INEGY — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. ONΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΙΔΙΟΣΚΕΥΑΣΜΑΤΟΣ INEGY Δισκία 10 mg/10 mg, 10 mg /20 mg ή 10 mg /40 mg

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπη και 10, 20 ή 40 mg σιμβαστατίνη.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση Κάθε δισκίο 10/10 mg περιέχει 58,2 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Κάθε δισκίο 10/20 mg περιέχει 126,5 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Κάθε δισκίο 10/40 mg περιέχει 262,9 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Λευκά έως υπόλευκα δισκία σε σχήμα καψακίου, με τον κωδικό «311», «312» ή «313» στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων Το INEGY ενδείκνυται για τη μείωση του κινδύνου των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (βλέπε παράγραφο 5.1) σε ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο (ΣΚΝ) και ιστορικό οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), που είτε έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με στατίνη είτε όχι.

Υπερχοληστερολαιμία Tο INEGY ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα για χρήση σε ασθενείς με πρωτοπαθή (ετερόζυγο οικογενή και μη οικογενή) υπερχοληστερολαιμία ή μικτή υπερλιπιδαιμία, όπου η χρήση ενός προϊόντος συνδυασμού κρίνεται κατάλληλη:

• σε ασθενείς που δεν ελέγχονται κατάλληλα μόνο με στατίνη

• σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη θεραπεία με στατίνη και εζετιμίμπη Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (ΗοFH)

Tο INEGY ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα για χρήση σε ασθενείς με HoFH. Oι ασθενείς μπορεί επίσης να λαμβάνουν συμπληρωματικές θεραπείες (π.χ. αφαίρεση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης - LDL).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Υπερχοληστερολαιμία Ο ασθενής πρέπει να ακολουθήσει κατάλληλη δίαιτα μείωσης των λιπιδίων και θα πρέπει συνεχίσει τη δίαιτα αυτή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το INEGY.

Η οδός χορήγησης είναι από του στόματος. Το δοσολογικό εύρος του INEGY είναι 10/10 mg/ημέρα έως 10/80 mg/ημέρα το βράδυ. Μπορεί να μην είναι διαθέσιμες όλες οι δοσολογίες σε όλα τα κράτη μέλη. Η τυπική δόση είναι 10/20 mg/ημέρα ή 10/40 mg/ημέρα χορηγούμενη ως εφάπαξ δόση το βράδυ. Η δόση των 10/80 mg συνιστάται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και σε υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακές επιπλοκές, οι οποίοι δεν έχουν επιτύχει τους θεραπευτικούς τους στόχους με μικρότερες δόσεις και όταν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των πιθανών κινδύνων (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1). Κατά την έναρξη της θεραπείας ή την προσαρμογή της δόσης, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το επίπεδο της χοληστερόλης λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL-C), η κατάσταση κινδύνου για στεφανιαία καρδιακή νόσο, και η ανταπόκριση του ασθενούς στην υπάρχουσα θεραπεία μείωσης χοληστερόλης.

Η δόση του INEGY πρέπει να εξατομικεύεται βάσει της γνωστής αποτελεσματικότητας της δόσης των διαφόρων περιεκτικοτήτων του INEGY (βλέπε παράγραφο 5.1, Πίνακα 2) και την ανταπόκριση στην υπάρχουσα θεραπεία μείωσης της χοληστερόλης. Προσαρμογές της δοσολογίας, εάν απαιτείται, θα πρέπει να γίνονται ανά διαστήματα όχι μικρότερα των 4 εβδομάδων. Το INEGY μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή. Το δισκίο δεν πρέπει να διχοτομείται.

Ασθενείς με Στεφανιαία Καρδιακή Νόσο και με Iστορικό Eπεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ)

Στη μελέτη μείωσης του κινδύνου των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (IMPROVE-IT), η δόση έναρξης ήταν 10/40 mg μία φορά την ημέρα το βράδυ. Η δόση των 10/80 mg συνιστάται μόνον εάν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των πιθανών κινδύνων.

Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία Η συνιστώμενη δοσολογία έναρξης για ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι INEGY 10/40 mg/ημέρα το βράδυ. Η δόση των 10/80 mg συνιστάται μόνον εάν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των ενδεχόμενων κινδύνων (βλέπε παραπάνω, και παραγράφους 4.3 και 4.4). Το INEGY μπορεί να χρησιμοποιείται ως συμπληρωματικό σε άλλες θεραπείες που μειώνουν τα λιπίδια (π.χ. LDL αφαίρεση) ή εφόσον τέτοιες θεραπείες δεν είναι διαθέσιμες.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν λομιταπίδη ταυτόχρονα με INEGY, η δόση του INEGY δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10/40 mg/ημέρα (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5).

Συγχορήγηση με άλλα φάρμακα Η χορήγηση του INEGY πρέπει να πραγματοποιείται είτε  2 ώρες πριν από ή  4 ώρες μετά τη χορήγηση συμπλοκοποιητή των χολικών οξέων.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν αμιωδαρόνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη, ή προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γραζοπρεβίρη ταυτόχρονα με INEGY, η δόση του INEGY δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg/ημέρα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

Σε ασθενείς που λαμβάνουν δόσεις νιασίνης που μειώνουν τα λιπίδια (≥ 1 g/ημέρα) ταυτόχρονα με INEGY, η δόση του INEGY δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg/ημέρα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).

Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να πραγματοποιείται υπό την επίβλεψη ειδικού.

Έφηβοι ≥ 10 ετών (εφηβική κατάσταση: αγόρια στο Στάδιο Tanner ΙΙ και άνω και κορίτσια που είναι τουλάχιστον ένα έτος μετά την εμμηναρχή): Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10-17 ετών) είναι περιορισμένη. Η συνιστώμενη συνήθης δόση έναρξης είναι 10/10 mg μια φορά την ημέρα το βράδυ. Το συνιστώμενο δοσολογικό εύρος είναι 10/10 έως μέγιστο 10/40 mg/ημέρα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιά < 10 ετών: Το INEGY δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών λόγω ανεπαρκών δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα (βλέπε παράγραφο 5.2). Η εμπειρία σε παιδιά προεφηβικής ηλικίας είναι περιορισμένη.

Ηπατική Δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child-Pugh 5 έως 6). Δεν συνιστάται θεραπεία με INEGY σε ασθενείς με μέτρια (βαθμολογία κατά Child-Pugh 7 έως 9) ή σοβαρή (βαθμολογία κατά Child Pugh  9) ηπατική δυσλειτουργία. (Βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2.)

Νεφρική Δυσλειτουργία Δεν είναι απαραίτητη η τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης ≥ 60 mL/min/1,73 m2). Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης < 60 mL/min/1,73 m2, η συνιστώμενη δόση του INEGY είναι 10/20 mg μια φορά την ημέρα το βράδυ (βλέπε παραγράφους 4.4, 5.1, και 5.2).

Υψηλότερες δόσεις θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή.

Τρόπος Χορήγησης Το INEGY προορίζεται για από του στόματος χορήγηση. Το INEGY μπορεί να χορηγηθεί ως εφάπαξ δόση το βράδυ.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη(στις) δραστική(ες) ουσία(ες) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Κύηση και γαλουχία (βλέπε παράγραφο 4.6).

Ενεργός ηπατική νόσος ή ανεξήγητες εμμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού.

Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, νεφαζοδόνη, και φάρμακα που περιέχουν κομπισιστάτη) (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης, κυκλοσπορίνης, ή δαναζόλης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

Σε ασθενείς με HoFH, ταυτόχρονη χορήγηση λομιταπίδης με δόσεις > 10/40 mg INEGY (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι περισσότεροι ασθενείς που εμφάνισαν ραβδομυόλυση λάμβαναν στατίνη ταυτόχρονα με εζετιμίμπη. Ωστόσο, ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με μονοθεραπεία με εζετιμίμπη και πολύ σπάνια με προσθήκη εζετιμίμπης σε άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για ραβδομυόλυση.

To INEGY περιέχει σιμβαστατίνη. Η σιμβαστατίνη, όπως άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, περιστασιακά προκαλεί μυοπάθεια που εκδηλώνεται ως μυϊκός πόνος, ευαισθησία ή αδυναμία με επίπεδα της κινάσης κρεατίνης (CK) πάνω από 10 Χ το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN). Η μυοπάθεια μερικές φορές εκδηλώνεται όπως η ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ως συνέπεια της μυοσφαιρινουρίας, και πολύ σπάνια έχουν εμφανισθεί θάνατοι. Ο κίνδυνος για μυοπάθεια αυξήθηκε με τα αυξημένα επίπεδα ανασταλτικής δραστικότητας της HMG- CoA αναγωγάσης στο πλάσμα (δηλ., αυξημένα επίπεδα σιμβαστατίνης και οξέος σιμβαστατίνης στο πλάσμα), τα οποία μπορεί, εν μέρει, να οφείλονται στην αλληλεπίδραση φαρμάκων που παρεμβαίνουν στον μεταβολισμό της σιμβαστατίνης και/ή στα μονοπάτια του μεταφορέα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, ο κίνδυνος για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση σχετίζεται με τη δόση για τη σιμβαστατίνη. Στη βάση δεδομένων μίας κλινικής δοκιμής στην οποία 41.413 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη, από τους οποίους 24.747 (περίπου 60%) εντάχθηκαν σε μελέτες με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης τουλάχιστον για 4 έτη, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,03%, 0,08% και 0,61% για 20, 40 και 80 mg/ημέρα, αντιστοίχως. Σ΄ αυτές τις δοκιμές, οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν προσεκτικά και ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που είχαν αλληλεπιδράσεις, αποκλείσθηκαν.

Σε μία κλινική δοκιμή στην οποία οι ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 80 mg/ημέρα (μέσος χρόνος παρακολούθησης 6,7 έτη), η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 1,0% σε σύγκριση με 0,02% για τους ασθενείς που λάμβαναν 20 mg/ημέρα. Περίπου το ήμισυ αυτών των περιπτώσεων μυοπάθειας παρουσιάσθηκαν κατά τη διάρκεια του πρώτου χρόνου θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας σε κάθε ένα από τα επόμενα έτη θεραπείας ήταν περίπου 0,1%. (Βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1.)

Ο κίνδυνος μυοπάθειας είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς που λαμβάνουν INEGY 10/80 mg σε σύγκριση με άλλες θεραπείες βασιζόμενες σε στατίνη με παρόμοια αποτελεσματικότητα στη μείωση της LDL-C.

Επομένως, η δόση 10/80 mg του INEGY θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνον σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και σε υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακές επιπλοκές, οι οποίοι δεν έχουν επιτύχει τους θεραπευτικούς τους στόχους σε χαμηλές δόσεις και όταν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των πιθανών κινδύνων. Σε ασθενείς που λαμβάνουν INEGY 10/80 mg για τους οποίους απαιτείται ένας παράγοντας με τον οποίο υπάρχει αλληλεπίδραση, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί είτε μια χαμηλότερη δόση INEGY ή ένα εναλλακτικό σχήμα που βασίζεται σε στατίνες με μικρότερο ενδεχόμενο φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων (βλέπε παρακάτω Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου μυοπάθειας που προκαλείται από τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).

Στην IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), 18.144 ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο (ΣΚΝ) και ιστορικό επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ) τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν INEGY 10/40 mg ημερησίως (n = 9.067) ή σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως (n = 9.077). Κατά τη διάρκεια διάμεσης περιόδου παρακολούθησης 6,0 ετών, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν 0,2% για το INEGY και 0,1% για τη σιμβαστατίνη, όπου η μυοπάθεια ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με CK στον ορό ≥ 10 φορές το ULN ή δύο διαδοχικές μετρήσεις της CK ≥ 5 και < 10 φορές το ULN. Η συχνότητα εμφάνισης ραβδομυόλυσης ήταν 0,1% για το INEGY και 0,2% για τη σιμβαστατίνη, όπου η ραβδομυόλυση ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με CK στον ορό ≥ 10 φορές το ULN με ένδειξη νεφρικής κάκωσης, ≥ 5 φορές το ULN και < 10 φορές το ULN σε δύο διαδοχικές μετρήσεις με ένδειξη νεφρικής κάκωσης ή CK ≥ 10.000 IU/L χωρίς ένδειξη νεφρικής κάκωσης.

(Βλέπε παράγραφο 4.8.)

Σε μια κλινική δοκιμή στην οποία πάνω από 9.000 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν INEGY 10/20 mg ημερησίως (n = 4.650) ή εικονικό φάρμακο (n = 4.620) (διάμεση περίοδος παρακολούθησης 4,9 έτη), η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν 0,2% για το INEGY και 0,1% για το εικονικό φάρμακο. (Βλέπε παράγραφο 4.8.)

Σε μία κλινική δοκιμή κατά την οποία οι ασθενείς σε μεγάλο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg/ημέρα (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 3,9 έτη), η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,05% για τους μη–Κινέζους ασθενείς (n = 7.367) σε σύγκριση με 0,24% για Κινέζους ασθενείς (n = 5.468). Μολονότι ο μόνος Ασιατικός πληθυσμός που αξιολογήθηκε σ΄ αυτή την κλινική δοκιμή ήταν Κινέζοι, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση INEGY σε Ασιάτες ασθενείς και πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αναγκαία δόση.

Μειωμένη λειτουργία των πρωτεϊνών μεταφοράς Η μειωμένη λειτουργία των ηπατικών OATP πρωτεϊνών μεταφοράς μπορεί να αυξήσει την συστηματική έκθεση του οξέος της σιμβαστατίνης και να αυξήσει τον κίνδυνο για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση. Μειωμένη λειτουργία μπορεί να εμφανιστεί ως αποτέλεσμα της αναστολής από αλληλεπιδρώντα φάρμακα (π.χ. κυκλοσπορίνη) ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι φορείς του γονότυπου SLCO1B1 c.521T>C.

