IVABRADINE-UNI-PHARMA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Ivabradine Uni-Pharma 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Ivabradine Uni-Pharma 7,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ivabradine Uni-Pharma 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 5 mg ιβαμπραδίνη (ως υδροχλωρική)

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 51,61 mg λακτόζη (ως μονοϋδρική)

Ivabradine Uni-Pharma 7,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 7,5 mg ιβαμπραδίνη (ως υδροχλωρική)

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 77,42 mg λακτόζη (ως μονοϋδρική)

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Τo Ivabradine Uni-Pharma των 5 mg είναι ανοιχτού πορτοκαλί χρώματος, σε σχήμα καψακίου (8,4 x 3,4 mm), αμφίκυρτα, χαραγμένα στη μία πλευρά, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε ίσες δόσεις Τo Ivabradine Uni-Pharma των 7,5 mg είναι ανοιχτού πορτοκαλί χρώματος, στρογγυλά (7,1 mm x 3,8 mm), αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Συμπτωματική θεραπεία της χρόνιας σταθερής στηθάγχης Η ιβαμπραδίνη ενδείκνυται για τη συμπτωματική θεραπεία της χρόνιας σταθερής στηθάγχης στη στεφανιαία νόσο σε ενήλικες με φυσιολογικό φλεβοκομβικό ρυθμό και καρδιακή συχνότητα ≥ 70 bpm.

Η ιβαμπραδίνη ενδείκνυται:

 σε ενήλικες που έχουν δυσανεξία ή αντένδειξη στη χρήση των β-αποκλειστών  ή σε συνδυασμό με β-αποκλειστές σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με τη βέλτιστη δόση β-αποκλειστή.

Θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας Η ιβαμπραδίνη ενδείκνυται στη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙ έως IV κατά ΝΥΗΑ, με συστολική δυσλειτουργία, σε ενήλικες ασθενείς με φλεβοκομβικό ρυθμό και καρδιακή συχνότητα ≥ 75

bpm, σε συνδυασμό με τυπική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με β-αποκλειστές ή όταν η θεραπεία με β-αποκλειστή αντενδείκνυται ή δεν γίνεται ανεκτή (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Συμπτωματική θεραπεία της χρόνιας σταθερής στηθάγχης Συνιστάται να λαμβάνεται η απόφαση για έναρξη ή τιτλοποίηση της θεραπείας όταν υπάρχουν διαδοχικές μετρήσεις της καρδιακής συχνότητας, ΗΚΓ ή περιπατητική 24ωρη παρακολούθηση.

Η δόση έναρξης της ιβαμπραδίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 mg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 75 ετών. Μετά από τρεις έως τέσσερις εβδομάδες θεραπείας, εάν ο ασθενής εξακολουθεί να είναι συμπτωματικός, εάν η αρχική δόση γίνεται καλά ανεκτή και εάν η καρδιακή συχνότητα ηρεμίας παραμένει πάνω από 60 bpm, η δόση μπορεί να αυξηθεί στην επόμενη υψηλότερη δόση σε ασθενείς που λαμβάνουν 2,5 mg δύο φορές ημερησίως ή 5 mg δύο φορές ημερησίως. Η δόση συντήρησης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 7,5 mg δύο φορές ημερησίως.

Εάν δεν υπάρξει βελτίωση των συμπτωμάτων της στηθάγχης εντός 3 μηνών από την έναρξη της θεραπείας, η θεραπεία με ιβαμπραδίνη πρέπει να διακόπτεται.

Επιπλέον, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας εάν υπάρχει μόνο περιορισμένη συμπτωματική ανταπόκριση και όταν δεν υπάρχει κλινικά σχετική μείωση της καρδιακής συχνότητας ηρεμίας εντός τριών μηνών.

Εάν, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, μειώνεται η καρδιακή συχνότητα κάτω από 50 παλμούς ανά λεπτό (bpm) σε ηρεμία ή ο ασθενής εμφανίζει συμπτώματα που σχετίζονται με βραδυκαρδία, όπως ζάλη, κόπωση ή υπόταση, η δόση πρέπει να τιτλοποιείται σε χαμηλότερα επίπεδα, συμπεριλαμβανομένης της χαμηλότερης δόσης των 2,5 mg δύο φορές ημερησίως (μισό δισκίο των 5 mg δύο φορές ημερησίως).

Μετά τη μείωση της δόσης, πρέπει να παρακολουθείται η καρδιακή συχνότητα (βλ. παράγραφο 4.4).

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται εάν η καρδιακή συχνότητα παραμένει κάτω από 50 bpm ή τα συμπτώματα της βραδυκαρδίας επιμένουν παρά τη μείωση της δόσης.

Θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας Η θεραπεία πρέπει να ξεκινάει μόνο σε ασθενή με σταθερή καρδιακή ανεπάρκεια. Συνιστάται ο θεράπων γιατρός να είναι έμπειρος στην αντιμετώπιση της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας.

Η συνήθης συνιστώμενη δόση έναρξης της ιβαμπραδίνης είναι 5 mg δύο φορές ημερησίως. Μετά από δύο εβδομάδες θεραπείας, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 7,5 mg δύο φορές θεραπείας, εάν η καρδιακή συχνότητα ηρεμίας παραμένει σταθερά πάνω από 60 bpm ή μειωθεί στα 2,5 mg δύο φορές ημερησίως (μισό δισκίο των 5 mg δύο φορές ημερησίως), εάν η καρδιακή συχνότητα ηρεμίας είναι σταθερά κάτω από 50 bpm ή σε περίπτωση συμπτωμάτων που σχετίζονται με βραδυκαρδία, όπως ζάλη, κόπωση ή υπόταση. Εάν η καρδιακή συχνότητα είναι μεταξύ 50 και 60 bpm, πρέπει να διατηρείται η δόση των 5 mg δύο φορές ημερησίως.

Εάν, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η καρδιακή συχνότητα μειώνεται σταθερά κάτω από 50 παλμούς ανά λεπτό (bpm) σε ηρεμία ή ο ασθενής εμφανίζει συμπτώματα που σχετίζονται με βραδυκαρδία, η δόση πρέπει να τιτλοποιείται στην επόμενη χαμηλότερη δόση στους ασθενείς που λαμβάνουν 7,5 mg δύο φορές ημερησίως ή 5 mg δύο φορές ημερησίως. Εάν η καρδιακή συχνότητα αυξάνεται σταθερά πάνω από 60 παλμούς ανά λεπτό σε ηρεμία, η δόση μπορεί να αυξάνεται στην επόμενη υψηλότερη δόση σε ασθενείς που λαμβάνουν 2,5 mg δύο φορές ημερησίως ή 5 mg δύο φορές ημερησίως.

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται εάν η καρδιακή συχνότητα παραμένει κάτω από 50 bpm ή τα συμπτώματα της βραδυκαρδίας επιμένουν (βλ. παράγραφο 4.4).

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, θα πρέπει να εξετάζεται μια χαμηλότερη δόση έναρξης (2,5 mg δύο φορές ημερησίως, δηλαδή μισό δισκίο των 5 mg δύο φορές την ημέρα) πριν από την τιτλοποίηση της δόσης σε υψηλότερα επίπεδα, εάν είναι απαραίτητο.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και κάθαρση κρεατινίνης πάνω από 15 ml/min (βλ. παράγραφο 5.2).

Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 15 ml/min. Η ιβαμπραδίνη πρέπει, επομένως, να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση ιβαμπραδίνης σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η ιβαμπραδίνη αντενδείκνυται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, καθώς δεν έχει μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό και αναμένεται μεγάλη αύξηση της συστηματικής έκθεσης (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ιβαμπραδίνης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα ως θεραπεία για τη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια περιγράφονται στις παραγράφους 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη συμπτωματική θεραπεία της χρόνιας σταθερής στηθάγχης.

