JADIX — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

JADIX®25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

JADIX® 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία JADIX® 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία JADIX® 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 25 mg τοπιραμάτης.

Κάθε δισκίο περιέχει 50 mg τοπιραμάτης.

Κάθε δισκίο περιέχει 100 mg τοπιραμάτης.

Κάθε δισκίο περιέχει 200 mg τοπιραμάτης.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση: Κάθε δισκίο των 25 mg περιέχει 28,93 mg λακτόζης.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση: Κάθε δισκίο των 50 mg περιέχει 57,86 mg λακτόζης.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση: Κάθε δισκίο των 100 mg περιέχει 115,71 mg λακτόζης.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση: Κάθε δισκίο των 200 mg περιέχει 231,43 mg λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Τα δισκία των 25 mg είναι λευκά, στρογγυλά και κυρτά.

Τα δισκία των 50 mg είναι κίτρινα, στρογγυλά και κυρτά.

Τα δισκία των 100 mg είναι κίτρινα, στρογγυλά και κυρτά.

Τα δισκία των 200 mg είναι κίτρινα, στρογγυλά και κυρτά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Μονοθεραπεία σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών με εστιακές επιληπτικές κρίσεις με ή χωρίς δευτερογενείς γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις, και πρωτογενείς γενικευμένες τονικοκλονικές επιληπτικές κρίσεις.

Συμπληρωματική θεραπεία σε παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω, εφήβους και ενήλικες με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση ή πρωτογενείς γενικευμένες τονικοκλονικές επιληπτικές κρίσεις και για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων που σχετίζονται με το σύνδρομο Lennox- Gastaut.

Η τοπιραμάτη ενδείκνυται σε ενήλικες για την προφύλαξη από την ημικρανία μετά από προσεκτική αξιολόγηση των πιθανών εναλλακτικών θεραπευτικών επιλογών. Η τοπιραμάτη δεν προορίζεται για οξεία θεραπεία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Συνιστάται η θεραπεία να αρχίζει με μία χαμηλή δόση και να ακολουθεί τιτλοποίηση μέχρι μια αποτελεσματική δόση. Η δόση και ο ρυθμός της τιτλοποίησης πρέπει να καθοδηγούνται από την κλινική ανταπόκριση.

Δεν είναι απαραίτητη η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της τοπιραμάτης στο πλάσμα προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η θεραπεία με το JADIX®. Σε σπάνιες περιπτώσεις, η προσθήκη της τοπιραμάτης στη φαινυτοΐνη μπορεί να απαιτήσει προσαρμογή της δόσης της φαινυτοΐνης για την επίτευξη βέλτιστης κλινικής έκβασης. Η προσθήκη ή απόσυρση της φαινυτοΐνης και της καρβαμαζεπίνης στη συμπληρωματική θεραπεία με το JADIX® μπορεί να απαιτήσει προσαρμογή της δόσης του JADIX®.

Σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή επιληψίας, τα αντιεπιληπτικά φάρμακα (ΑΕΦ), συμπεριλαμβανομένης της τοπιραμάτης, πρέπει να διακόπτονται σταδιακά ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος επιληπτικών κρίσεων ή αυξημένης συχνότητας επιληπτικών κρίσεων. Σε κλινικές δοκιμές, οι ημερήσιες δοσολογίες μειώθηκαν σε εβδομαδιαία διαστήματα κατά 50-100 mg σε ενήλικες με επιληψία και κατά 25-50 mg σε ενήλικες που έλαβαν τοπιραμάτη σε δόσεις έως και 100 mg/ημέρα για την προφύλαξη από την ημικρανία. Σε παιδιατρικές κλινικές δοκιμές, η τοπιραμάτη διεκόπη σταδιακά σε μια περίοδο 2-8 εβδομάδων.

Μονοθεραπεία επιληψίας Γενικά Όταν συγχορηγούμενα ΑΕΦ διακόπτονται για να επιτευχθεί μονοθεραπεία με τοπιραμάτη, πρέπει να ληφθούν υπόψη οι επιδράσεις που μπορεί να έχει αυτό στον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων. Εκτός εάν λόγοι ασφαλείας απαιτούν την απότομη απόσυρση του συγχορηγούμενου ΑΕΦ, συνιστάται σταδιακή διακοπή με ρυθμό περίπου το ένα τρίτο της δόσης του συγχορηγούμενου ΑΕΦ κάθε 2 εβδομάδες.

Όταν διακόπτονται φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν ένζυμα, τα επίπεδα της τοπιραμάτης θα αυξηθούν. Μπορεί να απαιτηθεί μείωση στη δοσολογία του JADIX® (τοπιραμάτη) εάν ενδείκνυται κλινικά.

Ενήλικες Η δόση και η τιτλοποίηση πρέπει να καθοδηγούνται από την κλινική ανταπόκριση. Η τιτλοποίηση πρέπει να ξεκινά με 25 mg κάθε βράδυ για 1 εβδομάδα. Η δοσολογία πρέπει, κατόπιν, να αυξάνεται σε διαστήματα 1 ή 2 εβδομάδων με αυξήσεις των 25 ή 50 mg/ημέρα, χορηγούμενων σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Εάν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί το σχήμα της τιτλοποίησης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν μικρότερες αυξήσεις ή μεγαλύτερα διαστήματα μεταξύ των αυξήσεων.

Η συνιστώμενη αρχική δόση-στόχος της τοπιραμάτης ως μονοθεραπεία για ενήλικες είναι 100 mg/ημέρα έως 200 mg/ημέρα σε 2 διαιρεμένες δόσεις. Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 500 mg/ημέρα σε 2 διαιρεμένες δόσεις. Ορισμένοι ασθενείς με ανθεκτικούς τύπους επιληψίας έχουν ανεχθεί μονοθεραπεία με τοπιραμάτη σε δόσεις 1.000 mg/ημέρα. Αυτές οι δοσολογικές συστάσεις εφαρμόζονται σε όλους τους ενήλικες, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων, ελλείψει υποκείμενης νεφρικής νόσου.

Παιδιατρικός πληθυσμός (παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών)

Η δόση και ο ρυθμός τιτλοποίησης στα παιδιά πρέπει να καθοδηγούνται από την κλινική έκβαση. Η θεραπεία των παιδιών ηλικίας άνω των 6 ετών πρέπει να αρχίζει με 0,5 έως 1 mg/kg κάθε βράδυ για την πρώτη εβδομάδα. Η δοσολογία πρέπει, κατόπιν, να αυξάνεται σε διαστήματα 1 ή 2 εβδομάδων με αυξήσεις των 0,5 έως 1 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενων σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Αν το παιδί δεν μπορεί να ανεχθεί το σχήμα τιτλοποίησης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν μικρότερες αυξήσεις ή μεγαλύτερα διαστήματα μεταξύ των αυξήσεων.

Το συνιστώμενο εύρος της αρχικής δόσης-στόχου για μονοθεραπεία με τοπιραμάτη σε παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών είναι 100 mg/ημέρα ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση (αυτό είναι περίπου 2,0 mg/kg/ημέρα για παιδιά 6-16 ετών).

Συμπληρωματική θεραπεία επιληψίας (επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση, πρωτογενείς γενικευμένες τονικοκλονικές επιληπτικές κρίσεις, ή επιληπτικές κρίσεις σχετιζόμενες με το σύνδρομο Lennox-Gastaut)

Ενήλικες Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά με 25-50 mg κάθε βράδυ για μία εβδομάδα. Χρήση χαμηλότερων αρχικών δόσεων έχει αναφερθεί, αλλά δεν έχει μελετηθεί συστηματικά. Στη συνέχεια, η δόση πρέπει να αυξάνεται κατά 25-50 mg/ημέρα σε διαστήματα μίας ή δύο εβδομάδων και να λαμβάνεται σε δύο διαιρεμένες δόσεις.

Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να επιτύχουν αποτελεσματικότητα με δοσολογία μία φορά την ημέρα.

Σε κλινικές δοκιμές ως συμπληρωματική θεραπεία, η δόση των 200 mg ήταν η μικρότερη αποτελεσματική δόση. Η συνήθης ημερήσια δόση είναι 200-400 mg σε δύο διαιρεμένες δόσεις.

Αυτές οι δοσολογικές συστάσεις εφαρμόζονται σε όλους τους ενήλικες, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων, ελλείψει υποκείμενης νεφρικής νόσου (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός (παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω)

Η συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση του JADIX® (τοπιραμάτη) ως συμπληρωματική θεραπεία είναι περίπου 5 έως 9 mg/kg/ημέρα σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Η τιτλοποίηση πρέπει να ξεκινά με 25 mg (ή λιγότερο, βάσει ενός εύρους από 1 έως 3 mg/kg/ημέρα) κάθε βράδυ για την πρώτη εβδομάδα. Η δοσολογία πρέπει, κατόπιν, να αυξάνεται σε διαστήματα 1 ή 2 εβδομάδων με αυξήσεις των 1 έως 3 mg/kg/ημέρα (χορηγούμενων σε δύο διαιρεμένες δόσεις), ώστε να επιτευχθεί η βέλτιστη κλινική ανταπόκριση.

Ημερήσιες δόσεις έως και 30 mg/kg/ημέρα έχουν μελετηθεί και είναι γενικά καλά ανεκτές.

Ημικρανία Ενήλικες Η συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση της τοπιραμάτης για την προφύλαξη από την ημικρανία είναι 100 mg/ημέρα χορηγούμενα σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Η τιτλοποίηση πρέπει να ξεκινά με 25 mg κάθε βράδυ για 1 εβδομάδα. Η δοσολογία πρέπει, κατόπιν, να αυξάνεται με αυξήσεις των 25 mg/ημέρα χορηγούμενων σε διαστήματα 1 εβδομάδας. Εάν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί το σχήμα τιτλοποίησης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν μεγαλύτερα διαστήματα μεταξύ των προσαρμογών της δόσης.

Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από μία συνολική ημερήσια δόση 50 mg/ημέρα. Ασθενείς έχουν λάβει συνολική ημερήσια δόση μέχρι και 200 mg/ημέρα. Αυτή η δόση μπορεί να είναι ωφέλιμη για ορισμένους ασθενείς, παρόλα αυτά, συνιστάται προσοχή λόγω της αυξημένης συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών.

Κορίτσια και γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Η θεραπεία με τοπιραμάτη θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλ.ται από γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση της επιληψίας ή της ημικρανίας.

Εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές θα πρέπει να εξετάζονται σε κορίτσια και γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Η ανάγκη για θεραπεία με τοπιραμάτη σε αυτούς τους πληθυσμούς θα πρέπει να επαναξιολογείται τουλάχιστον ετησίως (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.6).

Παιδιατρικός πληθυσμός Το JADIX® (τοπιραμάτη) δεν συνιστάται για τη θεραπεία ή την πρόληψη της ημικρανίας σε παιδιά λόγω ανεπαρκών δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.