Ασθενείς που είναι φορείς του αλληλόμορφου γονιδίου SLCO1B1 (c.521Τ>C) που κωδικοποιεί μία λιγότερο δραστική πρωτεΐνη OATP1B1, έχουν αυξημένη συστηματική έκθεση του οξέος σιμβαστατίνης και αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια. Ο κίνδυνος για μυοπάθεια που σχετίζεται με μεγάλη δόση σιμβαστατίνης (80 mg) είναι περίπου 1% γενικά, χωρίς γενετικό έλεγχο. Βάσει των αποτελεσμάτων της δοκιμής SEARCH, οι ομοζυγώτες φορείς του C αλληλόμορφου (ονομάζονται επίσης CC) που έλαβαν θεραπεία με 80 mg έχουν 15% κίνδυνο για μυοπάθεια εντός ενός έτους, ενώ ο κίνδυνος για τους ετεροζυγώτες φορείς του C αλληλόμορφου (CT) είναι 1,5%. Ο αντίστοιχος κίνδυνος σε ασθενείς που έχουν τον πιο συχνό γονότυπο (ΤΤ) είναι 0,3% (βλέπε παράγραφο 5.2).

Όπου είναι διαθέσιμος, ο προσδιορισμός του γονότυπου σχετικά με την παρουσία του C αλληλόμορφου πρέπει να ληφθεί υπόψιν ως μέρος της αξιολόγησης οφέλους/κινδύνου πριν από την συνταγογράφηση σιμβαστατίνης 80 mg για εξατομικευμένους ασθενείς και να αποφεύγονται μεγάλες δόσεις σ’ αυτούς που βρέθηκε ότι είναι φορείς του γονότυπου CC. Ωστόσο, η απουσία αυτού του γονιδίου κατά τον προσδιορισμό του γονότυπου δεν αποκλείει το ότι μπορεί ακόμα να παρουσιασθεί μυοπάθεια.

Μέτρηση της Κινάσης της Κρεατίνης Οι μετρήσεις της κινάσης της κρεατίνης (CK) δεν θα πρέπει να γίνεται μετά από κουραστική άσκηση ή όταν υπάρχει οποιαδήποτε εύλογη εναλλακτική αιτία για την αύξηση της CK, καθώς αυτό δυσκολεύει την ερμηνεία της τιμής της. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη της θεραπείας (> 5 Χ ULN), θα πρέπει να μετρώνται και πάλι 5 ως 7 ημέρες αργότερα προκειμένου να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα.

Πριν από τη θεραπεία Όλοι οι ασθενείς που αρχίζουν θεραπεία με INEGY, ή αυτοί των οποίων η δόση του INEGY έχει αυξάνεται, πρέπει να καθίστανται ενήμεροι για τον κίνδυνο μυοπάθειας και να τους συστήνεται να αναφέρουν αμέσως οποιοδήποτε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία.

Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν για ραβδομυόλυση.

Προκειμένου να καθιερωθεί μία αρχική τιμή αναφοράς, θα πρέπει να γίνει μέτρηση των επιπέδων της CK πριν από την έναρξη της θεραπείας στις ακόλουθες περιπτώσεις:

• Ηλικιωμένοι (ηλικίας ≥ 65 ετών)

• Γυναικείο φύλο

• Νεφρική δυσλειτουργία

• Μη ελεγχόμενος υποθυρεοειδισμός

• Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών

• Προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με στατίνη ή φιβράτη

• Κατάχρηση αλκοόλ.

Σ’ αυτές τις καταστάσεις, ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε σχέση με το πιθανό όφελος, και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν κάποιος ασθενής είχε παρουσιάσει προηγουμένως κάποια μυϊκή διαταραχή σε μία φιβράτη ή σε μία στατίνη, η έναρξη της θεραπείας με οποιοδήποτε προϊόν που περιέχει στατίνη (όπως το INEGY) θα πρέπει να γίνεται μόνο με προσοχή. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (> 5 Χ ULN), η θεραπεία δεν θα πρέπει να αρχίσει.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας Εάν παρουσιασθεί μυϊκός πόνος, αδυναμία ή κράμπες ενόσω κάποιος ασθενής λαμβάνει θεραπεία με INEGY, θα πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα της CK. Εάν αυτά τα επίπεδα έχουν βρεθεί, κατά την απουσία έντονης άσκησης, να είναι σημαντικά αυξημένα (> 5 Χ ULN), η θεραπεία θα πρέπει να σταματήσει. Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα CK είναι < 5 Χ ULN, θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας. Εάν υπάρχει υποψία για μυοπάθεια για οποιοδήποτε άλλο λόγο, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες ή μετά την ολοκλήρωσή της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM). Η IMNM χαρακτηρίζεται κλινικά από επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένη κινάση της κρεατινίνης στον ορό, τα οποία επιμένουν παρά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες (βλέπε παράγραφο 4.8).

Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα CK επιστρέψουν στο φυσιολογικό, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης του INEGY ή έναρξης άλλου προϊόντος που περιέχει στατίνη στη μικρότερη δόση και με στενή παρακολούθηση.

Έχει παρατηρηθεί μεγαλύτερο ποσοστό μυοπάθειας σε ασθενείς που τιτλοποιήθηκαν στη δόση των 80 mg σιμβαστατίνης (βλέπε παράγραφο 5.1). Συνιστώνται περιοδικές μετρήσεις της CK, καθώς μπορεί να είναι χρήσιμες για την ταυτοποίηση υποκλινικών περιπτώσεων μυοπάθειας. Ωστόσο, δεν υπάρχει καμία διασφάλιση ότι αυτή η παρακολούθηση θα προλαμβάνει τη μυοπάθεια.

Η θεραπεία με INEGY θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά μερικές ημέρες πριν από προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση μείζονος σημασίας και όποτε παρουσιάζεται οποιαδήποτε ιατρική ή χειρουργική κατάσταση μείζονος σημασίας.

Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου μυοπάθειας που προκαλείται από τις αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε επίσης παράγραφο 4.5)

Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξήθηκε σημαντικά με την ταυτόχρονη χρήση INEGY με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (όπως ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ.

νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, νεφαζοδόνη, και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη), καθώς και με κυκλοσπορίνη, δαναζόλη και γεμφιβροζίλη. Η χρήση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Λόγω του συστατικού σιμβαστατίνη του INEGY, ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξάνεται επίσης με την ταυτόχρονη χρήση άλλων φιβρατών, δόσεων νιασίνης που μειώνουν τα λιπίδια (≥ 1 g/ημέρα) ή με ταυτόχρονη χρήση αμιωδαρόνης, αμλοδιπίνης, βεραπαμίλης ή διλτιαζέμης με ορισμένες δόσεις INEGY (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5 Ο κίνδυνος για μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση φουσιδικού οξέος με INEGY. Για ασθενείς με HoFH, αυτός ο κίνδυνος μπορεί να είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χρήση λομιταπίδης με το INEGY (βλέπε παράγραφο 4.5).

Συνεπώς, σχετικά με τους αναστολείς του CYP3A4, η χρήση του INEGY ταυτόχρονα με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ.

νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη, αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5). Εάν η θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) δεν μπορεί να αποφευχθεί, η θεραπεία με INEGY πρέπει να διακοπεί και να εξετασθεί το ενδεχόμενο χρήσης μιας εναλλακτικής στατίνης) κατά την διάρκεια της θεραπείας. Επιπλέον, θα πρέπει να εφιστάται προσοχή όταν συνδυάζεται INEGY με ορισμένους άλλους λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4: φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5). Ταυτόχρονη λήψη χυμού γκρέιπφρουτ και INEGY πρέπει να αποφεύγεται.

Η σιμβαστατίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστηματικά σκευάσματα φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών μετά το τέλος της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς στους οποίους η χρήση συστηματικού φουσιδικού οξέος θεωρείται αναγκαία, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη την διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων μερικών θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν φουσιδικό οξύ και στατίνες σε συνδυασμό (βλέπε παράγραφο 4.5). Ο ασθενής πρέπει να καθοδηγείται να αναζητά άμεσα ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάσει οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, πόνου ή ευαισθησίας.

Η θεραπεία με στατίνη μπορεί να χορηγηθεί εκ νέου επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση φουσιδικού οξέος. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όπου απαιτείται παρατεταμένη συστηματική χρήση φουσιδικού οξέος, π.χ. για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη συγχορήγησης του INEGY και φουσιδικού οξέος πρέπει να εξετάζεται κατά περίπτωση υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

Η συνδυασμένη χρήση INEGY σε δόσεις μεγαλύτερες από 10/20 mg ημερησίως με δόσεις νιασίνης που μειώνουν τα λιπίδια (≥ 1 g/ημέρα) πρέπει να αποφεύγεται, εκτός και αν το κλινικό όφελος είναι πιθανό να υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου μυοπάθειας (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5).

Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης και δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος) που τροποποιούν τα λιπίδια ( 1 g/ημέρα), καθένα από τα οποία μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια όταν χορηγηθεί μόνο του.

Σε μία κλινική δοκιμή (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 3,9 έτη) στην οποία συμμετείχαν ασθενείς σε μεγάλο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο και με καλά ελεγχόμενα επίπεδα LDL-C που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg/ημέρα με ή χωρίς εζετιμίμπη 10 mg, δεν υπήρξε επιπρόσθετο όφελος στις καρδιαγγειακές εκβάσεις με την προσθήκη δόσεων νιασίνης (νικοτινικού οξέος) που τροποποιούν τα λιπίδια ( 1 g/ημέρα). Ως εκ τούτου, οι γιατροί που σκοπεύουν να χορηγήσουν την συνδυασμένη θεραπεία με σιμβαστατίνη και δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος) που τροποποιούν τα λιπίδια ( 1 g/ημέρα) ή προϊόντα που περιέχουν νιασίνη, πρέπει προσεκτικά να σταθμίσουν τα πιθανά οφέλη και τους κινδύνους και να παρακολουθούν προσεκτικά τους ασθενείς για οποιαδήποτε σημεία και συμπτώματα μυϊκού πόνου, ευαισθησίας, ή αδυναμίας, ειδικά κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας και όταν αυξηθεί η δόση οποιουδήποτε από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα.

Επιπρόσθετα, σ΄ αυτή τη δοκιμή, η συχνότητα εμφάνισης της μυοπάθειας ήταν περίπου 0,24% Κινέζους ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 40 mg ή εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg σε σύγκριση με 1,24% για Κινέζους ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 40 mg ή εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg συγχορηγούμενη με ελεγχόμενης αποδέσμευσης νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη 2.000 mg/40 mg. Μολονότι ο μόνος Ασιατικός πληθυσμός που αξιολογήθηκε σ΄ αυτή την κλινική δοκιμή ήταν Κινέζοι, επειδή η συχνότητα εμφάνισης της μυοπάθειας είναι μεγαλύτερη σε Κινέζους από ό,τι σε μη Κινέζους ασθενείς, η συγχορήγηση INEGY με δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος) που τροποποιούν τα λιπίδια ( 1 g/ημέρα) δεν συνιστάται σε Ασιάτες ασθενείς.

Η ασιπιμόξη σχετίζεται δομικά με την νιασίνη. Παρόλο που η ασιπιμόξη δεν έχει μελετηθεί, ο κίνδυνος για τοξικές επιδράσεις που σχετίζονται με τους μύες μπορεί να είναι παρόμοιος με αυτόν της νιασίνης.

Η συνδυασμένη χρήση INEGY σε δόσεις μεγαλύτερες από 10/20 mg ημερησίως με αμιωδαρόνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη πρέπει να αποφεύγεται. Σε ασθενείς με HoFH, η συνδυασμένη χρήση του INEGY σε δόσεις μεγαλύτερες από 10/40 mg ημερησίως με λομιταπίδη πρέπει να αποφεύγεται. (Βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5.)

Ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα που επισημαίνεται ότι έχουν μέτρια ανασταλτική επίδραση στο CYP3A4 σε θεραπευτικές δόσεις ταυτόχρονα με INEGY, ιδιαίτερα με μεγαλύτερες δόσεις INEGY, ενδέχεται να έχουν αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Κατά τη συγχορήγηση INEGY με έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 2-5 φορές), μπορεί να είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης. Για ορισμένους μέτριους αναστολείς του CYP3A4, π.χ.

διλτιαζέμη, συνιστάται μέγιστη δόση 10/20 mg του INEGY (βλέπε παράγραφο 4.2).

Η σιμβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής της Πρωτεΐνης Αντοχής στον Καρκίνο του Μαστού (BCRP). Η ταυτόχρονη χορήγηση προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP (π.χ.

ελμπασβίρη και γραζοπρεβίρη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της σιμβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μυοπάθειας. Επομένως, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της σιμβαστατίνης ανάλογα με τη συνταγογραφούμενη δόση. Η συγχορήγηση ελμπασβίρης και γραζοπρεβίρης με σιμβαστατίνη δεν έχει μελετηθεί. Ωστόσο, η δόση του INEGY δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γραζοπρεβίρη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του INEGY χορηγούμενου με φιβράτες δεν έχουν μελετηθεί.

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας όταν η σιμβαστατίνη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με φιβράτες (ιδιαίτερα με γεμφιβροζίλη). Ως εκ τούτου, η ταυτόχρονη χρήση του INEGY με γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3) και η ταυτόχρονη χρήση με άλλες φιβράτες δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δαπτομυκίνη Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. σιμβαστατίνη και εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη) όταν συγχορηγούνται με δαπτομυκίνη.

Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφούνται αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης με δαπτομυκίνη, καθώς ο καθένας παράγοντας μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια και/ή ραβδομυόλυση όταν χορηγείται μόνος του. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής του INEGY σε ασθενείς που λαμβάνουν δαπτομυκίνη εκτός εάν τα οφέλη της ταυτόχρονης χορήγησης υπερτερούν του κινδύνου. Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης της δαπτομυκίνης ώστε να λαμβάνετε περαιτέρω πληροφόρηση σχετικά με αυτή την πιθανή αλληλεπίδραση με τους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. σιμβαστατίνη και εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη) και για περαιτέρω καθοδήγηση σχετικά με την παρακολούθηση. (Βλέπε παράγραφο 4.5.)

Μυασθένεια gravis και μυασθένεια των οφθαλμών Σε λίγες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή μυασθένεια των οφθαλμών (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, το INEGY πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί υποτροπές κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Ηπατικά Ένζυμα Σε ελεγχόμενες δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λαμβάνουν εζετιμίμπη με σιμβαστατίνη, παρατηρήθηκαν διαδοχικές αυξήσεις (≥ 3 X ULN) των τρανσαμινασών (βλέπε παράγραφο 4.8).

