγωγάσης διαφέρει από αυτή που παρατηρήθηκε στο γενικό πληθυσμό, η θεραπεία της μητέρας με σιμβαστατίνη μπορεί να μειώσει τα εμβρυϊκά επίπεδα των μεβαλονικών ενώσεων,

τα οποία είναι πρόδρομες ενώσεις της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Για το λόγο αυτό το INEGY δεν θα πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που εγκυμονούν, που προσπαθούν να συλλάβουν ή υποπτεύονται ότι εγκυμονούν. Η θεραπεία με INEGY θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή μέχρις ότου επιβεβαιωθεί ότι δεν υπάρχει εγκυμοσύνη (βλέπε παράγραφο 4.3).

Δεν είναι διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χορήγηση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Γαλουχία:

Το INEGY αντενδείκνυται κατά την διάρκεια της γαλουχίας. Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό, εάν τα δραστικά συστατικά του INEGY εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα (βλέπε παράγραφο 4.3).

4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, όταν οδηγείτε ή χειρίζεσθε μηχανήματα, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι έχει αναφερθεί ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Το INEGY (ή συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της σιμβαστατίνης ισοδύναμων με το INEGY)

έχει αξιολογηθεί για την ασφάλεια σε περίπου 12.000 ασθενείς σε κλινικές μελέτες.

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών έχει κατηγοριοποιηθεί σύμφωνα με τα ακόλουθα:

Πολύ συχνές (> 1/10), Συχνές (≥ 1/100, < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Πολύ σπάνιες (< 1/10.000) συμπεριλαμβανομένων των μεμονωμένων αναφορών.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με INEGY (N=2.404) και με μεγαλύτερη συχνότητα από ότι με το εικονικό φάρμακο (N=1.340).

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με INEGY (N=9.595) και με μεγαλύτερη συχνότητα από ότι με την χορήγηση στατινών ως μονοθεραπεία (N=8.883).

Παιδιατρικοί Ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών)

Σε μια μελέτη σε έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n=248), παρατηρήθηκαν αυξήσεις στην ALT και/ή AST (≥3X ULN, συνεχόμενα) στο 3% (4 ασθενείς) των ασθενών που έλαβαν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη συγκριτικά με το 2% (2 ασθενείς) στην ομάδα μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη. Αυτές οι τιμές ήταν αντίστοιχα 2% (2 ασθενείς) και 0% για αύξηση της CPK (≥10XULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις μυοπάθειας.

Αυτή η δοκιμή δεν ήταν κατάλληλη για σύγκριση των σπάνιων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου.

Εργαστηριακές τιμές:

Σε μελέτες συγχορήγησης, η συχνότητα σημαντικών κλινικά αυξήσεων στις τρανσαμινάσες του ορού (ALT και/ή AST  3 X ULN, διαδοχικά) ήταν 1,7% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με INEGY. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικά ασυμπτωματικές, δεν σχετίζονταν με χολόσταση και επανέρχονταν στα αρχικά επίπεδα μετά τη διακοπή της θεραπείας ή με συνεχιζόμενη τη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κλινικά σημαντικές αυξήσεις της CK (> 10 X ULN) παρουσιάσθηκαν σε 0,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με INEGY.

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου Οι ακόλουθες επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του INEGY ή κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών ή τη χρήση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου με ένα από τα μεμονωμένα συστατικά Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος: θρομβοπενία, αναιμία Διαταραχές του νευρικού συστήματος: περιφερική νευροπάθεια, επηρεασμένη μνήμη Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα, και του μεσοθωράκιου:

βήχας, δύσπνοια, διάμεση πνευμονοπάθεια (βλέπε παράγραφο 4.4).

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος: δυσκοιλιότητα, παγκρεατίτιδα, γαστρίτιδα.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: αλωπεκία, πολύμορφο ερύθημα, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένου του εξανθήματος, κνίδωση, αναφυλαξία, αγγειοοίδημα.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού: μυϊκές κράμπες, μυοπάθεια*/ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.4)

Σε μία κλινική μελέτη, παρουσιάσθηκε μυοπάθεια συνήθως σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 80 mg/ ημερησίως σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 20mg/ ημερησίως (1,0% έναντι 0,02%, αντιστοίχως).

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: μειωμένη όρεξη Αγγειακές διαταραχές: έξαψη, υπέρταση.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: άλγος.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων: ηπατίτιδα/ ίκτερος, ηπατική ανεπάρκεια, χολολιθίαση, χολοκυστίτιδα Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού: στυτική δυσλειτουργία Ψυχιατρικές διαταραχές: κατάθλιψη, αϋπνία Σπανίως έχει αναφερθεί σύνδρομο υπερευαισθησίας που περιελάμβανε ορισμένα από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: αγγειοοίδημα, σύνδρομο προσομοιάζον στον ερυθηματώδη λύκο, ρευματική πολυμυαλγία, δερματομυοσίτιδα, αγγειίτιδα, θρομβοπενία, ηωσινοφιλία, αυξημένη ταχύτητα καθίζησης ερυθροκυττάρων, αρθρίτιδα και αρθραλγία, κνίδωση, αντιδράσεις φωτοευαισθησίας, πυρεξία, έξαψη, δύσπνοια και αίσθημα κακουχίας.

*

Εργαστηριακές τιμές: αυξημένες τιμές αλκαλικής φωσφατάσης, μη φυσιολογική τιμή ελέγχου της ηπατικής λειτουργίας.

Οι ακόλουθες επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:

• διαταραχές κατά τον ύπνο, συμπεριλαμβανομένων των εφιαλτών

• απώλεια μνήμης

• σεξουαλική δυσλειτουργία

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ληφθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα.

Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης (1.000mg/kg) και σιμβαστατίνης (1.000mg/kg) ήταν καλά ανεκτή όταν χορηγήθηκε από το στόμα σε μελέτες οξείας τοξικότητας σε ποντικούς και αρουραίους. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημεία τοξικότητας σε αυτά τα ζώα. Η υπολογισθείσα LD και για τις δύο κατηγορίες ήταν εζετιμίμπη  1.000mg/kg/σιμβαστατίνη  1.000mg/kg.

Σε κλινικές μελέτες η χορήγηση της εζετιμίμπης 50mg ημερησίως σε 15 υγιή άτομα έως 14 ημέρες ή 40 mg ημερησίως σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία για έως 56 ημέρες, ήταν γενικά καλά ανεκτή. Έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις υπερδοσολογίας, από τις οποίες οι περισσότερες δεν έχουν συσχετισθεί με ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν δεν ήταν σοβαρές. Στα ζώα, δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από εφάπαξ δόσεις χορηγούμενες από το στόμα των 5.000 mg/kg εζετιμίμπης σε αρουραίους και ποντικούς και 3.000 mg/kg σε σκύλους.

Έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις υπερδοσολογίας. Η μέγιστη δόση που είχε ληφθεί ήταν 3,6 g. Όλοι οι ασθενείς ανάρρωσαν χωρίς συνέπειες.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες που τροποποιούν τα λιπίδια, Κωδικός ATC: C10BA02 To INEGY (εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη) είναι ένα προϊόν που ελαττώνει τα λιπίδια, αναστέλλοντας επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και συναφών φυτικών στερολών και αναστέλλοντας την ενδογενή σύνθεση της χοληστερόλης.

Μηχανισμός δράσης:

Η χοληστερόλη του πλάσματος προέρχεται από την εντερική απορρόφηση και την ενδογενή σύνθεση. Το INEGY περιέχει εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη, δύο παράγοντες που ελαττώνουν τα λιπίδια με αλληλοσυμπληρούμενο μηχανισμό δράσης. Το INEGY μειώνει την αυξημένη ολική χοληστερόλη (ολική – C), την LDL – C, την απολιποπρωτεΐνη Β (Αpo B), τα τριγλυκερίδια (ΤG) και την χοληστερόλη με μη-υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (non HDL- C) και αυξάνει την χοληστερόλη με υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη ( HDL-C) μέσω διπλής αναστολής της απορρόφησης και σύνθεσης της χοληστερόλης.

Η εζετιμίμπη αναστέλλει την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη χορηγούμενη από το στόμα είναι δραστική και έχει μηχανισμό δράσης που διαφέρει από άλλες κατηγορίες σκευασμάτων που μειώνουν τη χοληστερόλη (π.χ. στατίνες, ενώσεις που δεσμεύουν τα χολικά οξέα (ρητίνες), παράγωγα ινικού οξέος και φυτικές στανόλες). Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερόλης, Niemann-Pick Cl-Like 1 ( NPC1L1), που είναι υπεύθυνος για την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των φυτοστερολών.

Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στις ψηκτροειδείς παρυφές του λεπτού εντέρου και εμποδίζει την απορρόφηση της χοληστερόλης, οδηγώντας σε μία μείωση της προσαγόμενης εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. Οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και από κοινού, οι δύο αυτοί διαφορετικοί μηχανισμοί παρέχουν συμπληρωματικά μείωση της χοληστερόλης. Σε μία κλινική μελέτη δύο εβδομάδων σε 18 υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της εντερικής χοληστερόλης κατά 54 % σε σύγκριση με το placebo.

Διεξήχθη μία σειρά προκλινικών μελετών για να προσδιορισθεί η εκλεκτικότητα της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [14C] χοληστερόλης χωρίς καθόλου επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, λιπαρών οξέων, χολικών οξέων, προγεστερόνης, αιθυνυλοιστραδιόλης ή των λιποδιαλυτών βιταμινών Α και D.

Μετά τη χορήγηση από το στόμα, η σιμβαστατίνη, η οποία είναι μία αδρανής λακτόνη, υδρολύεται στο ήπαρ στην αντίστοιχη ενεργό μορφή β-υδροξυοξύ, που έχει ισχυρή δραστικότητα στην αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης (3 υδροξυ-3 μεθυλογλουταρυλο CoA αναγωγάση). Αυτό το ένζυμο καταλύει την μετατροπή της HMG-CoA σε μεβαλονικό, ένα πρώιμο και περιοριστικό του ρυθμού στάδιο στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης.

Η σιμβαστατίνη έχει δείξει ότι μειώνει τις φυσιολογικές αλλά και τις αυξημένες συγκεντρώσεις της LDL-χοληστερόλης. H LDL C σχηματίζεται από πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (VLDL) και καταβολίζεται κυρίως από τον υψηλής συγγένειας LDL υποδοχέα. Ο μηχανισμός με τον οποίο επιτυγχάνεται μείωση της LDL με τη σιμβαστατίνη, μπορεί να περιλαμβάνει και τη μείωση των συγκεντρώσεων της VLDL χοληστερόλης (VLDL-C) και την επαγωγή του LDL υποδοχέα, οδηγώντας σε μειωμένη παραγωγή και αυξημένο καταβολισμό της LDL χοληστερόλης. Η αποπολιπρωτεΐνη Β επίσης μειώνεται ουσιαστικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη. Επιπρόσθετα, η σιμβαστατίνη αυξάνει μέτρια την HDL χοληστερόλη και μειώνει τα τριγλυκερίδια του πλάσματος. Ως αποτέλεσμα αυτών των αλλαγών ο λόγος της ολικής χοληστερόλης προς την HDL-χοληστερόλη και της LDL- προς την HDL-χοληστερόλη μειώνεται.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, το INEGY μείωσε σημαντικά την ολική C, LDL-C, ApoB, τα τριγλυκερίδια (ΤG) και τη μη HDL-C και αύξησε την ΗDL-C σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία.

Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία Σε μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη διάρκειας 8 εβδομάδων, 240 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που ήδη ελάμβαναν μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη και δεν είχαν επιτύχει το στόχο στην μείωση της LDL (2,6 ως 4,1 mmol/l [100 ως 160 mg/dl], ανάλογα με τα αρχικά χαρακτηριστικά), σύμφωνα με το πρόγραμμα Νational Cholesterol Education Program (NCEP), τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε εζετιμίμπη 10 mg ή placebo επιπροσθέτως στην υπάρχουσα θεραπεία με σιμβαστατίνη. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη και που δεν βρίσκονταν στο στόχο LDL-C στην έναρξη της

μελέτης (~80 %), σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη πέτυχαν τον στόχο LDL-C στο τέλος της μελέτης σε σύγκριση με ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε placebo συγχορηγούμενο με σιμβαστατίνη, 76 % και 21,5 %, αντιστοίχως.

Οι αντίστοιχες μειώσεις LDL-C για την εζετιμίμπη ή placebo που συγχορηγήθηκε με σιμβαστατίνη ήταν επίσης σημαντικά διαφορετικές (27 % ή 3 % αντιστοίχως). Επιπλέον, η εζετιμίμπη που συγχορηγήθηκε με σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά την ολική C, την Apo B και τα τριγλυκερίδια (ΤG), σε σύγκριση με το placebo που συγχορηγήθηκε με σιμβαστατίνη.

Σε μία πολυκεντρική, διπλά –τυφλή μελέτη, διάρκειας 24 εβδομάδων, 214 ασθενείς με τύπου 2 σακχαρώδη διαβήτη που έλαβαν θεραπεία με θειαζολιδινεδιόνες (ροσιγλιταζόνη ή πιογλιταζόνη) για τουλάχιστον 3 μήνες και σιμβαστατίνη 20 mg τουλάχιστον για 6 εβδομάδες, με μέση τιμή LDL-C 2,4 mmol/L (93 mg/dl), τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε σιμβαστατίνη 40 mg ή τα συγχορηγούμενα δραστικά συστατικά ισοδύναμα με INEGY 10mg/20mg. Το INEGY 10mg/20mg ήταν σημαντικά περισσότερο αποτελεσματικό από την διπλάσια δόση σιμβαστατίνης ως 40 mg στην περαιτέρω μείωση της LDL-C (-21% και 0% αντιστοίχως), της ολικής–C (-14% και -1% αντιστοίχως), της Apo B (-14% και -2% αντιστοίχως),και της χοληστερόλης μη-υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (non HDL-C) (-20% και -2% αντιστοίχως), πέρα από τη μείωση που παρατηρήθηκε με σιμβαστατίνη 20 mg. Τα αποτελέσματα για την HDL-C και TG μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας δεν διέφεραν σημαντικά. Τα αποτελέσματα δεν είχαν επηρεασθεί από το είδος της θεραπείας με θειαζολιδινεδιόνη.

Η αποτελεσματικότητα των διαφορετικών δοσολογικών περιεκτικοτήτων του INEGY (10/10 ως 10/80 mg ημερησίως) έχει αποδειχθεί σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων, που συμπεριέλαβε όλες τις διαθέσιμες δόσεις του INEGY και όλες τις σχετιζόμενες δόσεις σιμβαστατίνης. Όταν συγκρίθηκαν οι ασθενείς που έλαβαν όλες τις δόσεις του INEGY με τους ασθενείς που έλαβαν όλες τις δόσεις σιμβαστατίνης, το INEGY μείωσε σημαντικά την ολική C, την LDL-C και τα TG (βλέπε Πίνακα 1) καθώς και την Apo B (-42% και -29% αντιστοίχως), τη μη-HDL-C (-49% και -34% αντιστοίχως) και C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (- 33% και - 9% αντιστοίχως). Οι επιδράσεις του INEGY στην HDL-C ήταν παρόμοιες με τις επιδράσεις που παρουσιάσθηκαν με τη σιμβαστατίνη. Περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι το INEGY αύξησε σημαντικά την HDL-C σε σύγκριση με το placebo.

Πίνακας 1 Ανταπόκριση στο INEGY σε ασθενείς με Πρωτοπαθή Υπερχοληστερολαιμία (Μέσηα % Μεταβολή από την αρχική τιμή χωρίς θεραπεία β)

Θεραπεία (Ημερήσια δοσολογία) N Ολική -C LDL-C HDL-C TGα Συγκεντρωτικά στοιχεία (Όλες 353 -38 -53 +8 -28 οι δοσολογίες του INEGY) γ Συγκεντρωτικά στοιχεία (Όλες οι δοσολογίες της 349 -26 -38 +8 -15 σιμβαστατίνης) γ Εζετιμίμπη 10 mg 92 -14 -20 +7 -13 Placebo 93 +2 +3 +2 -2 INEGY ανά δοσολογία 10/10 87 -32 -46 +9 -21 10/20 86 -37 -51 +8 -31 10/40 89 -39 -55 +9 -32 10/80 91 -43 -61 +6 -28 Σιμβαστατίνη ανά δοσολογία

10 mg 81 -21 -31 +5 -4 20 mg 90 -24 -35 +6 -14 40 mg 91 -29 -42 +8 -19 80 mg 87 -32 -46 +11 -26 α Για τριγλυκερίδια, μέση % μεταβολή από την αρχική τιμή β Αρχική τιμή – χωρίς κανένα φάρμακο που μειώνει τα λιπίδια γ Οι συγκεντρωτικές δόσεις INEGY (10/10-10/80), μείωσαν σημαντικά την ολική-C, LDL-C, και TG, σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη και αύξησαν σημαντικά την HDL-C σε σύγκριση με το placebo.

