ISOPTIN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Isoptin® 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Isoptin® 80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Isoptin® 120 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Isoptin 40mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει: 40mg Verapamil hydrochloride.

Isoptin 80mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει: 80mg Verapamil hydrochloride.

Isoptin 120mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει: 120mg Verapamil hydrochloride.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Σταθερή και ασταθής στηθάγχη. Παροξυσμική υπερκοιλιακή ταχυκαρδία (ανάταξη ή/και πρόληψή της) και ταχυαρρυθμία από κολπική μαρμαρυγή ή κολπικό πτερυγισμό (εκτός αν οφείλονται στην παρουσία παρακαμπτηρίου δεματίου).

Υπέρταση.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Isoptin 40mg: Η δόση του Isoptin 40mg εξατομικεύεται, ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου. Το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται τακτικά, σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού. Τα δισκία καταπίνονται αμάσητα με κάποιο υγρό, κατά προτίμηση στη διάρκεια ή λίγο μετά το φαγητό.

Εκτός αν καθορίσει αλλιώς ο γιατρός, η ημερήσια δόση είναι 1-2 δισκία Isoptin 40mg, 3-4 φορές την ημέρα. Αν απαιτούνται υψηλότερες δόσεις ή λιγότερες χορηγήσεις, συνιστώνται ως εναλλακτικές λύσεις τα Isoptin 80mg ή Isoptin 120mg. Σε μακροχρόνια βάση, δεν θα πρέπει να γίνεται υπέρβαση της ημερήσιας δόσης των 480mg. Μόνο για βραχέα διαστήματα μπορεί να επιτραπεί αύξηση της παραπάνω δόσης, εφόσον κριθεί αναγκαίο από το γιατρό.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα για τα παιδιά έχουν τεκμηριωθεί:

Σε μεγαλύτερα παιδιά προσχολικής ηλικίας έως 6 ετών χορηγείται 1 δισκίο Isoptin 40mg, 2-3 φορές την ημέρα.

Σε παιδιά σχολικής ηλικίας χορηγούνται 1-3 δισκία Isoptin 40mg, 2-3 φορές την ημέρα (μέγιστη ημερήσια δόση 360mg).

\ 2

Τα ισχύοντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση». Η υδροχλωρική βεραπαμίλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία η δράση της υδροχλωρικής βεραπαμίλης επιτείνεται και παρατείνεται, ανάλογα με τη βαρύτητα της ηπατοπάθειας, λόγω μειωμένου μεταβολισμού του φαρμάκου. Στις ανάλογες περιπτώσεις πρέπει να γίνεται εξατομίκευση της δόσης με ιδιαίτερη προσοχή στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, αρχίζοντας από χαμηλές δόσεις (π.χ. κιρρωτικοί ασθενείς: 1 δισκίο Isoptin 40mg δύο φορές την ημέρα) (Βλ. παράγραφο Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Isoptin 80mg: Η δόση του Isoptin 80mg εξατομικεύεται, ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου. Το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται τακτικά, σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού. Τα δισκία καταπίνονται αμάσητα με κάποιο υγρό, κατά προτίμηση στη διάρκεια ή λίγο μετά το φαγητό.

Εκτός αν καθορίσει αλλιώς ο γιατρός, η ημερήσια δόση είναι 1 δισκίο Isoptin 80mg, 3-4 φορές την ημέρα. Αν απαιτούνται υψηλότερες δόσεις ή λιγότερες χορηγήσεις, συνιστάται ως εναλλακτική λύση το Isoptin 120mg. Σε μακροχρόνια βάση, δεν θα πρέπει να γίνεται υπέρβαση της ημερήσιας δόσης των 480mg. Μόνο για βραχέα διαστήματα μπορεί να επιτραπεί αύξηση της παραπάνω δόσης, εφόσον κριθεί αναγκαίο από το γιατρό.

Για παιδιά και ενήλικες που χρειάζονται μικρότερες δόσεις, διατίθενται τα δισκία Isoptin 40mg.

Τα ισχύοντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση». Η υδροχλωρική βεραπαμίλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία η δράση της υδροχλωρικής βεραπαμίλης επιτείνεται και παρατείνεται, ανάλογα με τη βαρύτητα της ηπατοπάθειας, λόγω μειωμένου μεταβολισμού του φαρμάκου. Στις ανάλογες περιπτώσεις πρέπει να γίνεται εξατομίκευση της δόσης με ιδιαίτερη προσοχή στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, αρχίζοντας από χαμηλές δόσεις (π.χ. κιρρωτικοί ασθενείς: 1 δισκίο Isoptin 40mg 2-3 φορές την ημέρα) (Βλ. παράγραφο Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Isoptin 120mg: Η δόση του Isoptin 120mg πρέπει να εξατομικεύεται, ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου. Το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται τακτικά, σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού. Τα δισκία καταπίνονται αμάσητα με κάποιο υγρό, κατά προτίμηση στη διάρκεια ή λίγο μετά το φαγητό.