Τρόπος χορήγησης Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται από του στόματος δύο φορές ημερησίως, δηλαδή μία φορά το πρωί και μία το βράδυ, κατά τη διάρκεια των γευμάτων (βλ. παράγραφο 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

- Καρδιακή συχνότητα ηρεμίας χαμηλότερη από 70 παλμούς ανά λεπτό πριν από τη θεραπεία

- Καρδιογενής καταπληξία

- Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου

- Σοβαρή υπόταση (< 90/50 mmHg)

- Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια

- Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου

- Φλεβοκομβοκολπικός αποκλεισμός

- Ασταθής ή οξεία καρδιακή ανεπάρκεια

- Εξάρτηση από βηματοδότη (καρδιακή συχνότητα που επιβάλλεται αποκλειστικά από το βηματοδότη)

- Ασταθής στηθάγχη

- Κολποκοιλιακός αποκλεισμός 3ου βαθμού

- Συνδυασμός με ισχυρούς αναστολείς του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4, όπως αζολικά αντιμυκητησιακά (κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη), μακρολιδικά αντιβιοτικά (κλαριθρομυκίνη,

ερυθρομυκίνη χορηγούμενη από του στόματος, ζοσαμυκίνη, τελιθρομυκίνη), αναστολείς της HIV πρωτεάσης (νελφιναβίρη, ριτοναβίρη) και νεφαζοδόνη (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2)

- Συνδυασμός με βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη, οι οποίοι είναι μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 με ιδιότητες μείωσης της καρδιακής συχνότητας (βλ. παράγραφο 4.5)

- Κύηση, γαλουχία και γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης που δεν χρησιμοποιούν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα (βλ. παράγραφο 4.6)

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Απουσία οφέλους στις κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς με συμπτωματική χρόνια σταθερή στηθάγχη Η ιβαμπραδίνη ενδείκνυται μόνο για τη συμπτωματική θεραπεία της χρόνιας σταθερής στηθάγχης, επειδή η ιβαμπραδίνη δεν έχει οφέλη στις καρδιαγγειακές εκβάσεις (π.χ. έμφραγμα του μυοκαρδίου ή καρδιαγγειακός θάνατος) (βλ. παράγραφο 5.1).

Μέτρηση της καρδιακής συχνότητας Δεδομένου ότι η καρδιακή συχνότητα μπορεί να παρουσιάζει σημαντικές διακυμάνσεις με τον χρόνο, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι διαδοχικές μετρήσεις της καρδιακής συχνότητας, το ΗΚΓ ή η περιπατητική 24ωρη παρακολούθηση κατά τον προσδιορισμό του καρδιακού ρυθμού ηρεμίας πριν από την έναρξη της θεραπείας με ιβαμπραδίνη και σε ασθενείς υπό θεραπεία με ιβαμπραδίνη όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο τιτλοποίησης. Αυτό ισχύει και για ασθενείς με χαμηλή καρδιακή συχνότητα, ιδιαίτερα όταν η καρδιακή συχνότητα μειώνεται κάτω από 50 bpm, ή μετά από μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Καρδιακές αρρυθμίες Η ιβαμπραδίνη δεν είναι αποτελεσματική στη θεραπεία ή πρόληψη των καρδιακών αρρυθμιών και πιθανώς χάνει την αποτελεσματικότητά της όταν εμφανίζεται ταχυαρρυθμία (π.χ. κοιλιακή ή υπερκοιλιακή ταχυκαρδία). Συνεπώς, η ιβαμπραδίνη δεν συνιστάται σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ή άλλες καρδιακές αρρυθμίες που παρεμβαίνουν στη λειτουργία του φλεβοκόμβου.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ιβαμπραδίνη, είναι αυξημένος ο κίνδυνος εκδήλωσης κολπικής μαρμαρυγής (βλ. παράγραφο 4.8). Η κολπική μαρμαρυγή ήταν συχνότερη σε ασθενείς που χρησιμοποιούσαν ταυτόχρονα αμιωδαρόνη ή ισχυρά αντιαρρυθμικά κατηγορίας Ι. Συνιστάται η τακτική κλινική παρακολούθηση των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με ιβαμπραδίνη για την εκδήλωση κολπικής μαρμαρυγής (εμμένουσας ή παροξυσμικής), η οποία θα πρέπει επίσης να περιλαμβάνει την παρακολούθηση του ΗΚΓ εάν ενδείκνυται κλινικά (π.χ. σε περίπτωση επιδεινωθείσας στηθάγχης, αισθήματος παλμών, ακανόνιστου σφυγμού).

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και συμπτώματα της κολπικής μαρμαρυγής και να τους δίνεται η συμβουλή να επικοινωνούν με τον γιατρό τους εάν αυτά εμφανιστούν.

Εάν εκδηλωθεί κολπική μαρμαρυγή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να επανεξετάζεται προσεκτικά η σχέση οφέλους – κινδύνου από τη συνέχιση της θεραπείας με ιβαμπραδίνη.

Ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια που συνοδεύεται από διαταραχές της ενδοκοιλιακής αγωγιμότητας (αποκλεισμός αριστερού σκέλους, αποκλεισμός δεξιού σκέλους) και κοιλιακό δυσυγχρονισμό πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Χρήση σε ασθενείς με κολποκοιλιακό αποκλεισμό 2ου βαθμού Η ιβαμπραδίνη δεν συνιστάται σε ασθενείς με κολποκοιλιακό αποκλεισμό 2ου βαθμού.

Χρήση σε ασθενείς με χαμηλή καρδιακή συχνότητα Η ιβαμπραδίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με καρδιακή συχνότητα ηρεμίας πριν από τη θεραπεία κάτω από 70 παλμούς ανά λεπτό (βλ. παράγραφο 4.3).

Εάν, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η καρδιακή συχνότητα ηρεμίας μειώνεται σταθερά κάτω από 50 bpm ή ο ασθενής εμφανίζει συμπτώματα που σχετίζονται με βραδυκαρδία, όπως ζάλη, κόπωση ή υπόταση, η δόση πρέπει να τιτλοποιείται σε χαμηλότερα επίπεδα ή να διακόπτεται η θεραπεία εάν η καρδιακή συχνότητα παραμείνει κάτω από 50 bpm ή τα συμπτώματα της βραδυκαρδίας επιμένουν (βλ.

παράγραφο 4.2).

Συνδυασμός με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου Η ταυτόχρονη χρήση της ιβαμπραδίνης με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου που μειώνουν την καρδιακή συχνότητα, όπως η βεραπαμίλη ή η διλτιαζέμη, αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Δεν έχει τεθεί θέμα ασφάλειας αναφορικά με το συνδυασμό της ιβαμπραδίνης με νιτρικά και διϋδροπυριδινικού τύπου αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, όπως η αμλοδιπίνη. Η επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα της ιβαμπραδίνης σε συνδυασμό με διϋδροπυριδινικού τύπου αποκλειστές διαύλων ασβεστίου δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1).

Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια Η καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει να είναι σταθερή πριν εξεταστεί η θεραπεία με ιβαμπραδίνη. H ιβαμπραδίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια λειτουργικής κατάταξης IV κατά ΝΥΗΑ λόγω περιορισμένου αριθμού δεδομένων σε αυτόν τον πληθυσμό.

Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Η χρήση της ιβαμπραδίνης δεν συνιστάται αμέσως μετά από αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, δεδομένου ότι δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε αυτές τις περιπτώσεις.

Οπτική λειτουργία Η ιβαμπραδίνη επηρεάζει τη λειτουργία του αμφιβληστροειδούς (βλ. παράγραφο 5.1). Δεν υπάρχουν ενδείξεις τοξικής επίδρασης της μακροχρόνιας θεραπείας με ιβαμπραδίνη στον αμφιβληστροειδή (βλ.