Σε μία παρόμοια σχεδιασμένη μελέτη, τα αποτελέσματα για όλες τις παραμέτρους λιπιδίων ήταν γενικά παρόμοια. Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση αυτών των δύο κλινικών μελετών, η ανταπόκριση των λιπιδίων στο INEGY ήταν παρόμοια σε ασθενείς με επίπεδα τριγλυκεριδίων μεγαλύτερα από ή μικρότερα από 200 mg/dl.

Σε μία πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη κλινική μελέτη (ENHANCE), 720 ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg (n=357) ή σιμβαστατίνη 80 mg (n=363) για 2 χρόνια. Ο πρωταρχικός σκοπός της μελέτης ήταν να ερευνήσει την επίδραση της θεραπείας συνδυασμού εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη στο πάχος του έσω-μέσω χιτώνα καρωτίδας (ΕΜΚ) σε σύγκριση με την μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. Η επίδραση αυτού του ενδιάμεσου δείκτη στην καρδιακή νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει ακόμα δειχθεί.

Το πρωταρχικό τελικό σημείο της μελέτης, η αλλαγή στη μέση ΙΜΤ και των έξι τμημάτων της καρωτίδας, δεν διέφερε σημαντικά (p=0,29) μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας όπως μετρήθηκε από υπέρηχο B-mode. Η εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg και η σιμβαστατίνη 80 mg περιόρισαν το πάχος του έσω-μέσω χιτώνα καρωτίδας στο 0,0111 mm και 0,0058 mm αντίστοιχα, καθ' όλη τη 2 ετή διάρκεια της μελέτης(αρχική μέση τιμή ΙΜΤ 0,68 mm και 0,69 mm αντιστοίχως.

Η εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg μείωσε σημαντικά περισσότερο τις LDL-C, ολική-C, Apo B, και TG, σε σχέση με τη σιμβαστατίνη 80 mg. Η εκατοστιαία αύξηση της HDL-C ήταν όμοια και στις δύο θεραπευτικές ομάδες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν για την εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με simvastatin 80 mg ήταν σύμφωνα με το γνωστό προφίλ ασφάλειας τους.

Το INEGY περιέχει σιμβαστατίνη. Σε δύο μεγάλες ελεγχόμενες με placebo κλινικές μελέτες, τη Σκανδιναβική Μελέτη Επιβίωσης της Σιμβαστατίνης (20-40 mg, Ν=4.444 ασθενείς) και τη Μελέτη Καρδιακής Προστασίας (40 mg, Ν= 20.536 ασθενείς), αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις της θεραπείας με σιμβαστατίνη σε ασθενείς με μεγάλο κίνδυνο στεφανιαίου επεισοδίου λόγω υπάρχουσας στεφανιαίας καρδιακής νόσου, σακχαρώδης διαβήτη, νόσου των περιφερικών αγγείων, ιστορικού εγκεφαλικού επεισοδίου ή άλλης αγγειοεγκεφαλικής νόσου. Η σιμβαστατίνη έχει αποδείξει ότι μειώνει: τον κίνδυνο της ολικής θνησιμότητας μειώνοντας τους θανάτους από στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD), τον κίνδυνο μη θανατηφόρων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου και εγκεφαλικών επεισοδίων και την ανάγκη εφαρμογής επεμβάσεων στεφανιαίας και μη στεφανιαίας επαναγγείωσης.

Κατά την Μελέτη Αποτελεσματικότητας Επιπλέον Μειώσεων της Χοληστερόλης και Ομοκυστεϊνης (SEARCH) αξιολογήθηκε το αποτέλεσμα της θεραπείας με σιμβαστατίνη 80 mg έναντι 20 mg (μέσος χρόνος παρακολούθησης 6,7 χρόνια) σχετικά με αγγειακά επεισόδια μείζονος σημασίας (ΑΕΜΣ, ορίζεται ως θανατηφόρα ΣΚΝ, μη-θανατηφόρα ΕΜ, διαδικασία στεφανιαίας επαναγγείωσης, μη-θανατηφόρο ή θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο, ή διαδικασία περιφερικής επαναγγείωσης) σε 12.064 ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη συχνότητα των ΑΕΜΣ μεταξύ των 2 ομάδων. σιμβαστατίνη 20 mg (n = 1553 25,7 %) έναντι σιμβαστατίνης 80 mg (n = 1477, 24,5 %); RR 0,94, 95 % CI:

0,88 έως 1,01. Η απόλυτη διαφορά σχετικά με την LDL-C μεταξύ των δύο ομάδων κατά την

διάρκεια της μελέτης ήταν 0,35 ± 0,01 mmol/L. Τα προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοια μεταξύ των 2 ομάδων θεραπείας εκτός του ότι η συχνότητα μυοπάθειας ήταν περίπου 1,0 % σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 80 mg σε σύγκριση με 0,02 % σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 20 mg. Περίπου το ήμισυ αυτών των περιστατικών μυοπάθειας παρουσιάσθηκε κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας. Η συχνότητα μυοπάθειας κατά την διάρκεια κάθε επόμενου χρόνου θεραπείας ήταν περίπου 0,1%.

Δεν έχει δειχθεί ακόμη ευεργετικό αποτέλεσμα του INEGY ή της εζετιμίμπης στην καρδιακή νοσηρότητα και θνησιμότητα.

