INEGY

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων, Κωδικός ATC: C10BA02 Η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη είναι ένα προϊόν μείωσης των λιπιδίων που αναστέλλει επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χολεστερόλης και των συναφών φυτικών στερολών και αναστέλλει την ενδογενή σύνθεση της χολεστερόλης.

Μηχανισμός δράσης

Εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη Η χοληστερόλη του πλάσματος προέρχεται από την εντερική απορρόφηση και την ενδογενή σύνθεση. H εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη περιέχει εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη, δύο ενώσεις που μειώνουν τα λιπίδια με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης. H εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη μειώνει την αυξημένη ολική χοληστερόλη (ολική-C), την LDL-C, την απολιποπρωτεΐνη Β (Apo B), τα τριγλυκερίδια (TG), και τη χοληστερόλη λιποπρωτεΐνης μη υψηλής πυκνότητας (non HDL-C), και αυξάνει τη χοληστερόλη λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL-C) μέσω διπλής αναστολής της απορρόφησης και σύνθεσης της χολεστερόλης.

Eζετιμίμπη Η εζετιμίμπη αναστέλλει την εντερική απορρόφηση της χολεστερόλης. Η εζετιμίμπη είναι δραστική από του στόματος και έχει μηχανισμό δράσης που διαφέρει από άλλες κατηγορίες ουσιών που μειώνουν τη χοληστερόλη (π.χ. στατίνες, συμπλοκοποιητές των χολικών οξέων [ρητίνες], παράγωγα ινικού οξέος, και φυτικές στανόλες). Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερολών, Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPCILI), ο οποίος είναι υπεύθυνος για την εντερική πρόσληψη της χοληστερόλης και των φυτοστερολών. Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στις ψηκτροειδείς παρυφές του λεπτού εντέρου και αναστέλλει την απορρόφηση της χοληστερόλης, οδηγώντας σε μείωση της προσαγόμενης εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. Οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και από κοινού, οι δύο αυτοί ξεχωριστοί μηχανισμοί παρέχουν συμπληρωματική μείωση της χοληστερόλης. Σε μία κλινική μελέτη 2 εβδομάδων σε 18 υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η εζετιμίμπη ανέστειλε την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης κατά 54%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Πραγματοποιήθηκε μια σειρά προκλινικών μελετών για τον προσδιορισμό της εκλεκτικότητας της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χολεστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [14C] χολεστερόλης χωρίς καμία επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, των λιπαρών οξέων, των χολικών οξέων, της προγεστερόνης, της αιθινυλοιστραδιόλης, ή των λιποδιαλυτών βιταμινών Α και D.

Σιμβαστατίνη Μετά την από του στόματος λήψη, η σιμβαστατίνη, η οποία είναι μία αδρανής λακτόνη, υδρολύεται στο ήπαρ στην αντίστοιχη ενεργό μορφή, β-υδροξυοξύ, η οποία έχει ισχυρή δραστικότητα στην αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης (3 υδροξυ - 3 μεθυλογλουταρυλο CoA αναγωγάση). Αυτό το ένζυμο καταλύει την μετατροπή της HMG-CoA σε μεβαλονικό εστέρα, ένα πρώιμο και περιοριστικό του ρυθμού στάδιο στη βιοσύνθεση της χολεστερόλης. Η σιμβαστατίνη έχει δείξει ότι μειώνει τόσο τις φυσιολογικές όσο και τις αυξημένες συγκεντρώσεις της LDL-C. H LDL σχηματίζεται από πολύ χαμηλής πυκνότητας πρωτεΐνη (VLDL) και καταβολίζεται κυρίως από τον υψηλής συγγένειας LDL υποδοχέα. Ο μηχανισμός της επίδρασης της σιμβαστατίνης στη μείωση της LDL μπορεί να περιλαμβάνει και τη μείωση της συγκέντρωσης της VLDL χοληστερόλης (VLDL-C) και την επαγωγή του LDL υποδοχέα, οδηγώντας σε μειωμένη παραγωγή και τον αυξημένο καταβολισμό της LDL-C. Η απολιποπρωτεΐνη Β επίσης μειώνεται ουσιαστικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη. Επιπρόσθετα, η σιμβαστατίνη αυξάνει μέτρια την HDL-C και μειώνει τα τριγλυκερίδια (TG) του πλάσματος. Ως αποτέλεσμα αυτών των αλλαγών, οι λόγοι της ολικής-προς την HDL-C και της LDL- προς την HDL-C μειώνονται.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά την ολική-C, LDL-C, ApoB, τα TG, και τη non-HDL-C, και αύξησε την ΗDL-C σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία.

Πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβάντων Έχει αποδειχθεί ότι η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη μειώνει τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα σε ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο και με ιστορικό επεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ). Η IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) ήταν μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη σε 18.144 ασθενείς που εντάχθηκαν εντός 10 ημερών από τη νοσηλεία τους για οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ, είτε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου [ΟΕΜ] είτε ασταθής στηθάγχη [ΑΣ]). Οι ασθενείς είχαν LDL-C ≤ 125 mg/dL (≤3,2 mmol/L) κατά τη χρονική στιγμή εκδήλωσης του Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ) εάν δεν είχαν λάβει θεραπεία μείωσης των λιπιδίων, ή ≤ 100 mg/dL (≤2,6 mmol/L) εάν είχαν λάβει θεραπεία μείωσης των λιπιδίων. Όλοι οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μια αναλογία 1:1 να λαμβάνουν είτε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg (n = 9.067) είτε σιμβαστατίνη 40 mg (n = 9.077) και παρακολουθήθηκαν για διάμεση περίοδο 6,0 ετών. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 63,6 έτη, το 76% ήταν άνδρες, το 84% ήταν Καυκάσιοι, και το 27% ήταν διαβητικοί. Η μέση τιμή της LDL-C κατά τη χρονική στιγμή του συμβάντος ένταξης στη μελέτη ήταν 80 mg/dL (2,1 mmol/L) για εκείνους που λάμβαναν θεραπεία μείωσης των λιπιδίων (n = 6.390) και 101 mg/dL (2,6 mmol/L) για εκείνους που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία μείωσης των λιπιδίων (n = 11.594). Πριν από τη νοσηλεία λόγω επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), το 34% των ασθενών λάμβαναν θεραπεία με στατίνη. Σε ένα έτος, η μέση LDL-C για ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία ήταν 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) για την ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) για την ομάδα μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη. Τιμές λιπιδίων ελήφθησαν γενικά για ασθενείς που παρέμειναν στη θεραπεία της μελέτης. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου, μειζόνων στεφανιαίων συμβάντων (ΜΣΣ, που ορίζονται ως μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, τεκμηριωμένη ασταθής στηθάγχη που νοσηλείας, ή ως οποιαδήποτε επέμβαση στεφανιαίας επαναγγείωσης που πραγματοποιήθηκε τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την τυχαιοποιημένη ανάθεση θεραπείας) και μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η μελέτη κατέδειξε ότι η θεραπεία με εζετιμίμπη όταν προστέθηκε σε σιμβαστατίνη παρείχε επιπρόσθετο όφελος στη μείωση του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου, των μειζόνων στεφανιαίων συμβάντων (ΜΣΣ), και του μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη μόνο (μείωση σχετικού κινδύνου κατά 6,4%, p = 0,016). To πρωτεύον καταληκτικό σημείο συνέβη στους 2.572 από τους 9.067 ασθενείς (ποσοστό κατά Kaplan-Meier [KM] στα 7 έτη 32,72%) στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και στους 2.742 από τους 9.077 ασθενείς (ποσοστό κατά ΚΜ στα 7 έτη 34,67%) στην ομάδα μόνο σιμβαστατίνης. (Βλ. Σχήμα 1 και Πίνακα 2.) Η συνολική θνησιμότητα ήταν αμετάβλητη σε αυτή την ομάδα υψηλού κινδύνου (βλ. Πίνακα 2). Υπήρξε ένα συνολικό όφελος σε όλα τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Ωστόσο, υπήρξε μια μικρή μη σημαντική αύξηση στο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο στην ομάδα της εζετιμίμπης-σιμβαστατίνης σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη μόνο (βλ. Πίνακα 1). Ο κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου για την εζετιμίμπη που συγχορηγείται με ισχυρότερες στατίνες σε μελέτες μακροχρόνιας έκβασης δεν έχει αξιολογηθεί. Η επίδραση της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης στη θεραπεία ήταν γενικά σύμφωνη με τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης σε πολλές υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων φύλου, ηλικίας, φυλής, ιατρικού ιστορικού σακχαρώδους διαβήτη, αρχικών επιπέδων λιπιδίων, προηγούμενης θεραπείας με στατίνη, προηγούμενου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, και υπέρτασης.

Σχήμα 1: Επίδραση της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης στο πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου, μείζονος στεφανιαίου συμβάντος, ή μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου

Πίνακας 2 Μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα ανά ομάδα θεραπείας σε όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην IMPROVE-IT

α στο 6% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/80 mg β στο 27% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε σιμβαστατίνη 80 mg γ εκτίμηση κατά Kaplan-Meier στα 7 έτη δ περιλαμβάνει ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο απροσδιόριστου τύπου

Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία Σε μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, διάρκειας 8 εβδομάδων, 240 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που ήδη λάμβαναν μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη και δεν είχαν επιτύχει το στόχο για την LDL-C (2,6 ως 4,1 mmol/L 100 ως 160 mg/dL, ανάλογα με τα αρχικά χαρακτηριστικά), σύμφωνα με το Εθνικό Πρόγραμμα Εκπαίδευσης για τη Χοληστερόλη [Νational Cholesterol Education Program (NCEP)], τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν είτε εζετιμίμπη 10 mg είτε εικονικό φάρμακο επιπροσθέτως της υφιστάμενης θεραπείας με στατίνη. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με στατίνη και δεν είχαν επιτύχει το στόχο για την LDL-C στην έναρξη της μελέτης (~80%), σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη πέτυχαν το στόχο τους για την LDL-C στο καταληκτικό σημείο της μελέτης σε σύγκριση με τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο συγχορηγούμενο με σιμβαστατίνη, 76% και 21,5%, αντιστοίχως. Οι αντίστοιχες μειώσεις της LDL-C για την εζετιμίμπη ή το εικονικό φάρμακο που συγχορηγήθηκαν με σιμβαστατίνη ήταν επίσης σημαντικά διαφορετικές (27% ή 3%, αντιστοίχως). Επιπλέον, η εζετιμίμπη που συγχορηγήθηκε με σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά την ολική-C, την Apo B, και τα TG σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο που συγχορηγήθηκε με σιμβαστατίνη. Σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή δοκιμή, διάρκειας 24 εβδομάδων, 214 ασθενείς με τύπου 2 σακχαρώδη διαβήτη που έλαβαν θεραπεία με θειαζολιδινεδιόνες (ροσιγλιταζόνη ή πιογλιταζόνη) για τουλάχιστον 3 μήνες και σιμβαστατίνη 20 mg τουλάχιστον για 6 εβδομάδες με μέση τιμή LDL-C 2,4 mmol/L (93 mg/dL), τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε σιμβαστατίνη 40 mg είτε τα συγχορηγούμενα δραστικά συστατικά ισοδύναμα με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10 mg/20 mg. Η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10 mg/20 mg ήταν σημαντικά περισσότερο αποτελεσματική από το διπλασιασμό δόσης της σιμβαστατίνης στα 40 mg στην περαιτέρω μείωση της LDL-C (-21% και 0%, αντιστοίχως), της ολικής-C (-14% και -1%, αντιστοίχως), της Apo B (-14% και -2%, αντιστοίχως), και της non-HDL-C (-20% και -2%, αντιστοίχως), πέρα από τις μειώσεις που παρατηρήθηκαν με σιμβαστατίνη 20 mg. Τα αποτελέσματα για την HDL-C και τα TG μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας δε διέφεραν σημαντικά. Τα αποτελέσματα δεν επηρεάσθηκαν από τον τύπο της θεραπείας με θειαζολιδινεδιόνη. Η αποτελεσματικότητα των διαφορετικών δόσεων-περιεκτικοτήτων της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης (10 mg/10 mg έως 10 mg/80 mg/ημέρα) αποδείχθηκε σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, διάρκειας 12 εβδομάδων, που συμπεριέλαβε όλες τις διαθέσιμες δόσεις της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και όλες τις σχετικές δόσεις σιμβαστατίνης. Όταν συγκρίθηκαν οι ασθενείς που έλαβαν όλες τις δόσεις της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης με αυτούς που έλαβαν όλες τις δόσεις σιμβαστατίνης, η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά την ολική-C, την LDL-C, και τα TG (βλ. Πίνακα 3), καθώς και την Apo B (-42% και -29%, αντιστοίχως), τη non-HDL-C (-49% και -34%, αντιστοίχως) και τη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (-33% και -9%, αντιστοίχως). Οι επιδράσεις της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης στην HDL-C ήταν παρόμοιες με τις επιδράσεις που παρατηρήθηκαν με τη σιμβαστατίνη. Περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη αύξησε σημαντικά την HDL-C σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Πίνακας 3 Ανταπόκριση στην εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη σε Ασθενείς με Πρωτοπαθή Υπερχοληστερολαιμία (Μέσηα% Μεταβολή από την Αρχική Τιμή Χωρίς Θεραπείαβ)

α Για τριγλυκερίδια, διάμεση% μεταβολή από την αρχική τιμή β Αρχική τιμή - χωρίς φάρμακο που μειώνει τα λιπίδια γ Οι συγκεντρωτικές δόσεις εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης (10/10-10/80) μείωσαν σημαντικά την ολική-C, LDL-C, και τα TG, σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη, και αύξησαν σημαντικά την HDL-C σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο

Σε μία παρόμοια σχεδιασμένη μελέτη, τα αποτελέσματα για όλες τις παραμέτρους λιπιδίων ήταν γενικά σε συμφωνία. Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση αυτών των δύο μελετών, η ανταπόκριση των λιπιδίων στην εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη ήταν παρόμοια σε ασθενείς με επίπεδα TG μεγαλύτερα από ή μικρότερα από 200 mg/dL. Σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη κλινική μελέτη (ENHANCE), 720 ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg (n = 357) ή σιμβαστατίνη 80 mg (n = 363) για 2 έτη. Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν να διερευνήσει την επίδραση της θεραπείας συνδυασμού εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης στο πάχος του έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδας (IMT) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. Η επίδραση αυτού του υποκατάστατου δείκτη στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει ακόμα αποδειχθεί. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η αλλαγή στο μέσο ΙΜΤ και των έξι τμημάτων της καρωτίδας, δεν διέφερε σημαντικά (p = 0,29) μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας, όπως μετρήθηκε με υπερηχογράφημα B-mode. Με εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg ή μόνο με σιμβαστατίνη 80 mg, το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδας αυξήθηκε κατά 0,0111 mm και κατά 0,0058 mm, αντίστοιχα, καθ’ όλη τη 2ετή διάρκεια της μελέτης (αρχική μέση τιμή καρωτίδας ΙΜΤ 0,68 mm και 0,69 mm, αντιστοίχως). Η εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg μείωσε την LDL-C, την ολική-C, την Apo B, και τα TG σημαντικά περισσότερο από ό,τι η σιμβαστατίνη 80 mg. Η επί τοις εκατό αύξηση της HDL-C ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες θεραπείας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν για την εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg ήταν σύμφωνες με το γνωστό προφίλ ασφάλειάς της. Η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη περιέχει σιμβαστατίνη. Σε δύο μεγάλες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, τη Σκανδιναβική Μελέτη Επιβίωσης της Σιμβαστατίνης (20-40 mg, n = 4.444 ασθενείς) και τη Μελέτη Καρδιακής Προστασίας (40 mg, n = 20.536 ασθενείς), αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις της θεραπείας με σιμβαστατίνη σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για στεφανιαία συμβάντα λόγω υπάρχουσας στεφανιαίας καρδιακής νόσου, διαβήτη, νόσου των περιφερικών αγγείων, ιστορικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή άλλης αγγειοεγκεφαλικής νόσου. Έχει αποδειχθεί ότι η σιμβαστατίνη μειώνει: τον κίνδυνο της ολικής θνησιμότητας μειώνοντας τους θανάτους από στεφανιαία καρδιακή νόσο, τον κίνδυνο μη θανατηφόρων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου και αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων, και την ανάγκη για διαδικασίες στεφανιαίας και μη στεφανιαίας επαναγγείωσης. Κατά τη Μελέτη Αποτελεσματικότητας Επιπλέον Μειώσεων της Χοληστερόλης και Ομοκυστεΐνης (SEARCH) αξιολογήθηκε το αποτέλεσμα της θεραπείας με σιμβαστατίνη 80 mg έναντι 20 mg (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 6,7 χρόνια) σχετικά με μείζονα αγγειακά συμβάντα (MVEs, οριζόμενα ως θανατηφόρος ΣΚΝ, μη-θανατηφόρο ΕΜ, διαδικασία στεφανιαίας επαναγγείωσης, μη-θανατηφόρο ή θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ή διαδικασία περιφερικής επαναγγείωσης) σε 12.064 ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης των MVEs μεταξύ των 2 ομάδων. Σιμβαστατίνη 20 mg (n = 1553, 25,7%) έναντι σιμβαστατίνης 80 mg (n = 1477, 24,5%), RR 0,94, 95% CI: 0,88 έως 1,01. Η απόλυτη διαφορά στην LDL-C μεταξύ των δύο ομάδων κατά τη διάρκεια της μελέτης ήταν 0,35 ± 0,01 mmol/L. Τα προφίλ ασφαλείας ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας εκτός του ότι η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 1,0% για τους ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη 80 mg συγκριτικά με 0,02% για τους ασθενείς που έλαβαν 20 mg. Περίπου το ήμισυ αυτών των περιπτώσεων μυοπάθειας παρουσιάσθηκε κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας κατά την διάρκεια κάθε επόμενου χρόνου θεραπείας ήταν περίπου 0,1%.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Κλινικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) Σε μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη, 142 αγόρια (Στάδιο Tanner II ή άνω) και 106 κορίτσια μετά την εμμηναρχή, ηλικίας 10 έως 17 ετών (μέση ηλικία 14,2 έτη) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (ΗeFH) με αρχικά επίπεδα LDL-C μεταξύ 4,1 και 10,4 mmol/L τυχαιοποιήθηκαν είτε σε εζετιμίμπη 10 mg συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg) ή μόνο σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg) για 6 εβδομάδες, σε εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με 40 mg σιμβαστατίνης ή 40 mg μόνο σιμβαστατίνης για τις επόμενες 27 εβδομάδες, και στη συνέχεια, σε ανοικτής επισήμανσης συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη (10 mg, 20 mg, ή 40 mg) για 20 εβδομάδες. Την Εβδομάδα 6, η εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη (σε όλες τις δόσεις) μείωσε σημαντικά την ολική-C (38% έναντι 26%), την LDL-C (49% έναντι 34%), την Apo B (39% έναντι 27%), και τη μη HDL-C (47% έναντι 33%) σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη μόνο (σε όλες τις δόσεις). Τα αποτελέσματα για τις δύο ομάδες θεραπείας ήταν παρόμοια για τα TG και την HDL-C (-17% έναντι -12% και +7% έναντι +6%, αντίστοιχα). Την Εβδομάδα 33, τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με εκείνα της Εβδομάδας 6 και σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που λάμβαναν εζετιμίμπη και 40 mg σιμβαστατίνης (62%) πέτυχαν τον ιδανικό στόχο σύμφωνα με το πρόγραμμα National Cholesterol Education Program (NCEP) AΑP (< 2,8 mmol/L 110 mg/dL) για την LDL-C σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν 40 mg σιμβαστατίνης (25%). Την Εβδομάδα 53, στο τέλος της παράτασης ανοικτής επισήμανσης, οι επιδράσεις στις παραμέτρους λιπιδίων διατηρήθηκαν. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης συγχορηγούμενης με δόσεις σιμβαστατίνης άνω των 40 mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών. Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εζετιμίμπη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 17 ετών για τη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας κατά την ενηλικίωση δεν έχει μελετηθεί. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην υπερχοληστερολαιμία (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (HoFH) Μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη, διάρκειας 12 εβδομάδων, πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με κλινική και/ή γονοτυπική διάγνωση της ΗoFH. Αναλύθηκαν τα δεδομένα μίας υποομάδας ασθενών (n = 14) που λάμβαναν σιμβαστατίνη 40 mg κατά την έναρξη. Αύξηση της δόσης της σιμβαστατίνης από 40 σε 80 mg (n = 5) προκάλεσε μείωση της LDL-C κατά 13% σε σχέση με την αρχική τιμή με σιμβαστατίνη 40 mg. Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της σιμβαστατίνης ισοδύναμη με την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη (10 mg/40 mg και 10 mg/80 mg συγκεντρωτικά, n = 9) προκάλεσε μείωση της LDL-C κατά 23% σε σχέση με την αρχική τιμή με σιμβαστατίνη 40 mg. Σ’ εκείνους τους ασθενείς που συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη ισοδύναμη με την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη (10 mg/80 mg, n = 5), προκλήθηκε μείωση της LDL-C κατά 29% σε σχέση με την αρχική τιμή με σιμβαστατίνη 40 mg.