Γενικές δοσολογικές συστάσεις για το JADIX® σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία (CLCR ≤ 70 ml/min), η τοπιραμάτη πρέπει να χορηγείται με προσοχή, καθώς η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα και τους νεφρούς είναι μειωμένες. Τα άτομα με γνωστή νεφρική δυσλειτουργία μπορεί να χρειάζονται μεγαλύτερο χρονικό διάστημα για να φτάσουν τη σταθεροποιημένη κατάσταση σε κάθε δόση. Συνιστάται το μισό της συνήθους δόσης έναρξης και συντήρησης (βλ. παράγραφο 5.2).

Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, καθώς η τοπιραμάτη απομακρύνεται από το πλάσμα μέσω της αιμοδιύλισης, πρέπει να χορηγείται μία συμπληρωματική δόση του JADIX® ίση περίπου με το μισό της ημερήσιας δόσης κατά τις ημέρες της αιμοδιύλισης. Η συμπληρωματική δόση πρέπει να χορηγείται σε διαιρούμενες δόσεις κατά την έναρξη και την ολοκλήρωση της διαδικασίας της αιμοδιύλισης. Η συμπληρωματική δόση ενδέχεται να διαφέρει ανάλογα με τα χαρακτηριστικά του εξοπλισμού που χρησιμοποιείται για την αιμοδιύλιση (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η τοπιραμάτη πρέπει να χορηγείται με προσοχή, καθώς η κάθαρση της τοπιραμάτης είναι μειωμένη.

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στον ηλικιωμένο πληθυσμό υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία είναι ανέπαφη.

Τρόπος χορήγησης Το JADIX® διατίθεται σε επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία για από στόματος χορήγηση.

Συνιστάται να μην σπάνε τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Το JADIX® μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα από τα γεύματα.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προφύλαξη από την ημικρανία:

• στην κύηση (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

• σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη υψηλής αποτελεσματικότητας (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 4.6).

Επιληψία:

• στην κύηση, εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

• σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη υψηλής αποτελεσματικότητας. Μόνη εξαίρεση αποτελούν γυναίκες για τις οποίες δεν υπάρχει κατάλληλη

εναλλακτική, αλλά οι οποίες σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες και οι οποίες είναι πλήρως ενημερωμένες σχετικά με τους κινδύνους από τη λήψη τοπιραμάτης κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 4.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Σε περιπτώσεις όπου απαιτείται γρήγορη απόσυρση της τοπιραμάτης για ιατρικούς λόγους, συνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.2).

Όπως με άλλα ΑΕΦ, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν μια αύξηση στη συχνότητα επιληπτικών κρίσεων ή στην εκδήλωση νέων τύπων επιληπτικών κρίσεων με τοπιραμάτη. Αυτά τα φαινόμενα μπορεί να είναι το επακόλουθο υπερδοσολογίας, μείωσης στις συγκεντρώσεις του πλάσματος των ταυτόχρονα χρησιμοποιούμενων ΑΕΦ, εξέλιξης της νόσου, ή μιας παράδοξης επίδρασης.

Η επαρκής ενυδάτωση είναι πολύ σημαντική κατά τη διάρκεια χρήσης της τοπιραμάτης. Η ενυδάτωση μπορεί να ελαττώσει τον κίνδυνο νεφρολιθίασης (βλ. παρακάτω). Η κατάλληλη ενυδάτωση πριν και κατά τη διάρκεια δραστηριοτήτων, όπως άσκηση ή έκθεση σε υψηλές θερμοκρασίες μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη θερμότητα (βλ. παράγραφο 4.8).

Πρόγραμμα πρόληψης κύησης Η τοπιραμάτη μπορεί να προκαλέσει μείζονες συγγενείς δυσπλασίες και περιορισμό της εμβρυϊκής ανάπτυξης όταν χορηγείται σε μια έγκυο γυναίκα.

Ορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο νευροαναπτυξιακών διαταραχών σε παιδιά που εκτίθενται στην τοπιραμάτη ενδομήτρια, ενώ άλλα δεδομένα δεν υποδηλώνουν τέτοιο αυξημένο κίνδυνο (βλ. παράγραφο 4.6).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Θα πρέπει να πραγματοποιείται τεστ κύησης πριν από την έναρξη θεραπείας με τοπιραμάτη σε μια γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία.

Η ασθενής πρέπει να είναι πλήρως ενημερωμένη και να κατανοεί τους κινδύνους που σχετίζονται με τη χρήση της τοπιραμάτης κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6). Αυτό περιλαμβάνει την ανάγκη συμβουλευτικής από ειδικό εάν η γυναίκα σχεδιάζει να μείνει έγκυος, προκειμένου να συζητηθεί η μετάβαση σε εναλλακτικές θεραπείες πριν από τη διακοπή της αντισύλληψης, καθώς και την ανάγκη άμεσης επικοινωνίας με ειδικό εάν μείνει έγκυος ή νομίζει ότι μπορεί να είναι έγκυος.

Κορίτσια Οι συνταγογράφοι πρέπει να διασφαλίσουν ότι ο/οι γονέας(είς)/φροντιστής(ές) των κοριτσιών που χρησιμοποιούν τοπιραμάτη κατανοεί(ούν) την ανάγκη επικοινωνίας με έναν ειδικό μόλις το παιδί εμφανίσει εμμηναρχή. Τότε, η ασθενής και ο/οι γονέας(είς)/φροντιστής(ές) θα πρέπει να λάβουν αναλυτικές πληροφορίες σχετικά με τους κινδύνους λόγω της ενδομήτριας έκθεσης στην τοπιραμάτη, και την ανάγκη για χρήση αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας το συντομότερο δυνατό. Θα πρέπει να επαναξιολογείται η ανάγκη για συνέχιση της θεραπείας με τοπιραμάτη και θα πρέπει επίσης να εξετάζονται εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές.

Εκπαιδευτικά υλικά σχετικά με αυτά τα μέτρα είναι διαθέσιμα για επαγγελματίες υγείας και ασθενείς (ή γονείς/φροντιστές). Ο οδηγός ασθενούς πρέπει να παρέχεται σε όλες τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που χρησιμοποιούν τοπιραμάτη και στους γονείς/φροντιστές κοριτσιών. Μια κάρτα ασθενούς παρέχεται με τη συσκευασία του JADIX®).

Ολιγοϊδρωσία Η ολιγοϊδρωσία (μειωμένη εφίδρωση) έχει αναφερθεί σε σχέση με τη χρήση τοπιραμάτης. Μειωμένη εφίδρωση και υπερθερμία (αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος) μπορεί να συμβεί, ειδικά σε νεαρά παιδιά που εκτίθενται σε υψηλές θερμοκρασίες περιβάλλοντος.

Διαταραχές της διάθεσης/κατάθλιψη

Κατά τη διάρκεια θεραπείας με τοπιραμάτη, παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης διαταραχών της διάθεσης και της κατάθλιψης.

Αυτοκτονία/αυτοκτονικός ιδεασμός Αυτοκτονικός ιδεασμός και αυτοκτονική συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αντιεπιληπτικούς παράγοντες σε αρκετές ενδείξεις. Μια μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών των ΑΕΦ έχει δείξει ελάχιστα αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικής συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός αυτού του κινδύνου δεν είναι γνωστός και τα διαθέσιμα δεδομένα δεν αποκλείουν την πιθανότητα αυξημένου κινδύνου για την τοπιραμάτη.

Σε διπλά-τυφλές κλινικές δοκιμές, συμβάντα που σχετίζονται με αυτοκτονία (αυτοκτονικός ιδεασμός, απόπειρες αυτοκτονίας και αυτοκτονία) συνέβησαν με συχνότητα 0,5% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοπιραμάτη (46 από τους 8.652 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία) και περίπου σε 3 φορές υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σε σχέση με αυτούς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (0,2%, 8 από τους 4.045 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία).

Οι ασθενείς πρέπει, επομένως, να παρακολουθούνται για σημεία αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικής συμπεριφοράς και πρέπει να εξετάζεται η κατάλληλη θεραπεία. Οι ασθενείς (και οι φροντιστές ασθενών) θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητούν ιατρική συμβουλή σε περίπτωση που εμφανιστούν σημεία αυτοκτονικού ιδεασμού ή αυτοκτονικής συμπεριφοράς.

Νεφρολιθίαση Ορισμένοι ασθενείς, ειδικότερα εκείνοι με προδιάθεση για νεφρολιθίαση, ενδέχεται να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο σχηματισμού νεφρικών λίθων και σχετιζόμενων σημείων και συμπτωμάτων, όπως ο κωλικός του νεφρού, το άλγος νεφρού ή το άλγος πλάγιας κοιλιακής χώρας.

Στους παράγοντες κινδύνου για νεφρολιθίαση περιλαμβάνονται ο προηγούμενος σχηματισμός λίθων, το οικογενειακό ιστορικό νεφρολιθίασης και η υπερασβεστιουρία (βλ. παρακάτω - Μεταβολική οξέωση και επακόλουθα). Κανένας από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου δεν μπορεί να προβλέψει αξιόπιστα τον σχηματισμό λίθων κατά τη διάρκεια θεραπείας με τοπιραμάτη. Επιπρόσθετα, οι ασθενείς, οι οποίοι λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με νεφρολιθίαση ενδέχεται να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο.

Μειωμένη νεφρική λειτουργία Σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία (CL ≤ 70 ml/min), η τοπιραμάτη πρέπει να χορηγείται CR με προσοχή, καθώς η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα και τους νεφρούς είναι μειωμένες. Για ειδικές συστάσεις δοσολογίας σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, βλ. παράγραφο 4.2.

Μειωμένη ηπατική λειτουργία Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, η τοπιραμάτη πρέπει να χορηγείται με προσοχή, καθώς η κάθαρση της τοπιραμάτης μπορεί να είναι μειωμένη.

Οξεία μυωπία και δευτερογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας Σε ασθενείς που λαμβάνουν τοπιραμάτη, έχει αναφερθεί ένα σύνδρομο που αποτελείται από οξεία μυωπία σχετιζόμενη με δευτερογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία εκδήλωση μειωμένης οπτικής οξύτητας και/ή οφθαλμικό άλγος. Τα οφθαλμολογικά ευρήματα μπορεί να περιλαμβάνουν μυωπία, μείωση του βάθους του πρόσθιου θαλάμου, υπεραιμία του οφθαλμού (ερυθρότητα)

και αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση. Μπορεί να υπάρχει ή να μην υπάρχει μυδρίαση. Το σύνδρομο αυτό μπορεί να σχετίζεται με συλλογή υγρού ύπερθεν του ακτινωτού σώματος που έχει σαν αποτέλεσμα την πρόσθια μετατόπιση του φακού και της ίριδας, με δευτερογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα τυπικά εμφανίζονται μέσα σε 1 μήνα από την έναρξη της θεραπείας με τοπιραμάτη. Σε αντίθεση με το πρωτογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας, το οποίο είναι σπάνιο σε ηλικία κάτω των 40 ετών, το δευτερογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας που σχετίζεται με την τοπιραμάτη έχει αναφερθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς, όπως και σε ενήλικες. Η θεραπεία περιλαμβάνει διακοπή της τοπιραμάτης, το συντομότερο δυνατό σύμφωνα με την κρίση του θεράποντος ιατρού, και κατάλληλα μέτρα για τη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Τα μέτρα αυτά γενικά έχουν ως αποτέλεσμα τη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης.