Κλινικές Μελέτες σε Παιδιατρικούς Ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών)

Σε μια πολυκεντρική διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη, 142 αγόρια (σταδίου ΙΙ Tanner και άνω) και 106 κορίτσια μετά την εμμηναρχή, ηλικίας 10 έως 17 ετών (μέσος όρος ηλικίας 14,2 χρόνια) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH) με αρχικά επίπεδα τιμής της LDL-C μεταξύ 4,1 και 10,4 mmol/l τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε εζετιμίμπη 10 mg συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg) ή μόνο σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg) για 6 εβδομάδες, εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με 40 mg σιμβαστατίνης ή 40 mg σιμβαστατίνης μόνο για επιπλέον 27 εβδομάδες και στη συνέχεια σε ανοικτή μελέτη συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη (10 mg, 20 mg ή 40 mg) για 20 εβδομάδες.

Την εβδομάδα 6, η εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη (σε όλες τις δόσεις) μείωσε σημαντικά την ολική C (38% vs 26%), την LDL-C (49% vs 34%), την Apo B (39% vs 27%) και την μη-HDL-C (47% vs 33%) συγκριτικά με την χορήγηση μόνον σιμβαστατίνης (σε όλες τις δόσεις). Τα αποτελέσματα για τις δύο ομάδες θεραπείας ήταν παρόμοια για τα τριγλυκερίδια (TG) και την HDL-C (-17% vs -12% και +7% vs +6%, αντίστοιχα). Την εβδομάδα 33, τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με εκείνα της εβδομάδας 6 και σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που λάμβαναν εζετιμίμπη και 40 mg σιμβαστατίνης (62%) είχαν επιτύχει τον ιδανικό στόχο σύμφωνα με το πρόγραμμα Νational Cholesterol Education Program (NCEP) APP (<2,8 mmol/L[110 mg/dl]) σε σύγκριση με την LDL-C σε όσους έλαβαν 40 mg σιμβαστατίνης (25%). Την εβδομάδα 53, κατά το τέλος της παράτασης της ανοιχτής μελέτης, οι επιδράσεις στις παραμέτρους των λιπιδίων διατηρήθηκαν.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης συγχορηγούμενης με δόσεις σιμβαστατίνης πάνω από 40 mg ημερησίως δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών. Δεν έχει μελετηθεί η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εζετιμίμπη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 17 ετών.

Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (ΗoFH)

Μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη, διάρκειας 12 εβδομάδων διεξήχθη σε ασθενείς με κλινική και/ή γονοτυπική διάγνωση της ομόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας (HoFH).

Αναλύθηκαν τα στοιχεία μίας υποομάδας ασθενών (n=14), που ελάμβαναν σιμβαστατίνη 40mg κατά την έναρξη. Αύξηση της δόσης της σιμβαστατίνης από 40 σε 80 mg (n=5), προκάλεσε μείωση της LDL-C κατά 13% σε σχέση με την αρχική τιμή με σιμβαστατίνη 40mg.

Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της σιμβαστατίνης ισοδύναμο με το INEGY (10mg/40mg και 10mg/80mg συγκεντρωτικά, n=9), προκάλεσε μείωση της LDL-C κατά 23% σε σχέση με την αρχική τιμή με σιμβαστατίνη 40mg. Σ’ αυτούς τους ασθενείς που συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη ισοδύναμο με INEGY (10mg/80mg, n=5), παρουσιάσθηκε μείωση της LDL-C κατά 29 % σε σχέση με την αρχική τιμή με σιμβαστατίνη 40 mg.

Στένωση Αορτής Η μελέτη σιμβαστατίνης και εζετιμίμπης για τη θεραπεία της στένωσης της αορτής (SEAS), ήταν μία πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, με μέση διάρκεια 4,4 χρόνια η οποία διεξήχθη σε 1.873 ασθενείς με ασυμπτωματική στένωση αορτής (ΑS), τεκμηριωμένη με Doppler μέτρησης μέγιστης ταχύτητας ροής στην αορτική βαλβίδα εντός των ορίων 2,5 έως 4,0 m/s. Εντάχθηκαν μόνο οι ασθενείς, οι οποίοι δε θεωρήθηκε ότι χρειάζονται θεραπεία με στατίνη για τη μείωση του κινδύνου αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν

θεραπεία με εικονικό φάρμακο ή με συγχορήγηση ezetimibe 10mg και simvastatin 40 mg ημερησίως.

Το κύριο τελικό σημείο ήταν ο συνδυασμός καρδιαγγειακών συμβαμάτων μείζονος σημασίας (MCE), όπως καρδιαγγειακού θανάτου, χειρουργικής επέμβασης για αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας (AVR),συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (CHF) σαν αποτέλεσμα επιδείνωσης της στένωσης της αορτής, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, παράκαμψη με μόσχευμα της στεφανιαίας αρτηρίας (CABG), διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI), νοσηλεία λόγω ασταθούς στηθάγχης και μη αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου. Τα σημαντικά δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν συνδυασμοί υποσυνόλων των κατηγοριών συμβαμάτων κύριων τελικών σημείων.

Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη 10mg /40mg δεν μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο MCE. Το πρωταρχικό αποτέλεσμα παρουσιάσθηκε σε 333 ασθενείς (35,3%) στην ομάδα εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη και σε 355 ασθενείς (38,2%)στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο (ποσοστό κινδύνου στην ομάδα εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη 0,96, 95% CI , 0,83 έως 1,12, p=0,59). Η αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας διεξήχθη σε 267 ασθενείς (28,3%) στην ομάδα εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη και σε 278 ασθενείς (29,9%) στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο(ποσοστό κινδύνου1,00, 95% CI 0,84, 1,18, p=0,97). Μερικοί ασθενείς είχαν ισχαιμικά καρδιαγγειακά επεισόδια στην ομάδα με εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη(n=148)

από ότι στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο (n=187) (ποσοστό κινδύνου 0.78, 95% CI ,0.63 έως 0.97, p=0.02), λόγω μικρότερου αριθμού ασθενών που είχαν υποβληθεί σε επέμβαση παράκαμψης στεφανιαίας αρτηρίας.