Στην IMPROVE-IT, 18.144 ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο (ΣΚΝ) και ιστορικό επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ) τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν INEGY 10/40 mg ημερησίως (n = 9.067) ή σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως (n = 9.077). Κατά τη διάρκεια διάμεσης περιόδου παρακολούθησης 6,0 ετών, η συχνότητα εμφάνισης διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (≥3 Χ ULN) ήταν 2,5% για το INEGY και 2,3% για τη σιμβαστατίνη. (Βλέπε παράγραφο 4.8.)

Σε μια ελεγχόμενη κλινική μελέτη στην οποία πάνω από 9.000 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν INEGY 10/20 mg ημερησίως (n = 4.650), ή εικονικό φάρμακο (n = 4.620) (διάμεση περίοδος παρακολούθησης 4,9 έτη), η συχνότητα εμφάνισης διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (> 3 Χ ULN) ήταν 0,7% για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,6% για το εικονικό φάρμακο (βλέπε παράγραφο 4.8).

Συνιστάται να πραγματοποιούνται εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας πριν από την έναρξη της θεραπείας με INEGY και στη συνέχεια, όταν ενδείκνυται κλινικά. Ασθενείς που τιτλοποιούνται στη δόση των 10/80 mg θα πρέπει να κάνουν μια επιπλέον εξέταση πριν από την τιτλοποίηση, 3 μήνες μετά την τιτλοποίηση στη δόση των 10/80 mg, και περιοδικά για το επόμενο διάστημα (π.χ. κάθε εξάμηνο), για τον πρώτο χρόνο της θεραπείας. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών πρέπει να παρακολουθούνται με ιδιαίτερη προσοχή, και σ’ αυτούς τους ασθενείς, πρέπει να επαναλαμβάνονται οι μετρήσεις αμέσως και στη συνέχεια να πραγματοποιούνται πιο συχνά. Εάν τα επίπεδα των τρανσαμινασών δείχνουν ενδείξεις αύξησης, ιδιαίτερα αν αυξηθούν 3 Χ ULN και επιμένουν, το φάρμακο θα πρέπει να διακοπεί. Να σημειωθεί ότι η ALT μπορεί να προέρχεται από τους μύες, επομένως, αύξηση της ALT μαζί με τη CK μπορεί να υποδεικνύει μυοπάθεια (βλέπε παραπάνω Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση).

Υπήρξαν σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για θανατηφόρα και μη-θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης.

Εάν παρουσιασθεί σοβαρή ηπατική κάκωση με κλινικά συμπτώματα και/ή υπερχολερυθριναιμία ή ίκτερο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με INEGY, διακόψτε αμέσως τη θεραπεία. Μην ξεκινήσετε ξανά το INEGY εάν δε βρεθεί μία εναλλακτική αιτιολογία.

Το INEGY θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ.

Ηπατική δυσλειτουργία Το INEGY δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη (βλέπε παράγραφο 5.2).

Σακχαρώδης διαβήτης Ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι στατίνες ως φαρμακευτική κατηγορία αυξάνουν την γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς, σε αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να παράγουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η κανονική αγωγή για διαβήτη είναι κατάλληλη. Ο κίνδυνος αυτός, ωστόσο, αντισταθμίζεται από την μείωση του αγγειακού κινδύνου με στατίνες και ως εκ τούτου δεν θα πρέπει να είναι λόγος για τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες. Οι ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης συγχορηγούμενης με σιμβαστατίνη έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία σε μια ελεγχόμενη κλινική δοκιμή σε έφηβα αγόρια (Στάδιο Tanner II ή άνω) και σε κορίτσια που ήταν τουλάχιστον ένα έτος μετά την εμμηναρχή.

Σε αυτή την περιορισμένη ελεγχόμενη μελέτη, δεν υπήρξε γενικά ανιχνεύσιμη επίδραση στην ανάπτυξη ή τη σεξουαλική ωρίμανση σε έφηβα αγόρια ή κορίτσια, ή οποιαδήποτε επίδραση στη διάρκεια του κύκλου της εμμήνου ρύσεως στα κορίτσια. Ωστόσο, δεν έχουν μελετηθεί οι επιδράσεις της εζετιμίμπης στην ανάπτυξη και τη σεξουαλική ωρίμανση για περίοδο θεραπείας > 33 εβδομάδες (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης όταν συγχορηγείται με δόσεις σιμβαστατίνης άνω των 40 mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών.

Η εζετιμίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 10 ετών ή σε κορίτσια πριν την εμμηναρχή. (Βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8.)

Δεν έχει μελετηθεί η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εζετιμίμπη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 17 ετών σχετικά με τη μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας στην ενήλικη ζωή.

Φιβράτες Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης χορηγούμενης με φιβράτες δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλέπε παραπάνω και παραγράφους 4.3 και 4.5).

Αντιπηκτικά Εάν το INEGY προστεθεί σε βαρφαρίνη, σε άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή στη φλουϊνδιόνη, το Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Διάμεση πνευμονοπάθεια Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας με μερικές στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.8). Τα χαρακτηριστικά εμφάνισης μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία για κάποιον ασθενή ότι παρουσίασε διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με το INEGY πρέπει να διακοπεί.

Έκδοχα Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Το INEGY περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νατρίου ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Πολλαπλοί μηχανισμοί μπορεί να συμβάλλουν σε πιθανές αλληλεπιδράσεις με αναστολείς της HMG Co-A αναγωγάσης. Φάρμακα ή φυτικά προϊόντα, τα οποία αναστέλλουν ορισμένα ένζυμα (π.χ.

CYP3A4) και/ή μονοπάτια του μεταφορέα (π.χ. OATP1B), μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της σιμβαστατίνης και του οξέος σιμβαστατίνης στο πλάσμα και μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση.

Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης όλων των φαρμάκων που χρησιμοποιείτε ταυτόχρονα για να έχετε περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές αλληλεπιδράσεις τους με την σιμβαστατίνη και/ή το ενδεχόμενο μεταβολών του ενζύμου ή του μεταφορέα και πιθανών προσαρμογών στη δόση και τα δοσολογικά σχήματα.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τα λιπίδια που μπορούν να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται μόνα τους Ο κίνδυνος για μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, αυξάνεται με την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης με φιβράτες. Επιπλέον, υπάρχει μία φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση της σιμβαστατίνης με τη γεμφιβροζίλη με αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα σιμβαστατίνης στο πλάσμα (βλέπε παρακάτω Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις και παραγράφους 4.3 και 4.4). Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με τη συγχορήγηση σιμβαστατίνης με δόσεις νιασίνης που τροποποιούν τα λιπίδια ( 1g/ημέρα) (βλέπε παράγραφο 4.4).

Οι φιβράτες μπορεί να αυξήσουν την απέκκριση της χοληστερόλης στη χολή, οδηγώντας σε χολολιθίαση. Σε μία προκλινική μελέτη σε σκύλους, η εζετιμίμπη αύξησε τη χοληστερόλη στη χολή της χοληδόχου κύστης (βλέπε παράγραφο 5.3). Παρά το ότι η συνάφεια του προκλινικού αυτού ευρήματος για τον άνθρωπο είναι άγνωστη, η συγχορήγηση του INEGY με φιβράτες δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Συστάσεις κατά την συνταγογράφηση παραγόντων που αλληλεπιδρούν συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα (περαιτέρω λεπτομέρειες παρέχονται στο κείμενο, βλέπε επίσης παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).

Αλληλεπιδράσεις Φαρμάκων που Σχετίζονται με Αυξημένο Κίνδυνο για Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο INEGY Νιασίνη: Σε μία μελέτη με 15 υγιείς ενήλικες, η ταυτόχρονη χορήγηση του INEGY (10/20 mg ημερησίως για 7 ημέρες) προκάλεσε μικρή αύξηση στις μέσες τιμές AUC της νιασίνης (22%) και του νικοτινουρικού οξέος (19%) χορηγούμενα ως NIASPAN δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης (1.000 mg για 2 ημέρες και 2.000 mg για 5 ημέρες μετά από πρωινό χαμηλών λιπαρών). Στην ίδια μελέτη, η ταυτόχρονη χορήγηση του NIASPAN αύξησε ελαφρώς τις μέσες τιμές AUC της εζετιμίμπης (9%), της ολικής εζετιμίμπης (26%), της σιμβαστατίνης (20%) και του οξέος της σιμβαστατίνης (35%).

(Βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4.)

Μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων με μεγαλύτερες δόσεις σιμβαστατίνης δεν έχουν διεξαχθεί.

Aντιόξινα: Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιόξινων μείωσε τον ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης, αλλά δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. Αυτός ο μειωμένος ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Χολεστυραμίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση χολεστυραμίνης μείωσε τη μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της ολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης) περίπου 55%.

Η επιπρόσθετη μείωση της LDL-C λόγω της προσθήκης του INEGY στη χολεστυραμίνη μπορεί να περιορισθεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλέπε παράγραφο 4.2).

Κυκλοσπορίνη: Σε μία μελέτη οκτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού με κάθαρση κρεατινίνης  50 mL/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, η εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της μέσης AUC της ολικής εζετιμίμπης κατά 3,4 φορές (εύρος 2,3 έως 7,9 φορές) σε σύγκριση με έναν υγιή πληθυσμό ελέγχου, που έλαβε μόνο εζετιμίμπη, από μία άλλη μελέτη (n = 17). Σε μία διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής μετά από μεταμόσχευση νεφρού με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, ο οποίος λάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλές άλλες φαρμακευτικές αγωγές, παρουσίασε 12 φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους ασθενείς ελέγχου που λάμβαναν ταυτόχρονα μόνο εζετιμίμπη. Σε μία διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η ημερήσια χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με εφάπαξ δόση 100 mg κυκλοσπορίνης την Ημέρα 7 είχε ως αποτέλεσμα τη μέση αύξηση κατά 15% της τιμής AUC της κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση) σε σύγκριση με την εφάπαξ δόση 100 mg μόνο κυκλοσπορίνης. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά με την επίδραση της συγχορηγούμενης εζετιμίμπης κατά την έκθεση σε κυκλοσπορίνη σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού. Ταυτόχρονη χορήγηση INEGY με κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Φιβράτες: Ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιβράτης ή γεμφιβροζίλης αύξησε τις συγκεντρώσεις της ολικής εζετιμίμπης περίπου κατά 1,5 και 1,7 φορές, αντιστοίχως. Παρόλο που οι αυξήσεις αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές, η συγχορήγηση INEGY με γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται και με άλλες φιβράτες δεν συνιστάται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Η σιμβαστατίνη είναι υπόστρωμα του κυτοχρώματος P450 3A4. Ισχυροί αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4 αυξάνουν τον κίνδυνο της μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνοντας τη συγκέντρωση της ανασταλτικής δραστικότητας της HMG-CoA αναγωγάσης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια θεραπείας με σιμβαστατίνη. Σ’ αυτούς τους αναστολείς περιλαμβάνονται η ιτρακοναζόλη, η κετοκοναζόλη, η ποσακοναζόλη, η βορικοναζόλη, η ερυθρομυκίνη, η κλαριθρομυκίνη, η τελιθρομυκίνη, οι αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), η μποσεπρεβίρη, η τελαπρεβίρη, η νεφαζοδόνη, και τα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη. Η ταυτόχρονη χορήγηση ιτρακοναζόλης οδήγησε σε περισσότερο από 10-πλάσια αύξηση της έκθεσης στο οξύ της σιμβαστατίνης (τον δραστικό βήτα-υδροξυοξύ μεταβολίτη). Η τελιθρομυκίνη προκάλεσε 11-πλάσια αύξηση της έκθεσης στο οξύ της σιμβαστατίνης.

Ο συνδυασμός με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη, αντενδείκνυται, καθώς επίσης με γεμφιβροζίλη, κυκλοσπορίνη, και δαναζόλη (βλέπε παράγραφο 4.3).

Εάν η θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) δεν μπορεί να αποφευχθεί, η θεραπεία με INEGY πρέπει να διακόπτεται (και να εξετάζεται η χρήση μίας εναλλακτικής στατίνης) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνδυάζεται το INEGY με ορισμένους άλλους λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4: φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη, ή διλτιαζέμη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Τικαγρελόρη: Η συγχορήγηση τικαγρελόρης με σιμβαστατίνη αύξησε τη C της σιμβαστατίνης κατά max 81% και την AUC κατά 56% και αύξησε τη C του οξέος της σιμβαστατίνης κατά 64% και την max AUC κατά 52% με ορισμένες μεμονωμένες αυξήσεις ίσες με το 2- έως 3-πλάσιο. Η συγχορήγηση της τικαγρελόρης με δόσεις σιμβαστατίνης που υπερβαίνουν τα 40 mg ημερησίως θα μπορούσε να προκαλέσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες της σιμβαστατίνης και πρέπει να σταθμίζεται έναντι των πιθανών οφελών. Δεν υπήρξε καμία επίδραση της σιμβαστατίνης στα επίπεδα της τικαγρελόρης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση της τικαγρελόρης με δόσεις σιμβαστατίνης μεγαλύτερες των 40 mg δεν συνιστάται.

Φλουκοναζόλη: Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης που σχετίζονται με την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης και φλουκοναζόλης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κυκλοσπορίνη: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση κυκλοσπορίνης με INEGY, επομένως, η χρήση με κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Παρόλο που ο μηχανισμός δεν είναι πλήρως κατανοητός, η κυκλοσπορίνη έχει δείξει ότι αυξάνει την AUC των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης. Η αύξηση της AUC του οξέος της σιμβαστατίνης, οφείλεται πιθανώς, εν μέρει, στην αναστολή του CYP3A4 και/ή του OATP1B1.

Δαναζόλη: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση της δαναζόλης με INEGY, επομένως, η χρήση με δαναζόλη αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Γεμφιβροζίλη: Η γεμφιβροζίλη αυξάνει την AUC του οξέος της σιμβαστατίνης κατά 1,9 φορές, πιθανώς, λόγω της αναστολής του μονοπατιού γλυκουρονιδίωσης και/ή OATP1B1 (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Ταυτόχρονη χορήγηση με γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται.

Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση συστηματικού φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός είτε φαρμακοκινητικός, ή και τα δύο) είναι μέχρι τώρα άγνωστος. Έχουν γίνει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων μερικών θανάτων) σε ασθενείς που έλαβαν αυτό τον συνδυασμό. Η συγχορήγηση αυτού του συνδυασμού μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις και των δύο παραγόντων στο πλάσμα.

Εάν η θεραπεία με συστηματικό φουσιδικό οξύ είναι απαραίτητη, η θεραπεία με INEGY πρέπει να διακόπτεται καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4.

Αμιωδαρόνη: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξάνεται με την ταυτόχρονη χορήγηση αμιωδαρόνης με σιμβαστατίνη (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε μία κλινική δοκιμή, αναφέρθηκε μυοπάθεια στο 6% των ασθενών που έλαβαν σιμβαστατίνη 80 mg και αμιωδαρόνη. Επομένως, η δόση του INEGY δε θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με αμιωδαρόνη.

Αποκλειστές Διαύλων Ασβεστίου

• Βεραπαμίλη: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση βεραπαμίλης με σιμβαστατίνη 40 mg ή 80 mg (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής, η ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης με βεραπαμίλη είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 2,3 φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης, πιθανώς λόγω, εν μέρει, της αναστολής του CYP3A4. Επομένως, η δόση του INEGY δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με βεραπαμίλη.

• Διλτιαζέμη: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης με σιμβαστατίνη 80 (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής, η ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης με σιμβαστατίνη προκάλεσε αύξηση κατά 2,7 φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης, πιθανώς λόγω της αναστολής του

CYP3A4. Επομένως, η δόση του INEGY δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με διλτιαζέμη.

• Αμλοδιπίνη: Οι ασθενείς σε θεραπεία με αμλοδιπίνη που λαμβάνουν ταυτόχρονα σιμβαστατίνη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη, η ταυτόχρονη χορήγηση αμλοδιπίνης προκάλεσε αύξηση κατά 1,6 φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης. Επομένως, η δόση του INEGY δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με αμλοδιπίνη.

Λομιταπίδη: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση λομιταπίδης με σιμβαστατίνη (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Επομένως, σε ασθενείς με HoFH, η δόση του INEGY δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10/40 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με λομιταπίδη.

Μέτριοι Αναστολείς του CYP3A4: Ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα που επισημαίνεται ότι έχουν μέτρια ανασταλτική επίδραση στο CYP3A4 ταυτόχρονα με INEGY, ιδιαίτερα με μεγαλύτερες δόσεις INEGY, μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αναστολείς της Πρωτεΐνης Μεταφοράς OATP1B1: Το οξύ της σιμβαστατίνης είναι υπόστρωμα της πρωτεΐνης μεταφοράς OATP1B1. Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς της πρωτεΐνης μεταφοράς OATP1B1 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα του οξέος σιμβαστατίνης και σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Αναστολείς της Πρωτεΐνης Αντοχής στον Καρκίνο του Μαστού (BCRP): Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP, συμπεριλαμβανομένων των προϊόντων που περιέχουν ελμπασβίρη ή γραζοπρεβίρη, μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις σιμβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Χυμός γκρέιπφρουτ: Ο χυμός γκρέιπφρουτ αναστέλλει το κυτόχρωμα P450 3A4. Η ταυτόχρονη λήψη μεγάλων ποσοτήτων (πάνω από 1 λίτρο ημερησίως) χυμού γκρέιπφρουτ και σιμβαστατίνης είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 7 φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης. Η λήψη 240 mL χυμού γκρέιπφρουτ το πρωί και σιμβαστατίνης το βράδυ είχε ως αποτέλεσμα επίσης μία αύξηση κατά 1,9 φορές. Η λήψη χυμού γκρέιπφρουτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με INEGY θα πρέπει, συνεπώς, να αποφεύγεται.

Κολχικίνη: Έχουν γίνει αναφορές για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση με την ταυτόχρονη χορήγηση κολχικίνης και σιμβαστατίνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση τέτοιων ασθενών που λαμβάνουν αυτό το συνδυασμό.

Ριφαμπικίνη: Επειδή η ριφαμπικίνη είναι ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4, οι ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με ριφαμπικίνη (π.χ. θεραπεία για φυματίωση) μπορεί να παρουσιάσουν απώλεια αποτελεσματικότητας της σιμβαστατίνης. Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής σε υγιείς εθελοντές, η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης (AUC) στο πλάσμα του οξέος της σιμβαστατίνης μειώθηκε κατά 93% με ταυτόχρονη χορήγηση της ριφαμπικίνης.

Νιασίνη: Περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν παρατηρηθεί με σιμβαστατίνη συγχορηγούμενη με δόσεις νιασίνης που τροποποιούν τα λιπίδια (≥ 1 g/ημέρα) (βλέπε παράγραφο 4.4).

Δαπτομυκίνη: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και/ή ραβδομυόλυση μπορεί να είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. σιμβαστατίνη και εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη) και της δαπτομυκίνης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Επιδράσεις του INEGY στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Σε προκλινικές μελέτες, έχει καταδειχθεί ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, και 3Α4, ή την Ν-ακετυλοτρανσφεράση.

Αντιπηκτικά: Η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg άπαξ ημερησίως) δεν είχε σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στον χρόνο προθρομβίνης σε μια μελέτη δώδεκα υγιών ενηλίκων ανδρών. Ωστόσο, έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για αυξημένο Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) σε ασθενείς στους οποίους η εζετιμίμπη προστέθηκε σε βαρφαρίνη ή φλουϊνδιόνη. Εάν το INEGY προστεθεί σε βαρφαρίνη, σε άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή στη φλουϊνδιόνη, το INR πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σιμβαστατίνη: Η σιμβαστατίνη δεν έχει ανασταλτική επίδραση στο κυτόχρωμα P450 3A4. Επομένως, η σιμβαστατίνη δεν αναμένεται να επηρεάσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα ουσιών που μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 3A4.

Από του στόματος αντιπηκτικά: Σε δύο κλινικές μελέτες, η μία σε υγιείς εθελοντές και η άλλη σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η σιμβαστατίνη σε δόσεις 20-40 mg/ημέρα ενίσχυσε μετρίως την επίδραση των κουμαρινικών αντιπηκτικών: o χρόνος προθρομβίνης, που χαρακτηρίζεται ως Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR), αυξήθηκε σε σχέση με τις αρχικές τιμές από 1,7 σε 1,8 και από 2,6 σε 3,4 στους εθελοντές και στους ασθενείς της μελέτης, αντιστοίχως. Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις αυξημένου INR. Σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά, πρέπει να προσδιορίζεται ο χρόνος προθρομβίνης πριν από την έναρξη της θεραπείας με INEGY και αρκετά συχνά κατά την διάρκεια του πρώτου καιρού της θεραπείας ώστε να διασφαλισθεί ότι δεν έχει εμφανισθεί σημαντική μεταβολή στο χρόνο προθρομβίνης. Μόλις καταγραφεί σταθερός χρόνος προθρομβίνης, οι χρόνοι προθρομβίνης μπορούν να παρακολουθούνται στα διαστήματα που συνήθως συνιστώνται για τους ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν η δόση του INEGY αλλάξει ή διακοπεί, θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με σιμβαστατίνη δεν έχει σχετισθεί με αιμορραγία ή με αλλαγές στο χρόνο προθρομβίνης στους ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η αθηροσκλήρωση είναι μία χρόνια διαδικασία, και, κανονικά, η διακοπή φαρμάκων που μειώνουν τα λιπίδια κατά τη διάρκεια της κύησης, θα πρέπει να έχει μικρή επίπτωση στον μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.

Το INEGY αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση INEGY κατά τη διάρκεια της κύησης. Μελέτες σε ζώα με τη θεραπεία συνδυασμού έχουν καταδείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγή. (Βλέπε παράγραφο 5.3.)

Η ασφάλεια της σιμβαστατίνης στις έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με σιμβαστατίνη σε έγκυες γυναίκες. Έχουν γίνει σπάνια αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομήτριας έκθεσης σε αναστολείς της ΗΜG-CoA αναγωγάσης. Ωστόσο, σε μία ανάλυση περίπου 200 κυήσεων που παρακολουθήθηκαν προοπτικά και εκτέθηκαν κατά το πρώτο τρίμηνο στη σιμβαστατίνη ή σε άλλο δομικά συγγενή αναστολέα της ΗΜG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα εμφάνισης των συγγενών ανωμαλιών ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρήθηκε στον γενικό πληθυσμό. Αυτός ο αριθμός των κυήσεων ήταν στατιστικά επαρκής ώστε να αποκλεισθεί μία κατά 2,5 φορές ή μεγαλύτερη αύξηση συγγενών ανωμαλιών πάνω από την αρχική συχνότητα εμφάνισης.

Αν και δεν υπάρχει ένδειξη ότι η συχνότητα εμφάνισης των συγγενών ανωμαλιών σε απογόνους ασθενών που λαμβάνουν σιμβαστατίνη ή άλλο δομικά συγγενή αναστολέα της ΗΜG-CoA αναγωγάσης διαφέρει από αυτή που παρατηρήθηκε στο γενικό πληθυσμό, η θεραπεία της μητέρας με σιμβαστατίνη μπορεί να μειώσει τα εμβρυϊκά επίπεδα των μεβαλονικών ενώσεων, τα οποία είναι πρόδρομες ενώσεις της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Για το λόγο αυτό, το INEGY δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες που είναι έγκυες, προσπαθούν να μείνουν έγκυες ή υποπτεύονται ότι είναι έγκυες. Η θεραπεία με INEGY θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της κύησης ή έως ότου διαπιστωθεί ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος. (Βλέπε παράγραφο 4.3.)

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός Το INEGY αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Μελέτες σε αρουραίους έχουν δείξει ότι η εζετιμίμπη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν τα δραστικά συστατικά του INEGY εκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. (Βλέπε παράγραφο 4.3.)

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της εζετιμίμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η εζετιμίμπη δεν έχει καμία επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων (βλέπε παράγραφο 5.3).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα κλινικών δοκιμών σχετικά με τις επιδράσεις της σιμβαστατίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η σιμβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό μηχανημάτων, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι έχει αναφερθεί ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Το INEGY (ή η συγχορήγηση εζετιμίμπης και σιμβαστατίνης ισοδύναμη με το INEGY) έχει αξιολογηθεί ως προς την ασφάλεια σε περίπου 12.000 ασθενείς σε κλινικές δοκιμές.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες του INEGY σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με INEGY (n = 2.404) και με μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης από ό,τι με το εικονικό φάρμακο (n = 1.340), σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με INEGY (n = 9.595) και με μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης από ό,τι με τις στατίνες χορηγούμενες μόνες τους (n = 8.883) σε κλινικές μελέτες της εζετιμίμπης ή της σιμβαστατίνης, και/ή αναφέρθηκαν κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία του INEGY ή της εζετιμίμπης ή της σιμβαστατίνης. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά συχνότητα.

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων συμβαμάτων κατατάσσονται σύμφωνα με τα ακόλουθα: Πολύ Συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100, < 1/10), Όχι Συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Πολύ Σπάνιες (< 1/10.000), συμπεριλαμβανομένων μεμονωμένων αναφορών, και Μη Γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες Ενέργειες

* Σε μία κλινική δοκιμή, παρουσιάσθηκε μυοπάθεια συνήθως σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 80 mg/ημέρα σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 20 mg/ημέρα (1,0% έναντι 0,02%, αντιστοίχως) (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

** Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες ή μετά την ολοκλήρωση της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (ΙΜΝΜ), μια αυτοάνοση μυοπάθεια. Η ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (ΙΜΝΜ)

χαρακτηρίζεται κλινικά από: επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης στον ορό, τα οποία επιμένουν παρά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες, βιοψία μυός που υποδεικνύει νεκρωτική μυοπάθεια χωρίς σημαντική φλεγμονή, βελτίωση με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε μια μελέτη όπου συμμετείχαν έφηβοι ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n = 248), παρατηρήθηκαν αυξήσεις στην ALT και/ή AST (≥ 3 X ULN, διαδοχικά) στο 3% (4 ασθενείς) των ασθενών που έλαβαν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη σε σύγκριση με το 2% (2 ασθενείς) στην ομάδα μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη. Αυτές οι τιμές ήταν, αντιστοίχως, 2% (2 ασθενείς) και 0% για αύξηση της CPK (≥ 10 X ULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις μυοπάθειας.

Αυτή η δοκιμή δεν ήταν κατάλληλη για σύγκριση των σπάνιων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου.

Ασθενείς με Στεφανιαία Καρδιακή Νόσο και με Ιστορικό Επεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ)

Στη μελέτη IMPROVE-IT (βλέπε παράγραφο 5.1), όπου συμμετείχαν 18.144 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία είτε με INEGY 10/40 mg (n = 9.067, από τους οποίους στο 6% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε INEGY 10/80 mg) ή με σιμβαστατίνη 40 mg (n = 9.077, από τους οποίους στο 27% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε σιμβαστατίνη 80 mg), τα προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοια κατά τη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 6,0 ετών. Τα ποσοστά διακοπής θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 10,6% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με INEGY και 10,1% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν 0,2% για το INEGY και 0,1% για τη σιμβαστατίνη, όπου η μυοπάθεια ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με CK στον ορό ≥ 10 φορές το ULN ή δύο διαδοχικές μετρήσεις της CK ≥ 5 και < 10 φορές το ULN. Η συχνότητα εμφάνισης ραβδομυόλυσης ήταν 0,1% για το INEGY και 0,2% για τη σιμβαστατίνη, όπου η ραβδομυόλυση ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με CK στον ορό ≥ 10 φορές το ULN με ένδειξη νεφρικής κάκωσης, ≥ 5 φορές το ULN και < 10 φορές το ULN σε δύο διαδοχικές μετρήσεις με ένδειξη νεφρικής κάκωσης ή CK ≥ 10.000 IU/L χωρίς ένδειξη νεφρικής κάκωσης. Η συχνότητα εμφάνισης διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (≥ 3 Χ ULN) ήταν 2,5% για το INEGY και 2,3% για τη σιμβαστατίνη. (Βλέπε παράγραφο 4.4.) Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη χοληδόχο κύστη αναφέρθηκαν στο 3,1% έναντι του 3,5% των ασθενών που κατανεμήθηκαν σε INEGY και σε σιμβαστατίνη, αντιστοίχως. Η συχνότητα νοσηλειών λόγω χολοκυστεκτομής ήταν 1,5% και στις δύο ομάδες θεραπείας. Καρκίνος (ορίστηκε ως οποιαδήποτε νέα κακοήθεια) διαγνώστηκε κατά τη διάρκεια της δοκιμής στο 9,4% έναντι του 9,5%, αντιστοίχως.

Ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Νόσο Στη Μελέτη της Καρδιακής και Νεφρικής Προστασίας (Study of Heart and Renal Protection, SHARP)

(βλέπε παράγραφο 5.1) όπου συμμετείχαν πάνω από 9.000 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με INEGY 10/20 mg ημερησίως (n = 4.650) ή εικονικό φάρμακο (n = 4.620), τα προφίλ ασφάλειας ήταν συγκρίσιμα κατά τη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 4,9 ετών. Σε αυτή τη δοκιμή, καταγράφηκαν μόνο σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάματα και διακοπή θεραπείας λόγω οποιουδήποτε ανεπιθύμητου συμβάματος. Τα ποσοστά διακοπής θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων συμβαμάτων ήταν συγκρίσιμα (10,4% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με INEGY, 9,8% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο). Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης ήταν 0,2% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με INEGY και 0,1% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (> 3 X ULN) εμφανίστηκαν στο 0,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με INEGY σε σύγκριση με το 0,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. (Βλέπε παράγραφο 4.4.) Σε αυτή τη δοκιμή, δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στη συχνότητα εμφάνισης των προκαθορισμένων ανεπιθύμητων συμβαμάτων, συμπεριλαμβανομένων του καρκίνου (9,4% για το INEGY, 9,5% για το εικονικό φάρμακο), της ηπατίτιδας, της χολοκυστεκτομής ή των επιπλοκών από χολόλιθους ή της παγκρεατίτιδας.

Εργαστηριακές Τιμές Σε δοκιμές συγχορήγησης, η συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικών αυξήσεων στις τρανσαμινάσες του ορού (ALT και/ή AST ≥ 3 X ULN, διαδοχικά) ήταν 1,7% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με INEGY. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικά ασυμπτωματικές, δεν συσχετίστηκαν με χολόσταση, και επανήλθαν στα αρχικά επίπεδα μετά τη διακοπή της θεραπείας ή με τη συνέχιση της θεραπείας. (Βλέπε παράγραφο 4.4.)

Κλινικά σημαντικές αυξήσεις της CK (≥ 10 X ULN) παρατηρήθηκαν σε 0,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με INEGY.

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου Σπανίως έχει αναφερθεί σύνδρομο φαινομενικής υπερευαισθησίας, το οποίο περιλάμβανε ορισμένα από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: αγγειοοίδημα, σύνδρομο προσομοιάζον με λύκο, ρευματική πολυμυαλγία, δερματομυοσίτιδα, αγγειίτιδα, θρομβοπενία, ηωσινοφιλία, αυξημένη ταχύτητα καθίζησης ερυθροκυττάρων, αρθρίτιδα και αρθραλγία, κνίδωση, αντίδραση φωτοευαισθησίας, πυρεξία, ερυθρίαση, δύσπνοια και αίσθημα κακουχίας.

Αυξήσεις των επιπέδων HbA1c και της γλυκόζης ορού νηστείας έχουν αναφερθεί με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης.

Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για γνωσιακή διαταραχή (π.χ.

απώλεια μνήμης, αφηρημάδα, αμνησία, εξασθένιση της μνήμης, σύγχυση) που σχετίζονται με τη χρήση στατίνης, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης. Οι αναφορές είναι γενικά όχι σοβαρές, και αναστρέψιμες με την διακοπή της στατίνης, με μεταβλητούς χρόνους έναρξης των συμπτωμάτων (1 ημέρα έως χρόνια) και υποχώρησης των συμπτωμάτων (διάμεσος χρόνος 3 εβδομάδων).

Τα ακόλουθα επιπρόσθετα ανεπιθύμητα συμβάματα έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:

• Διαταραχές ύπνου, συμπεριλαμβανομένων των εφιαλτών

• Σεξουαλική δυσλειτουργία

• Σακχαρώδης διαβήτης: Η συχνότητα εξαρτάται από την παρουσία ή την απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη αίματος νηστείας ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ληφθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα. Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης (1.000 mg/kg) και σιμβαστατίνης (1.000 mg/kg) ήταν καλά ανεκτή όταν χορηγήθηκε από το στόμα σε μελέτες οξείας τοξικότητας σε ποντικούς και αρουραίους. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημεία τοξικότητας σε αυτά τα ζώα. Η εκτιμώμενη από του στόματος LD και για τα δύο είδη ήταν εζετιμίμπη ≥ 1.000 mg/kg/σιμβαστατίνη ≥ 1.000 mg/kg.

Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση εζετιμίμπης 50 mg/ημέρα σε 15 υγιή άτομα για έως 14 ημέρες, ή 40 mg/ημέρα σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία για έως 56 ημέρες, ήταν γενικά καλά ανεκτή. Έχουν αναφερθεί λίγες περιπτώσεις υπερδοσολογίας, οι περισσότερες εκ των οποίων δεν έχουν συσχετισθεί με ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν δεν ήταν σοβαρές. Στα ζώα, δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις 5.000 mg/kg εζετιμίμπης σε αρουραίους και ποντικούς και 3.000 mg/kg σε σκύλους.

Έχουν αναφερθεί λίγες περιπτώσεις υπερδοσολογίας. Η μέγιστη δόση που ελήφθη ήταν 3,6 g. Όλοι οι ασθενείς ανάρρωσαν χωρίς συνέπειες.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων, Κωδικός ATC: C10BA02 Το INEGY (εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη) είναι ένα προϊόν μείωσης των λιπιδίων που αναστέλλει επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των συναφών φυτικών στερολών και αναστέλλει την ενδογενή σύνθεση της χοληστερόλης.

Μηχανισμός δράσης Η χοληστερόλη του πλάσματος προέρχεται από την εντερική απορρόφηση και την ενδογενή σύνθεση.

Το INEGY περιέχει εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη, δύο ενώσεις που μειώνουν τα λιπίδια με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης. Το INEGY μειώνει την αυξημένη ολική χοληστερόλη (ολική-C), την LDL-C, την απολιποπρωτεΐνη Β (Apo B), τα τριγλυκερίδια (TG), και τη χοληστερόλη λιποπρωτεΐνης μη υψηλής πυκνότητας (non HDL-C), και αυξάνει τη χοληστερόλη λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL-C) μέσω διπλής αναστολής της απορρόφησης και σύνθεσης της χοληστερόλης.

Η εζετιμίμπη αναστέλλει την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη είναι δραστική από του στόματος και έχει μηχανισμό δράσης που διαφέρει από άλλες κατηγορίες ουσιών που μειώνουν τη χοληστερόλη (π.χ. στατίνες, συμπλοκοποιητές των χολικών οξέων [ρητίνες], παράγωγα ινικού οξέος, και φυτικές στανόλες). Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερολών, Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPCILI), ο οποίος είναι υπεύθυνος για την εντερική πρόσληψη της χοληστερόλης και των φυτοστερολών.

Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στις ψηκτροειδείς παρυφές του λεπτού εντέρου και αναστέλλει την απορρόφηση της χοληστερόλης, οδηγώντας σε μείωση της προσαγόμενης εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. Οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και από κοινού, οι δύο αυτοί ξεχωριστοί μηχανισμοί παρέχουν συμπληρωματική μείωση της χοληστερόλης. Σε μία κλινική μελέτη 2 εβδομάδων σε 18 υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η εζετιμίμπη ανέστειλε την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης κατά 54%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Πραγματοποιήθηκε μια σειρά προκλινικών μελετών για τον προσδιορισμό της εκλεκτικότητας της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [14C] χοληστερόλης χωρίς καμία επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, των λιπαρών οξέων, των χολικών οξέων, της προγεστερόνης, της αιθινυλοιστραδιόλης, ή των λιποδιαλυτών βιταμινών Α και D.

Μετά την από του στόματος λήψη, η σιμβαστατίνη, η οποία είναι μία αδρανής λακτόνη, υδρολύεται στο ήπαρ στην αντίστοιχη ενεργό μορφή, β-υδροξυοξύ, η οποία έχει ισχυρή δραστικότητα στην αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης (3 υδροξυ-3 μεθυλογλουταρυλο CoA αναγωγάση). Αυτό το ένζυμο καταλύει την μετατροπή της HMG-CoA σε μεβαλονικό εστέρα, ένα πρώιμο και περιοριστικό του ρυθμού στάδιο στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης.

Η σιμβαστατίνη έχει δείξει ότι μειώνει τόσο τις φυσιολογικές όσο και τις αυξημένες συγκεντρώσεις της LDL-C. H LDL σχηματίζεται από πολύ χαμηλής πυκνότητας πρωτεΐνη (VLDL) και καταβολίζεται κυρίως από τον υψηλής συγγένειας LDL υποδοχέα. Ο μηχανισμός της επίδρασης της σιμβαστατίνης στη μείωση της LDL μπορεί να περιλαμβάνει και τη μείωση της συγκέντρωσης της VLDL χοληστερόλης (VLDL-C) και την επαγωγή του LDL υποδοχέα, οδηγώντας σε μειωμένη παραγωγή και τον αυξημένο καταβολισμό της LDL-C. Η απολιποπρωτεΐνη Β επίσης μειώνεται ουσιαστικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη. Επιπρόσθετα, η σιμβαστατίνη αυξάνει μέτρια την HDL-C και μειώνει τα τριγλυκερίδια (TG) του πλάσματος. Ως αποτέλεσμα αυτών των αλλαγών, οι λόγοι της ολικής- προς την HDL-C και της LDL- προς την HDL-C μειώνονται.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, το INEGY μείωσε σημαντικά την ολική-C, LDL-C, ApoB, τα TG, και τη non-HDL-C, και αύξησε την ΗDL-C σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία.

Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων Έχει αποδειχθεί ότι το INEGY μειώνει τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα σε ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο και με ιστορικό επεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ).

Η IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) ήταν μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη σε 18.144 ασθενείς που εντάχθηκαν εντός 10 ημερών από τη νοσηλεία τους για οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ, είτε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου [ΟΕΜ] είτε ασταθής στηθάγχη [ΑΣ]). Οι ασθενείς είχαν LDL-C ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L) κατά τη χρονική στιγμή εκδήλωσης του Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ) εάν δεν είχαν λάβει θεραπεία μείωσης των λιπιδίων, ή ≤ 100 mg/dL (≤ 2,6 mmol/L) εάν είχαν λάβει θεραπεία μείωσης των λιπιδίων. Όλοι οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μια αναλογία 1:1 να λαμβάνουν είτε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg (n = 9.067) είτε σιμβαστατίνη 40 mg (n = 9.077)

και παρακολουθήθηκαν για διάμεση περίοδο 6,0 ετών.

Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 63,6 έτη, το 76% ήταν άνδρες, το 84% ήταν Καυκάσιοι, και το 27% ήταν διαβητικοί. Η μέση τιμή της LDL-C κατά τη χρονική στιγμή του συμβάματος ένταξης στη μελέτη ήταν 80 mg/dL (2,1 mmol/L) για εκείνους που λάμβαναν θεραπεία μείωσης των λιπιδίων (n = 6.390) και 101 mg/dL (2,6 mmol/L) για εκείνους που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία μείωσης των λιπιδίων (n = 11.594). Πριν από τη νοσηλεία λόγω επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), το 34% των ασθενών λάμβαναν θεραπεία με στατίνη. Σε ένα έτος, η μέση LDL-C για ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία ήταν 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) για την ομάδα του INEGY και 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) για την ομάδα μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη. Τιμές λιπιδίων ελήφθησαν γενικά για ασθενείς που παρέμειναν στη θεραπεία της μελέτης.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου, μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων (ΜΣΣ, που ορίζονται ως μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, τεκμηριωμένη ασταθής στηθάγχη που νοσηλείας, ή ως οποιαδήποτε επέμβαση στεφανιαίας επαναγγείωσης που πραγματοποιήθηκε τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την τυχαιοποιημένη ανάθεση θεραπείας) και μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η μελέτη κατέδειξε ότι η θεραπεία με INEGY παρείχε επιπρόσθετο όφελος στη μείωση του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου, των μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων (ΜΣΣ), και του μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη μόνο (μείωση σχετικού κινδύνου κατά 6,4%, p = 0,016). To πρωτεύον καταληκτικό σημείο συνέβη στους 2.572 από τους 9.067 ασθενείς (ποσοστό κατά Kaplan-Meier [KM] στα 7 έτη 32,72%) στην ομάδα του INEGY και στους 2.742 από τους 9.077 ασθενείς (ποσοστό κατά ΚΜ στα 7 έτη 34,67%) στην ομάδα μόνο σιμβαστατίνης. (Βλέπε Σχήμα 1 και Πίνακα 2.) Η συνολική θνησιμότητα ήταν αμετάβλητη σε αυτή την ομάδα υψηλού κινδύνου (βλέπε Πίνακα 2).

Υπήρξε ένα συνολικό όφελος σε όλα τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Ωστόσο, υπήρξε μια μικρή μη σημαντική αύξηση στο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο στην ομάδα της εζετιμίμπης- σιμβαστατίνης σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη μόνο (βλέπε Πίνακα 2). Ο κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου για την εζετιμίμπη που συγχορηγείται με ισχυρότερες στατίνες σε μελέτες μακροχρόνιας έκβασης δεν έχει αξιολογηθεί.

Η επίδραση της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης στη θεραπεία ήταν γενικά σύμφωνη με τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης σε πολλές υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων φύλου, ηλικίας, φυλής, ιατρικού ιστορικού σακχαρώδους διαβήτη, αρχικών επιπέδων λιπιδίων, προηγούμενης θεραπείας με στατίνη, προηγούμενου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, και υπέρτασης.