Εκτός αν καθορίσει αλλιώς ο γιατρός, η ημερήσια δόση είναι 1 δισκίο Isoptin 120 mg, 3-4 φορές την ημέρα. Σε μακροχρόνια βάση, δεν θα πρέπει να γίνεται υπέρβαση της ημερήσιας δόσης των 480mg.

Μόνο για βραχέα διαστήματα μπορεί να επιτραπεί αύξηση της παραπάνω δόσης, εφόσον κριθεί αναγκαίο από το γιατρό.

Για παιδιά και ενήλικες που χρειάζονται μικρότερες δόσεις, διατίθενται τα δισκία Isoptin 40mg και Isoptin 80 mg.

Τα ισχύοντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση». Η υδροχλωρική βεραπαμίλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία η δράση της υδροχλωρικής βεραπαμίλης επιτείνεται και παρατείνεται, ανάλογα με τη βαρύτητα της ηπατοπάθειας, λόγω μειωμένου μεταβολισμού του \ 3

φαρμάκου. Στις ανάλογες περιπτώσεις πρέπει να γίνεται εξατομίκευση της δόσης με ιδιαίτερη προσοχή στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, αρχίζοντας από χαμηλές δόσεις (π.χ. κιρρωτικοί ασθενείς: 1 δισκίο Isoptin 40mg 2-3 φορές την ημέρα) (Βλ. παράγραφο Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

4.3 Αντενδείξεις

• Yπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

• Καρδιογενές shock

• Κολποκοιλιακός αποκλεισμός 2ου ή 3ου βαθμού (εκτός από ασθενείς με καλώς λειτουργoύντα τεχνητό βηματοδότη)

• Σύνδρομο νοσούντος φλεβόκομβου (εκτός από ασθενείς με καλώς λειτουργoύντα τεχνητό βηματοδότη)

• Καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης, μικρότερο από 35%, και/ή πνευμονική πίεση ενσφήνωσης πάνω από 20mm Hg (εκτός εάν πρόκειται για δευτερεύουσα αντένδειξη σε υπερκοιλιακή ταχυκαρδία που υπάγεται σε θεραπεία με βεραπαμίλη)

• Kολπική μαρμαρυγή/πτερυγισμός παρουσία παραπληρωματικού δεματίου (π.χ. σύνδρομο Wolff-Parkinson-White, σύνδρομο Lown-Ganong-Levine). Οι ασθενείς αυτοί έχουν κίνδυνο να αναπτύξουν κοιλιακή ταχυαρρυθμία συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής μαρμαρυγής, εάν χορηγηθεί υδροχλωρική βεραπαμίλη

• Συνδυασμός με ιβαμπραδίνη (βλέπε παράγραφο "Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης ")

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Κατά τη θεραπεία υπέρτασης με Isoptin, η αρτηριακή πίεση του ασθενούς πρέπει να ελέγχεται ανά τακτικά χρονικά διαστήματα.

Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου Να χρησιμοποιείται με προσοχή σε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου όταν αυτό περιπλέκεται από βραδυκαρδία, σημαντική υπόταση ή δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας.

Καρδιακός αποκλεισμός/ κολποκοιλιακός αποκλεισμός 1ου βαθμού/ Βραδυκαρδία/ Ασυστολία Η υδροχλωρική βεραπαμίλη επηρεάζει τον κολποκοιλιακό κόμβο και το φλεβόκομβο και επιμηκύνει τον χρόνο κολποκοιλιακής αγωγιμότητας. Να χρησιμοποιείται με προσοχή, καθώς η ανάπτυξη κολποκοιλιακού αποκλεισμού 2ου ή 3ου βαθμού (που αποτελεί αντένδειξη) ή μονοδεσμιδικού, διδεσμιδικού ή τριδεσμιδικού αποκλεισμού σκέλους απαιτεί διακοπή της υδροχλωρικής βεραπαμίλης σε διαδοχικές δόσεις και έναρξη κατάλληλης θεραπείας, εάν απαιτείται.