Καρκίνος εμφανίστηκε περισσότερο συχνά στην ομάδα ezetimibe/simvastatin (105 έναντι 70, p=0,01). Η κλινική σημασία αυτής της παρατήρησης δεν είναι βέβαιη. Στη μετα-ανάλυση που συμπεριλαμβάνει ενδιάμεσα αποτελέσματα δύο μεγάλων, μεγάλης διάρκειας, σε εξέλιξη μελετών με ezetimibe/simvastatin (n=10.319 σε ενεργό θεραπεία, 10.298 σε ελεγχόμενη θεραπεία, ασθενείς-έτη=18.246 σε ενεργό θεραπεία, 18.255 σε ελεγχόμενη θεραπεία) δε σημειώθηκε αύξηση του ποσοστού για καρκίνο (313 ενεργό θεραπεία, 326 ελεγχόμενη.

(ποσοστό κινδύνου 0,96, 95% διάστημα εμπιστοσύνης, 0,82, έως 1,12, p=0,61).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση φαρμακοκινητικής όταν συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη με σιμβαστατίνη.

Απορρόφηση:

Το INEGY είναι βιοϊσοδύναμο με τη συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της σιμβαστατίνης.

Εζετιμίμπη Κατόπιν χορήγησης από το στόμα, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και συζεύγνυται σε μεγάλο βαθμό σε ένα φαρμακολογικά ενεργό φαινολικό γλυκουρονίδιο (γλυκουρονίδιο εζετιμίμπης). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C max) απαντώνται μέσα σε 1 ως 2 ώρες για το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης και 4 έως 12 ώρες για την εζετιμίμπη. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιορισθεί επειδή το συστατικό είναι ουσιαστικά αδιάλυτο σε υδατικά διαλύματα, κατάλληλα για ενέσιμα.

Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα πλούσια σε λιπαρά ή μη λιπαρά), δεν έχει επίδραση στην βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης εζετιμίμπης, όταν αυτή χορηγήθηκε ως δισκία 10 mg.

Η διαθεσιμότητα του δραστικού β-υδρόξυ οξέος στη συστηματική κυκλοφορία, μετά από μία από του στόματος χορήγηση σιμβαστατίνης, βρέθηκε ότι είναι μικρότερη από 5 % της δόσης, κάτι που είναι συμβατό με την εκτενή αποβολή πρώτης διόδου στο ήπαρ. Οι κύριοι μεταβολίτες της σιμβαστατίνης στο ανθρώπινο πλάσμα είναι το β-υδρόξυ οξύ και τέσσερις επιπλέον δραστικοί μεταβολίτες.

Σχετικά με την κατάσταση νηστείας, τα επίπεδα στο πλάσμα τόσο του δραστικού όσο και όλων των αναστολέων δεν επηρεάσθηκαν όταν η σιμβαστατίνη χορηγήθηκε αμέσως πριν από ένα δοκιμαστικό γεύμα.

Κατανομή:

Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται κατά 99,7% και 88 ως 92% με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος, αντιστοίχως.

Η σιμβαστατίνη και το β-υδρόξυ οξύ δεσμεύονται με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος (95 %).

Η φαρμακοκινητική των απλών και πολλαπλών δόσεων της σιμβαστατίνης έδειξε ότι δεν παρουσιάζεται συσσώρευση του φαρμακευτικού προϊόντος μετά από πολλαπλή δοσολογία. Σε όλες τις παραπάνω μελέτες φαρμακοκινητικής, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα των αναστολέων παρουσιάσθηκε 1,3 ως 2,4 ώρες μετά τη χορήγηση.

Βιομετατροπή:

Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται πρωταρχικά στο λεπτό έντερο και στο ήπαρ μέσω σύζευξης σε γλυκουρονίδιο (αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική απέκκριση. Παρατηρήθηκε ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (αντίδραση φάση Ι) σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν.

Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα αποτελώντας περίπου 10 ως 20% και 80 ως 90% του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα αντιστοίχως. Αμφότερα, η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης απεκκρίνονται βραδέως από το πλάσμα με αποδεδειγμένη σημαντική εντεροηπατική ανακύκλωση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της εζετιμίμπης και του γλυκουρονίδιου της εζετιμίμπης είναι περίπου 22 ώρες.

Η σιμβαστατίνη είναι μία ανενεργός λακτόνη, που εύκολα υδρολύεται in vivo στο αντίστοιχο β- υδρόξυ οξύ, έναν ισχυρό αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης. Η υδρόλυση λαμβάνει χώρα κυρίως στο ήπαρ και ο ρυθμός υδρόλυσης στο ανθρώπινο πλάσμα είναι πολύ βραδύς.

Στον άνθρωπο η σιμβαστατίνη απορροφάται καλά και υφίσταται εκτενή απέκκριση πρώτης διόδου στο ήπαρ. Η απέκκριση στο ήπαρ εξαρτάται από την ηπατική ροή του αίματος. Το ήπαρ είναι η κύρια περιοχή δράσης με επακόλουθη απέκκριση ισοδύναμων ενώσεων του φαρμακευτικού προϊόντος στη χολή. Συνεπώς η διαθεσιμότητα της δραστικής ουσίας στη συστηματική κυκλοφορία είναι μικρή.

Κατόπιν ενδοφλέβιας έγχυσης του μεταβολίτη β-υδρόξυ οξύ, ο χρόνος ημίσειας ζωής κυμαίνονταν στις 1,9 ώρες.