Πρόληψη Μειζόνων Αγγειακών Συμβάντων στη Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ) Η μελέτη Καρδιακής και Νεφρικής Προστασίας (SHARP) ήταν μία πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλή μελέτη που διεξήχθη σε 9.438 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, το ένα τρίτο των οποίων υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση κατά την έναρξη. Συνολικά 4.650 ασθενείς κατανεμήθηκαν σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10 mg/20 mg και 4.620 ασθενείς σε εικονικό φάρμακο, με διάμεση περίοδο παρακολούθησης 4,9 ετών. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 62 έτη και το 63% ήταν άνδρες, το 72% Καυκάσιοι, το 23% διαβητικοί και, για όσους δεν υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση, ο μέσος εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) ήταν 26,5 mL/min/1,73 m2. Δεν υπήρξαν κριτήρια ένταξης στη μελέτη όσον αφορά τα λιπίδια. Η μέση LDL-C κατά την έναρξη ήταν 108 mg/dL. Μετά από ένα έτος, η LDL-C μειώθηκε κατά 26% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο με σιμβαστατίνη 20 mg μόνη της και κατά 38% με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10 mg/20 mg, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που δεν λάμβαναν πλέον τη φαρμακευτική αγωγή της μελέτης. Η καθορισμένη από το πρωτόκολλο της μελέτης SHARP κύρια σύγκριση ήταν μια ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία των «μειζόνων αγγειακών συμβάντων» (MVE, οριζόμενα ως μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή καρδιακός θάνατος, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ή οποιαδήποτε επέμβαση επαναγγείωσης) μόνον σε εκείνους τους ασθενείς που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν στις ομάδες εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης (n = 4.193) ή εικονικού φαρμάκου (n = 4.191). Δευτερεύουσες αναλύσεις συμπεριέλαβαν το ίδιο σύνθετο σημείο που αναλύθηκε για την πλήρη κοόρτη που τυχαιοποιήθηκε (κατά την έναρξη της μελέτης ή κατά το έτος 1) σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη (n = 4.650) ή σε εικονικό φάρμακο (n = 4.620), καθώς και τα στοιχεία αυτού του σύνθετου σημείου. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της ανάλυσης έδειξε ότι η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο μειζόνων αγγειακών συμβάντων (749 ασθενείς με συμβάντα στην ομάδα εικονικού φαρμάκου έναντι 639 στην ομάδα εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης) με μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 16% (p = 0,001). Παρ’ όλα αυτά, ο σχεδιασμός αυτής της μελέτης δεν επέτρεψε τη χωριστή συμβολή της εζετιμίμπης ως μεμονωμένη δραστική ουσία στην αποτελεσματικότητα για τη σημαντική μείωση του κινδύνου των μειζόνων αγγειακών συμβάντων σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ). Τα επιμέρους στοιχεία των Μειζόνων Αγγειακών Συμβάντων (MVE) σε όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν παρουσιάζονται στον Πίνακα 4. Η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και οποιασδήποτε επαναγγείωσης, με μη σημαντικές αριθμητικές διαφορές υπέρ της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης όσον αφορά το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και τον καρδιακό θάνατο.