Η υδροχλωρική βεραπαμίλη επηρεάζει τον κολποκοιλιακό κόμβο και το φλεβόκομβο και σπάνια προκαλεί δεύτερου ή τρίτου βαθμού κολποκοιλιακό αποκλεισμό, βραδυκαρδία και, σε ακραίες περιπτώσεις, ασυστολία. Αυτό είναι πιο πιθανό να συμβεί σε ασθενείς με σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου, το οποίο παρουσιάζεται πιο συχνά σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Σε περιπτώσεις εμφάνισης ασυστολίας σε ασθενείς, εκτός από εκείνους που εμφανίζουν σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου,πρόκειται συνήθως για ασυστολία μικρής διάρκειας (λίγα δευτερόλεπτα ή λιγότερο), με αυτόματη επιστροφή στο ρυθμό του κολποκοιλιακού κόμβου ή του φυσιολογικού φλεβοκομβικού ρυθμού. Εάν αυτό δεν συμβεί έγκαιρα, πρέπει να ξεκινήσει αμέσως η κατάλληλη θεραπεία (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Αντιαρρυθμικά, βήτα-αναστολείς \ 4

Αμοιβαία ενίσχυση των καρδιαγγειακών επιδράσεων (υψηλού βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός, υψηλού βαθμού μείωση του καρδιακού ρυθμού, επαγωγή της καρδιακής ανεπάρκειας και ενίσχυση της υπότασης). Έχει παρατηρηθεί ασυμπτωματική βραδυκαρδία (36 παλμοί/λεπτό) με ασύγχρονο κολπικό βηματοδότη σε έναν ασθενή που λάμβανε ταυτόχρονα οφθαλμικές σταγόνες τιμολόλης (βήτα-αδρενεργικός αναστολέας) και από του στόματος υδροχλωρική βεραπαμίλη.

Διγοξίνη Εάν η βεραπαμίλη συγχορηγείται με διγοξίνη, η δόση της διγοξίνης πρέπει να μειωθεί (βλ.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης).

Καρδιακή ανεπάρκεια Στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και κλάσμα εξώθησης μεγαλύτερο από 35% πρέπει να επιτευχθεί η διατήρηση επαρκούς αιματικής ροής (αντιρρόπηση) πριν από την έναρξη της θεραπείας με βεραπαμίλη και θα πρέπει οι ασθενείς αυτοί να αντιμετωπίζονται κατάλληλα καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας.

Υπόταση Η ενδοφλέβια υδροχλωρική βεραπαμίλη συχνά προκαλεί μείωση στην αρτηριακή πίεση, κάτω από τα αρχικά επίπεδα, η οποία είναι συνήθως προσωρινή και ασυμπτωματική, αλλά μπορεί να προκαλέσει ζάλη.

Αναστολείς της Αναγωγάσης του HMG CoA («Στατίνες») – Βλ. Παράγραφο Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Διαταραχές της νευρομυϊκής μεταβίβασης Η χορήγηση της υδροχλωρικής βεραπαμίλης πρέπει να γίνεται με προσοχή στην περίπτωση ασθενειών οι οποίες επηρεάζουν τη νευρομυϊκή μεταβίβαση (μυασθένεια gravis, σύνδρομο Lambert-Eaton, προχωρημένη μυϊκή δυστροφία του Duchenne).

Άλλες περιπτώσεις Ειδικοί πληθυσμοί Αν και από συγκριτικές μελέτες έχει αποδειχθεί ότι η νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της βεραπαμίλης σε ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια, αναφορές αρκετών περιστατικών συνιστούν να χορηγείται η βεραπαμίλη με προσοχή και να γίνεται προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία.

Η βεραπαμίλη δεν απομακρύνεται με την αιμοκάθαρση.

Ηπατική δυσλειτουργία Η χρήση της βεραπαμίλης πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. επίσης την παράγραφο Δοσολογία στην περίπτωση Ηπατικής δυσλειτουργίας).

Νάτριο:

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες μεταβολισμού in vitro αποδεικνύουν ότι η υδροχλωρική βεραπαμίλη μεταβολίζεται μέσω των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C18. Έχει δειχθεί ότι η βεραπαμίλη αναστέλλει το CYP3A4 και την Ρ-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp). Έχουν αναφερθεί κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με τους αναστολείς του CYP3A4 με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων της υδροχλωρικής βεραπαμίλης στο πλάσμα ενώ οι επαγωγείς του CYP3A4 προκάλεσαν μείωση των επιπέδων της υδροχλωρικής βεραπαμίλης στο πλάσμα. Για το λόγο αυτό, οι ασθενείς πρέπει να ελέγχονται για φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις.

\ 5

Η συγχορήγηση της βεραπαμίλης και ενός φαρμάκου που μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 ή είναι υπόστρωμα της P-gp μπορεί να σχετίζεται με αύξηση των συγκεντρώσεων του φαρμάκου που θα μπορούσαν να αυξήσουν ή να παρατείνουν τόσο τις θεραπευτικές όσο και τις ανεπιθύμητες ενέργειες του συγχορηγούμενου φαρμάκου.