Η αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση οποιασδήποτε αιτιολογίας, αν παραμείνει χωρίς θεραπεία, μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρά επακόλουθα, συμπεριλαμβανομένης της μόνιμης απώλειας της όρασης.

Πρέπει να αποφασιστεί εάν οι ασθενείς με ιστορικό οφθαλμικών διαταραχών πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με τοπιραμάτη.

Ελλείμματα στα οπτικά πεδία Έχουν αναφερθεί ελλείμματα στα οπτικά πεδία ανεξάρτητα της αυξημένης ενδοφθάλμιας πίεσης σε ασθενείς που λαμβάνουν τοπιραμάτη. Σε κλινικές δοκιμές, τα περισσότερα από αυτά τα συμβάντα ήταν αναστρέψιμα έπειτα από τη διακοπή της τοπιραμάτης. Εάν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοπιραμάτη εμφανιστούν ελλείμματα στα οπτικά πεδία, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής του φαρμάκου.

Μεταβολική οξέωση Η υπερχλωραιμική μεταβολική οξέωση χωρίς χάσμα ανιόντων (δηλαδή μειωμένα διττανθρακικά στον ορό κάτω από τα φυσιολογικά όρια αναφοράς απουσία αναπνευστικής αλκάλωσης) σχετίζεται με τη θεραπεία με τοπιραμάτη. Αυτή η μείωση των διττανθρακικών στον ορό οφείλεται στην ανασταλτική δράση της τοπιραμάτης στη νεφρική καρβονική ανυδράση. Γενικά, η μείωση των διττανθρακικών παρουσιάζεται στην αρχή της θεραπείας, παρόλο που μπορεί να εμφανιστεί οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Αυτές οι μειώσεις είναι συνήθως ήπιες έως μέτριες (μέσος όρος μείωσης 4 mmol/l σε δόσεις των 100 mg/ημέρα ή περισσότερο σε ενήλικες και σε περίπου 6 mg/kg/ημέρα σε παιδιατρικούς ασθενείς).

Σπάνια, οι ασθενείς εμφάνισαν μειώσεις σε τιμές κάτω των 10 mmol/l. Οι καταστάσεις ή οι θεραπείες που μπορεί να προδιαθέτουν σε οξέωση (όπως νεφροπάθεια, σοβαρές αναπνευστικές διαταραχές, status epilepticus, διάρροια, χειρουργική επέμβαση, κετογόνος δίαιτα,, ή ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα)

μπορεί να είναι πρόσθετες στις επιδράσεις της μείωσης των διττανθρακικών της τοπιραμάτης.

Η χρόνια, μη θεραπευμένη μεταβολική οξέωση αυξάνει τον κίνδυνο νεφρολιθίασης και νεφροασβέστωσης, και δυνητικά μπορεί να οδηγήσει σε οστεοπενία (βλ. παραπάνω–Νεφρολιθίαση).

Η χρόνια μεταβολική οξέωση σε παιδιατρικούς ασθενείς μπορεί να μειώσει τους ρυθμούς ανάπτυξης. Η επίδραση της τοπιραμάτης στα επακόλουθα που σχετίζονται με τα οστά δεν έχει ερευνηθεί συστηματικά σε παιδιατρικούς πληθυσμούς ή πληθυσμούς ενηλίκων.

Ανάλογα με τις υποκείμενες καταστάσεις, συνιστάται κατάλληλη αξιολόγηση, συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων των διττανθρακικών στον ορό με τη θεραπεία με τοπιραμάτη. Εάν υπάρχουν σημεία ή συμπτώματα (όπως βαθιά αναπνοή Kussmaul, δύσπνοια, ανορεξία, ναυτία, έμετος, υπερβολική κούραση, ταχυκαρδία ή αρρυθμία), ενδεικτικά μεταβολικής οξέωσης, συνιστάται η μέτρηση των διττανθρακικών στον ορό. Εάν εμφανιστεί μεταβολική οξέωση και επιμείνει, πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή η διακοπής της τοπιραμάτης (με σταδιακή μείωση δόσης).

Η τοπιραμάτη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με καταστάσεις ή θεραπείες που αποτελούν παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση μεταβολικής οξέωσης.

Διαταραχή γνωστικής λειτουργίας Η γνωστική έκπτωση στην επιληψία είναι πολυπαραγοντική και μπορεί να οφείλεται στην υποκείμενη αιτιολογία, στην επιληψία ή στην αντιεπιληπτική θεραπεία. Υπάρχουν αναφορές στη βιβλιογραφία για διαταραχή της γνωστικής λειτουργίας σε ενήλικες υπό θεραπεία με τοπιραμάτη, οι οποίες απαιτούσαν μείωση στη δόση ή διακοπή της θεραπείας. Παρόλα αυτά, μελέτες σχετικά με τις γνωστική εκβάσεις σε παιδιά που έλαβαν αγωγή με τοπιραμάτη είναι ανεπαρκείς και η επίδρασή της εξακολουθεί να πρέπει να διευκρινιστεί.

Υπεραμμωνιαιμία και εγκεφαλοπάθεια Υπεραμμωνιαιμία με ή χωρίς εγκεφαλοπάθεια έχει αναφερθεί με θεραπεία με τοπιραμάτη (βλ. παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος για υπεραμμωνιαιμία με τοπιραμάτη φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενος.

Υπεραμμωνιαιμία έχει αναφερθεί πιο συχνά όταν η τοπιραμάτη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με βαλπροϊκό οξύ (βλ. παράγραφο 4.5).

Σε ασθενείς που αναπτύσσουν ανεξήγητο λήθαργο ή μεταβολές στη νοητική τους κατάσταση που σχετίζεται με την τοπιραμάτη ως μονοθεραπεία ή ως συμπληρωματική θεραπεία, συνιστάται εξέταση για υπεραμμωνιαιμική εγκεφαλοπάθεια και μέτρηση των επιπέδων αμμωνίας.

Διατροφικό συμπλήρωμα Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν απώλεια σωματικού βάρους κατά τη διάρκεια θεραπείας με τοπιραμάτη. Συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών που ακολουθούν θεραπεία με τοπιραμάτη για απώλεια σωματικού βάρους. Εάν ο ασθενής χάνει βάρος ενώ λαμβάνει τοπιραμάτη, μπορεί να εξεταστεί το συμπλήρωμα διατροφής ή αυξημένη πρόσληψη τροφής.

Δυσανεξία στη λακτόζη Το JADIX® περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Αυτό το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επιδράσεις της τοπιραμάτης σε άλλα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα Η προσθήκη της τοπιραμάτης σε άλλα ΑΕΦ (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, βαλπροϊκό οξύ, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη) δεν έχει καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα, εκτός από τις περιστασιακές περιπτώσεις ασθενών, όπου η προσθήκη της τοπιραμάτης στη φαινυτοΐνη μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αύξηση των συγκεντρώσεων της φαινυτοΐνης στο πλάσμα. Αυτό πιθανόν οφείλεται στην αναστολή ενός ειδικού πολυμορφικού ισοενζύμου (CYP2C19). Συνεπώς, κάθε ασθενής σε θεραπεία με φαινυτοϊνη που εμφανίζει κλινικά σημεία ή συμπτώματα τοξικότητας, πρέπει να παρακολουθείται για τα επίπεδα της φαινυτοΐνης.

Μια φαρμακοκινητική μελέτη αλληλεπίδρασης σε ασθενείς με επιληψία υπέδειξε ότι η προσθήκη τοπιραμάτης στη λαμοτριγίνη δεν είχε καμία επίδραση στη συγκέντρωση της λαμοτριγίνης στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση με δόσεις τοπιραμάτης 100 έως 400 mg/ημέρα. Επιπλέον, δεν υπήρξε μεταβολή στη συγκέντρωση της τοπιραμάτης στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση κατά τη διάρκεια ή μετά τη διακοπή της θεραπείας με λαμοτριγίνη (μέση δόση 327 mg/ημέρα).

Η τοπιραμάτη αναστέλλει το ένζυμο CYP2C19 και μπορεί να επηρεάσει άλλες ουσίες, οι οποίες μεταβολίζονται μέσω αυτού του ενζύμου (π.χ., διαζεπάμη, ιμιπραμίνη, μοκλοβεμίδη, προγουανίλη, ομεπραζόλη).

Επιδράσεις άλλων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων στην τοπιραμάτη Η φαινυτοΐνη και η καρβαμαζεπίνη μειώνουν τις συγκεντρώσεις της τοπιραμάτης στο πλάσμα. Η προσθήκη ή απόσυρση της φαινυτοΐνης ή της καρβαμαζεπίνης στη θεραπεία με τοπιραμάτη μπορεί να απαιτήσει την προσαρμογή της δοσολογίας του τελευταίου. Αυτό πρέπει να γίνει με τιτλοποίηση μέχρι την εμφάνιση κλινικού αποτελέσματος. Η προσθήκη ή απόσυρση του βαλπροϊκού οξέος δεν προκαλεί κλινικά σημαντικές αλλαγές στις συγκεντρώσεις της τοπιραμάτης στο πλάσμα και, επομένως, δεν απαιτεί την προσαρμογή της δοσολογίας της τοπιραμάτης.

Τα αποτελέσματα αυτών των αλληλεπιδράσεων συνοψίζονται παρακάτω:

Συγχορηγούμενο ΑΕΦ Συγκέντρωση ΑΕΦ Συγκέντρωση Τοπιραμάτης Φαινυτοΐνη ** ↓ ↔ Καρβαμαζεπίνη (CBZ) ↔ ↓ Βαλπροϊκό οξύ ↔ ↔ Λαμοτριγίνη ↔ ↔ Φαινοβαρβιτάλη ↔ ΔΜ

Πριμιδόνη ↔ ΔΜ ↔ = Καμία επίδραση στη συγκέντρωση του πλάσματος (≤ 15% μεταβολή)

** = Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυξάνουν σε μεμονωμένους ασθενείς ↓ = Μείωση συγκεντρώσεων στο πλάσμα ΔΜ = Δεν μελετήθηκε ΑΕΦ = αντιεπιληπτικό φάρμακο Άλλες αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων Διγοξίνη Σε μία μελέτη εφάπαξ δόσης, η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα (AUC) για τη διγοξίνη στον ορό μειώθηκε κατά 12%, λόγω ταυτόχρονης χορήγησης της τοπιραμάτης. Η κλινική σημασία αυτής της παρατήρησης δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Κατά την προσθήκη ή απόσυρση της τοπιραμάτης σε ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στη συνήθη παρακολούθηση της διγοξίνης ορού.

Κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος Η ταυτόχρονη χορήγηση της τοπιραμάτης και αλκοόλ ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων κατασταλτικών του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) δεν έχει αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες.

Συνιστάται να μην χρησιμοποιείται ταυτόχρονα η τοπιραμάτη με αλκοόλ ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα κατασταλτικά του ΚΝΣ.

Υπερικό/Βαλσαμόχορτο St John’s Wort (Hypericum perforatum)

Με συγχορήγηση τοπιραμάτης και υπερικού/βαλσαμόχορτου, μπορεί να παρατηρηθεί ένας κίνδυνος μειωμένων συγκεντρώσεων στο πλάσμα που έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της αποτελεσματικότητας.

Δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες που αξιολογούν αυτήν την πιθανή αλληλεπίδραση.

Συστηματικά ορμονικά αντισυλληπτικά Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιείς εθελοντές με ταυτόχρονη χορήγηση συνδυασμού από στόματος αντισυλληπτικού προϊόντος που περιείχε 1 mg νορεθινδρόνης (NET) και 35 μg αιθινυλοιστραδιόλης (ΕΕ), η τοπιραμάτη χορηγούμενη απουσία άλλων φαρμακευτικών αγωγών σε δόσεις των 50 έως 200 mg/ημέρα δεν συσχετίστηκε με στατιστικά σημαντικές αλλαγές στη μέση έκθεση (AUC) σε κάθε ένα από τα συστατικά του από στόματος αντισυλληπτικού. Σε μία άλλη μελέτη, η έκθεση στην ΕΕ ήταν στατιστικά σημαντικά μειωμένη σε δόσεις των 200, 400, και 800 mg/ημέρα (18%, 21%, και 30%, αντίστοιχα) όταν χορηγήθηκε ως συμπληρωματική θεραπεία σε επιληπτικούς ασθενείς που λάμβαναν βαλπροϊκό οξύ. Και στις δύο μελέτες, η τοπιραμάτη (50-200 mg/ημέρα σε υγιείς εθελοντές και 200-800 mg/ημέρα σε επιληπτικούς ασθενείς) δεν επηρέασε σημαντικά την έκθεση στη ΝΕΤ. Παρόλο που υπήρχε μια δοσοεξαρτώμενη ελάττωση της έκθεσης στην ΕΕ για δόσεις μεταξύ 200-800 mg/ημέρα (σε επιληπτικούς ασθενείς), δεν υπήρξε σημαντική δοσοεξαρτώμενη αλλαγή της έκθεσης στην ΕΕ για δόσεις των 50-200 mg/ημέρα (σε υγιείς εθελοντές). Η κλινική σημασία των αλλαγών που παρατηρήθηκαν δεν είναι γνωστή. Η πιθανότητα μειωμένης αντισυλληπτικής αποτελεσματικότητας και αυξημένης αιμορραγίας εκ διαφυγής θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που λαμβάνουν συστηματικά ορμονικά αντισυλληπτικά προϊόντα μαζί με το JADIX®. Θα πρέπει να ζητηθεί από τις ασθενείς να αναφέρουν οποιαδήποτε αλλαγή στα μοτίβα της αιμορραγίας τους. Η αντισυλληπτική αποτελεσματικότητα μπορεί να είναι μειωμένη, ακόμη και χωρίς την παρουσία αιμορραγίας εκ διαφυγής. Οι γυναίκες που χρησιμοποιούν συστηματικά ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν επίσης μια μέθοδο φραγμού.

Λίθιο Σε υγιείς εθελοντές, παρατηρήθηκε μείωση (18% για την AUC) στη συστηματική έκθεση για το λίθιο κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με τοπιραμάτη 200 mg/ημέρα. Σε ασθενείς με διπολική διαταραχή,

η φαρμακοκινητική του λιθίου δεν επηρεάστηκε κατά τη διάρκεια θεραπείας με τοπιραμάτη σε δόσεις των 200 mg/ημέρα. Παρόλα αυτά, παρατηρήθηκε αύξηση στη συστηματική έκθεση (26% για την AUC) μετά από δόσεις τοπιραμάτης έως και 600 mg/ημέρα. Τα επίπεδα του λιθίου πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη συγχορήγηση με τοπιραμάτη.

Ρισπεριδόνη Μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων που διεξήχθησαν υπό συνθήκες εφάπαξ δόσης σε υγιείς εθελοντές και υπό συνθήκες πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς με διπολική διαταραχή, απέδωσαν παρόμοια αποτελέσματα.

Όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονα με την τοπιραμάτη σε κλιμακούμενες δόσεις των 100, 250 και 400 mg/ημέρα, υπήρξε μείωση στη συστηματική έκθεση στη ρισπεριδόνη (χορηγούμενη σε δόσεις που κυμαίνονται από 1 έως 6 mg/ημέρα) (16% και 33% για την AUC σταθεροποιημένης κατάστασης σε δόσεις των 250 και 400 mg/ημέρα, αντιστοίχως). Παρόλα αυτά, οι διαφορές στην AUC για το συνολικό ενεργό τμήμα μεταξύ της θεραπείας μόνο με ρισπεριδόνη και της θεραπείας συνδυασμού με τοπιραμάτη δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Παρατηρήθηκαν ελάχιστες μεταβολές στη φαρμακοκινητική του συνολικού ενεργού τμήματος (ρισπεριδόνη συν 9-υδροξυρισπεριδόνη) και καμία μεταβολή στην 9- υδροξυρισπεριδόνη. Δεν υπήρξαν σημαντικές μεταβολές στη συστηματική έκθεση του συνολικού ενεργού τμήματος της ρισπεριδόνης ή της τοπιραμάτης. Όταν η τοπιραμάτη προστέθηκε σε ήδη υπάρχουσα θεραπεία με ρισπεριδόνη (1-6 mg/ημέρα), τα ανεπιθύμητα συμβάντα που αναφέρθηκαν ήταν συχνότερα από ό,τι πριν από την εισαγωγή της τοπιραμάτης (250-400 mg/ημέρα) (90% και 54%, αντίστοιχα). Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες όταν η τοπιραμάτη προστέθηκε στη θεραπεία με ρισπεριδόνη ήταν:

υπνηλία (27% και 12%), παραισθησία (22% και 0%) και ναυτία (18% και 9%, αντίστοιχα).

Υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ)

Μια μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων που διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές, αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της HCTZ σε σταθεροποιημένη κατάσταση (25 mg κάθε 24 ώρες) και της τοπιραμάτης (96 mg κάθε 12 ώρες), χορηγούμενες μεμονωμένα και ταυτόχρονα. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης υποδεικνύουν ότι η Cmax της τοπιραμάτης αυξήθηκε κατά 27% και η AUC της τοπιραμάτης αυξήθηκε κατά 29%, όταν η HCTZ προστέθηκε στην τοπιραμάτη. Η κλινική σημασία αυτής της μεταβολής δεν είναι γνωστή. Η προσθήκη της HCTZ στη θεραπεία με τοπιραμάτη μπορεί να απαιτεί προσαρμογή της δόσης της τοπιραμάτης. Η φαρμακοκινητική της HCTZ σε σταθεροποιημένη κατάσταση δεν επηρεάστηκε σημαντικά από την ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης. Τα κλινικά εργαστηριακά αποτελέσματα υπέδειξαν μειώσεις στο κάλιο του ορού μετά από χορήγηση τοπιραμάτης ή HCTZ, οι οποίες ήταν μεγαλύτερες όταν η HCTZ και η τοπιραμάτη χορηγήθηκαν σε συνδυασμό.

Μετφορμίνη Μια μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων που διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές, αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης και της τοπιραμάτης σε σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα όταν χορηγήθηκε μόνο μετφορμίνη και όταν χορηγήθηκαν ταυτόχρονα μετφορμίνη και τοπιραμάτη. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης υπέδειξαν ότι η μέση Cmax και η μέση AUC0-12h της μετφορμίνης αυξήθηκαν κατά 18% και 25%, αντίστοιχα, ενώ η μέση CL/F μειώθηκε κατά 20% όταν η μετφορμίνη συγχορηγήθηκε με την τοπιραμάτη. Η τοπιραμάτη δεν επηρέασε τον tmax της μετφορμίνης. Η κλινική σημασία αυτής της επίδρασης της τοπιραμάτης στη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης δεν είναι σαφής. Η κάθαρση της από στόματος τοπιραμάτης στο πλάσμα φαίνεται να είναι μειωμένη όταν χορηγείται μαζί με τη μετφορμίνη. Η έκταση της αλλαγής στην κάθαρση δεν είναι γνωστή. Η κλινική σημασία αυτής της επίδρασης της μετφορμίνης στη φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης δεν είναι σαφής.

Κατά την προσθήκη ή απόσυρση της τοπιραμάτης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μετφορμίνη, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην τακτική παρακολούθηση για τον επαρκή έλεγχο της διαβητικής τους κατάστασης.

Πιογλιταζόνη Μια μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων που διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές, αξιολόγησε τη

φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης και της πιογλιταζόνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση, χορηγούμενες μεμονωμένα και ταυτόχρονα. Παρατηρήθηκε μια μείωση κατά 15% στην AUC της ,ss πιογλιταζόνης χωρίς μεταβολή στη C . Αυτό το εύρημα δεν ήταν στατιστικά σημαντικό. Επιπλέον, max,ss σημειώθηκε μια μείωση κατά 13% και 16% στις C και AUC , αντιστοίχως, του ενεργού υδροξυ- max,ss ,ss μεταβολίτη, όπως επίσης και μια μείωση κατά 60% στις C και AUC του ενεργού κετο- max,ss ,ss μεταβολίτη. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων δεν είναι γνωστή. Κατά την προσθήκη της τοπιραμάτης σε θεραπεία με πιογλιταζόνη ή κατά την προσθήκη πιογλιταζόνης στη θεραπεία με τοπιραμάτη, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην τακτική παρακολούθηση των ασθενών για τον επαρκή έλεγχο της διαβητικής τους κατάστασης.

Γλιβενκλαμίδη Μια μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων που διεξήχθη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της γλιβενκλαμίδης σε σταθεροποιημένη κατάσταση (5 mg/ημέρα) ως μονοθεραπεία και ταυτόχρονα με την τοπιραμάτη (150 mg/ημέρα). Υπήρξε μείωση 25% στην AUC24 της γλιβενκλαμίδης κατά τη διάρκεια χορήγησης της τοπιραμάτης. Η συστηματική έκθεση των ενεργών μεταβολιτών, 4-trans- hydroxy-glyburide (M1) και 3-cis-hydroxyglyburide (M2), μειώθηκε επίσης κατά 13% και 15%, αντιστοίχως. Η φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης σε σταθεροποιημένη κατάσταση δεν επηρεάστηκε από την ταυτόχρονη χορήγηση της γλιβενκλαμίδης.