παράγραφο 5.1). Εάν εμφανιστεί μη αναμενόμενη επιδείνωση της οπτικής λειτουργίας, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας. Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια.

Ασθενείς με υπόταση Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπόταση, και συνεπώς, η ιβαμπραδίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Η ιβαμπραδίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή υπόταση (αρτηριακή πίεση < 90/50 mmHg) (βλ. παράγραφο 4.3).

Κολπική μαρμαρυγή – Καρδιακές αρρυθμίες Δεν υπάρχουν ενδείξεις κινδύνου εμφάνισης (υπερβολικής) βραδυκαρδίας κατά την επαναφορά του φλεβοκομβικού ρυθμού όταν ξεκινά η φαρμακολογική καρδιοανάταξη σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ιβαμπραδίνη. Ωστόσο, λόγω απουσίας εκτεταμένων στοιχείων, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μη επείγουσας καρδιοανάταξης με συνεχόμενο ρεύμα 24 ώρες μετά την τελευταία δόση ιβαμπραδίνης.

Χρήση σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο QT ή που λαμβάνουν θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το QT Η χρήση ιβαμπραδίνης σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο QT ή που λαμβάνουν θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το QT πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5). Εάν ο συνδυασμός είναι απαραίτητος, απαιτείται στενή καρδιακή παρακολούθηση.

Η μείωση της καρδιακής συχνότητας, που προκαλείται από την ιβαμπραδίνη, μπορεί να επιδεινώσει την παράταση του QT, το οποίο μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αρρυθμίες, ειδικότερα την κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Τorsade de pointes).

Υπερτασικοί ασθενείς που χρειάζονται τροποποιήσεις στην αντιυπερτασική θεραπεία τους

Όταν πραγματοποιούνται τροποποιήσεις στη θεραπεία ασθενών με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια που λαμβάνουν θεραπεία με ιβαμπραδίνη, η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται σε κατάλληλο χρονικό διάστημα (βλ. παράγραφο 4.8).

Έκδοχα Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης – γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Δεν συνιστάται ταυτόχρονη χρήση Φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το QT

- Καρδιαγγειακά φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το QT (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη, μπεπριδίλη, σοταλόλη, ιμπουτιλίδη, αμιωδαρόνη).

- Μη καρδιαγγειακά φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το QT (π.χ. πιμοζίδη, ζιπρασιδόνη, σερτινδόλη, μεφλοκίνη, αλοφαντρίνη, πενταμιδίνη, σισαπρίδη, ενδοφλέβια ερυθρομυκίνη).

Η ταυτόχρονη χρήση καρδιαγγειακών και μη καρδιαγγειακών φαρμακευτικών προϊόντων που παρατείνουν το QT με ιβαμπραδίνη πρέπει να αποφεύγεται, καθώς η παράταση του QT μπορεί να επιδεινωθεί από τη μείωση της καρδιακής συχνότητας. Εάν ο συνδυασμός είναι απαραίτητος, απαιτείται στενή καρδιακή παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4).

Ταυτόχρονη χρήση με προσοχή Διουρητικά που μειώνουν το κάλιο (θειαζιδικά διουρητικά και διουρητικά της αγκύλης): η υποκαλιαιμία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αρρυθμίας. Καθώς η ιβαμπραδίνη μπορεί να προκαλέσει βραδυκαρδία, το αποτέλεσμα του συνδυασμού υποκαλιαιμίας και βραδυκαρδίας αποτελεί παράγοντα προδιάθεσης για την εμφάνιση σοβαρών αρρυθμιών, ιδιαίτερα σε ασθενείς με σύνδρομο μακρού QT, είτε συγγενούς είτε προκαλούμενου από κάποια ουσία.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις H ιβαμπραδίνη μεταβολίζεται μόνο από το CYP3A4 και είναι πολύ ασθενής αναστολέας αυτού του κυτοχρώματος. Έχει αποδειχτεί ότι η ιβαμπραδίνη δεν επηρεάζει το μεταβολισμό και τις συγκεντρώσεις των άλλων υποστρωμάτων του CYP3A4 (ήπιων, μέτριων και ισχυρών αναστολέων) στο πλάσμα. Οι αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 τείνουν να αλληλεπιδρούν με την ιβαμπραδίνη και να επηρεάζουν το μεταβολισμό και τη φαρμακοκινητική της σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν τεκμηριώσει ότι οι αναστολείς του CYP3A4 αυξάνουν τις συγκεντρώσεις ιβαμπραδίνης στο πλάσμα, ενώ οι επαγωγείς τις μειώνουν. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις ιβαμπραδίνης στο πλάσμα μπορεί να συνδέονται με κίνδυνο υπερβολικής βραδυκαρδίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντενδείξεις ταυτόχρονης χρήσης Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, όπως αζολικά αντιμυκητησιακά (κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη), μακρολιδικά αντιβιοτικά (κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη από του στόματος, ζοσαμυκίνη, τελιθρομυκίνη), αναστολείς της HIV πρωτεάσης (νελφιναβίρη, ριτοναβίρη) και νεφαζοδόνη, αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 κετοκοναζόλη (200 mg μία φορά ημερησίως) και ζοσαμυκίνη (1 g δύο φορές ημερησίως) αύξησαν τη μέση έκθεση της ιβαμπραδίνης στο πλάσμα κατά 7 έως 8 φορές.

Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4

Ειδικές μελέτες αλληλεπίδρασης σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς έδειξαν ότι ο συνδυασμός της ιβαμπραδίνης με τους παράγοντες διλτιαζέμη ή βεραπαμίλη που μειώνουν την καρδιακή συχνότητα είχε σαν αποτέλεσμα την αύξηση της έκθεσης της ιβαμπραδίνης (αύξηση της AUC κατά 2 έως 3 φορές) και μια επιπρόσθετη μείωση της καρδιακής συχνότητας κατά 5 bpm. Η ταυτόχρονη χρήση της ιβαμπραδίνης με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Δεν συνιστάται ταυτόχρονη χρήση Η έκθεση στην ιβαμπραδίνη διπλασιάστηκε μετά από συγχορήγηση με χυμό γκρέιπφρουτ. Επομένως, πρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ.

Ταυτόχρονη χρήση με προφυλάξεις

- Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4: η ταυτόχρονη χρήση ιβαμπραδίνης με άλλους μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. φλουκοναζόλη) μπορεί να εξεταστεί με δόση έναρξης τα 2,5 mg δύο φορές ημερησίως και αν η καρδιακή συχνότητα ηρεμίας είναι πάνω από 70 bpm, με παρακολούθηση της καρδιακής συχνότητας.

- Επαγωγείς του CYP3A4: οι επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, βαρβιτουρικά, φαινυτοΐνη, Hypericum perforatum [St John’s Wort]) μπορεί να μειώσουν την έκθεση και τη δραστικότητα της ιβαμπραδίνης. Η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που επάγουν το CYP3A4 μπορεί να απαιτεί προσαρμογή της δόσης της ιβαμπραδίνης. Έχει αποδειχτεί ότι ο συνδυασμός ιβαμπραδίνης 10 mg δύο φορές ημερησίως με St John’s Wort υποδιπλασιάζει την AUC της ιβαμπραδίνης. Η λήψη St John’s Wort πρέπει να περιορίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιβαμπραδίνη.