Πίνακας 4 Μείζονα Αγγειακά Συμβάντα ανά Ομάδα Θεραπείας σε όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη SHARPα

α Ανάλυση πρόθεσης-για-θεραπεία σε όλους τους ασθενείς της μελέτης SHARP που τυχαιοποιήθηκαν σε εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη ή εικονικό φάρμακο είτε κατά την έναρξη είτε κατά το έτος 1 β MAE: ορίζεται ως το σύνθετο σημείο μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, στεφανιαίου θανάτου, μη αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ή οποιασδήποτε επαναγγείωσης

Η απόλυτη μείωση της LDL χοληστερόλης που επιτεύχθηκε με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη ήταν χαμηλότερη μεταξύ ασθενών με χαμηλότερη αρχική LDL-C (<2,5 mmol/L) και ασθενών που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση κατά την έναρξη από ό,τι σε άλλους ασθενείς, και οι αντίστοιχες μειώσεις κινδύνου σε αυτές τις δύο ομάδες εξασθένησαν.

Αορτική στένωση Η μελέτη Σιμβαστατίνης και Εζετιμίμπης για τη Θεραπεία της Αορτικής Στένωσης (SEAS) ήταν μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, με διάμεση διάρκεια 4,4 έτη, η οποία διεξήχθη σε 1.873 ασθενείς με ασυμπτωματική αορτική στένωση (ΑS), τεκμηριωμένη με Doppler μέτρησης μέγιστης ταχύτητας ροής στην αορτική βαλβίδα εντός του εύρους 2,5 έως 4,0 m/s. Εντάχθηκαν μόνο οι ασθενείς για τους οποίους θεωρήθηκε ότι δεν χρειάζονταν θεραπεία με στατίνη για τη μείωση του κινδύνου αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσους. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λαμβάνουν εικονικό φάρμακο ή συγχορηγούμενη εζετιμίμπη 10 mg και σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το σύνθετο σημείο μειζόνων καρδιαγγειακών συμβάντων (MCE), όπως καρδιαγγειακού θανάτου, χειρουργικής επέμβασης για αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας (AVR), συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (CHF) ως αποτέλεσμα της εξέλιξης της αορτικής στένωσης (ΑS), μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, παράκαμψης με μόσχευμα της στεφανιαίας αρτηρίας (CABG), διαδερμικής στεφανιαίας παρέμβασης (PCI), νοσηλείας λόγω ασταθούς στηθάγχης, και μη αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Τα σημαντικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν σύνθετα σημεία των υποσυνόλων των κατηγοριών συμβάντων των πρωτευόντων καταληκτικών σημείων. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg δεν μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο για MCE. Η πρωταρχική έκβαση παρουσιάσθηκε σε 333 ασθενείς (35,3%) στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και σε 355 ασθενείς (38,2%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (λόγος κινδύνου στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης 0,96, 95% διάστημα εμπιστοσύνης, 0,83 έως 1,12, p = 0,59). Αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας πραγματοποιήθηκε σε 267 ασθενείς (28,3%) στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και σε 278 ασθενείς (29,9%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (λόγος κινδύνου 1,00, 95% CI, 0,84 έως 1,18, p = 0,97). Λιγότεροι ασθενείς είχαν ισχαιμικά καρδιαγγειακά συμβάντα στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης (n = 148) από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n = 187) (λόγος κινδύνου 0,78, 95% CI, 0,63 έως 0,97, p = 0,02), κυρίως λόγω του μικρότερου αριθμού ασθενών που είχαν υποβληθεί σε παράκαμψη με μόσχευμα της στεφανιαίας αρτηρίας. Καρκίνος εμφανίστηκε περισσότερο συχνά στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης (105 έναντι 70, p = 0,01). Η κλινική συνάφεια αυτής της παρατήρησης είναι αβέβαιη, καθώς στη μεγαλύτερη δοκιμή SHARP, ο συνολικός αριθμός ασθενών με οποιοδήποτε περιστατικό καρκίνου (438 στην ομάδα εζετιμίμπης/συμβαστατίνης έναντι 439 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου) δεν διέφερε. Επιπλέον, στη δοκιμή IMPROVE-IT, ο συνολικός αριθμός ασθενών με οποιαδήποτε νέα κακοήθεια (853 στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης έναντι 863 στην ομάδα της σιμβαστατίνης) δεν διέφερε σημαντικά και επομένως το εύρημα της δοκιμής SEAS δεν μπορούσε να επιβεβαιωθεί από την SHARP.