Στον παρακάτω πίνακα αναφέρονται οι πιθανές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που οφείλονται σε φαρμακοκινητικούς λόγους:

\ 6

\ 7

\ 8

Άλλες Φαρμακευτικές Αλληλεπιδράσεις και επιπρόσθετες πληροφορίες για τις Φαρμακευτικές Αλληλεπιδράσεις Αντιυπερτασικά, διουρητικά, αγγειοδιασταλτικά Ενίσχυση της υποτασικής δράσης.

HIV αντιρετροϊκά φάρμακα Λόγω της πιθανής ανασταλτικής δράσης κάποιων HIV αντιρετροϊκών φαρμάκων, όπως η ριτοναβίρη, επί του μεταβολισμού, η συγκέντρωση της βεραπαμίλης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθεί. Πρέπει να χορηγείται με προσοχή ή να μειωθεί η δόση της βεραπαμίλης.

Λίθιο Έχουν γίνει αναφορές για αυξημένη νευροτοξικότητα από λίθιο κατά την ταυτόχρονη θεραπεία υδροχλωρικής βεραπαμίλης και λιθίου, χωρίς αλλαγή ή αύξηση των επιπέδων του λιθίου στον ορό του αίματος. Ωστόσο, η προσθήκη υδροχλωρικής βεραπαμίλης προκαλεί επίσης τη μείωση των επιπέδων του λιθίου στον ορό του αίματος σε ασθενείς που λαμβάνουν χρόνιο σταθερό λίθιο από του στόματος.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν και τις δύο αυτές ουσίες πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Νευρομυϊκοί αποκλειστές Κλινικά δεδομένα και μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η υδροχλωρική βεραπαμίλη μπορεί να ενισχύσει τη δράση των νευρομυϊκών αποκλειστών (ουσίες που ομοιάζουν στο κουράριο και τα εκπολωτικά).

Πιθανόν να είναι αναγκαίο να μειωθεί η δόση της υδροχλωρικής βεραπαμίλης και/ή η δόση του νευρομυϊκού αποκλειστή όταν τα παραπάνω φαρμακευτικά προϊόντα χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα.

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ Αυξημένη τάση αιμορραγίας.

Αιθανόλη (αλκοόλη)

Αύξηση των επιπέδων της αιθανόλης στο πλάσμα.

Αναστολείς της αναγωγάσης του HMG CoA («Στατίνες»)

Η θεραπεία με αναστολείς της αναγωγάσης του HMG CoA (π.χ. σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη ή λοβαστατίνη) ασθενούς που λαμβάνει βεραπαμίλη πρέπει να ξεκινήσει με τη μικρότερη δυνατή δόση και τιτλοποίηση προς τα πάνω. Εάν η βεραπαμίλη χορηγηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη έναν αναστολέα της αναγωγάσης του HMG CoA (π.χ. σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη ή λοβαστατίνη), πρέπει να μειωθεί η δόση της στατίνης και να γίνει επανατιτλοποίηση σε σχέση με τα επίπεδα της χοληστερόλης στον ορό.

Η φλουβαστατίνη, η πραβαστατίνη και η ροζουβαστατίνη δεν μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 και είναι λιγότερο πιθανό να αλληλεπιδρούν με τη βεραπαμίλη.

Μετφορμίνη \ 9

Η συγχορήγηση βεραπαμίλης με μετφορμίνη ενδέχεται να μειώσει την αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Τερατογόνος δράση Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία και στοιχεία από καλά ελεγχόμενες μελέτες από τη χρήση της υδροχλωρικής βεραπαμίλης σε έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες σε ζώα δεν δείχνουν άμεση ή έμμεση βλάβη αναφορικά με την τοξικότητα στην αναπαραγωγή. Επειδή οι μελέτες που αναφέρονται στην αναπαραγωγή στα ζώα δεν είναι πάντα ενδεικτικές για την επίδραση στον άνθρωπο, το Isoptin θα πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν κρίνεται εντελώς απαραίτητο (βλ.

παράγραφο Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια).

Θηλασμός Η βεραπαμίλη διέρχεται τον πλακουντιακό φραγμό και μπορεί να ανιχνευθεί στο αίμα της ομφαλικής φλέβας κατά τον τοκετό.

Η υδροχλωρική βεραπαμίλη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα στον άνθρωπο.

Περιορισμένα στοιχεία στον άνθρωπο μετά από χορήγηση από το στόμα έδειξαν ότι η σχετική δόση της βεραπαμίλης στα βρέφη είναι χαμηλή (0,1 – 1% της δόσης της μητέρας από το στόμα) και ότι η χρήση της βεραπαμίλης μπορεί να είναι συμβατή με το θηλασμό.