Άλλες ταυτόχρονες χρήσεις Ειδικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων δεν έχουν αποδείξει κλινικά σημαντική επίδραση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική της ιβαμπραδίνης: αναστολείς αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη, λανσοπραζόλη), σιλδεναφίλη, αναστολείς της HMG CoA αναγωγάσης (σιμβαστατίνη), διϋδροπυριδινικού τύπου αποκλειστές διαύλων ασβεστίου (αμλοδιπίνη, λασιδιπίνη), διγοξίνη και βαρφαρίνη. Επιπλέον, δεν υπήρξε κλινικά σημαντική επίδραση της ιβαμπραδίνης στη φαρμακοκινητική της σιμβαστατίνης, αμλοδιπίνης, λασιδιπίνης, στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική της διγοξίνης, βαρφαρίνης και στη φαρμακοδυναμική της ασπιρίνης.

Σε βασικές κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ, τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα συνδυάστηκαν κανονικά με ιβαμπραδίνη χωρίς ανησυχητικές ενδείξεις: αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, ανταγωνιστές αγγειοτενσίνης ΙΙ, β-αποκλειστές, διουρητικά, παράγοντες αντι- αλδοστερόνης, νιτρικά μακράς και βραχείας διάρκειας δράσης, αναστολείς της HMG CoA αναγωγάσης, φιβράτες, αναστολείς αντλίας πρωτονίων, αντιδιαβητικά από του στόματος, ασπιρίνη και άλλα αντι-αιμοπεταλιακά φαρμακευτικά προϊόντα.

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης Οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.3).

Κύηση Δεν υπάρχουν ή υπάρχει περιορισμένος αριθμός δεδομένων από τη χρήση της ιβαμπραδίνης σε εγκύους.

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα. Οι μελέτες αυτές έχουν δείξει εμβρυοτοξικές και τερατογόνες επιδράσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Επομένως, η ιβαμπραδίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3).

Θηλασμός

Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι η ιβαμπραδίνη απεκκρίνεται στο γάλα. Επομένως, η ιβαμπραδίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).

Οι γυναίκες που χρήζουν θεραπείας με ιβαμπραδίνη, θα πρέπει να διακόψουν το θηλασμό, και να επιλέξουν εναλλακτικό τρόπο διατροφής του παιδιού τους.

Γονιμότητα Μελέτες σε αρουραίους δεν έχουν δείξει επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών (βλ.

παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η ιβαμπραδίνη δεν έχει καµία ή έχει αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Μία ειδική μελέτη για την αξιολόγηση της πιθανής επίδρασης της ιβαμπραδίνης στην ικανότητα οδήγησης πραγματοποιήθηκε σε υγιείς εθελοντές, όπου δεν διαπιστώθηκε καμία μεταβολή της απόδοσης στην οδήγηση. Εντούτοις, κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μειωμένης ικανότητας οδήγησης λόγω οφθαλμικών συμπτωμάτων. H ιβαμπραδίνη μπορεί να προκαλέσει παροδικά φωτεινά φαινόμενα που συνίστανται κυρίως σε φωτοψίες (βλ. παράγραφο 4.8). Η πιθανή εκδήλωση τέτοιων φωτεινών φαινομένων πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων σε περιπτώσεις όπου μπορεί να συμβούν αιφνίδιες μεταβολές της έντασης του φωτός, ιδιαίτερα κατά τη νυχτερινή οδήγηση.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με ιβαμπραδίνη είναι τα φωτεινά φαινόμενα (φωτοψίες) (14,5%)

και βραδυκαρδία (3,3%). Αυτές είναι δοσοεξαρτώμενες και σχετίζονται με τη φαρμακολογική δράση του φαρμακευτικού προϊόντος.

Πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών και κατατάσσονται με βάση την ακόλουθη συχνότητα: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

* Συχνότητα που υπολογίζεται από κλινικές δοκιμές για ανεπιθύμητα συμβάντα από αυθόρμητες αναφορές

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Φωτεινά φαινόμενα (φωτοψίες) αναφέρθηκαν από το 14,5% των ασθενών, τα οποία περιγράφονται ως παροδική αυξημένη φωτεινότητα σε περιορισμένη περιοχή του οπτικού πεδίου. Πυροδοτούνται συνήθως από αιφνίδιες μεταβολές της έντασης του φωτός. Οι φωτοψίες μπορεί επίσης να περιγράφονται ως άλως, διάσπαση εικόνας (στροβοσκοπικές ή καλειδοσκοπικές επιδράσεις), λαμπρά χρωματιστά φώτα ή πολλαπλά είδωλα (διατήρηση της εικόνας στον αμφιβληστροειδή). Οι φωτοψίες ξεκινούν γενικά εντός των δύο πρώτων μηνών της θεραπείας και μετά από αυτό το διάστημα μπορεί να επαναλαμβάνονται. Οι φωτοψίες γενικά αναφέρθηκαν ως ήπιας έως μέτριας έντασης. Όλες οι φωτοψίες υποχώρησαν κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία, με την πλειονότητα (77,5%) να έχει υποχωρήσει κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Λιγότερο από το 1% των ασθενών άλλαξε τις καθημερινές του συνήθειες ή διέκοψε τη θεραπεία σε σχέση με τις φωτοψίες.

Βραδυκαρδία αναφέρθηκε από το 3,3% των ασθενών, ιδιαίτερα εντός των πρώτων 2 έως 3 μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Το 0,5% των ασθενών παρουσίασε σοβαρή βραδυκαρδία κάτω από ή ίση με 40 bpm.

Στη μελέτη SIGNIFY, παρατηρήθηκε κολπική μαρμαρυγή στο 5,3% των ασθενών που λάμβαναν ιβαμπραδίνη σε σύγκριση με 3,8% της ομάδας εικονικού φαρμάκου. Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση όλων των διπλά-τυφλών ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών Φάσης ΙΙ/ΙΙΙ με διάρκεια τουλάχιστον 3 μηνών, όπου συμπεριλήφθηκαν πάνω από 40.000 ασθενείς, η συχνότητα εμφάνισης κολπικής μαρμαρυγής ήταν 4,86% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιβαμπραδίνη σε σύγκριση με 4,08% στην ομάδα ελέγχου, που αντιστοιχεί σε αναλογία κινδύνου 1,26, 95% CI [1,15-1,39].

Στη δοκιμή SHIFT, περισσότεροι ασθενείς παρουσίασαν επεισόδια αυξημένης αρτηριακής πίεσης ενώ λάμβαναν θεραπεία με ιβαμπραδίνη (7,1%) σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (6,1%). Τα επεισόδια αυτά ήταν πιο συχνά αμέσως μετά την τροποποίηση της αντιυπερτασικής θεραπείας αγωγής, ήταν παροδικά, και δεν επηρέασαν τη θεραπευτική δράση της ιβαμπραδίνης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Η υπερδοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή και παρατεταμένη βραδυκαρδία (βλ. παράγραφο 4.8).

Αντιμετώπιση Η σοβαρή βραδυκαρδία πρέπει να αντιμετωπίζεται συμπτωματικά σε εξειδικευμένο περιβάλλον. Σε περίπτωση βραδυκαρδίας με ασθενή αιμοδυναμική ανοχή, μπορεί να εξετάζεται η συμπτωματική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων ενδοφλέβιων φαρμακευτικών προϊόντων β-διέγερσης, όπως η ισοπρεναλίνη. Μπορεί να εφαρμοστεί προσωρινή καρδιακή ηλεκτρική βηματοδότηση εάν απαιτείται.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Καρδιακή θεραπεία, άλλα καρδιακά σκευάσματα, κωδικός ATC:

C01EB17.

Μηχανισμός δράσης Η ιβαμπραδίνη είναι αμιγής παράγοντας μείωσης της καρδιακής συχνότητας, που δρα με εκλεκτική και ειδική αναστολή του ρεύματος Ι του καρδιακού βηματοδότη, το οποίο ελέγχει την αυτόματη f διαστολική εκπόλωση στο φλεβόκομβο και ρυθμίζει την καρδιακή συχνότητα. Οι καρδιακές επιδράσεις είναι ειδικές για το φλεβόκομβο χωρίς επίδραση στους χρόνους ενδοκολπικής, κολποκοιλιακής ή ενδοκοιλιακής αγωγιμότητας, ούτε στη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου ή την κοιλιακή επαναπόλωση.