Φαρμακοκινητικές

Δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση όταν συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη με σιμβαστατίνη.

Απορρόφηση

Εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη Η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη είναι βιοϊσοδύναμη με τη συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της σιμβαστατίνης.

Εζετιμίμπη Μετά την από του στόματος χορήγηση, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και συζεύγνυται εκτενώς σε ένα φαρμακολογικά δραστικό φαινολικό γλυκουρονίδιο (γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) εμφανίζονται εντός 1 έως 2 ωρών για το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης και 4 έως 12 ώρες για την εζετιμίμπη. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιορισθεί, καθώς η ουσία είναι ουσιαστικά αδιάλυτη σε υδατικά διαλύματα κατάλληλα για ένεση. Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα πλούσια σε λιπαρά ή χωρίς λιπαρά) δεν είχε επίδραση στην από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης όταν χορηγήθηκε ως δισκία των 10 mg.

Σιμβαστατίνη Η διαθεσιμότητα του δραστικού β-υδροξυοξέος στη συστηματική κυκλοφορία μετά από μία από του στόματος δόση σιμβαστατίνης βρέθηκε ότι ήταν μικρότερη από το 5% της δόσης, κάτι που είναι σύμφωνο με την εκτεταμένη απέκκριση πρώτης διόδου στο ήπαρ. Οι κύριοι μεταβολίτες της σιμβαστατίνης στο ανθρώπινο πλάσμα είναι το β-υδροξυοξύ και τέσσερις επιπλέον δραστικοί μεταβολίτες. Σχετικά με την κατάσταση νηστείας, τα επίπεδα στο πλάσμα τόσο του δραστικού όσο και των ολικών αναστολέων δεν επηρεάσθηκαν όταν η σιμβαστατίνη χορηγήθηκε αμέσως πριν από ένα δοκιμαστικό γεύμα.

Κατανομή

Εζετιμίμπη Η εζετιμίμπη και το γλυκορουνίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται κατά 99,7% και 88 έως 92% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, αντιστοίχως.

Σιμβαστατίνη Τόσο η σιμβαστατίνη όσο και το β-υδροξυοξύ δεσμεύονται με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (95%). Η φαρμακοκινητική των εφάπαξ και πολλαπλών δόσεων της σιμβαστατίνης έδειξε ότι δεν παρουσιάζεται συσσώρευση του φαρμάκου μετά από πολλαπλή δοσολογία. Σε όλες τις παραπάνω μελέτες φαρμακοκινητικής, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα των αναστολέων παρουσιάσθηκε 1,3 έως 2,4 ώρες μετά τη δόση.

Βιομετασχηματισμός

Εζετιμίμπη Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο λεπτό έντερο και στο ήπαρ μέσω σύζευξης σε γλυκουρονίδιο (αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική απέκκριση. Έχει παρατηρηθεί ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (αντίδραση φάσης Ι) σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν. Η εζετιμίμπη και το γλυκορουνίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύονται στο πλάσμα, αποτελώντας περίπου 10 έως 20% και 80 έως 90% του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα, αντίστοιχα. Τόσο η εζετιμίμπη όσο και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης αποβάλλονται αργά από το πλάσμα με ένδειξη σημαντικής εντεροηπατικής ανακύκλωσης.

Σιμβαστατίνη Η σιμβαστατίνη είναι μία αδρανής λακτόνη, η οποία εύκολα υδρολύεται in vivo στο αντίστοιχο β-υδροξυοξύ, έναν ισχυρό αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης. Η υδρόλυση λαμβάνει χώρα κυρίως στο ήπαρ, και ο ρυθμός υδρόλυσης στο ανθρώπινο πλάσμα είναι πολύ βραδύς. Στον άνθρωπο, η σιμβαστατίνη απορροφάται καλά και υφίσταται εκτεταμένη απέκκριση πρώτης διόδου στο ήπαρ. Η απέκκριση στο ήπαρ εξαρτάται από την ηπατική ροή του αίματος. Το ήπαρ είναι η κύρια περιοχή δράσης, με επακόλουθη απέκκριση ισοδύναμων ενώσεων του φαρμάκου στη χολή. Συνεπώς, η διαθεσιμότητα του δραστικού φαρμάκου στη συστηματική κυκλοφορία είναι χαμηλή.