Αποβολή:

Κατόπιν χορήγησης από του στόματος 14C- εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η συνολική εζετιμίμπη αποτελούσε περίπου το 93% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου

78% και 11% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας επανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα αντιστοίχως κατά τη διάρκεια συλλογής 10 ημερών. Μετά από 48 ώρες, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Κατόπιν χορήγησης από του στόματος ραδιενεργού σιμβαστατίνης στον άνθρωπο, 13 % της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα και 60 % στα κόπρανα εντός 96 ωρών. Το ποσό που ανακτήθηκε στα κόπρανα αποτελεί το απορροφημένο φαρμακευτικό προϊόν ισοδύναμο με αυτό που απεκκρίθηκε στη χολή καθώς επίσης μη απορροφημένο φαρμακευτικό προϊόν. Κατόπιν ενδοφλέβιας ένεσης του μεταβολίτη β-υδρόξυ οξύ, μόνο 0,3 %, κατά μέσο όρο, της ενδοφλέβιας δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα με μορφή αναστολέων.

Ειδικοί πληθυσμοί:

Παιδιατρικοί ασθενείς Η απορρόφηση και ο μεταβολισμός της εζετιμίμπης ήταν παρόμοιοι μεταξύ παιδιών και εφήβων (10 έως 18 ετών) και ενηλίκων. Με βάση τη συνολική εζετιμίμπη, δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ εφήβων και ενηλίκων. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία φαρμακοκινητικής στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας <10 ετών. Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς περιλαμβάνει ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH), ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH) ή σιτοστερολαιμία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Γηριατρικοί ασθενείς Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα για την ολική εζετιμίμπη ήταν 2-φορές υψηλότερες στους ηλικιωμένους (>65 ετών) από ότι στους νέους (18 ως 45 ετών). Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ηλικιωμένων και νέων ατόμων που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ηπατική ανεπάρκεια Μετά από μία εφάπαξ δόση εζετιμίμπης 10 mg, η μέση συγκέντρωση κάτω από την καμπύλη AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,7- φορές σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (Child Pugh score 5 ή 6) σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε μία πολλαπλών δόσεων μελέτη διάρκειας 14 ημερών (10mg ημερησίως) σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (Child Pugh score 7 έως 9), η μέση ΑUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 4 φορές κατά την ημέρα 1 και ημέρα 14 σε σύγκριση με υγιή άτομα. Δεν απαιτήθηκε αναπροσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια.

Λόγω των αγνώστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή (Child Pugh score >9) ηπατική ανεπάρκεια, η εζετιμίμπη δεν συνιστάται σ’ αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.2 και 4.4).

Νεφρική Ανεπάρκεια Μετά από μία εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο (n=8, μέση κάθαρση κρεατινίνης CrCl < 30ml/min) η μέση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,5 φορές σε σύγκριση με υγιή άτομα (n=9) (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτή τη μελέτη (με μεταμόσχευση νεφρού και λαμβάνοντας πολλαπλές δόσεις φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης) είχε 12 φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη.

Σε μία μελέτη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <30ml/min), οι συγκεντρώσεις του πλάσματος των ολικών αναστολέων μετά από μία εφάπαξ δόση ενός σχετικού με την αναγωγάση HMG-CoA αναστολέα ήταν περίπου δύο φορές μεγαλύτερες από αυτές των υγιών εθελοντών.

Φύλο Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα για την ολική εζετιμίμπη ήταν ελαφρά μεγαλύτερες (περίπου 20%) σε γυναίκες από ότι σε άνδρες. Η μείωση LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ανδρών και των γυναικών που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες συνδυασμού με εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη οι τοξικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν ουσιαστικά οι τυπικές αντιδράσεις που σχετίζονται με στατίνες.

Μερικές από τις τοξικές αντιδράσεις ήταν περισσότερο έντονες από ότι είχαν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας μόνον με στατίνες. Αυτό αποδίδεται σε φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις μετά από χορήγηση συνδυασμένης θεραπείας. Τέτοιες αλληλεπιδράσεις δεν εμφανίσθηκαν στις κλινικές μελέτες. Μυοπάθειες εμφανίσθηκαν σε αρουραίους μόνον μετά από έκθεση σε δόσεις οι οποίες ήταν αρκετές φορές μεγαλύτερες από ότι η ανθρώπινη θεραπευτική δόση (περίπου 20 φορές το επίπεδο AUC για σιμβαστατίνη και 1.800 φορές το επίπεδο AUC για τους ενεργούς μεταβολίτες). Δεν υπήρξε απόδειξη ότι η συγχορήγηση της εζετιμίμπης επηρέασε την μυοτοξική δυνατότητα της σιμβαστατίνης.

Σε σκύλους στους οποίους συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη και στατίνες, παρατηρήθηκαν σε χαμηλή έκθεση επιδράσεις στο ήπαρ ( 1 φορά της ανθρώπινης AUC). Παρατηρήθηκαν σημαντικές αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων (ALT, AST) με απουσία ιστικής νέκρωσης.

Παρατηρήθηκαν ιστοπαθολογικά ευρήματα στο ήπαρ (υπερπλασία του χοληδόχου πόρου, συσσώρευση χρωστικών, διήθηση μονοπύρηνων κυττάρων και λίγων ηπατοκυττάρων) σε σκύλους στους οποίους συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη. Αυτές οι αλλαγές δεν παρουσίασαν εξέλιξη με την παράταση της δόσης ως 14 μήνες. Γενική υποχώρηση των ηπατικών ευρημάτων παρατηρήθηκε με την διακοπή της δόσης. Αυτά τα ευρήματα ήταν σε συμφωνία με εκείνα που έχουν περιγραφεί με αναστολείς HMG-CoA ή αποδίδονται στα πολύ χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης που παρατηρήθηκαν στους προσβεβλημένους σκύλους.