Η ιβαμπραδίνη μπορεί επίσης να αλληλεπιδράσει με το αμφιβληστροειδικό ρεύμα Ι που μοιάζει πολύ h με το καρδιακό Ι. Συμμετέχει στη χρονική διακριτική ικανότητα του οπτικού συστήματος, f περιορίζοντας την ανταπόκριση του αμφιβληστροειδούς σε ερεθίσματα έντονου φωτός. Κάτω από συνθήκες πυροδότησης (π.χ. ταχείες μεταβολές της φωτεινότητας), η μερική αναστολή του Ι από την h ιβαμπραδίνη προκαλεί τα φωτεινά φαινόμενα που μπορεί να παρουσιάζουν περιστασιακά οι ασθενείς.

Τα φωτεινά φαινόμενα (φωτοψίες) περιγράφονται ως παροδική αυξημένη φωτεινότητα σε περιορισμένη περιοχή του οπτικού πεδίου (βλ. παράγραφο 4.8).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η κύρια φαρμακοδυναμική ιδιότητα της ιβαμπραδίνης στους ανθρώπους είναι η ειδική δοσοεξαρτώμενη μείωση της καρδιακής συχνότητας. Η ανάλυση της μείωσης της καρδιακής συχνότητας με δόσεις έως 20 mg δύο φορές ημερησίως υποδεικνύει μία τάση προς εμφάνιση επιπέδου κόρου (πλατώ), η οποία συνάδει με μειωμένο κίνδυνο σοβαρής βραδυκαρδίας κάτω από 40 bmp (βλ.

παράγραφο 4.8).

Στις συνήθεις συνιστώμενες δόσεις, η μείωση της καρδιακής συχνότητας είναι περίπου 10 bmp σε ηρεμία και κατά την άσκηση. Αυτό οδηγεί σε μείωση του καρδιακού φορτίου έργου και της κατανάλωσης οξυγόνου από το μυοκάρδιο. Η ιβαμπραδίνη δεν επηρεάζει την ενδοκαρδιακή αγωγιμότητα, τη συσταλτικότητα (απουσία αρνητικής ινοτρόπου δράσης) ή την κοιλιακή επαναπόλωση:

 σε κλινικές μελέτες ηλεκτροφυσιολογίας, η ιβαμπραδίνη δεν είχε καμιά επίδραση στους χρόνους κολποκοιλιακής ή ενδοκοιλιακής αγωγιμότητας ή στα διορθωμένα διαστήματα QT,  σε ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας [LVEF] μεταξύ 30 και 45%), η ιβαμπραδίνη δεν είχε καμιά επιβλαβή επίδραση στο LVEF.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αντιστηθαγχική και αντι-ισχαιμική αποτελεσματικότητα της ιβαμπραδίνης μελετήθηκε σε πέντε διπλά-τυφλές, τυχαιοποιημένες δοκιμές (τρεις έναντι εικονικού φαρμάκου, και από μία έναντι ατενολόλης και αμλοδιπίνης). Αυτές οι δοκιμές περιλάμβαναν συνολικά 4.111 ασθενείς με χρόνια σταθερή στηθάγχη, εκ των οποίων οι 2.617 έλαβαν ιβαμπραδίνη.

Η ιβαμπραδίνη 5 mg δύο φορές ημερησίως αποδείχτηκε αποτελεσματική στις παραμέτρους της δοκιμασίας κόπωσης εντός 3 έως 4 εβδομάδων από τη θεραπεία. Η αποτελεσματικότητα επιβεβαιώθηκε με τα 7,5 mg δύο φορές ημερησίως. Συγκεκριμένα, το επιπρόσθετο όφελος πάνω από τα 5 mg δύο φορές ημερησίως τεκμηριώθηκε σε ελεγχόμενη μελέτη αναφοράς έναντι ατενολόλης: η συνολική διάρκεια άσκησης κατά την ύφεση αυξήθηκε περίπου κατά 1 λεπτό μετά από ένα μήνα θεραπείας με 5 mg δύο φορές ημερησίως και βελτιώθηκε περαιτέρω κατά σχεδόν 25 δευτερόλεπτα μετά από επιπλέον διάστημα 3 μηνών με υποχρεωτική τιτλοποίηση στα 7,5 mg δύο φορές ημερησίως. Στη μελέτη αυτή, τα αντιστηθαγχικά και αντι-ισχαιμικά οφέλη της ιβαμπραδίνης επιβεβαιώθηκαν σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Η αποτελεσματικότητα των 5 και των 7,5 mg δύο φορές ημερησίως ήταν σταθερή σε όλες τις μελέτες, όσον αφορά στις παραμέτρους της δοκιμασίας κόπωσης (συνολική διάρκεια άσκησης, χρόνος έως την εκδήλωση περιοριστικής στηθάγχης, χρόνος έως την εκδήλωση στηθάγχης και χρόνος έως την κατάσπαση του διαστήματος ST κατά 1 mm) και συνδέθηκε με μείωση κατά 70% περίπου του

ποσοστού επεισοδίων στηθάγχης. Το δοσολογικό σχήμα της ιβαμπραδίνης δύο φορές ημερησίως παρείχε ομοιόμορφη αποτελεσματικότητα καθ’ όλο το 24ωρο.

Σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που περιλάμβανε 889 ασθενείς, η ιβαμπραδίνη που χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ατενολόλη 50 mg μία φορά την ημέρα (od) έδειξε επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα σε όλες τις παραμέτρους της δοκιμασίας κόπωσης στο κατώτερο σημείο της δραστικότητας του φαρμάκου (12 ώρες μετά την από του στόματος λήψη).

Σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που περιλάμβανε 725 ασθενείς, η ιβαμπραδίνη που χορηγήθηκε σε συνδυασμό με αμλοδιπίνη 10 mg od δεν έδειξε επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα στο κατώτερο σημείο της δραστικότητας του φαρμάκου (12 ώρες μετά την από του στόματος λήψη), ενώ καταδείχθηκε επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα στη φάση μέγιστης δραστικότητας (3-4 ώρες μετά την από του στόματος λήψη).

Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που περιλάμβανε 1277 ασθενείς, η ιβαμπραδίνη έδειξε στατιστικά σημαντική επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα όσον αφορά την ανταπόκριση στη θεραπεία (η οποία ορίζεται ως μείωση τουλάχιστον κατά 3 επεισόδια στηθάγχης ανά εβδομάδα ή/και αύξηση τουλάχιστον κατά 60 sec του χρόνου έως την κατάσπαση του διαστήματος ST κατά 1 mm κατά τη διάρκεια μιας δοκιμασίας κόπωσης σε κυλιόμενο τάπητα) επιπροσθέτως της αμλοδιπίνης 5 mg od ή της νιφεδιπίνης GITS 30 mg od στο κατώτερο σημείο της δραστικότητας του φαρμάκου (12 ώρες μετά την από του στόματος λήψη της ιβαμπραδίνης) για μια περίοδο θεραπείας 6 εβδομάδων (OR=1,3, 95% CI [1,0–1,7], p=0,012).

Η ιβαμπραδίνη δεν έδειξε επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα όσον αφορά τα δευτερεύοντα τελικά σημεία των παραμέτρων της δοκιμασίας κόπωσης στο κατώτερο σημείο της δραστικότητας του φαρμάκου, ενώ έδειξε επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα στη φάση μέγιστης δραστικότητας (3-4 ώρες μετά την από του στόματος λήψη της ιβαμπραδίνης).