Αποβολή

Εζετιμίμπη Μετά την από του στόματος χορήγηση 14C-εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η ολική εζετιμίμπη αντιπροσώπευε περίπου το 93% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου 78% και 11% της χορηγούμενης ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα, κατά τη διάρκεια περιόδου συλλογής 10 ημερών. Μετά από 48 ώρες, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Σιμβαστατίνη Το οξύ της σιμβαστατίνης προσλαμβάνεται ενεργά εντός των ηπατικών κυττάρων από το μεταφορέα OATP1B1. Η σιμβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής της BCRP. Κατόπιν χορήγησης από του στόματος ραδιενεργού σιμβαστατίνης στον άνθρωπο, 13% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα και 60% στα κόπρανα εντός 96 ωρών. Η ποσότητα που ανακτήθηκε στα κόπρανα αντιπροσωπεύει τα απορροφημένα ισοδύναμα του φαρμάκου που απεκκρίνονται στη χολή, καθώς και το μη απορροφημένο φάρμακο.

Ειδικοί πληθυσμοί:

Παιδιατρικός πληθυσμός Η απορρόφηση και ο μεταβολισμός της εζετιμίμπης είναι παρόμοια μεταξύ παιδιών και εφήβων (10 έως 18 ετών) και ενηλίκων. Με βάση την ολική εζετιμίμπη, δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ εφήβων και ενηλίκων. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας < 10 ετών. Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς περιλαμβάνει ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH), ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH), ή σιτοστερολαιμία (βλ. Δοσολογία).

Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας Οι συγκεντρώσεις της ολικής εζετιμίμπης στο πλάσμα είναι περίπου 2 φορές υψηλότερες στους ηλικιωμένους (≥ 65 ετών) από ό,τι στους νέους (18 έως 45 ετών). Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ ηλικιωμένων και νεαρών ατόμων που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη. (Βλ. Δοσολογία.)

Ηπατική ανεπάρκεια Μετά από εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης, η μέση τιμή AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,7 φορές σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία κατά Child Pugh 5 ή 6), σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε μία πολλαπλών δόσεων μελέτη (10 mg ημερησίως), διάρκειας 14 ημερών, σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία κατά Child Pugh 7 έως 9), η μέση τιμή ΑUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 4 φορές την Ημέρα 1 και την Ημέρα 14 σε σύγκριση με υγιή άτομα. Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια. Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή (βαθμολογία κατά Child Pugh > 9) ηπατική ανεπάρκεια, η εζετιμίμπη δε συνιστάται σ’ αυτούς τους ασθενείς (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Νεφρική ανεπάρκεια

Εζετιμίμπη Μετά από εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο (n = 8, μέση CrCl ≤ 30 mL/min), η μέση τιμή AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,5 φορές, σε σύγκριση με υγιή άτομα (n = 9) (βλ. Δοσολογία). Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτή τη μελέτη (μετά από μεταμόσχευση νεφρού και ο οποίος λάμβανε πολλαπλές φαρμακευτικές αγωγές, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης) είχε 12 φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη.

Σιμβαστατίνη Σε μία μελέτη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <30 mL/min), οι συγκεντρώσεις των ολικών αναστολέων στο πλάσμα μετά από μία εφάπαξ δόση ενός σχετικού με την HMG-CoA αναγωγάση αναστολέα ήταν περίπου δύο φορές μεγαλύτερες από εκείνες των υγιών εθελοντών.

Φύλο Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα για την ολική εζετιμίμπη είναι ελαφρά υψηλότερες (περίπου 20%) στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες. Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ανδρών και των γυναικών που λαμβάνουν θεραπεία με εζετιμίμπη.

Πολυμορφισμός SLCO1B1 Οι φορείς του αλληλόμορφου c.521T>C του γονιδίου SLCO1B1 έχουν μικρότερη δραστηριότητα του OATP1B1. Η μέση έκθεση (AUC) του κύριου δραστικού μεταβολίτη, του οξέος της σιμβαστατίνης, είναι 120% στους ετεροζυγώτες φορείς (CT) του αλληλόμορφου C και 221% στους ομοζυγώτες φορείς (CC) σε σχέση με εκείνη σε ασθενείς που έχουν τον πιο κοινό γονότυπο (TT). Το αλληλόμορφο C έχει συχνότητα 18% στον Ευρωπαϊκό πληθυσμό. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στο οξύ της σιμβαστατίνης, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για ραβδομυόλυση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων, Κωδικός ATC: C10BA02 Η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη είναι ένα προϊόν μείωσης των λιπιδίων που αναστέλλει επιλεκτικά την…

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων, Κωδικός ATC: C10BA02 Η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη είναι ένα προϊόν μείωσης των λιπιδίων που αναστέλλει επιλεκτικά την…

Φαρμακοκινητικές Δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση όταν συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη με σιμβαστατίνη. ### Απορρόφηση Εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη Η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη είναι βιοϊσοδύναμη με τη συγχορήγηση της…