Δεν μπορεί να αποκλειστεί η πιθανότητα κινδύνου στα νεογέννητα και τα βρέφη. Λόγω του ενδεχομένου σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα θηλάζοντα βρέφη, η βεραπαμίλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού μόνο εάν είναι απολύτως απαραίτητο προς όφελος της μητέρας.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Εξαιτίας της αντιυπερτασικής της δράσης, ανάλογα με την ευαισθησία του κάθε ασθενούς, η υδροχλωρική βεραπαμίλη μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης, χειρισμού μηχανημάτων ή εργασίας σε επικίνδυνες συνθήκες. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα κατά την αρχή της θεραπείας, όταν η δόση αυξάνεται, όταν αλλάζουμε κάποιο άλλο φάρμακο με Isoptin και επί χρήσης οινοπνεύματος. Η βεραπαμίλη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της αλκοόλης στο αίμα και να επιβραδύνει την αποβολή της. Επομένως, η επίδραση της αλκοόλης μπορεί να αυξηθεί.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με τη βεραπαμίλη σε κλινικές μελέτες, κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία ή σε κλινικές μελέτες φάσης IV και κατατάσσονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος.

Η συχνότητα ορίζεται ως: πολύ συχνή (≥1/10), συχνή (≥1/100 έως <1/10),όχι συχνή (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνια (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνια (<1/10.000), άγνωστη συχνότητα (δεν είναι δυνατή η εκτίμησή της από τα διαθέσιμα δεδομένα).

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κεφαλαλγία, ζάλη, διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος: ναυτία, δυσκοιλιότητα και κοιλιακό άλγος, καθώς και βραδυκαρδία, ταχυκαρδία, αίσθημα παλμών, υπόταση, έξαψη, περιφερικό οίδημα και κόπωση.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί από κλινικές μελέτες με βεραπαμίλη και παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία

\ 10

\ 11

χορήγησης Παρακλινικές εξετάσεις Αυξημένα ηπατικά ένζυμα, αυξημένη προλακτίνη στο αίμα 1Υπάρχει μία αναφορά, μετά την κυκλοφορία, παράλυσης (τετραπάρεση) που σχετίζεται με τη συνδυασμένη χρήση βεραπαμίλης και κολχικίνης. Αυτό μπορεί να οφείλεται στο ότι η κολχικίνη διέρχεται τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό λόγω της αναστολής του CYP3A4 και της Ρ-gp από τη βεραπαμίλη. Βλ. παράγραφο Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες:

- στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 210 6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, για την Ελλάδα, ή

- στις Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CΥ-1475, www.moh.gov.cy/phs , Fax: + 357 22608649, για την Κύπρο.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Υπόταση, βραδυκαρδία μέχρι υψηλού βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός και φλεβοκομβική παύση, υπεργλυκαιμία, λήθαργος μεταβολική οξέωση και σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας. Έχουν αναφερθεί θάνατοι ως αποτέλεσμα υπερδοσολογίας.

Αντιμετώπιση Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας πρέπει να είναι κυρίως υποστηρικτική και προσαρμοσμένη για κάθε ασθενή. Η διέγερση των β-αδρενεργικών υποδοχέων και/ή η παρεντερική χορήγηση ασβεστίου (χλωριούχου ασβεστίου) χρησιμοποιούνται αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση της εκούσιας υπερδοσολογίας με από του στόματος υδροχλωρική βεραπαμίλη. Κλινικά σημαντικές υποτασικές αντιδράσεις ή υψηλού βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός πρέπει να αντιμετωπίζονται με αγγειοσυσπαστικούς παράγοντες ή καρδιακούς βηματοδότες, αντίστοιχα. Η ασυστολία πρέπει να αντιμετωπίζεται με τα συνήθη μέτρα, συμπεριλαμβανομένης της διέγερσης των β-αδρενεργικών υποδοχέων (π.χ. ισοπροτερενόλη υδροχλωρική), άλλων αγγειοσυσπαστικών παραγόντων ή καρδιοπνευμονικής αναζωογόνησης.