Σχήμα 1: Επίδραση του INEGY στο Πρωτεύον Σύνθετο Καταληκτικό Σημείο Καρδιαγγειακού Θανάτου, Μείζονος Στεφανιαίου Συμβάματος, ή Μη Θανατηφόρου Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου

Πίνακας 2 Μείζονα Καρδιαγγειακά Συμβάματα ανά Ομάδα Θεραπείας σε Όλους τους Ασθενείς που Τυχαιοποιήθηκαν στην IMPROVE-IT INEGY Σιμβαστατίνη Λόγος Κινδύνου Τιμή p Έκβαση 10/40 mga 40 mgb (95% CI)

(n = 9.067) (n = 9.077)

n K-M n K-M % %c c Πρωτεύοντα Σύνθετα Καταληκτικά Σημεία Αποτελεσματικότητας (Καρδιαγγειακός θάνατος, Μείζονα Στεφανιαία Συμβάματα 0,936 (0,887, 2.572 32,72% 2.742 34,67% 0,016 και μη θανατηφόρο αγγειακό 0,988)

εγκεφαλικό επεισόδιο)

Δευτερεύοντα Σύνθετα Καταληκτικά Σημεία Αποτελεσματικότητας Θάνατος από Στεφανιαία Καρδιακή Νόσο, μη θανατηφόρο Έμφραγμα του Μυοκαρδίου, 0,912 (0,847, 1.322 17,52% 1.448 18,88% 0,016 επείγουσα στεφανιαία 0,983)

επαναγγείωση μετά από 30 ημέρες Μείζονα Στεφανιαία Συμβάματα (ΜΣΣ), μη θανατηφόρο αγγειακό 0,948 (0,903, 3.089 38,65% 3.246 40,25% 0,035 εγκεφαλικό επεισόδιο, 0,996)

θάνατος (όλες οι αιτιολογίες)

Καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο Έμφραγμα του Μυοκαρδίου, ασταθής στηθάγχη 0,945 (0,897, που χρήζει νοσηλείας, 2.716 34,49% 2.869 36,20% 0,035 0,996)

οποιαδήποτε επαναγγείωση, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Στοιχεία Πρωτεύοντος Σύνθετου Καταληκτικού Σημείου και Επιλεγμένα Καταληκτικά Σημεία Αποτελεσματικότητας (πρώτη εμφάνιση συγκεκριμένου συμβάματος σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή)

1,000 (0,887, Καρδιαγγειακός θάνατος 537 6,89% 538 6,84% 0,997 1,127)

Μείζον Στεφανιαίο Σύμβαμα:

Μη θανατηφόρο Έμφραγμα του 0,871 (0,798, 945 12,77% 1.083 14,41% 0,002 Μυοκαρδίου 0,950)

Ασταθής στηθάγχη που χρήζει 1,059 (0,846, 156 2,06% 148 1,92% 0,618 νοσηλείας 1,326)

Στεφανιαία επαναγγείωση μετά 0,947 (0,886, 1.690 21,84% 1.793 23,36% 0,107 από 30 ημέρες 1,012)

Μη θανατηφόρο αγγειακό 0,802 (0,678, 245 3,49% 305 4,24% 0,010 εγκεφαλικό επεισόδιο 0,949)

Όλα τα Εμφράγματα του 977 13,13% 1.118 14,82% 0,872 (0,800, 0,002 Μυοκαρδίου (θανατηφόρα και

μη θανατηφόρα) 0,950)

Όλα τα αγγειακά εγκεφαλικά 0,857 (0,734, επεισόδια (θανατηφόρα και 296 4,16% 345 4,77% 0,052 1,001)

μη θανατηφόρα)

Μη αιμορραγικό αγγειακό 0,793 (0,670, 242 3,48% 305 4,23% 0,007 εγκεφαλικό επεισόδιοd 0,939)

Αιμορραγικό αγγειακό 1,377 (0,930, 59 0,77% 43 0,59% 0,110 εγκεφαλικό επεισόδιο 2,040)

Θάνατος από οποιαδήποτε 0,989 (0,914, 1.215 15,36% 1.231 15,28% 0,782 αιτιολογία 1,070)

a στο 6% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/80 mg.

b στo 27% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε σιμβαστατίνη 80 mg.

c εκτίμηση κατά Kaplan-Meier στα 7 έτη.

d περιλαμβάνει ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο απροσδιόριστου τύπου.

Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία Σε μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, διάρκειας 8 εβδομάδων, 240 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που ήδη λάμβαναν μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη και δεν είχαν επιτύχει το στόχο για την LDL-C (2,6 ως 4,1 mmol/L 100 ως 160 mg/dL, ανάλογα με τα αρχικά χαρακτηριστικά), σύμφωνα με το πρόγραμμα Νational Cholesterol Education Program (NCEP), τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν είτε εζετιμίμπη 10 mg είτε εικονικό φάρμακο επιπροσθέτως της υφιστάμενης θεραπείας με στατίνη. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με στατίνη και δεν είχαν επιτύχει το στόχο για την LDL-C στην έναρξη της μελέτης (~80%), σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη πέτυχαν το στόχο τους για την LDL-C στο καταληκτικό σημείο της μελέτης σε σύγκριση με τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο συγχορηγούμενο με σιμβαστατίνη, 76% και 21,5%, αντιστοίχως.

Οι αντίστοιχες μειώσεις της LDL-C για την εζετιμίμπη ή το εικονικό φάρμακο που συγχορηγήθηκαν με σιμβαστατίνη ήταν επίσης σημαντικά διαφορετικές (27% ή 3%, αντιστοίχως). Επιπλέον, η εζετιμίμπη που συγχορηγήθηκε με σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά την ολική-C, την Apo B, και τα TG σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο που συγχορηγήθηκε με σιμβαστατίνη.

Σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή δοκιμή, διάρκειας 24 εβδομάδων, 214 ασθενείς με τύπου 2 σακχαρώδη διαβήτη που έλαβαν θεραπεία με θειαζολιδινεδιόνες (ροσιγλιταζόνη ή πιογλιταζόνη) για τουλάχιστον 3 μήνες και σιμβαστατίνη 20 mg τουλάχιστον για 6 εβδομάδες με μέση τιμή LDL-C 2,4 mmol/L (93 mg/dL), τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε σιμβαστατίνη 40 mg είτε τα συγχορηγούμενα δραστικά συστατικά ισοδύναμα με INEGY 10 mg/20 mg. Το INEGY 10 mg/20 mg ήταν σημαντικά περισσότερο αποτελεσματική από το διπλασιασμό δόσης της σιμβαστατίνης στα 40 mg στην περαιτέρω μείωση της LDL-C (-21% και 0%, αντιστοίχως), της ολικής-C (-14% και -1%, αντιστοίχως), της Apo B (-14% και -2%, αντιστοίχως), και της non-HDL-C (-20% και -2%, αντιστοίχως), πέρα από τις μειώσεις που παρατηρήθηκαν με σιμβαστατίνη 20 mg. Τα αποτελέσματα για την HDL-C και τα TG μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας δε διέφεραν σημαντικά. Τα αποτελέσματα δεν επηρεάσθηκαν από τον τύπο της θεραπείας με θειαζολιδινεδιόνη.

Η αποτελεσματικότητα των διαφορετικών δόσεων-περιεκτικοτήτων του INEGY (10/10 έως 10/80 mg/ημέρα) αποδείχθηκε σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, διάρκειας 12 εβδομάδων, που συμπεριέλαβε όλες τις διαθέσιμες δόσεις του INEGY και όλες τις σχετικές δόσεις σιμβαστατίνης. Όταν συγκρίθηκαν οι ασθενείς που έλαβαν όλες τις δόσεις του INEGY με αυτούς που έλαβαν όλες τις δόσεις σιμβαστατίνης, το INEGY μείωσε σημαντικά την ολική-C, την LDL-C, και τα TG (βλέπε Πίνακα 3), καθώς και την Apo B (-42% και -29%, αντιστοίχως), τη non-HDL-C (-49% και -34%, αντιστοίχως) και τη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (-33% και

-9%, αντιστοίχως). Οι επιδράσεις του INEGY στην HDL-C ήταν παρόμοιες με τις επιδράσεις που παρατηρήθηκαν με τη σιμβαστατίνη. Περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι το INEGY αύξησε σημαντικά την HDL-C σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Πίνακας 3 Ανταπόκριση στο INEGY σε Ασθενείς με Πρωτοπαθή Υπερχοληστερολαιμία (Μέσηα % Μεταβολή από την Αρχική Τιμή Χωρίς Θεραπείαβ)

Θεραπεία (Ημερήσια Δόση) N Ολική -C LDL-C HDL-C TGα Συγκεντρωτικά δεδομένα (Όλες 353 -38 -53 +8 -28 οι δόσεις του INEGY)γ Συγκεντρωτικά δεδομένα (Όλες 349 -26 -38 +8 -15 οι δόσεις της σιμβαστατίνης)γ Εζετιμίμπη 10 mg 92 -14 -20 +7 -13 Εικονικό φάρμακο 93 +2 +3 +2 -2 INEGY ανά δόση 10/10 87 -32 -46 +9 -21 10/20 86 -37 -51 +8 -31 10/40 89 -39 -55 +9 -32 10/80 91 -43 -61 +6 -28 Σιμβαστατίνη ανά δόση 10 mg 81 -21 -31 +5 -4 20 mg 90 -24 -35 +6 -14 40 mg 91 -29 -42 +8 -19 80 mg 87 -32 -46 +11 -26 α Για τριγλυκερίδια, διάμεση % μεταβολή από την αρχική τιμή β Αρχική τιμή - χωρίς φάρμακο που μειώνει τα λιπίδια γ Οι συγκεντρωτικές δόσεις INEGY (10/10-10/80) μείωσαν σημαντικά την ολική-C, LDL-C, και τα TG, σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη, και αύξησαν σημαντικά την HDL-C σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Σε μία παρόμοια σχεδιασμένη μελέτη, τα αποτελέσματα για όλες τις παραμέτρους λιπιδίων ήταν γενικά σε συμφωνία. Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση αυτών των δύο μελετών, η ανταπόκριση των λιπιδίων στο INEGY ήταν παρόμοια σε ασθενείς με επίπεδα TG μεγαλύτερα από ή μικρότερα από 200 mg/dL.

Σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη κλινική μελέτη (ENHANCE), 720 ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg (n = 357) ή σιμβαστατίνη 80 mg (n = 363) για 2 έτη. Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν να διερευνήσει την επίδραση της θεραπείας συνδυασμού εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης στο πάχος του έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδας (IMT) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. Η επίδραση αυτού του υποκατάστατου δείκτη στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει ακόμα αποδειχθεί.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η αλλαγή στο μέσο ΙΜΤ και των έξι τμημάτων της καρωτίδας, δεν διέφερε σημαντικά (p = 0,29) μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας, όπως μετρήθηκε με υπερηχογράφημα B-mode. Με εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg ή μόνο με σιμβαστατίνη 80 mg, το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδας αυξήθηκε κατά 0,0111 mm και κατά 0,0058 mm, αντίστοιχα, καθ' όλη τη 2ετή διάρκεια της μελέτης (αρχική μέση τιμή καρωτίδας ΙΜΤ 0,68 mm και 0,69 mm, αντιστοίχως).

Η εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg μείωσε την LDL-C, την ολική-C, την Apo B, και τα TG σημαντικά περισσότερο από ό,τι η σιμβαστατίνη 80 mg. Η επί τοις εκατό αύξηση της HDL-C ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες θεραπείας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν για την εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg ήταν σύμφωνες με το γνωστό προφίλ ασφάλειάς της.

Το INEGY περιέχει σιμβαστατίνη. Σε δύο μεγάλες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, τη Σκανδιναβική Μελέτη Επιβίωσης της Σιμβαστατίνης (20-40 mg, n = 4.444 ασθενείς) και τη Μελέτη Καρδιακής Προστασίας (40 mg, n = 20.536 ασθενείς), αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις της θεραπείας με σιμβαστατίνη σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για στεφανιαία συμβάματα λόγω υπάρχουσας στεφανιαίας καρδιακής νόσου, διαβήτη, νόσου των περιφερικών αγγείων, ιστορικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή άλλης αγγειοεγκεφαλικής νόσου. Έχει αποδειχθεί ότι η σιμβαστατίνη μειώνει: τον κίνδυνο της ολικής θνησιμότητας μειώνοντας τους θανάτους από στεφανιαία καρδιακή νόσο, τον κίνδυνο μη θανατηφόρων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου και αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων, και την ανάγκη για διαδικασίες στεφανιαίας και μη στεφανιαίας επαναγγείωσης.

Κατά τη Μελέτη Αποτελεσματικότητας Επιπλέον Μειώσεων της Χοληστερόλης και Ομοκυστεΐνης (SEARCH) αξιολογήθηκε το αποτέλεσμα της θεραπείας με σιμβαστατίνη 80 mg έναντι 20 mg (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 6,7 χρόνια) σχετικά με μείζονα αγγειακά συμβάματα (MVEs, οριζόμενα ως θανατηφόρος ΣΚΝ, μη-θανατηφόρο ΕΜ, διαδικασία στεφανιαίας επαναγγείωσης, μη-θανατηφόρο ή θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ή διαδικασία περιφερικής επαναγγείωσης) σε 12.064 ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης των MVEs μεταξύ των 2 ομάδων. Σιμβαστατίνη 20 mg (n = 1553, 25,7%) έναντι σιμβαστατίνης 80 mg (n = 1477, 24,5%), RR 0,94, 95% CI: 0,88 έως 1,01. Η απόλυτη διαφορά στην LDL-C μεταξύ των δύο ομάδων κατά τη διάρκεια της μελέτης ήταν 0,35 ± 0,01 mmol/L. Τα προφίλ ασφαλείας ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας εκτός του ότι η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 1,0% για τους ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη 80 mg συγκριτικά με 0,02% για τους ασθενείς που έλαβαν 20 mg. Περίπου το ήμισυ αυτών των περιπτώσεων μυοπάθειας παρουσιάσθηκε κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας κατά την διάρκεια κάθε επόμενου χρόνου θεραπείας ήταν περίπου 0,1%.