Η αποτελεσματικότητα της ιβαμπραδίνης διατηρήθηκε πλήρως καθ’ όλη τη διάρκεια των περιόδων θεραπείας 3 ή 4 μηνών στις δοκιμές αποτελεσματικότητας. Δεν υπήρξαν ενδείξεις ανάπτυξης φαρμακολογικής ανοχής (απώλεια αποτελεσματικότητας) κατά τη διάρκεια της θεραπείας ούτε φαινόμενα αναζωπύρωσης (rebound) μετά την απότομη διακοπή της θεραπείας. Η αντιστηθαγχικές και αντι-ισχαιμικές επιδράσεις της ιβαμπραδίνης συνδέθηκαν με δοσοεξαρτώμενες μειώσεις της καρδιακής συχνότητας και σημαντική μείωση του γινομένου συχνότητας-πίεσης (καρδιακή συχνότητα x συστολική αρτηριακή πίεση) σε ηρεμία και κατά την άσκηση. Οι επιδράσεις στην αρτηριακή πίεση και την περιφερική αγγειακή αντίσταση ήταν πολύ μικρές και όχι κλινικά σημαντικές.

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιβαμπραδίνη για τουλάχιστον ένα έτος (n=713), καταδείχθηκε ότι διατηρείται η μείωση της καρδιακής συχνότητας. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στο μεταβολισμό της γλυκόζης ή των λιπιδίων.

Η αντιστηθαγχική και αντι-ισχαιμική αποτελεσματικότητα της ιβαμπραδίνης διατηρήθηκε στους διαβητικούς ασθενείς (n=457) με παρόμοιο προφίλ ασφάλειας σε σύγκριση με το συνολικό πληθυσμό.

Μια μεγάλη μελέτη έκβασης, η BEAUTIFUL, πραγματοποιήθηκε σε 10.917 ασθενείς με στεφανιαία νόσο και δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVEF<40%) σε συνδυασμό με τη βέλτιστη θεραπεία υποβάθρου και με το 86,9% των ασθενών να λαμβάνουν β-αποκλειστές. Το κύριο σύνθετο κριτήριο αποτελεσματικότητας ήταν ο καρδιαγγειακός θάνατος, νοσηλεία για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή νοσηλεία για νέα εμφάνιση ή επιδείνωση καρδιακής ανεπάρκειας. Η μελέτη δεν έδειξε διαφορά στο ποσοστό της πρωτεύουσας σύνθετης έκβασης στην ομάδα της ιβαμπραδίνης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (σχετικός κίνδυνος ιβαμπραδίνης: εικονικό φάρμακο 1,00, p=0,945).

Σε μία post-hoc υποομάδα ασθενών με συμπτωματική στηθάγχη κατά την τυχαιοποίηση (n=1507), δεν προσδιορίστηκε κάποιο σήμα που αφορούσε την ασφάλεια όσον αφορά τον καρδιαγγειακό θάνατο, τη

νοσηλεία για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή την καρδιακή ανεπάρκεια (ιβαμπραδίνη 12,0% έναντι εικονικού φαρμάκου 15,5%, p=0,05).

Μία μεγάλη μελέτη έκβασης, η SIGNIFY, πραγματοποιήθηκε σε 19.102 ασθενείς με στεφανιαία νόσο και χωρίς κλινική εκδήλωση καρδιακής ανεπάρκειας (LVEF>40%), σε συνδυασμό με τη βέλτιστη θεραπεία υποβάθρου. Χρησιμοποιήθηκε θεραπευτικό σχήμα υψηλότερο της εγκεκριμένης δοσολογίας για τη νόσο [δόση έναρξης 7,5 mg δύο φορές την ημέρα (bid) (5 mg bid, εάν ηλικία ≥ 75 ετών) και τιτλοποίηση έως 10 mg bid]. Το κύριο σύνθετο κριτήριο αποτελεσματικότητας ήταν καρδιαγγειακός θάνατος ή μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η μελέτη δεν έδειξε διαφορά στο ποσοστό του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου στην ομάδα της ιβαμπραδίνης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (σχετικός κίνδυνος ιβαμπραδίνης/εικονικό φάρμακο 1,08, p=0,197). Βραδυκαρδία αναφέρθηκε από το 17,9% των ασθενών της ομάδας της ιβαμπραδίνης (2,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Βεραπαμίλη, διλτιαζέμη ή ισχυρούς αναστολείς του CYP 3A4 έλαβε το 7,1% των ασθενών κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Παρατηρήθηκε μικρή στατιστικά σημαντική αύξηση του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου σε προκαθορισμένη υποομάδα με στηθάγχη κατηγορίας ΙΙ κατά CCS ή υψηλότερης κατά την έναρξη (n=12049) (ετήσια ποσοστά 3,4% έναντι 2,9%, σχετικός κίνδυνος ιβαμπραδίνης/εικονικό φάρμακο 1,18, p=0,018), αλλά όχι στην υποομάδα του συνολικού πληθυσμού με στηθάγχη κατηγορίας ≥ I κατά CCS (n=14286) (σχετικός κίνδυνος ιβαμπραδίνης/εικονικό φάρμακο 1,11, p=0,110).

Η υψηλότερη της εγκεκριμένης δόσης που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη δεν ερμηνεύει πλήρως αυτά τα ευρήματα.

Η μελέτη SHIFT ήταν μία μεγάλη, πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή έκβασης που διεξήχθη σε 6.505 ενήλικες ασθενείς με σταθερή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (για ≥4 εβδομάδες), κατηγορίας ΙΙ έως IV κατά ΝΥΗΑ, με μειωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF ≤35%) και καρδιακή συχνότητα ηρεμίας ≥70 bpm.

Οι ασθενείς λάμβαναν τυπική θεραπεία που περιλάμβανε β-αποκλειστές (89%), αναστολείς του ΜΕΑ ή/και ανταγωνιστές αγγειοτενσίνης ΙΙ (91%), διουρητικά (83%), και παράγοντες αντι-αλδοστερόνης (60%). Στην ομάδα της ιβαμπραδίνης, το 67% των ασθενών λάμβανε θεραπεία με 7,5 mg δύο φορές την ημέρα. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 22,9 μήνες. Η θεραπεία με ιβαμπραδίνη συνδέθηκε με μέση μείωση της καρδιακής συχνότητας κατά 15 bpm σε σχέση με την αρχική τιμή των 80 bpm. Η διαφορά της καρδιακής συχνότητας μεταξύ των σκελών ιβαμπραδίνης και εικονικού φαρμάκου ήταν 10,8 bpm στις 28 ημέρες, 9,1 bpm στους 12 μήνες και 8,3 bpm στους 24 μήνες.

Η μελέτη απέδειξε κλινικά και στατιστικά σημαντική μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 18% στο ποσοστό του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηλείας λόγω επιδεινωθείσας καρδιακής ανεπάρκειας (αναλογία κινδύνου: 0,82, 95%CI [0,75, 0,90] – p<0,0001) εμφανή εντός 3 μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Η μείωση του απόλυτου κινδύνου ήταν 4,2%. Τα αποτελέσματα του πρωτεύοντος τελικού σημείου καθοδηγούνται κυρίως από τα τελικά σημεία που αφορούν την καρδιακή ανεπάρκεια, τη νοσηλεία λόγω επιδεινωθείσας καρδιακής ανεπάρκειας (απόλυτος κίνδυνος μειωμένος κατά 4,7%) και τους θανάτους λόγω καρδιακής ανεπάρκειας (απόλυτος κίνδυνος μειωμένος κατά 1,1%).

Επίδραση θεραπείας στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο, τα επιμέρους σημεία του και τα δευτερεύοντα τελικά σημεία

Η μείωση του πρωτεύοντος τελικού σημείου παρατηρήθηκε σταθερά ανεξάρτητα από φύλο, κατηγορία ΝΥΗΑ, καρδιακή ανεπάρκεια ισχαιμικής ή μη ισχαιμικής αιτιολογίας και προηγούμενο ιστορικό διαβήτη ή υπέρτασης.