Λόγω της πιθανότητας καθυστερημένης απορρόφησης της μορφής παρατεταμένης απελευθέρωσης του φαρμακευτικού προϊόντος, οι ασθενείς μπορεί να χρειαστεί να παρακολουθούνται και να νοσηλευτούν για έως και 48 ώρες. Η υδροχλωρική βεραπαμίλη δεν μπορεί να απομακρυνθεί μέσω της αιμοκάθαρσης.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Εκλεκτικοί αποκλειστές διαύλων ασβεστίου με άμεση δράση στην καρδιά, παράγωγα φαινυλαλκυλαμίνης, κωδικός ATC: C08DA01 Η υδροχλωρική βεραπαμίλη είναι μία λευκή ή σχεδόν λευκή κρυσταλλική σκόνη. Είναι πρακτικά άοσμη και έχει πικρή γεύση. Είναι διαλυτή στο νερό, ελεύθερα διαλυτή στο χλωροφόρμιο, ελάχιστα διαλυτή στην αλκοόλη και πρακτικά αδιάλυτη στον αιθέρα.

Η χημική ονομασία της υδροχλωρικής βεραπαμίλης είναι βενζενοακετονιτρίλιο, α-[3 - [{2 - (3,4 - διμεθοξυφαινυλο) αιθυλο} μεθυλαμινο] προπυλ] -3,4-διμεθοξυ-α-(1-μεθυλαιθυλ) υδροχλωρίδιο.

\ 12

Έχει μοριακό βάρος 491,07 και ο μοριακός τύπος είναι C H N 0 •HCI.

27 38 2 4 Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Η βεραπαμίλη αναστέλλει τη διαμεμβρανική εισροή ιόντων ασβεστίου (και πιθανόν και των ιόντων νατρίου) στα μυοκαρδιακά κύτταρα και τις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων. Η αντιαρρυθμική δράση της βεραπαμίλης φαίνεται να οφείλεται στην επίδραση που έχει στους διαύλους των κυττάρων του συστήματος μετάδοσης της καρδιάς.

Η ηλεκτρική δραστηριότητα μέσω του φλεβοκόμβου και του κολποκοιλιακού κόμβου εξαρτάται, σε σημαντικό βαθμό, στην εισροή ασβεστίου μέσα από τον αργό δίαυλο. Με την αναστολή της εισροής, η βεραπαμίλη επιβραδύνει την κολποκοιλιακή αγωγιμότητα και παρατείνει την απόλυτη ανερέθιστη περίοδο εντός του κολποκοιλιακού κόμβου με ένα δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του κοιλιακού ρυθμού σε ασθενείς με κολπικό πτερυγισμό και/ή κολπική μαρμαρυγή και την ταχεία κοιλιακή απόκριση. Διακόπτοντας επανείσοδο στον κολποκοιλιακό κόμβο, η βεραπαμίλη μπορεί να αποκαταστήσει το φυσιολογικό φλεβοκομβικό ρυθμό σε ασθενείς με παροξυσμικές υπερκοιλιακές ταχυκαρδίες (PSVT), συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Wolff-Parkinson-White (W-P-W). Η βεραπαμίλη δεν έχει καμία επίδραση στην αγωγιμότητα του παραπληρωματικού δεματίου.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η βεραπαμίλη δε μεταβάλλει το κανονικό δυναμικό του κόλπου ή τον ενδοκοιλιακό χρόνο αγωγής, αλλά μειώνει το εύρος, την ταχύτητα εκπόλωσης και την αγωγιμότητα σε κατασταλμένες μυϊκές ίνες του κόλπου.

Σε απομονωμένη καρδιά κουνελιού, οι συγκεντρώσεις της βεραπαμίλης που επηρεάζουν αισθητά τις μυϊκές ίνες του φλεβοκόμβου ή τις μυϊκές ίνες των άνω και μεσαίων περιοχών του κολποκοιλιακού κόμβου έχουν πολύ μικρή επίδραση στις ίνες του κατώτερου κολποκοιλιακού κόμβου (NH περιοχή)

και καμία επίδραση στο δυναμικό του κόλπου ή στο δεμάτιο του His.

Η βεραπαμίλη δεν επάγει περιφερικό αρτηριακό σπασμό, ούτε μεταβάλλει τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό.