Σε μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη, 142 αγόρια (Στάδιο Tanner II ή άνω) και 106 κορίτσια μετά την εμμηναρχή, ηλικίας 10 έως 17 ετών (μέση ηλικία 14,2 έτη) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (ΗeFH) με αρχικά επίπεδα LDL-C μεταξύ 4,1 και 10,4 mmol/L τυχαιοποιήθηκαν είτε σε εζετιμίμπη 10 mg συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg) ή μόνο σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg) για 6 εβδομάδες, σε εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με 40 mg σιμβαστατίνης ή 40 mg μόνο σιμβαστατίνης για τις επόμενες 27 εβδομάδες, και στη συνέχεια, σε ανοικτής επισήμανσης συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη (10 mg, 20 mg, ή 40 mg) για 20 εβδομάδες.

Την Εβδομάδα 6, η εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη (σε όλες τις δόσεις) μείωσε σημαντικά την ολική-C (38% έναντι 26%), την LDL-C (49% έναντι 34%), την Apo B (39% έναντι 27%), και τη μη HDL-C (47% έναντι 33%) σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη μόνο (σε όλες τις δόσεις). Τα αποτελέσματα για τις δύο ομάδες θεραπείας ήταν παρόμοια για τα TG και την HDL-C (- 17% έναντι -12% και +7% έναντι +6%, αντίστοιχα). Την Εβδομάδα 33, τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με εκείνα της Εβδομάδας 6 και σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που λάμβαναν εζετιμίμπη και 40 mg σιμβαστατίνης (62%) πέτυχαν τον ιδανικό στόχο σύμφωνα με το πρόγραμμα National Cholesterol Education Program (NCEP) AΑP (< 2,8 mmol/L 110 mg/dL) για την LDL-C σε

σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν 40 mg σιμβαστατίνης (25%). Την Εβδομάδα 53, στο τέλος της παράτασης ανοικτής επισήμανσης, οι επιδράσεις στις παραμέτρους λιπιδίων διατηρήθηκαν.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης συγχορηγούμενης με δόσεις σιμβαστατίνης άνω των 40 mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών. Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εζετιμίμπη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 17 ετών για τη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας κατά την ενηλικίωση δεν έχει μελετηθεί.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με INEGY σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην υπερχοληστερολαιμία (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (ΗoFH)

Μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη, διάρκειας 12 εβδομάδων, πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με κλινική και/ή γονοτυπική διάγνωση της ΗoFH. Αναλύθηκαν τα δεδομένα μίας υποομάδας ασθενών (n = 14) που λάμβαναν σιμβαστατίνη 40 mg κατά την έναρξη. Αύξηση της δόσης της σιμβαστατίνης από 40 σε 80 mg (n = 5) προκάλεσε μείωση της LDL-C κατά 13% σε σχέση με την αρχική τιμή με σιμβαστατίνη 40 mg. Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της σιμβαστατίνης ισοδύναμη με το INEGY (10 mg/40 mg και 10 mg/80 mg συγκεντρωτικά, n = 9) προκάλεσε μείωση της LDL-C κατά 23% σε σχέση με την αρχική τιμή με σιμβαστατίνη 40 mg. Σ' εκείνους τους ασθενείς που συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη ισοδύναμη με το INEGY (10 mg/80 mg, n = 5), προκλήθηκε μείωση της LDL-C κατά 29% σε σχέση με την αρχική τιμή με σιμβαστατίνη 40 mg.

Πρόληψη Μειζόνων Αγγειακών Συμβαμάτων στη Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ)

Η μελέτη Καρδιακής και Νεφρικής Προστασίας (SHARP) ήταν μία πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλή μελέτη που διεξήχθη σε 9.438 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, το ένα τρίτο των οποίων υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση κατά την έναρξη. Συνολικά 4.650 ασθενείς κατανεμήθηκαν σε INEGY 10/20 και 4.620 ασθενείς σε εικονικό φάρμακο, με διάμεση περίοδο παρακολούθησης 4,9 ετών. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 62 έτη και το 63% ήταν άνδρες, το 72% Καυκάσιοι, το 23% διαβητικοί και, για όσους δεν υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση, ο μέσος εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) ήταν 26,5 mL/min/1,73 m2. Δεν υπήρξαν κριτήρια ένταξης στη μελέτη όσον αφορά τα λιπίδια. Η μέση LDL-C κατά την έναρξη ήταν 108 mg/dL. Μετά από ένα έτος, η LDL-C μειώθηκε κατά 26% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο με σιμβαστατίνη 20 mg μόνη της και κατά 38% με INEGY 10/20 mg, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που δεν λάμβαναν πλέον τη φαρμακευτική αγωγή της μελέτης.

Η καθορισμένη από το πρωτόκολλο της μελέτης SHARP κύρια σύγκριση ήταν μια ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία των «μειζόνων αγγειακών συμβαμάτων» (MVE, οριζόμενα ως μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή καρδιακός θάνατος, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ή οποιαδήποτε επέμβαση επαναγγείωσης) μόνον σε εκείνους τους ασθενείς που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν στις ομάδες INEGY (n = 4.193) ή εικονικού φαρμάκου (n = 4.191). Δευτερεύουσες αναλύσεις συμπεριέλαβαν το ίδιο σύνθετο σημείο που αναλύθηκε για την πλήρη κοόρτη που τυχαιοποιήθηκε (κατά την έναρξη της μελέτης ή κατά το έτος 1) σε INEGY (n = 4.650) ή σε εικονικό φάρμακο (n = 4.620), καθώς και τα στοιχεία αυτού του σύνθετου σημείου.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της ανάλυσης έδειξε ότι το INEGY μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο μειζόνων αγγειακών συμβαμάτων (749 ασθενείς με συμβάματα στην ομάδα εικονικού φαρμάκου έναντι 639 στην ομάδα του INEGY) με μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 16% (p = 0,001).

Παρ' όλα αυτά, ο σχεδιασμός αυτής της μελέτης δεν επέτρεψε τη χωριστή συμβολή της εζετιμίμπης ως μεμονωμένη δραστική ουσία στην αποτελεσματικότητα για τη σημαντική μείωση του κινδύνου των μειζόνων αγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ).

Τα επιμέρους στοιχεία των Μειζόνων Αγγειακών Συμβαμάτων (MVE) σε όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν παρουσιάζονται στον Πίνακα 4. Το INEGY μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και οποιασδήποτε επαναγγείωσης, με μη σημαντικές αριθμητικές διαφορές υπέρ του INEGY όσον αφορά το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και τον καρδιακό θάνατο.

Πίνακας 4 Μείζονα Αγγειακά Συμβάματα ανά Ομάδα Θεραπείας σε όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην μελέτη SHARPα INEGY Εικονικό Λόγος Κινδύνου Τιμή p Έκβαση 10/20 φάρμακο (95% CI)

(n = 4.650) (n = 4.620)

Μείζονα Αγγειακά 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001 Συμβάματα Μη θανατηφόρο 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12 Έμφραγμα του Μυοκαρδίου Καρδιακός Θάνατος 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38 Οποιοδήποτε Αγγειακό 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038 Εγκεφαλικό Επεισόδιο Μη αιμορραγικό 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011 Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο Αιμορραγικό 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40 Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο Οποιαδήποτε 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004 Επαναγγείωση Μείζονα 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002 Αθηροσκληρωτικά Συμβάματα (MAE)β α Ανάλυση πρόθεσης-για-θεραπεία σε όλους τους ασθενείς της μελέτης SHARP που τυχαιοποιήθηκαν σε INEGY ή εικονικό φάρμακο είτε κατά την έναρξη είτε κατά το έτος 1 β MAE: ορίζεται ως το σύνθετο σημείο μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, στεφανιαίου θανάτου, μη αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ή οποιασδήποτε επαναγγείωσης Η απόλυτη μείωση της LDL χοληστερόλης που επιτεύχθηκε με το INEGY ήταν χαμηλότερη μεταξύ ασθενών με χαμηλότερη αρχική LDL-C (< 2,5 mmol/L) και ασθενών που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση κατά την έναρξη από ό,τι σε άλλους ασθενείς, και οι αντίστοιχες μειώσεις κινδύνου σε αυτές τις δύο ομάδες εξασθένισαν.

Αορτική Στένωση Η μελέτη Σιμβαστατίνης και Εζετιμίμπης για τη Θεραπεία της Αορτικής Στένωσης (SEAS) ήταν μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, με διάμεση διάρκεια 4,4 έτη, η οποία διεξήχθη σε 1.873 ασθενείς με ασυμπτωματική αορτική στένωση (ΑS), τεκμηριωμένη με Doppler μέτρησης μέγιστης ταχύτητας ροής στην αορτική βαλβίδα εντός του εύρους 2,5 έως 4,0 m/s.

Εντάχθηκαν μόνο οι ασθενείς για τους οποίους θεωρήθηκε ότι δεν χρειάζονταν θεραπεία με στατίνη για τη μείωση του κινδύνου αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λαμβάνουν εικονικό φάρμακο ή συγχορηγούμενη εζετιμίμπη 10 mg και σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το σύνθετο σημείο μειζόνων καρδιαγγειακών συμβαμάτων (MCE), όπως καρδιαγγειακού θανάτου, χειρουργικής επέμβασης για αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας (AVR), συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (CHF) ως αποτέλεσμα της εξέλιξης της αορτικής στένωσης (ΑS), μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, παράκαμψης με μόσχευμα της στεφανιαίας αρτηρίας (CABG), διαδερμικής στεφανιαίας παρέμβασης (PCI), νοσηλείας λόγω ασταθούς στηθάγχης, και μη αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Τα σημαντικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν σύνθετα σημεία των υποσυνόλων των κατηγοριών συμβαμάτων των πρωτευόντων καταληκτικών σημείων.

Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg δεν μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο για MCE.

Η πρωταρχική έκβαση παρουσιάσθηκε σε 333 ασθενείς (35,3%) στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και σε 355 ασθενείς (38,2%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (λόγος κινδύνου στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης 0,96, 95% διάστημα εμπιστοσύνης, 0,83 έως 1,12, p = 0,59). Αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας πραγματοποιήθηκε σε 267 ασθενείς (28,3%) στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και σε 278 ασθενείς (29,9%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (λόγος κινδύνου 1,00, 95% CI, 0,84 έως 1,18, p = 0,97). Λιγότεροι ασθενείς είχαν ισχαιμικά καρδιαγγειακά συμβάματα στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης (n = 148) από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n = 187) (λόγος κινδύνου 0,78, 95% CI, 0,63 έως 0,97, p = 0,02), κυρίως λόγω του μικρότερου αριθμού ασθενών που είχαν υποβληθεί σε παράκαμψη με μόσχευμα της στεφανιαίας αρτηρίας.

Καρκίνος εμφανίστηκε περισσότερο συχνά στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης (105 έναντι 70, p = 0,01). Η κλινική συνάφεια αυτής της παρατήρησης είναι αβέβαιη, καθώς στη μεγαλύτερη δοκιμή SHARP, ο συνολικός αριθμός ασθενών με οποιοδήποτε περιστατικό καρκίνου (438 στην ομάδα εζετιμίμπης/συμβαστατίνης έναντι 439 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου) δεν διέφερε.

Επιπλέον, στη δοκιμή IMPROVE-IT, ο συνολικός αριθμός ασθενών με οποιαδήποτε νέα κακοήθεια (853 στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης έναντι 863 στην ομάδα της σιμβαστατίνης) δεν διέφερε σημαντικά και επομένως το εύρημα της δοκιμής SEAS δεν μπορούσε να επιβεβαιωθεί από την SHARP ή την IMPROVE-IT.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση όταν συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη με σιμβαστατίνη.

Απορρόφηση Το INEGY είναι βιοϊσοδύναμο με τη συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της σιμβαστατίνης.

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και συζεύγνυται εκτενώς σε ένα φαρμακολογικά δραστικό φαινολικό γλυκουρονίδιο (γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C ) εμφανίζονται εντός 1 έως 2 ωρών για το γλυκουρονίδιο max της εζετιμίμπης και 4 έως 12 ώρες για την εζετιμίμπη. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιορισθεί, καθώς η ουσία είναι ουσιαστικά αδιάλυτη σε υδατικά διαλύματα κατάλληλα για ένεση.

Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα πλούσια σε λιπαρά ή χωρίς λιπαρά) δεν είχε επίδραση στην από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης όταν χορηγήθηκε ως δισκία των 10 mg.

Η διαθεσιμότητα του δραστικού β-υδροξυοξέος στη συστηματική κυκλοφορία μετά από μία από του στόματος δόση σιμβαστατίνης βρέθηκε ότι ήταν μικρότερη από το 5% της δόση, κάτι που είναι σύμφωνο με την εκτεταμένη απέκκριση πρώτης διόδου στο ήπαρ. Οι κύριοι μεταβολίτες της σιμβαστατίνης στο ανθρώπινο πλάσμα είναι το β-υδροξυοξύ και τέσσερις επιπλέον δραστικοί μεταβολίτες.

Σχετικά με την κατάσταση νηστείας, τα επίπεδα στο πλάσμα τόσο του δραστικού όσο και των ολικών αναστολέων δεν επηρεάσθηκαν όταν η σιμβαστατίνη χορηγήθηκε αμέσως πριν από ένα δοκιμαστικό γεύμα.

Κατανομή Η εζετιμίμπη και το γλυκορουνίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται κατά 99,7% και 88 έως 92% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, αντιστοίχως.

Τόσο η σιμβαστατίνη όσο και το β-υδροξυοξύ δεσμεύονται με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (95%).

Η φαρμακοκινητική των εφάπαξ και πολλαπλών δόσεων της σιμβαστατίνης έδειξε ότι δεν παρουσιάζεται συσσώρευση του φαρμάκου μετά από πολλαπλή δοσολογία. Σε όλες τις παραπάνω μελέτες φαρμακοκινητικής, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα των αναστολέων παρουσιάσθηκε 1,3 έως 2,4 ώρες μετά τη δόση.

Βιομετασχηματισμός Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο λεπτό έντερο και στο ήπαρ μέσω σύζευξης σε γλυκουρονίδιο (αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική απέκκριση. Έχει παρατηρηθεί ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (αντίδραση φάσης Ι) σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν. Η εζετιμίμπη και το γλυκορουνίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύονται στο πλάσμα, αποτελώντας περίπου 10 έως 20% και 80 έως 90% του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα, αντίστοιχα.