Κατά την προσθήκη της τοπιραμάτης στη θεραπεία με γλιβενκλαμίδη ή κατά την προσθήκη γλιβενκλαμίδης στη θεραπεία με τοπιραμάτη, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην τακτική παρακολούθηση των ασθενών για τον επαρκή έλεγχο της διαβητικής τους κατάστασης.

Άλλες μορφές αλληλεπιδράσεων Προδιαθεσικοί παράγοντες για νεφρολιθίαση Η τοπιραμάτη, όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλους προδιαθεσικούς παράγοντες για νεφρολιθίαση, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο νεφρολιθίασης. Κατά τη χρήση της τοπιραμάτης, παράγοντες σαν αυτούς πρέπει να αποφεύγονται, καθώς μπορεί να δημιουργήσουν ένα φυσιολογικό περιβάλλον που αυξάνει τον κίνδυνο σχηματισμού νεφρικών λίθων.

Βαλπροϊκό οξύ Η ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης και βαλπροϊκού οξέος έχει συσχετιστεί με υπεραμμωνιαιμία με ή χωρίς εγκεφαλοπάθεια σε ασθενείς που έχουν δείξει ανοχή σε κάθε ένα από τα φαρμακευτικά προϊόντα ως μονοθεραπεία. Στις περισσότερες περιπτώσεις, τα συμπτώματα και τα σημεία υποχώρησαν με τη διακοπή οποιουδήποτε φαρμακευτικού προϊόντος από αυτά τα δύο (βλ. παράγραφο 4.4 και παράγραφο 4.8). Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν οφείλεται σε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση.

Η υποθερμία, που ορίζεται ως η ακούσια πτώση της θερμοκρασίας του σώματος < 35C, έχει αναφερθεί σε σχέση με ταυτόχρονη χρήση τοπιραμάτης και βαλπροϊκού οξέος (VPA) τόσο σε συνδυασμό με υπεραμμωναιμία όσο και απουσία υπεραμμωναιμίας. Το ανεπιθύμητο αυτό συμβάν σε ασθενείς που χρησιμοποιούν ταυτόχρονα τοπιραμάτη και βαλπροϊκό, μπορεί να συμβεί μετά την έναρξη της θεραπείας με τοπιραμάτη ή μετά από την αύξηση της ημερήσιας δόσης της τοπιραμάτης.

Αντιπηκτικές φαρμακευτικές αγωγές ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ Έχουν αναφερθεί μειωμένες αποκρίσεις Χρόνου Προθρομβίνης/Διεθνούς Κανονικοποιημένου Πηλίκου (PT/INR) μετά από ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης με αντιπηκτικές φαρμακευτικές αγωγές ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ. Παρακολουθήστε στενά το INR κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης θεραπείας με τοπιραμάτη με αντιπηκτικές φαρμακευτικές αγωγές ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ.

Πρόσθετες φαρμακοκινητικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων

Έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες για να εκτιμηθεί η πιθανή φαρμακοκινητική φαρμακευτική αλληλεπίδραση μεταξύ της τοπιραμάτης και άλλων παραγόντων. Οι μεταβολές στη Cmax ή την AUC ως αποτέλεσμα των αλληλεπιδράσεων συνοψίζονται παρακάτω. Η δεύτερη στήλη (συγκέντρωση συγχορηγούμενου φαρμάκου) περιγράφει τι συμβαίνει στη συγκέντρωση του συγχορηγούμενου φαρμάκου που αναφέρεται στην πρώτη στήλη όταν προστίθεται η τοπιραμάτη. Η τρίτη στήλη (συγκέντρωση τοπιραμάτης) περιγράφει πώς η συγχορήγηση του φαρμάκου που αναφέρεται στην πρώτη στήλη τροποποιεί τη συγκέντρωση της τοπιραμάτης.

Περίληψη των αποτελεσμάτων από τις πρόσθετες κλινικές φαρμακοκινητικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων

a = % οι τιμές είναι οι μεταβολές της μέσης C ή AUC κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε σχέση με τη max μονοθεραπεία ↔ = Καμία επίδραση στη C και AUC (≤ 15% μεταβολή) της μητρικής ουσίας max ΔΜ = Δεν μελετήθηκε *DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem b = Η AUC της φλουναριζίνης αυξήθηκε κατά 14% στους ασθενείς που έλαβαν μόνο φλουναριζίνη. Η αύξηση στην έκθεση μπορεί να αποδοθεί στη συσσώρευση κατά την επίτευξη σταθεροποιημένης κατάστασης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Κίνδυνος σχετιζόμενος με την επιληψία και τα AEΦ γενικά Θα πρέπει να δοθούν συμβουλές από ειδικούς σχετικά με τους δυνητικούς κινδύνους για το έμβρυο που προκαλούνται τόσο από τις επιληπτικές κρίσεις όσο και από την αντιεπιληπτική θεραπεία στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, και ιδιαίτερα στις γυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες και στις γυναίκες που είναι έγκυες. Η ανάγκη για θεραπεία με AEΦ θα πρέπει να επανεξετάζεται όταν μια γυναίκα σχεδιάζει να μείνει έγκυος. Σε γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία για την επιληψία, θα πρέπει να αποφεύγεται η ξαφνική διακοπή της θεραπείας με AEΦ, καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε παροξυσμικές επιληπτικές κρίσεις που θα μπορούσαν να έχουν σοβαρές συνέπειες για τη γυναίκα και το έμβρυο. Θα πρέπει να προτιμάται η

μονοθεραπεία όποτε αυτό είναι δυνατόν, επειδή η θεραπεία με πολλαπλά AEΦ θα μπορούσε να συσχετιστεί με έναν υψηλότερο κίνδυνο συγγενών δυσπλασιών σε σχέση με τη μονοθεραπεία, ανάλογα με τα συσχετιζόμενα αντιεπιληπτικά.

Κίνδυνος σχετιζόμενος με την τοπιραμάτη Η τοπιραμάτη είναι τερατογόνος σε ποντίκια, αρουραίους και κουνέλια (βλ. παράγραφο 5.3). Στους αρουραίους, η τοπιραμάτη διαπερνά τον φραγμό του πλακούντα.

Στον άνθρωπο, η τοπιραμάτη διαπερνά τον πλακούντα και παρόμοιες συγκεντρώσεις έχουν αναφερθεί στον ομφάλιο λώρο και στο μητρικό αίμα.

Κλινικά δεδομένα από μητρώα κυήσεων υποδεικνύουν ότι τα βρέφη που εκτέθηκαν ενδομήτρια σε μονοθεραπεία με τοπιραμάτη έχουν:

Μείζονα συγγενή δυσπλασία και περιορισμό εμβρυϊκής ανάπτυξης

• Αυξημένο κίνδυνο για συγγενείς δυσπλασίες (ιδιαίτερα λαγώχειλο/λυκόστομα, υποσπαδία και ανωμαλίες που αφορούν διάφορα συστήματα του οργανισμού) μετά από έκθεση κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου. Δεδομένα από το μητρώο κυήσεων της Βόρειας Αμερικής για τα Αντιεπιληπτικά Φάρμακα σχετικά με τη μονοθεραπεία με τοπιραμάτη κατέδειξαν περίπου 3 φορές υψηλότερο επιπολασμό μειζόνων συγγενών δυσπλασιών (4,3%), συγκριτικά με μια ομάδα αναφοράς που δεν έλαβε AEΦ (1,4%). Δεδομένα από μια μελέτη παρατήρησης σε μητρώο με βάση τον πληθυσμό από τις Σκανδιναβικές χώρες κατέδειξαν 2 έως 3 φορές υψηλότερο επιπολασμό μειζόνων συγγενών δυσπλασιών (έως 9,5%), συγκριτικά με μια ομάδα αναφοράς που δεν έλαβε AEΦ (3,0%). Επιπλέον, δεδομένα από άλλες μελέτες υποδεικνύουν ότι, συγκριτικά με τη μονοθεραπεία, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος τερατογόνων επιδράσεων, ο οποίος συσχετίζεται με τη χρήση των AEΦ σε θεραπεία συνδυασμού. Έχει αναφερθεί ότι ο κίνδυνος είναι δοσοεξαρτώμενος. Παρατηρήθηκαν επιδράσεις σε όλες τις δόσεις. Σε γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με τοπιραμάτη, οι οποίες έχουν αποκτήσει ένα παιδί με συγγενή δυσπλασία, φαίνεται να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος δυσπλασιών σε επακόλουθες κυήσεις όταν εκτίθενται στην τοπιραμάτη.

• Υψηλότερο επιπολασμό χαμηλού βάρους γέννησης (< 2.500 γραμμάρια) συγκριτικά με μια ομάδα αναφοράς.

• Αυξημένο επιπολασμό του μικρού βάρους για την ηλικία κύησης (SGA, ορίζεται ως βάρος γέννησης κάτω από το 10ο εκατοστημόριο, διορθωμένο ως προς την ηλικία κύησης, στρωματοποιημένο ανά φύλο). Στο Μητρώο Κυήσεων της Βόρειας Αμερικής για τα Αντιεπιληπτικά Φάρμακα, ο κίνδυνος SGA σε παιδιά γυναικών που έλαβαν τοπιραμάτη ήταν 18% συγκριτικά με 5% σε παιδιά γυναικών χωρίς επιληψία που δεν έλαβαν AEΦ. Οι μακροπρόθεσμες συνέπειες των ευρημάτων SGA δεν μπόρεσαν να προσδιοριστούν.

Νευροαναπτυξιακές διαταραχές

• Δεδομένα από δύο μελέτες παρατήρησης σε μητρώο με βάση τον πληθυσμό, οι οποίες διενεργήθηκαν σε μεγάλο βαθμό στο ίδιο σύνολο δεδομένων από τις Σκανδιναβικές χώρες υποδηλώνουν ότι ενδέχεται να υπάρχει 2 έως 3 φορές υψηλότερος επιπολασμός διαταραχών αυτιστικού φάσματος, νοητικής αναπηρίας ή διαταραχής ελλειμματικής προσοχής/υπερδραστηριότητας (ΔΕΠΥ) σε σχεδόν 300 παιδιά μητέρων με επιληψία που εκτέθηκαν ενδομήτρια στην τοπιραμάτη, συγκριτικά με παιδιά μητέρων με επιληψία που δεν εκτέθηκαν σε κάποιο AEΦ. Μια τρίτη μελέτη παρατήρησης κοόρτης από τις Η.Π.Α. δεν υπέδειξε αυξημένη αθροιστική επίπτωση αυτών των εκβάσεων έως την ηλικία των 8 ετών σε περίπου 1.000 παιδιά μητέρων με επιληψία που εκτέθηκαν ενδομήτρια στην τοπιραμάτη, συγκριτικά με παιδιά μητέρων με επιληψία που δεν εκτέθηκαν σε κάποιο AEΦ.