Η ταυτόχρονη χορήγηση της εζετιμίμπης και της σιμβαστατίνης δεν ήταν τερατογόνος σε αρουραίους. Σε κουνέλια σε κατάσταση κύησης παρατηρήθηκε ένας μικρός αριθμός σκελετικών δυσμορφιών (συγκερασμός ουραίων σπονδύλων, μειωμένος αριθμός ουραίων σπονδύλων).

Σε μία σειρά δοκιμών in vivo και in vitro η εζετιμίμπη, που χορηγήθηκε μόνη ή σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη, δεν παρουσίασε γενοτοξικό δυναμικό.

Μελέτες σε ζώα για χρόνια τοξικότητα της εζετιμίμπης δεν προσδιόρισαν κάποιο όργανο για τοξικές επιδράσεις. Σε σκύλους που έλαβαν για 4 εβδομάδες εζετιμίμπη (0,03mg/kg ημερησίως) η συγκέντρωση χοληστερόλης στην χοληδόχο κύστη αυξήθηκε κατά 2,5 ως 3,5 φορές. Ωστόσο, σε μία μελέτη ενός έτους σε σκύλους που έλαβαν δόσεις ως 300 mg/kg ημερησίως, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα χολολιθίασης ή άλλες ηπατοχολικές επιδράσεις. Η σημασία αυτών των στοιχείων για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστή. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ο κίνδυνος λιθογένεσης που σχετίζεται με τη θεραπευτική χορήγηση της εζετιμίμπης.

Έλεγχοι καρκινογένεσης μακράς διάρκειας με την εζετιμίμπη ήταν αρνητικοί.

Η εζετιμίμπη δεν είχε επίδραση στην γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων, ούτε βρέθηκε ότι είναι τερατογόνος σε αρουραίους και κουνέλια, ούτε ότι είχε επίδραση στην εμβρυϊκή και μετεμβρυϊκή ανάπτυξη. Η εζετιμίμπη διαπερνά τον φραγμό του πλακούντα σε εγκύους αρουραίους και κουνέλια που έλαβαν πολλαπλές δόσεις των 1.000 mg/kg ημερησίως.

Βάσει συμβατικών μελετών σε ζώα σχετικά με την φαρμακοδυναμική, τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητα και καρκινογένεση, δεν υπάρχουν άλλοι κίνδυνοι για τον ασθενή που μπορεί να αναμένονται σε σχέση με το φαρμακολογικό μηχανισμό. Στις μέγιστες ανεκτές δόσεις τόσο σε αρουραίους όσο και σε κουνέλια, η σιμβαστατίνη δεν προκάλεσε εμβρυϊκές δυσμορφίες και δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα, στην αναπαραγωγική λειτουργία ή την ανάπτυξη του νεογέννητου.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Bουτυλοϋδροξυανισόλη Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Υπρομελλόζη Λακτόζη μονοϋδρική Μαγνήσιο στεατικό Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Προπυλεστέρας γαλλικός

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 300C.

Κυψέλες: Φυλάσσετε στον αρχικό περιέκτη για να προστατεύονται από την υγρασία και το φως.

Φιάλες: Φυλάσσετε τις φιάλες ερμητικά κλειστές για να προστατεύονται από την υγρασία και το φως.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη.

INEGY 10 mg /10 mg , 10 mg /20 mg , 10 mg /40 mg .

Λευκές φιάλες HDPE με σφράγιση από έλασμα αλουμινίου, λευκό πώμα πολυπροπυλενίου ασφαλές για τα παιδιά, και αποξηραντικό διοξείδιο του πυριτίου, που περιέχουν 100 δισκία.

INEGY 10 mg /10 mg Κυψέλες τύπου cold formed push-through, που αποτελούνται από έλασμα PVC/αλουμίνιο/φιλμ πολυαμιδίου, επικαλυμμένα σε φύλλα βινυλο/αλουμινίου σε συσκευασίες των 7, 10, 14, 28, 30, 50,56, 84, 98, 100, ή 300 δισκίων.

Κυψέλες μοναδιαίων δόσεων τύπου cold formed push-through, που αποτελούνται από έλασμα PVC/αλουμίνιο/φιλμ πολυαμιδίου, επικαλυμμένα σε φύλλα βινυλο/αλουμινίου, σε συσκευασίες των 30, 50,100, ή 300 δισκίων.

INEGY 10 mg /20 mg , 10 mg /40 mg

Κυψέλες τύπου push-through από αδιαφανές πολυχλωροτριφθοροεθυλένιο /PVC, που σφραγίζεται με φύλλο αλουμινίου επικαλυμμένο με βινύλιο σε συσκευασίες των 90 δισκίων.

INEGY 10 mg /20 mg , 10 mg /40 mg και 10 mg /80 mg Κυψέλες τύπου push-through από αδιαφανές πολυχλωροτριφθοροεθυλένιο /PVC, που σφραγίζεται με φύλλο αλουμινίου επικαλυμμένο με βινύλιο σε συσκευασίες των 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 ή 300 δισκίων.

Κυψέλες μοναδιαίων δόσεων τύπου push-through, από αδιαφανές πολυχλωροτριφθοροεθυλένιο /PVC, που σφραγίζεται με φύλλο αλουμινίου επικαλυμμένο με βινύλιο σε συσκευασίες των 30, 50, 100, ή 300 δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε Αγίου Δημητρίου 63 17456 Άλιμος Τηλ. 210 9897300

8. Αριθμός άδειας κυκλοφορίας

(10+10)mg : 37263/16-9-2011 (10+20)mg : 37263/16-9-2011 (10+40)mg : 37263/16-9-2011 (10+80)mg : 37263/16-9-2011

10. Ημερομηνία πρώτης άδειας / Ανανέωση άδειας

(10+10)mg : 29539/20-4-2011 (10+20)mg : 29540/20-4-2011 (10+40)mg : 29541/20-4-2011 (10+80)mg : 29542/20-4-2011

11. Ημερομηνία αναθεώρησης του κειμένου