Στην υποομάδα ασθενών με καρδιακή συχνότητα ≥75 bpm (n=4150), παρατηρήθηκε μεγαλύτερη μείωση στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο κατά 24% (αναλογία κινδύνου: 0,76, 95%CI [0,68, 0,85]

– p<0,0001) και για τα άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία, συμπεριλαμβανομένου του θανάτου κάθε αιτιολογίας (αναλογία κινδύνου: 0,83, 95%CI [0,72, 0,96] – p=0,0109) και του καρδιαγγειακού θανάτου (αναλογία κινδύνου: 0,83, 95%CI [0,71, 0,97] – p=0,0166). Σε αυτή την υποομάδα ασθενών, το προφίλ ασφάλειας της ιβαμπραδίνης είναι σύμφωνο με αυτό του συνολικού πληθυσμού.

Μία σημαντική επίδραση παρατηρήθηκε στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο στη συνολική ομάδα ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με β-αποκλειστή (αναλογία κινδύνου: 0,85, 95%CI [0,76, 0,94]).

Στην υποομάδα των ασθενών με καρδιακή συχνότητα ≥75 bpm και με συνιστώμενη δόση-στόχο του β-αποκλειστή, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντικό όφελος στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο (αναλογία κινδύνου: 0,97, 95%CI [0,74, 1,28]) και σε άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία, συμπεριλαμβανομένων της νοσηλείας λόγω επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας (αναλογία κινδύνου: 0,79, 95% CI [0,56, 1,10]) ή θανάτου από καρδιακή ανεπάρκεια (αναλογία κινδύνου: 0,69, 95% CI [0,31, 1,53]).

Υπήρξε σημαντική βελτίωση της κατηγορίας ΝΥΗΑ στην τελευταία καταγεγραμμένη τιμή, βελτιώθηκαν 887 (28%) ασθενείς με ιβαμπραδίνη έναντι 776 (24%) ασθενών με εικονικό φάρμακο (p=0,001).

Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 97 ασθενών, τα δεδομένα που συλλέχθηκαν κατά τη διάρκεια ειδικών οφθαλμολογικών εξετάσεων, με στόχο την τεκμηρίωση της λειτουργίας των συστημάτων κωνίων και ραβδίων και της ανιούσας οπτικής οδού (δηλ.

ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα, στατικά και κινητικά οπτικά πεδία, έγχρωμη όραση, οπτική οξύτητα), σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ιβαμπραδίνη για 3 χρόνια λόγω χρόνιας σταθερής στηθάγχης, δεν έδειξαν τοξικότητα του αμφιβληστροειδούς.

Μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη πραγματοποιήθηκε σε 116 παιδιατρικούς ασθενείς (17 ηλικίας [6-12 [μηνών, 36 ηλικίας [1-3 [ετών και 63 ηλικίας [3-18 [ετών) με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και διατατική μυοκαρδιοπάθεια σε συνδυασμό με τη βέλτιστη θεραπεία υποβάθρου. 74 έλαβαν ιβαμπραδίνη (αναλογία 2:1).

Η δόση έναρξης ήταν 0,02 mg/kg bid στην ηλικιακή υποομάδα [6-12 [μηνών, 0,05 mg/kg bid, στην ηλικιακή υποομάδα [1-3 [ετών και στην ηλικιακή υποομάδα [3-18 [ετών εφόσον <40 kg, και 2,5 mg bid στην ηλικιακή υποομάδα [3-18 [ετών και εφόσον ≥40 kg. Η δόση προσαρμοζόταν ανάλογα με την

ανταπόκριση στη θεραπεία και οι μέγιστες δόσεις ήταν 0,2 mg/kg bid, 0,3 mg/kg bid και 15 mg bid, αντίστοιχα. Στη μελέτη αυτή, η ιβαμπραδίνη χορηγήθηκε από του στόματος σε υγρή μορφή ή σε δισκίο, δύο φορές ημερησίως. Η απουσία φαρμακοκινητικής διαφοράς μεταξύ των δύο σκευασμάτων είχε αποδειχτεί σε μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, δύο περιόδων, διασταυρούμενη μελέτη σε 24 ενήλικες υγιείς εθελοντές.

Μια μείωση της καρδιακής συχνότητας κατά 20%, χωρίς βραδυκαρδία, επιτεύχθηκε από το 69,9% των ασθενών στην ομάδα της ιβαμπραδίνης έναντι 12,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου στην περίοδο της τιτλοποίησης από 2 έως 8 εβδομάδες (Λόγος πιθανοτήτων: E=17,24, 95% CI [5,91, 50,30]).

Οι μέσες δόσεις της ιβαμπραδίνης που επέτρεψαν μια μείωση της καρδιακής συχνότητας 20% ήταν 0,13 ± 0,04 mg/kg bid, 0,10 ± 0,04 mg/kg bid και 4,1 ± 2,2 mg bid στις ηλικιακές υποομάδες [1-3 [ετών, [3-18 [ετών και <40 kg και [3-18 [ετών και ≥40 kg, αντίστοιχα.

Η μέση τιμή του LVEF αυξήθηκε από 31,8% έως 45,3% στο Μήνα 12 στην ομάδα της ιβαμπραδίνης, έναντι 35,4% έως 42,3% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Υπήρξε μια βελτίωση στην κατάταξη κατά NYHA στο 37,7% των ασθενών με ιβαμπραδίνη έναντι 25,0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι βελτιώσεις αυτές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές.

Το προφίλ ασφάλειας, στη διάρκεια ενός έτους, ήταν παρόμοιο με αυτό που περιγράφεται για ενήλικες ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια.

Οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις της ιβαμπραδίνης στην ανάπτυξη, την εφηβεία και τη γενική εξέλιξη, καθώς και η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ιβαμπραδίνη στην παιδική ηλικία για τη μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας δεν έχουν μελετηθεί.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την ιβαμπραδίνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της στηθάγχης.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την ιβαμπραδίνη σε παιδιά ηλικίας από 0 έως κάτω από 6 μηνών για τη θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες, η ιβαμπραδίνη αποδεσμεύεται ταχέως από τα δισκία και είναι ιδιαίτερα υδατοδιαλυτή (>10 mg/ml).

Η ιβαμπραδίνη είναι S-εναντιομερές χωρίς να έχει αποδειχθεί βιομετατροπή in vivo. Το N- απομεθυλιωμένο παράγωγο της ιβαμπραδίνης έχει ταυτοποιηθεί ως ο κύριος δραστικός μεταβολίτης σε ανθρώπους.

Απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα Η ιβαμπραδίνη απορροφάται ταχέως και σχεδόν πλήρως μετά την από του στόματος χορήγηση, με τα ανώτερα επίπεδα στο πλάσμα να επιτυγχάνονται μέσα σε 1 ώρα, κάτω από συνθήκες νηστείας. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων είναι περίπου 40%, λόγω του φαινομένου πρώτης διόδου στα έντερα και το ήπαρ.

Η τροφή καθυστερεί την απορρόφηση κατά 1 ώρα περίπου, και αυξάνει την έκθεση στο πλάσμα κατά 20 έως 30%. Συνιστάται η λήψη του δισκίου κατά τη διάρκεια των γευμάτων για να μειώνεται η ενδοατομική διακύμανση ως προς την έκθεση (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατανομή

Η ιβαμπραδίνη δεσμεύεται κατά 70% περίπου με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι σχεδόν 100 l σε ασθενείς. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα μετά από χρόνια χορήγηση της συνιστώμενης δόσης των 5 mg δύο φορές ημερησίως είναι 22 ng/ml (CV=29%). Η μέση συγκέντρωση στο πλάσμα είναι 10 ng/ml (CV=38%) σε σταθεροποιημένη κατάσταση.