Η βεραπαμίλη μειώνει το μεταφορτίο και τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου. Στους περισσότερους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που πάσχουν από οργανική καρδιακή νόσο, η αρνητική ινοτροπική δράση της βεραπαμίλης αντισταθμίζεται από τη μείωση του μεταφορτίου και ο καρδιακός δείκτης δεν μειώνεται συνήθως, αλλά σε ασθενείς με μετρίως σοβαρή έως σοβαρή καρδιακή δυσλειτουργία (πίεση πνευμονικής σφήνας πάνω από 20 mm Hg, κλάσμα εξώθησης μικρότερο από 30%), μπορεί να παρατηρηθεί οξεία επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας. Το μέγιστο της θεραπευτικής δράσης παρατηρείται εντός τριών έως πέντε λεπτών μετά από ενδοφλέβια συμπυκνωμένη δόση βεραπαμίλης.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η υδροχλωρική βεραπαμίλη είναι ένα ρακεμικό μίγμα που αποτελείται από ίσα μέρη του R- και του S-εναντιομερούς. Η βεραπαμίλη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό. Η νορβεραπαμίλη είναι ο ένας από τους δώδεκα μεταβολίτες που ταυτοποιούνται στα ούρα, έχει 10 έως 20 % της φαρμακολογικής δραστικότητας της βεραπαμίλης και αντιπροσωπεύει το 6% του αποβληθέντος φάρμακου. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα της νορβεραπαμίλης και της βεραπαμίλης είναι παρόμοιες. Η σταθεροποιημένη κατάσταση μετά από πολλαπλές άπαξ ημερησίως δόσεις επιτυγχάνεται μετά από τρεις έως τέσσερις ημέρες.

Απορρόφηση Περισσότερο από 90% της βεραπαμίλης απορροφάται ταχέως στο λεπτό έντερο μετά από του στόματος χορήγηση. Μετά από εφάπαξ δόση βεραπαμίλης άμεσης αποδέσμευσης, η μέση συστηματική διαθεσιμότητα του αμετάβλητου φαρμάκου είναι 23% και η αντίστοιχη για τη βεραπαμίλη παρατεταμένης αποδέσμευσης είναι 32%, λόγω εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης \ 13

διόδου στο ήπαρ. Η βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 2 φορές μεγαλύτερη μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα της υδροχλωρικής βεραπαμίλης επιτυγχάνονται μία έως δύο ώρες μετά τη χορήγηση μορφών άμεσης απελευθέρωσης, και τέσσερις έως πέντε ώρες μετά τη χορήγηση μορφών παρατεταμένης αποδέσμευσης. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της νορβεραπαμίλης επιτυγχάνεται περίπου σε μία και σε πέντε ώρες μετά από χορήγηση μορφών άμεσης και παρατεταμένης αποδέσμευσης, αντίστοιχα. Η παρουσία τροφής δεν έχει καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βεραπαμίλης.

Κατανομή Η βεραπαμίλη κατανέμεται ευρέως σε όλους τους ιστούς του σώματος, με τον όγκο κατανομής να κυμαίνεται μεταξύ 1,8 – 6,8 L/kg σε υγιή άτομα. Η βεραπαμίλη συνδέεται σε ποσοστό περίπου 90% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Μεταβολισμός Η βεραπαμίλη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό. In vitro μελέτες δείχνουν ότι η βεραπαμίλη μεταβολίζεται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C18. Σε υγιείς άνδρες, υδροχλωρική βεραπαμίλη, χορηγούμενη από το στόμα, υποβάλλεται σε εκτεταμένο μεταβολισμό στο ήπαρ (δώδεκα έχουν ταυτοποιηθεί, οι περισσότεροι μόνο σε ίχνη). Οι κύριοι μεταβολίτες έχουν προσδιοριστεί ως διάφορα Ν- και Ο-αποαλκυλιωμένα προϊόντα της βεραπαμίλης. Από αυτούς τους μεταβολίτες, μόνο η νορβεραπαμίλη παρουσίασε υπολογίσιμη φαρμακολογική δράση (περίπου 20% αυτής του μητρικού φαρμάκου), το οποίο παρατηρήθηκε σε μελέτη με σκύλους.

Αποβολή Μετά από ενδοφλέβια έγχυση, η βεραπαμίλη αποβάλλεται διεκθετικά , με ταχεία πρώιμη φάση κατανομής (χρόνος ημιζωής περίπου τέσσερα λεπτά ) και μια βραδύτερη φάση αποβολής (χρόνος ημιζωής δύο έως πέντε ώρες). Μετά από στόματος χορήγηση, ο χρόνος ημιζωής είναι τρεις έως επτά ώρες. Τα ποσοστά της χορηγηθείσης δόσης που απεκκρίνονται από το νεφρό ανέρχονται σε περίπου 50% μέσα σε 24 ώρες, 70% μέσα σε 5 ημέρες. Η ουσία αποβάλλεται στα κόπρανα μέχρι ποσοστού 16%. Περίπου το 3-4% του φαρμάκου που αποβάλλεται από το νεφρό αποβάλλεται ως αναλλοίωτη ουσία. Η ολική κάθαρση της βεραπαμίλης είναι σχεδόν τόσο υψηλή όσο η ηπατική αιματική ροή, περίπου 1 L/h/kg (εύρος: 0,7-1,3 L/h/kg).