Ένδειξη επιληψίας

• Η τοπιραμάτη αντενδείκνυται στην κύηση, εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία (βλ.

παραγράφους 4.3 και 4.4).

• Η γυναίκα πρέπει να είναι πλήρως ενημερωμένη και να κατανοεί τους κινδύνους από τη χρήση της τοπιραμάτης κατά τη διάρκεια της κύησης. Αυτό περιλαμβάνει ενημέρωση σχετικά με τους κινδύνους για την κύηση από τη μη ελεγχόμενη επιληψία.

• Εάν μια γυναίκα σχεδιάζει να μείνει έγκυος, θα πρέπει να καταβληθούν προσπάθειες ώστε να μεταβεί σε

μια κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία πριν από τη διακοπή της αντισύλληψης.

• Εάν μια γυναίκα μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει τοπιραμάτη, θα πρέπει να παραπεμφθεί αμέσως σε ειδικό που θα επαναξιολογήσει τη θεραπεία με τοπιραμάτη και θα εξετάσει εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές.

• Εάν η τοπιραμάτη χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, η ασθενής θα πρέπει να παραπεμφθεί σε ειδικό για αξιολόγηση και συμβουλευτική σχετικά με την έκθεση κατά τη διάρκεια της κύησης. Θα πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική προγεννητική παρακολούθηση.

Ένδειξη προφύλαξης από την ημικρανία Η τοπιραμάτη αντενδείκνυται στην κύηση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία (όλες οι ενδείξεις)

Η τοπιραμάτη αντενδείκνυται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη υψηλής αποτελεσματικότητας. Μόνη εξαίρεση αποτελούν γυναίκες με επιληψία για τις οποίες δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική, αλλά η οποίες σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες και οι οποίες είναι πλήρως ενημερωμένες σχετικά με τους κινδύνους από τη λήψη τοπιραμάτης κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ.

παραγράφους 4.4, 4.5 και 4.6).

Θα πρέπει να χρησιμοποιείται τουλάχιστον μία μέθοδος αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας (όπως ενδομήτρια συσκευή) ή δύο συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης, συμπεριλαμβανομένης μιας μεθόδου φραγμού (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5) κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας με το JADIX®.

Εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές θα πρέπει να εξετάζονται στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία.

Θα πρέπει να πραγματοποιείται τεστ κύησης πριν από την έναρξη θεραπείας με τοπιραμάτη σε μια γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία.

Η ασθενής πρέπει να είναι πλήρως ενημερωμένη και να κατανοεί τους κινδύνους που σχετίζονται με τη χρήση της τοπιραμάτης κατά τη διάρκεια της κύησης. Αυτό περιλαμβάνει την ανάγκη συμβουλευτικής από ειδικό εάν η γυναίκα σχεδιάζει να μείνει έγκυος, καθώς και την ανάγκη άμεσης επικοινωνίας με ειδικό εάν μείνει έγκυος ή νομίζει ότι μπορεί να είναι έγκυος και λαμβάνει τοπιραμάτη.

Για τις γυναίκες με επιληψία, θα πρέπει επίσης να λαμβάνονται υπόψη οι κίνδυνοι για την κύηση από τη μη ελεγχόμενη επιληψία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Για κορίτσια (βλ. παράγραφο 4.4).

Θηλασμός Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει απέκκριση της τοπιραμάτης στο γάλα. Η απέκκριση της τοπιραμάτης στο ανθρώπινο γάλα δεν έχει αξιολογηθεί σε ελεγχόμενες μελέτες. Περιορισμένες παρατηρήσεις σε ασθενείς υποδηλώνουν εκτενή απέκκριση της τοπιραμάτης στο ανθρώπινο γάλα. Οι επιδράσεις που έχουν παρατηρηθεί σε νεογνά/βρέφη που θηλάζουν μητέρες υπό θεραπεία, περιλαμβάνουν διάρροια, υπνηλία, ευερεθιστότητα και ανεπαρκή αύξηση βάρους. Επομένως, πρέπει να ληφθεί απόφαση για τη διακοπή του θηλασμού ή για τη διακοπή/αποχή από τη θεραπεία με τοπιραμάτη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με τοπιραμάτη για τις γυναίκες (βλ. παράγραφο 4.4).

Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα δεν αποκαλύπτουν επηρεασμένη γονιμότητα λόγω της τοπιραμάτης (βλ. παράγραφο 5.3). Η επίδραση της τοπιραμάτης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει τεκμηριωθεί.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η τοπιραμάτη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η τοπιραμάτη ενεργεί στο κεντρικό νευρικό σύστημα και μπορεί να προκαλέσει υπνηλία, ζάλη ή άλλα σχετικά συμπτώματα. Ενδέχεται, επίσης, να προκαλέσει οπτικές διαταραχές και/ή θαμπή όραση. Αυτές

οι ανεπιθύμητες ενέργειες θα μπορούσαν να είναι δυνητικά επικίνδυνες για ασθενείς που οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα, ιδιαίτερα μέχρι να διαπιστωθεί η εμπειρία του κάθε ασθενούς με το φαρμακευτικό προϊόν.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η ασφάλεια της τοπιραμάτης αξιολογήθηκε από μια βάση δεδομένων κλινικών δοκιμών που αποτελείτο από 4.111 ασθενείς (3.182 σε τοπιραμάτη και 929 σε εικονικό φάρμακο), οι οποίοι συμμετείχαν σε 20 διπλά-τυφλές δοκιμές και 2.847 ασθενείς, οι οποίοι συμμετείχαν σε 34 δοκιμές ανοιχτής επισήμανσης, αντιστοίχως, για την τοπιραμάτη ως συμπληρωματική θεραπεία των πρωτογενών γενικευμένων τονικοκλονικών επιληπτικών κρίσεων, των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης, των επιληπτικών κρίσεων που σχετίζονται με το σύνδρομο Lennox-Gastaut, τη μονοθεραπεία για νέα ή πρόσφατα διαγνωσμένη επιληψία ή την προφύλαξη από την ημικρανία. Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν στις κλινικές δοκιμές, και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία (όπως υποδεικνύεται από το «*») παρατίθενται με βάση τη συχνότητα εμφάνισής τους στις κλινικές δοκιμές στον Πίνακα 1. Οι συχνότητες που έχουν καθοριστεί είναι οι εξής:

Πολύ συχνές ≥1/10 Συχνές ≥1/100 έως <1/10 Όχι συχνές ≥1/1.000 έως <1/100 Σπάνιες ≥1/10.000 έως <1/1.000 Μη γνωστές δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα Οι περισσότερο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (αυτές που είχαν συχνότητα εμφάνισης >5% και μεγαλύτερη από αυτή που παρατηρήθηκε στο εικονικό φάρμακο σε τουλάχιστον 1 ένδειξη σε διπλά-τυφλές ελεγχόμενες μελέτες με τοπιραμάτη) περιλάμβαναν: ανορεξία, μειωμένη όρεξη, βραδυφρενία, κατάθλιψη, διαταραχή της γλωσσικής έκφρασης, αϋπνία, μη φυσιολογικό συντονισμό, διαταραχή στην προσοχή, ζάλη, δυσαρθρία, δυσγευσία, υπαισθησία, λήθαργο, επηρεασμένη μνήμη, νυσταγμό, παραισθησία, υπνηλία, τρόμο, διπλωπία, θαμπή όραση, διάρροια, ναυτία, κόπωση, ευερεθιστότητα, και μειωμένο σωματικό βάρος.

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ΕνέργειεςΦαρμάκου της Τοπιραμάτης Kατηγορία/ Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη Οργανικό γνωστές Σύστημα Λοιμώξεις και Ρινοφαρυγγί- παρασιτώσεις τιδα * Διαταραχές του Αναιμία Λευκοπενία, Ουδετεροπενία* αιμοποιητικού θρομβοπενία, και του λεμφικού λεμφαδενοπάθεια, συστήματος ηωσινοφιλία Διαταραχές του Υπερευαισθησία Αλλεργικό ανοσοποιητικού οίδημα* συστήματος

Διαταραχές του Ανορεξία, Μεταβολική Υπερχλωραιμική μεταβολισμο μειωμένη οξέωση, οξέωση, ύ και της όρεξη υποκαλιαιμία, υπεραμμωνιαιμία*, θρέψης αυξημένη υπεραμμωνιαιμική όρεξη, εγκεφαλοπάθεια* πολυδιψία Αυτοκτονικός Ψυχιατρικές Κατάθλιψη Βραδυφρενία, Μανία, ιδεασμός, διαταραχές αϋπνία, διαταραχή απόπειρα διαταραχή πανικού, αίσθημα αυτοκτονίας, γλωσσικής απελπισίας*, έκφρασης, ψευδαίσθηση, υπομανία άγχος, ψυχωσική συγχυτική διαταραχή, κατάσταση, ακουστική αποπροσανα- ψευδαίσθηση, τολισμός, οπτική επιθετικότητα, ψευδαίσθηση, μεταβολές της απάθεια, έλλειψη διάθεσης, αυθόρμητου διέγερση, λόγου, διαταραχή εναλλαγές της του ύπνου, διάθεσης, ασταθές καταθλιπτική συναίσθημα, διάθεση, μειωμένη θυμός, μη γενετήσια ορμή, φυσιολογική ανησυχία, κλάμα, συμπεριφορά δυσφημία, ευφορική διάθεση, παράνοια, εμμονή, προσβολή πανικού, εύκολο κλάμα, διαταραχή διαβάσματος, αρχική αϋπνία, επίπεδο συναίσθημα, μη φυσιολογική σκέψη, απώλεια της γενετήσιας ορμής, νωθρότητα, αϋπνία κατά τη μέση του ύπνου, διάσπαση προσοχής, πολύ πρωινή αφύπνιση, αντίδραση πανικού, αυξημένη διάθεση

Επηρεασμένο Απραξία, Διαταραχές Παραισθησία, επίπεδο διαταραχή του του νευρικού υπνηλία συνείδησης, κιρκαδιανού συστήματος Ζάλη σπασμός ρυθμού του γενικευμένης ύπνου, επιληψίας, υπεραισθησία, έλλειμμα στα υποσμία, ανοσμία, οπτικά πεδία, ιδιοπαθής τρόμος, σύνθετες ακινησία, μη Διαταραχή στην εστιακές ανταπόκριση σε προσοχή, επιληπτικές ερεθίσματα επηρεασμένη κρίσεις, μνήμη, αμνησία, διαταραχή γνωστική λόγου, διαταραχή, ψυχοκινητική επηρεασμένη υπερδραστηριότ διανοητική ητα, συγκοπή, κατάσταση, διαταραχή επηρεασμένες αισθητικότητας, ψυχοκινητικές ακούσια εκροή ικανότητες, σιέλου από το σπασμός, μη στόμα, φυσιολογικός υπερβολικός συντονισμός, ύπνος, αφασία, τρόμος, λήθαργος, επαναλαμβανόμε υπαισθησία, νη ομιλία, νυσταγμός, υποκινησία, δυσγευσία, δυσκινησία, διαταραχή της ζάλη θέσης, ισορροπίας, πτωχή ποιότητα δυσαρθρία, τρόμος ύπνου, αίσθηση κατά τις εκούσιες εγκαύματος, κινήσεις, απώλεια καταστολή αισθητικότητας, παροσμία, παρεγκεφαλιδικό σύνδρομο, δυσαισθησία, υπογευσία, εμβροντησία, αδεξιότητα, αύρα, αγευσία, δυσγραφία, δυσφασία, περιφερική νευροπάθεια, προσυγκοπή, δυστονία, μυρμηκίαση