Βιομετασχηματισμός Η ιβαμπραδίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ και το έντερο με οξείδωση μέσω του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4 (CYP3A4) μόνο. Ο κύριος δραστικός μεταβολίτης είναι το Ν-απομεθυλιωμένο παράγωγο (S 18982) με έκθεση περίπου 40% της μητρικής ένωσης. Ο μεταβολισμός αυτού του δραστικού μεταβολίτη εμπλέκει επίσης το CYP3A4. Η ιβαμπραδίνη παρουσιάζει χαμηλή συγγένεια με το CYP3A4, δεν παρουσιάζει κλινικά σχετική επαγωγή ή αναστολή του CYP3A4 και συνεπώς θεωρείται απίθανο να τροποποιήσει το μεταβολισμό ή τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των υποστρωμάτων του CYP3A4. Αντίθετα, ισχυροί αναστολείς και επαγωγείς μπορεί να επηρεάζουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις της ιβαμπραδίνης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.5).

Αποβολή Η ιβαμπραδίνη αποβάλλεται με κύρια ημιπερίοδο ζωής 2 ωρών (70-75% της AUC) στο πλάσμα και αποτελεσματική ημιπερίοδο ζωής 11 ωρών. Η συνολική κάθαρση είναι περίπου 400 ml/min και η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 70 ml/min. Η απέκκριση των μεταβολιτών γίνεται από τα κόπρανα και τα ούρα σε παρόμοια έκταση. Περίπου το 4% της από του στόματος δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η κινητική της ιβαμπραδίνης είναι γραμμική για ένα εύρος δόσης από του στόματος από 0,5 – 24 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί  Ηλικιωμένοι: δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακοκινητικές διαφορές (AUC και C ) μεταξύ max ηλικιωμένων (≥65 ετών) ή υπερηλίκων ασθενών (≥75 ετών) και του συνολικού πληθυσμού (βλ.

παράγραφο 4.2).

 Νεφρική δυσλειτουργία: οι επιπτώσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης από 15 έως 60 ml/min) στη φαρμακοκινητική της ιβαμπραδίνης είναι ελάχιστες, σε σχέση με τη μικρή συμβολή της νεφρικής κάθαρσης (περίπου 20%) στη συνολική αποβολή τόσο της ιβαμπραδίνης όσο και του κύριου μεταβολίτη της, S 18982 (βλ. παράγραφο 4.2).

 Ηπατική δυσλειτουργία: σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh έως 7), η αδέσμευτη AUC της ιβαμπραδίνης και ο κύριος δραστικός μεταβολίτης ήταν περίπου 20% υψηλότερα από ό,τι σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Τα δεδομένα είναι ανεπαρκή για να εξαχθούν συμπεράσματα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).

 Παιδιατρικός πληθυσμός: το φαρμακοκινητικό προφίλ της ιβαμπραδίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια ηλικίας από 6 μηνών έως κάτω από 18 ετών είναι παρόμοιο με τη φαρμακοκινητική που περιγράφεται για τους ενήλικες όταν εφαρμόζεται σχήμα τιτλοποίησης βασισμένο στην ηλικία και το βάρος.

Σχέση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής (ΦΚ/ΦΔ)

Η ανάλυση της σχέσης ΦΚ/ΦΔ έδειξε ότι η καρδιακή συχνότητα μειώνεται σχεδόν γραμμικά με την αύξηση των συγκεντρώσεων ιβαμπραδίνης και S18982 στο πλάσμα για δόσεις έως 15-20 mg δύο φορές ημερησίως. Σε υψηλότερες δόσεις, η μείωση της καρδιακής συχνότητας δεν είναι πλέον ανάλογη με τις συγκεντρώσεις ιβαμπραδίνης στο πλάσμα και τείνει προς ένα επίπεδο κόρου (πλατώ). Υψηλές εκθέσεις σε ιβαμπραδίνη, που μπορούν να εμφανισθούν όταν η ιβαμπραδίνη χορηγείται σε συνδυασμό με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, μπορεί να οδηγήσουν σε υπερβολική μείωση της καρδιακής συχνότητας, παρότι ο κίνδυνος αυτός είναι μειωμένος με τους μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (βλ.

παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5). Η σχέση ΦΚ/ΦΔ της ιβαμπραδίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια ηλικίας από 6 μηνών έως κάτω από 18 ετών είναι παρόμοια με τη σχέση ΦΚ/ΦΔ που περιγράφεται για τους ενήλικες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης. Μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας δεν έδειξαν επίδραση της ιβαμπραδίνης στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων. Όταν χορηγήθηκε αγωγή σε κυοφορούντα πειραματόζωα κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης, σε εκθέσεις πλησίον των θεραπευτικών δόσεων, παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης εμβρύων με καρδιακά ελλείμματα στον αρουραίο και μικρός αριθμός εμβρύων με εκτροδακτυλία στον κόνικλο.

Σε σκύλους, στους οποίους χορηγήθηκε ιβαμπραδίνη (δόσεις των 2, 7 ή 24 mg/kg/ημέρα) για ένα χρόνο, παρατηρήθηκαν αναστρέψιμες μεταβολές της αμφιβληστροειδικής λειτουργίας, αλλά δεν συνδέθηκαν με οποιαδήποτε βλάβη των οφθαλμικών δομών. Τα δεδομένα αυτά είναι σύμφωνα με τη φαρμακολογική δράση της ιβαμπραδίνης, η οποία σχετίζεται με την αλληλεπίδρασή της με τα ενεργοποιούμενα κατά την υπερπόλωση αμφιβληστροειδικά ρεύματα Ι , τα οποία παρουσιάζουν h εκτεταμένες ομοιότητες με το ρεύμα Ι του καρδιακού βηματοδότη.

f Άλλες μακροχρόνιες μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων και καρκινογένεσης δεν αποκάλυψαν κλινικά σχετικές μεταβολές.

Αξιολόγηση Περιβαλλοντικού Κινδύνου (ERA)

Η αξιολόγηση περιβαλλοντικού κινδύνου της ιβαμπραδίνης διεξήχθη σύμφωνα με τις Ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες για την ERA.

Οι εκβάσεις αυτών των αξιολογήσεων υποστηρίζουν την απουσία περιβαλλοντικού κινδύνου της ιβαμπραδίνης και η ιβαμπραδίνη δεν αποτελεί απειλή για το περιβάλλον.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας Στεατικό μαγνήσιο (E 470 B)

Άμυλο αραβοσίτου Μαλτοδεξτρίνη Διοξείδιο του πυριτίου, κολλοειδές άνυδρο (E 551)

Μονοϋδρική λακτόζη Επικάλυψη λεπτού υμενίου Μονοϋδρική λακτόζη Διοξείδιο του τιτανίου (E-171)

Υπρομελλόζη Πολυαιθυλενογλυκόλη (E-1521)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E-172)

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E-172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

24 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη Πολυαμιδίου-Αλουμινίου-PVC/Αλουμινίου Μεγέθη συσκευασίας Οι συσκευασίες περιέχουν 14, 28, 56, 84, 98, 100 και 112 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

UNI-PHARMA ΚΛΕΩΝ ΤΣΕΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑ Α.Β.Ε.Ε.

14ο χλμ. ΕΘΝΙΚΗΣ ΟΔΟΥ 1 145 64 ΚΗΦΙΣΙΑ ΕΛΛΑΔΑ

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ivabradine Uni-Pharma 5 mg: 80275/15/12-10-2017 Ivabradine Uni-Pharma 7,5 mg: 76457/16/12-10-2017

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

12-10-2017

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