Ειδικοί πληθυσμοί Παιδιατρικός πληθυσμός: Περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη φαρμακοκινητική στον παιδιατρικό πληθυσμό είναι διαθέσιμες. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο μέσος χρόνος ημιζωής της βεραπαμίλης ήταν 9,17 ώρες και η μέση κάθαρση ήταν 30 L/h, ενώ είναι περίπου 70 L/h για έναν ενήλικα 70 kg. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα φαίνεται να είναι κάπως χαμηλότερες στον παιδιατρικό πληθυσμό μετά την από του στόματος χορήγηση σε σύγκριση με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.

Ηλικιωμένοι ασθενείς: Η προχωρημένη ηλικία μπορεί να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της βεραπαμίλης που δίνεται σε υπερτασικούς ασθενείς. Ο χρόνος ημιζωής της αποβολής μπορεί να παραταθεί σε ηλικιωμένους. Η αντιυπερτασική δράση της βεραπαμίλης διαπιστώθηκε ότι δεν σχετίζεται με την ηλικία.

Νεφρική ανεπάρκεια: Η νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της βεραπαμίλης, όπως διαπιστώνεται από συγκριτικές μελέτες σε ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια και σε άτομα με υγιείς νεφρούς. Η βεραπαμίλη και η νορβεραπαμίλη δεν αποβάλονται σε σημαντικό βαθμό με την αιμοκάθαρση. Υπάρχουν ωστόσο αναφορές αρκετών περιστατικών, οι οποίες υποδεικνύουν να χορηγείται η βεραπαμίλη με προσοχή.

Ηπατική ανεπάρκεια: Ο χρόνος ημιζωής της βεραπαμίλης παρατείνεται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία λόγω μικρότερης κάθαρσης σε λήψη από το στόμα και υψηλότερου όγκου κατανομής.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

\ 14

Μελέτες αναπαραγωγής έχουν πραγματοποιηθεί σε κονίκλους και αρουραίους σε από στόματος δόσεις βεραπαμίλης μέχρι 180 mg / m2/ ημέρα και 360 mg / m2 / ημέρα (σε σύγκριση με τη μέγιστη από στόματος συνιστώμενη ημερήσια δόση 300 mg / m2) και δεν έχουν δείξει τερατογένεση. Στον αρουραίο, ωστόσο, μια δόση παρόμοια με την κλινική δόση (360 mg / m2) προκάλεσε θάνατο στο έμβρυο και καθυστέρηση στην αύξηση και στην ανάπτυξη του εμβρύου, Αυτές οι επιδράσεις εμφανίστηκαν με την παρουσία τοξικότητας στη μητέρα (που αντανακλάται από τη μειωμένη κατανάλωση τροφής και την αύξηση βάρους της μητέρας).

Αυτή η από στόματος δόση έχει επίσης δειχθεί ότι προκαλεί υπόταση στους αρουραίους.

Δεν υπάρχουν, ωστόσο, επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Ασβέστιο φωσφορικό όξινο, κυτταρίνη μικροκρυσταλλική, κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο, καρμελλόζη νατριούχος, μαγνήσιο στεατικό, υπρομελλόζη 2910, νάτριο λαουρυλοθειικό, πολυαιθυλενογλυκόλη 6000, τάλκης κεκαθαρμένος, τιτανίου διοξείδιο E171.

6.2 Aσυμβατότητες Δεν αναφέρονται.

6.3 Διάρκεια ζωής

60 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30οC.

Να μη χρησιμοποιείται μετά από την ημερομηνία λήξης που αναγράφεται στη συσκευασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Isoptin 40 mg: Κουτί με 30 δισκία σε blister από PVC/Aluminium foil.

Isoptin 80 mg: Κουτί με 20 δισκία σε blister από PVC/Aluminium foil.

Isoptin 120 mg: Κουτί με 20 δισκία σε blister από PVC/Aluminium foil.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Κάτοχος Αδείας Κυκλοφορίας στην Ελλάδα:

BGP ΠΡΟΪΟΝΤΑ Μ.Ε.Π.Ε.

Αγ. Δημητρίου 63 174 56 Άλιμος Τηλ.: 210 9891 777 Κάτοχος Αδείας Κυκλοφορίας στην Κύπρο:

Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ., \ 15

Λεωφ. Γιάννου Κρανιδιώτη 226, 2234 Λατσιά, Λευκωσία Τηλ.: 22 20 77 00

8. ΑΡΙΘΜΟI ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Isoptin 40 mg: 8571/06-02-2007 (για την Ελλάδα), 6998 (για την Κύπρο)

Isoptin 80 mg: 8571/06-02-2007 (για την Ελλάδα), 6999 (για την Κύπρο)

Isoptin 120 mg: 8571/06-02-2007

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 06 Φεβρουαρίου 2007

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

\ 16