Μειωμένη Ετερόπλευρη Οφθαλμικές Θαμπή Γλαύκωμα οπτική οξύτητα, τύφλωση, διαταραχές όραση, κλειστής σκότωμα, παροδική διπλωπία, γωνίας*, μυωπία*, μη τύφλωση, οπτική φυσιολογικό γλαύκωμα, ωχροπάθεια*, διαταραχή αίσθημα στον διαταραχή της διαταραχή οφθαλμό*, προσαρμογής, κινητικότητας ξηροφθαλμία, διαταραγμένη του φωτοφοβία, αντίληψη του οφθαλμού*, βλεφαρόσπασμος, οπτικού οίδημα του αυξημένη βάθους, επιπεφυκότα* δακρύρροια, σκιαστικό ραγοειδίτιδα φωτοψία, σκότωμα, μυδρίαση, οίδημα πρεσβυωπία βλεφάρου*, νυκταλωπία, αμβλυωπία Διαταραχές του Ίλιγγος, κώφωση, ωτός και του εμβοές, ετερόπλευρη λαβυρίνθου ωταλγία κώφωση, νευροαισθητήριος κώφωση, δυσφορία του ωτός, έκπτωση της ακουστικής οξύτητας Καρδιακές Βραδυκαρδία, διαταραχές φλεβοκομβική βραδυκαρδία, αίσθημα παλμών Αγγειακές Υπόταση, Φαινόμενο διαταραχές ορθοστατική Raynaud υπόταση, ερυθρίαση, Εξάψεις Διαταραχές του Δύσπνοια, Δύσπνοια αναπνευστικού επίσταξη, στην κόπωση, συστήματος, ρινική υπερέκκριση του θώρακα και παραρρινίων συμφόρηση, του κόλπων, ρινόρροια, μεσοθωρακίου δυσφωνία βήχας* Διαταραχές του Ναυτία, Έμετος, Παγκρεατίτιδα, γαστρεντερικού διάρροια δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός, άλγος άνω γαστροοισο-

φαγική κοιλιακής παλινδρόμηση, χώρας, άλγος κάτω δυσπεψία, κοιλιακής χώρας, κοιλιακό άλγος, υπαισθησία ξηροστομία, στόματος, δυσφορία ουλορραγία, του στομάχου, διάταση της στοματική κοιλίας, παραισθησία, επιγαστρική γαστρίτιδα, δυσφορία, κοιλιακή κοιλιακή δυσφορία ευαισθησία, υπερέκκριση σιέλου, άλγος του στόματος, απόπνοια, γλωσσοδυνία Διαταραχέ Ηπατίτιδα, ς του ηπατική ήπατος και ανεπάρκεια των χοληφόρω ν Διαταραχές του Αλωπεκία, Ανιδρωσία, Σύνδρομο Τοξική δέρματος και εξάνθημα, υπαισθησία Stevens- επιδερμική του υποδόριου κνησμός του προσώπου, Johnson*, νεκρόλυση* ιστού κνίδωση, πολύμορφο ερύθημα, ερύθημα*, γενικευμένος οσμή κνησμός, δέρματος μη κηλιδώδες φυσιολογική, εξάνθημα, περικογχικό αποχρωματισμός οίδημα*, δέρματος, εστιασμένη αλλεργική κνίδωση δερματίτιδα, οίδημα του προσώπου Διαταραχές του Αρθραλγία, Διόγκωση Δυσφορία μυοσκελετικού μυϊκοί άρθρωσης*, άκρου* συστήματος και σπασμοί, μυοσκελετική του συνδετικού μυαλγία, δυσκαμψία, ιστού μυϊκές άλγος πλάγιας δεσμιδώσεις, κοιλιακής μυϊκή αδυναμία, χώρας, μυϊκή μυοσκελετικός κόπωση πόνος του θώρακα

Διαταραχές των Νεφρολιθίαση, Λίθος ουροφόρων Λίθος νεφρών και των συχνοουρία, οδών, ακράτεια ουρητήρα, ουροφόρων δυσουρία ούρων, νεφρική οδών αιματουρία, σωληναριακή ακράτεια, οξέωση* επιτακτική ούρηση, κολικός νεφρού, άλγος νεφρού Διαταραχές του Στυτική αναπαραγωγικού δυσλειτουργία, συστήματος και σεξουαλική του μαστού δυσλειτουργία Πυρεξία, Γενικές Κόπωση Υπερθερμία, Οίδημα εξασθένιση, διαταραχές και δίψα, γριπώδης προσώπου ευερεθιστότητα, καταστάσεις συνδρομή*, διαταραχή της της οδού νωθρότητα, βάδισης, χορήγησης περιφερική αίσθηση μη ψυχρότητα, φυσιολογική, αίσθηση μέθης, αίσθημα αίσθηση κακουχίας εκνευρισμού Παρακλινικές Μειωμένο Αυξημένο Παρουσία Μειωμένα εξετάσεις σωματικό σωματικό κρυστάλλων διττανθρακι- βάρος βάρος* στα ούρα, μη κά αίματος φυσιολογικά αποτελέσματα σε ελέγχους διαδοχικής βάδισης, μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων στο αίμα, αύξηση ηπατικών ενζύμων Κοινωνικές Ανικανότητα περιστάσεις μάθησης * εντοπίστηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια από αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Η συχνότητά τους υπολογίστηκε βάσει της συχνότητας εμφάνισης στις κλινικές δοκιμές, ή υπολογίστηκε εάν το συμβάν δεν συνέβη στις κλινικές δοκιμές.

Συγγενείς δυσπλασίες και περιορισμοί ανάπτυξης του εμβρύου (βλ. παράγραφο 4.4 και παράγραφο 4.6).

Παιδιατρικός πληθυσμός Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα (2 φορές) σε παιδιά απ' ό,τι σε ενήλικες σε διπλά- τυφλές ελεγχόμενες μελέτες περιλαμβάνουν:

• Μειωμένη όρεξη

• Αυξημένη όρεξη

• Υπερχλωραιμική οξέωση

• Υποκαλιαιμία

• Μη φυσιολογική συμπεριφορά

• Επιθετικότητα

• Απάθεια

• Αρχική αϋπνία

• Αυτοκτονικό ιδεασμό

• Διαταραχή στην προσοχή

• Λήθαργο

• Διαταραχή του κιρκαδιανού ρυθμού του ύπνου

• Κακή ποιότητα ύπνου

• Αυξημένη δακρύρροια

• Φλεβοκομβική βραδυκαρδία

• Μη φυσιολογική αίσθηση

• Διαταραχή της βάδισης.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε παιδιά αλλά όχι σε ενήλικες σε διπλά-τυφλές ελεγχόμενες μελέτες περιλαμβάνουν:

• Ηωσινοφιλία

• Ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα

• Ίλιγγο

• Έμετο

• Υπερθερμία

• Πυρεξία

• Ανικανότητα μάθησης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.

4.9 Υπερδοσολογία

Σημεία και συμπτώματα Έχουν αναφερθεί υπερδοσολογίες τοπιραμάτης. Τα σημεία και συμπτώματα περιλάμβαναν σπασμούς, υπνηλία, διαταραχές του λόγου, θαμπή όραση, διπλωπία, διαταραγμένη νοητική δραστηριότητα, λήθαργο, μη φυσιολογικό συντονισμό, εμβροντησία, υπόταση, κοιλιακό άλγος, διέγερση, ζάλη και κατάθλιψη. Οι κλινικές συνέπειες δεν ήταν σοβαρές στις περισσότερες περιπτώσεις, αλλά έχουν αναφερθεί θάνατοι μετά από υπερδοσολογίες με πολλαπλά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της τοπιραμάτης.

Η υπερδοσολογία με τοπιραμάτη μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα σοβαρή μεταβολική οξέωση (βλ.

παράγραφο 4.4).

Θεραπεία Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η τοπιραμάτη θα πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται γενική υποστηρικτική θεραπεία έως ότου η κλινική τοξικότητα μειωθεί ή υποχωρήσει. Ο ασθενής πρέπει να

ενυδατώνεται καλά. Έχει αποδειχθεί ότι η αιμοδιύλιση είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος απομάκρυνσης της τοπιραμάτης από το σώμα. Άλλα μέτρα μπορεί επίσης να ληφθούν κατά την κρίση του ιατρού.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά, παρασκευάσματα κατά της ημικρανίας, κωδικός ATC: N03AX11 Η τοπιραμάτη ταξινομείται ως σουλφαματο-υποκατεστημένος μονοσακχαρίτης. Ο ακριβής μηχανισμός σύμφωνα με τον οποίο η τοπιραμάτη ασκεί τις αντιεπιληπτικές επιδράσεις και τις επιδράσεις της για την προφύλαξη από την ημικρανία δεν είναι γνωστός. Ηλεκτροφυσιολογικές και βιοχημικές μελέτες σε καλλιεργημένους νευρώνες έχουν εντοπίσει τρεις ιδιότητες που μπορεί να συμβάλλουν στην αντιεπιληπτική αποτελεσματικότητα της τοπιραμάτης.

Δυναμικά ενέργειας που προκλήθηκαν επανειλημμένα από εμμένουσα αποπόλωση των νευρώνων παρεμποδίστηκαν από την τοπιραμάτη κατά χρονοεξαρτώμενο τρόπο, δηλωτικό μιας εξαρτώμενης από την κατάσταση δράσης αποκλεισμού των διαύλων νατρίου. Η τοπιραμάτη αύξησε τη συχνότητα στην οποία το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) ενεργοποίησε τους υποδοχείς GABA , και βελτίωσε την ικανότητα των A GABA να επάγουν ροή ιόντων χλωρίου στο εσωτερικό των νευρώνων, υποδηλώνοντας ότι η τοπιραμάτη ενισχύει τη δραστηριότητα αυτού του ανασταλτικού νευροδιαβιβαστή.

Η επίδραση αυτή δεν εμποδίστηκε από τη φλουμαζενίλη, έναν ανταγωνιστή των βενζοδιαζεπινών, ούτε η τοπιραμάτη αύξησε τη διάρκεια του χρόνου ανοίγματος του διαύλου, διαφοροποιώντας την τοπιραμάτη από τα βαρβιτουρικά που ρυθμίζουν τους υποδοχείς GABA .