Τόσο η εζετιμίμπη όσο και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης αποβάλλονται αργά από το πλάσμα με ένδειξη σημαντικής εντεροηπατικής ανακύκλωσης. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της εζετιμίμπης και του γλυκορουνιδίου της εζετιμίμπης είναι περίπου 22 ώρες.

Η σιμβαστατίνη είναι μία αδρανής λακτόνη, η οποία εύκολα υδρολύεται in vivo στο αντίστοιχο β- υδροξυοξύ, έναν ισχυρό αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης. Η υδρόλυση λαμβάνει χώρα κυρίως στο ήπαρ, και ο ρυθμός υδρόλυσης στο ανθρώπινο πλάσμα είναι πολύ βραδύς.

Στον άνθρωπο, η σιμβαστατίνη απορροφάται καλά και υφίσταται εκτεταμένη απέκκριση πρώτης διόδου στο ήπαρ. Η απέκκριση στο ήπαρ εξαρτάται από την ηπατική ροή του αίματος. Το ήπαρ είναι η κύρια περιοχή δράσης, με επακόλουθη απέκκριση ισοδύναμων ενώσεων του φαρμάκου στη χολή. Συνεπώς, η διαθεσιμότητα του δραστικού φαρμάκου στη συστηματική κυκλοφορία είναι χαμηλή.

Κατόπιν ενδοφλέβιας ένεσης του β-υδροξυοξύ μεταβολίτη, ο χρόνος ημίσειας ζωής του ήταν κατά μέσο όρο 1,9 ώρες.

Αποβολή Μετά την από του στόματος χορήγηση 14C-εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η ολική εζετιμίμπη αντιπροσώπευε περίπου το 93% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου 78% και 11% της χορηγούμενης ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα, κατά τη διάρκεια

περιόδου συλλογής 10 ημερών. Μετά από 48 ώρες, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Το οξύ της σιμβαστατίνης προσλαμβάνεται ενεργά εντός των ηπατικών κυττάρων από το μεταφορέα OATP1B1.

Η σιμβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής της BCRP.

Κατόπιν χορήγησης από του στόματος ραδιενεργού σιμβαστατίνης στον άνθρωπο, 13% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα και 60% στα κόπρανα εντός 96 ωρών. Η ποσότητα που ανακτήθηκε στα κόπρανα αντιπροσωπεύει τα απορροφημένα ισοδύναμα του φαρμάκου που απεκκρίνονται στη χολή, καθώς και το μη απορροφημένο φάρμακο. Κατόπιν ενδοφλέβιας ένεσης του β-υδροξυοξύ μεταβολίτη, μόνο 0,3%, κατά μέσο όρο, της ενδοφλέβιας δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα με μορφή αναστολέων.

Ειδικοί Πληθυσμοί Παιδιατρικός Πληθυσμός Η απορρόφηση και ο μεταβολισμός της εζετιμίμπης είναι παρόμοια μεταξύ παιδιών και εφήβων (10 έως 18 ετών) και ενηλίκων. Με βάση την ολική εζετιμίμπη, δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ εφήβων και ενηλίκων. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας < 10 ετών. Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς περιλαμβάνει ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH), ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH), ή σιτοστερολαιμία. (Bλέπε παράγραφο 4.2.)

Ηλικιωμένοι Οι συγκεντρώσεις της ολικής εζετιμίμπης στο πλάσμα είναι περίπου 2 φορές υψηλότερες στους ηλικιωμένους (≥ 65 ετών) από ό,τι στους νέους (18 έως 45 ετών). Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ ηλικιωμένων και νεαρών ατόμων που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη. (Bλέπε παράγραφο 4.2.)

Ηπατική δυσλειτουργία Μετά από εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης, η μέση τιμή AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,7 φορές σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child-Pugh 5 ή 6), σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε μία πολλαπλών δόσεων μελέτη (10 mg ημερησίως), διάρκειας 14 ημερών, σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child-Pugh 7 έως 9), η μέση τιμή ΑUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 4 φορές την Ημέρα 1 και την Ημέρα 14 σε σύγκριση με υγιή άτομα. Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή (βαθμολογία κατά Child-Pugh > 9) ηπατική δυσλειτουργία, η εζετιμίμπη δε συνιστάται σ' αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία Μετά από εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο (n = 8, μέση κάθαρση κρεατινίνης CrCl < 30 mL/min), η μέση τιμή AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,5 φορές, σε σύγκριση με υγιή άτομα (n = 9). (Βλέπε παράγραφο 4.2.)

Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτή τη μελέτη (μετά από μεταμόσχευση νεφρού και ο οποίος λάμβανε πολλαπλές φαρμακευτικές αγωγές, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης) είχε 12 φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη.

Σε μία μελέτη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min), οι συγκεντρώσεις των ολικών αναστολέων στο πλάσμα μετά από μία εφάπαξ δόση ενός σχετικού με την HMG-CoA αναγωγάση αναστολέα ήταν περίπου δύο φορές μεγαλύτερες από εκείνες των υγιών εθελοντών.

Φύλο Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα για την ολική εζετιμίμπη είναι ελαφρά υψηλότερες (περίπου 20%) στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες. Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ανδρών και των γυναικών που λαμβάνουν θεραπεία με εζετιμίμπη.

Πολυμορφισμός SLCO1B1 Οι φορείς του αλληλόμορφου c.521T > C του γονιδίου SLCO1B1 έχουν μικρότερη δραστηριότητα του OATP1B1. Η μέση έκθεση (AUC) του κύριου δραστικού μεταβολίτη, του οξέος της σιμβαστατίνης, είναι 120% στους ετεροζυγώτες φορείς (CT) του αλληλόμορφου C και 221% στους ομοζυγώτες φορείς (CC) σε σχέση με εκείνη σε ασθενείς που έχουν τον πιο κοινό γονότυπο (TT). Το αλληλόμορφο C έχει συχνότητα 18% στον Ευρωπαϊκό πληθυσμό. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στο οξύ της σιμβαστατίνης, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για ραβδομυόλυση (βλέπε παράγραφο 4.4).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες συγχορήγησης με εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη, οι τοξικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν ουσιαστικά εκείνες που τυπικά σχετίζονται με τις στατίνες. Μερικές από τις τοξικές επιδράσεις ήταν περισσότερο έντονες από ό,τι παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας μόνο με στατίνες.

Αυτό αποδίδεται σε φαρμακοκινητικές και/ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις μετά από συγχορήγηση. Τέτοιες αλληλεπιδράσεις δεν εμφανίσθηκαν στις κλινικές μελέτες.

Μυοπάθειες εμφανίσθηκαν σε αρουραίους μόνο μετά από έκθεση σε δόσεις που ήταν αρκετές φορές υψηλότερες από τη θεραπευτική δόση στον άνθρωπο (περίπου 20 φορές το επίπεδο AUC για τη σιμβαστατίνη και 1.800 φορές το επίπεδο AUC για τον δραστικό μεταβολίτη). Δεν υπήρξε ένδειξη ότι η συγχορήγηση της εζετιμίμπης επηρέασε το μυοτοξικό δυναμικό της σιμβαστατίνης.

Σε σκύλους στους οποίους συγχορηγήθηκαν εζετιμίμπη και στατίνες, παρατηρήθηκαν σε χαμηλές εκθέσεις ορισμένες επιδράσεις στο ήπαρ (≤ 1 φορά η AUC στον άνθρωπο). Παρατηρήθηκαν σημαντικές αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων (ALT, AST) με απουσία ιστικής νέκρωσης.

Παρατηρήθηκαν ιστοπαθολογικά ευρήματα στο ήπαρ (υπερπλασία του χοληδόχου πόρου, συσσώρευση χρωστικών, διήθηση μονοπύρηνων κυττάρων και μικρών ηπατοκυττάρων) σε σκύλους στους οποίους συγχορηγήθηκαν εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη. Αυτές οι αλλαγές δεν παρουσίασαν εξέλιξη με μεγαλύτερη διάρκεια χορήγησης έως και 14 μήνες. Γενική υποχώρηση των ηπατικών ευρημάτων παρατηρήθηκε με τη διακοπή της δόσης. Αυτά τα ευρήματα ήταν σε συμφωνία με εκείνα που έχουν περιγραφεί με HMG-CoA αναστολείς ή αποδόθηκαν στα πολύ χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης που επιτεύχθηκαν στους πάσχοντες σκύλους.

Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της σιμβαστατίνης δεν ήταν τερατογόνος σε αρουραίους. Σε κουνέλια σε κατάσταση κύησης, παρατηρήθηκε ένας μικρός αριθμός σκελετικών δυσμορφιών (συνένωση ουραίων σπονδύλων, μειωμένος αριθμός ουραίων σπονδύλων).

Σε μία σειρά in vivo και in vitro δοκιμασιών, η εζετιμίμπη, χορηγούμενη μόνη της ή συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη, δεν παρουσίασε γονοτοξική δράση.

Μελέτες σε ζώα για τη χρόνια τοξικότητα της εζετιμίμπης δεν προσδιόρισαν κάποια όργανα-στόχους για τοξικές επιδράσεις. Σε σκύλους που έλαβαν για τέσσερεις εβδομάδες εζετιμίμπη (0,03 mg/kg/ημέρα), η συγκέντρωση χοληστερόλης στη χοληδόχο κύστη αυξήθηκε κατά 2,5 έως 3,5 φορές.

Ωστόσο, σε μία μελέτη διάρκειας ενός έτους σε σκύλους που έλαβαν δόσεις έως 300 mg/kg/ημέρα, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης χολολιθίασης ή άλλων ηπατοχολικών επιδράσεων. Η σημασία αυτών των δεδομένων για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστή. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ο κίνδυνος λιθογένεσης που σχετίζεται με τη θεραπευτική χρήση της εζετιμίμπης.

Οι μακροχρόνιες δοκιμασίες καρκινογένεσης στην εζετιμίμπη ήταν αρνητικές.

εζετιμίμπη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών αρουραίων, ούτε βρέθηκε να είναι τερατογόνος σε αρουραίους ή κουνέλια, ούτε είχε επίδραση στην προγεννητική ή μεταγεννητική ανάπτυξη. Η εζετιμίμπη διαπέρασε τον πλακούντιο φραγμό σε αρουραίους και κουνέλια σε κατάσταση κύησης όταν χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις των 1.000 mg/kg/ημέρα.

Βάσει συμβατικών μελετών σε ζώα σχετικά με τη φαρμακοδυναμική, την τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων, τη γονοτοξικότητα και την καρκινογένεση, δεν υπάρχουν άλλοι κίνδυνοι για τον ασθενή από ό,τι μπορεί να αναμένεται βάσει του φαρμακολογικού μηχανισμού. Στις μέγιστες ανεκτές δόσεις τόσο σε αρουραίους όσο και σε κουνέλια, η σιμβαστατίνη δεν προκάλεσε εμβρυϊκές δυσπλασίες, και δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα, την αναπαραγωγική λειτουργία ή την ανάπτυξη του νεογέννητου.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Bουτυλοϋδροξυανισόλη Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Υπρομελλόζη Λακτόζη μονοϋδρική Μαγνήσιο στεατικό Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Προπυλεστέρας γαλλικός

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 300C.

Κυψέλες: Φυλάσσετε στον αρχικό περιέκτη για να προστατεύονται από την υγρασία και το φως.

Φιάλες: Φυλάσσετε τις φιάλες ερμητικά κλειστές για να προστατεύονται από την υγρασία και το φως.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

INEGY 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg Λευκές φιάλες HDPE με σφράγιση από έλασμα αλουμινίου, λευκό πώμα πολυπροπυλενίου ασφαλές για τα παιδιά, και αποξηραντικό διοξείδιο του πυριτίου, που περιέχουν 100 δισκία.

INEGY 10 mg/10 mg Κυψέλες τύπου cold formed push-through, που αποτελούνται από έλασμα PVC/αλουμίνιο/φιλμ πολυαμιδίου, επικαλυμμένα σε φύλλα βινυλο/αλουμινίου σε συσκευασίες των 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, πολυσυσκευασία των 98 (2 κουτιά των 49), 100, ή 300 δισκίων.

Κυψέλες μοναδιαίων δόσεων τύπου cold formed push-through, που αποτελούνται από έλασμα PVC/αλουμίνιο/φιλμ πολυαμιδίου, επικαλυμμένα σε φύλλα βινυλο/αλουμινίου, σε συσκευασίες των 30, 50, 100, ή 300 δισκίων.

INEGY 10 mg/20 mg και 10 mg/40 mg Κυψέλες τύπου push-through από αδιαφανές πολυχλωροτριφθοροαιθυλένιο /PVC, που σφραγίζεται με φύλλο αλουμινίου επικαλυμμένο με βινύλιο σε συσκευασίες των 90 δισκίων.

INEGY 10 mg/20 mg Κυψέλες τύπου push-through από αδιαφανές πολυχλωροτριφθοροαιθυλένιο /PVC, που σφραγίζεται με φύλλο αλουμινίου επικαλυμμένο με βινύλιο σε συσκευασίες των 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 ή 300 δισκίων.

Κυψέλες μοναδιαίων δόσεων τύπου push-through, από αδιαφανές πολυχλωροτριφθοροαιθυλένιο /PVC, που σφραγίζεται με φύλλο αλουμινίου επικαλυμμένο με βινύλιο σε συσκευασίες των 30, 50, 100, ή 300 δισκίων.

INEGY 10 mg/40 mg Κυψέλες τύπου push-through από αδιαφανές πολυχλωροτριφθοροαιθυλένιο /PVC, που σφραγίζεται με φύλλο αλουμινίου επικαλυμμένο με βινύλιο σε συσκευασίες των 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, πολυσυσκευασία των 98 (2 κουτιά των 49), 100 ή 300 δισκίων.

Κυψέλες μοναδιαίων δόσεων τύπου push-through, από αδιαφανές πολυχλωροτριφθοροαιθυλένιο /PVC, που σφραγίζεται με φύλλο αλουμινίου επικαλυμμένο με βινύλιο σε συσκευασίες των 30, 50, 100, ή 300 δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

N.V. Organon Kloosterstraat 6 5349 AB Oss Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

(10+10) mg: 56054/25-8-2015 (10+20) mg: 56055/25-8-2015 (10+40) mg: 56056/25-8-2015

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 02 Μαρτίου 2005 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 25 Αυγούστου 2015

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