A Καθώς το αντιεπιληπτικό προφίλ της τοπιραμάτης διαφέρει σημαντικά από αυτό των βενζοδιαζεπινών, μπορεί να ρυθμίζει έναν μη ευαίσθητο στις βενζοδιαζεπίνες υποτύπο του υποδοχέα GABA . Η τοπιραμάτη A ανταγωνίστηκε την ικανότητα της καινάτης στην ενεργοποίηση του υποτύπου καινάτης/AMPA (α-αμινο-3- υδροξυ-5-μεθυλισοξαζολο-4-προπιονικό οξύ) του υποδοχέα του διεγερτικού αμινοξέος (γλουταμινικό), αλλά δεν είχε καμία εμφανή επίδραση στη δράση του N-μεθυλ-D-ασπαρτικού (NMDA) στον NMDA υπότυπο υποδοχέα. Αυτές οι επιδράσεις της τοπιραμάτης εξαρτώνταν από τη συγκέντρωση σε εύρος 1 μM έως 200 μM, με ελάχιστη παρατηρηθείσα δραστηριότητα στα 1 μM έως 10 μM.

Επιπρόσθετα, η τοπιραμάτη αναστέλλει μερικά ισοένζυμα της καρβονικής ανυδράσης. Αυτή η φαρμακολογική επίδραση είναι πολύ ασθενέστερη από αυτή της ακεταζολαμίδης, γνωστού αναστολέα της καρβονικής ανυδράσης, και δεν θεωρείται ότι συνιστά κύριο συστατικό της αντιεπιληπτικής δράσης της τοπιραμάτης.

Σε μελέτες σε ζώα, η τοπιραμάτη παρουσιάζει αντισπασμωδική δράση σε δοκιμασίες μέγιστης έκλυσης σπασμών με ηλεκτροσόκ σε αρουραίους και ποντικούς (MES) και είναι αποτελεσματική σε μοντέλα τρωκτικών για την επιληψία, τα οποία περιλαμβάνουν τονικές επιληπτικές κρίσεις και επιληπτικές κρίσεις τύπου αφαίρεσης στον αυθόρμητα επιληπτικό αρουραίο (SER) και τονικές και κλονικές επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται στους αρουραίους με διέγερση της αμυγδαλής ή με ολική ισχαιμία. Η τοπιραμάτη είναι μόνο ασθενώς αποτελεσματική στην παρεμπόδιση κλονικών επιληπτικών κρίσεων που προκαλούνται από τον ανταγωνιστή του υποδοχέα GABA , πεντυλενοτετραζόλη.

A Μελέτες σε ποντίκια που έλαβαν ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης και καρβαμαζεπίνης ή φαινοβαρβιτάλης έδειξαν συνεργιστική αντισπασμωδική δράση, ενώ ο συνδυασμός με φαινυτοΐνη έδειξε επιπρόσθετη αντισπασμωδική δράση. Σε καλά ελεγχόμενες επιπρόσθετες δοκιμές, δεν αποδείχτηκε συσχέτιση μεταξύ των χαμηλότερων συγκεντρώσεων της τοπιραμάτης στο πλάσμα και της κλινικής της αποτελεσματικότητας. Δεν έχουν αποδειχτεί ενδείξεις ανοχής στον άνθρωπο.

Αφαιρετικές επιληπτικές κρίσεις Διεξήχθησαν δύο μικρές μελέτες ενός σκέλους σε παιδιά ηλικίας 4-11 ετών (CAPSS-326 και TOPAMAT- ABS-001). Η μία περιλάμβανε 5 παιδιά και η άλλη περιλάμβανε 12 παιδιά πριν τερματιστεί πρόωρα λόγω έλλειψης θεραπευτικής ανταπόκρισης. Οι δόσεις που χρησιμοποιήθηκαν στις μελέτες αυτές ήταν έως περίπου 12 mg/kg στη μελέτη TOPAMAT-ABS-001 και κατά ανώτατο όριο το ελάχιστο των 9 mg/kg/ημέρα ή 400 mg/ημέρα στη μελέτη CAPSS-326. Αυτές οι μελέτες δεν παρέχουν επαρκή στοιχεία για την εξαγωγή συμπεράσματος σχετικά με την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια στον παιδιατρικό πληθυσμό.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το φαρμακοκινητικό προφίλ της τοπιραμάτης συγκρινόμενο με άλλα ΑΕΦ δείχνει μεγάλο χρόνο ημιζωής στο πλάσμα, γραμμική φαρμακοκινητική, κυρίως νεφρική κάθαρση, απουσία σημαντικής πρωτεϊνικής σύνδεσης, και έλλειψη κλινικά σχετικών ενεργών μεταβολιτών.

Η τοπιραμάτη δεν είναι ισχυρός επαγωγέας ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα, μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από τα γεύματα, και δεν είναι απαραίτητη η τακτική παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της τοπιραμάτης στο πλάσμα. Στις κλινικές μελέτες, δεν υπήρξε σταθερή συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων στο πλάσμα και της αποτελεσματικότητας ή των ανεπιθύμητων συμβάντων.

Απορρόφηση Η τοπιραμάτη απορροφάται γρήγορα και καλά. Κατόπιν χορήγησης από στόματος 100 mg τοπιραμάτης σε υγιή άτομα, επιτεύχθηκε μέση ανώτατη συγκέντρωση στο πλάσμα (C ) 1,5 μg/ml μέσα σε 2 έως 3 ώρες max (T ).

max Με βάση την ανάκτηση της ραδιενέργειας από τα ούρα, ο μέσος βαθμός απορρόφησης μιας από στόματος δόσης 100 mg 14C-τοπιραμάτης ήταν τουλάχιστον 81%. Δεν υπήρξε κλινικά σημαντική επίδραση της τροφής στη βιοδιαθεσιμότητα της τοπιραμάτης.

Κατανομή Γενικά, το 13 έως 17% της τοπιραμάτης δεσμεύεται σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Έχει παρατηρηθεί σημείο δέσμευσης μικρής ικανότητας για την τοπιραμάτη στα/πάνω στα ερυθροκύτταρα με κορεσμό πάνω από συγκεντρώσεις πλάσματος των 4 μg/ml. Ο όγκος της κατανομής ποίκιλλε αντίστροφα με τη δόση. Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής ήταν 0,80 έως 0,55 l/kg για εύρος μεμονωμένων δόσεων από 100 έως 1200 mg. Εντοπίστηκε επίδραση του γένους στον όγκο κατανομής, με τις τιμές για τις γυναίκες να είναι περίπου 50% των αντίστοιχων για τους άνδρες. Αυτό αποδόθηκε στο μεγαλύτερο ποσοστό σωματικού λίπους στις γυναίκες ασθενείς και δεν έχει κλινικές συνέπειες.

Βιομετασχηματισμός Η τοπιραμάτη δεν μεταβολίζεται εκτενώς (~20%) σε υγιείς εθελοντές. Μεταβολίζεται σε ποσοστό μέχρι 50% σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη αντιεπιληπτική θεραπεία με γνωστούς επαγωγείς ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα. Έξι μεταβολίτες, οι οποίοι σχηματίστηκαν μέσω υδροξυλίωσης, υδρόλυσης και γλυκουρονιδίωσης, έχουν απομονωθεί, χαρακτηριστεί και αναγνωριστεί από το πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα των ανθρώπων. Ο κάθε μεταβολίτης αντιπροσωπεύει λιγότερο από το 3% της συνολικής ραδιενέργειας που απεκκρίνεται μετά από τη χορήγηση 14C-τοπιραμάτης. Εξετάσθηκαν δύο μεταβολίτες, οι οποίοι διατήρησαν το μεγαλύτερο τμήμα της δομής της τοπιραμάτης, και βρέθηκε ότι έχουν μικρή ή καθόλου αντισπασμωδική δράση.

Αποβολή Στους ανθρώπους, η κύρια οδός αποβολής της αμετάβλητης τοπιραμάτης και των μεταβολιτών της είναι μέσω των νεφρών (τουλάχιστον 81% της δόσης). Το 66% περίπου μιας δόσης 14C-τοπιραμάτης απεκκρίθηκε αμετάβλητο στα ούρα εντός τεσσάρων ημερών. Μετά από δοσολογία δύο φορές την ημέρα με 50 mg και 100 mg τοπιραμάτης, η μέση νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 18 ml/min και 17 ml/min, αντιστοίχως. Υπάρχουν ενδείξεις νεφρικής σωληναριακής επαναρρόφησης της τοπιραμάτης. Αυτό υποστηρίζεται από μελέτες σε αρουραίους όπου η τοπιραμάτη συγχορηγήθηκε με προβενεσίδη, και

παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση στη νεφρική κάθαρση της τοπιραμάτης. Συνολικά, η κάθαρση από το πλάσμα είναι περίπου 20 έως 30 ml/min στους ανθρώπους μετά από χορήγηση από στόματος.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η τοπιραμάτη παρουσιάζει χαμηλή μεταβλητότητα στις συγκεντρώσεις του πλάσματος μεταξύ των διαφόρων ατόμων, και έχει, επομένως, προβλέψιμη φαρμακοκινητική. Η φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης είναι γραμμική με την κάθαρση πλάσματος να παραμένει σταθερή και την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα να αυξάνει κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο για ένα εύρος 100 έως 400 mg μεμονωμένης από στόματος δόσης σε υγιή άτομα. Οι ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία μπορεί να χρειαστούν 4 έως 8 ημέρες προκειμένου να φθάσουν σε συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα. Η μέση C μετά από πολλαπλές, δύο φορές την ημέρα από στόματος δόσεις των 100 mg σε max υγιή άτομα ήταν 6,76 μg/ml. Μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων των 50 και 100 mg τοπιραμάτης δύο φορές την ημέρα, η μέσος χρόνος ημιζωής αποβολής στο πλάσμα ήταν περίπου 21 ώρες.

Χρήση με άλλα ΑΕΦ Η ταυτόχρονη χορήγηση πολλαπλών δόσεων τοπιραμάτης, 100 έως 400 mg δύο φορές την ημέρα, με φαινυτοΐνη ή καρβαμαζεπίνη, δείχνει ανάλογες με τη δόση αυξήσεις στις συγκεντρώσεις της τοπιραμάτης στο πλάσμα.

Νεφρική δυσλειτουργία Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα και τους νεφρούς μειώνεται στους ασθενείς με μέτρια και σοβαρά διαταραγμένη νεφρική λειτουργία (CL ≤ 70 ml/min. Ως εκ τούτου, αναμένονται υψηλότερες CR συγκεντρώσεις τοπιραμάτης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση για μια συγκεκριμένη δόση σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία σε σύγκριση με αυτούς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Επιπρόσθετα, ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα χρειαστούν περισσότερο χρόνο για να φθάσουν σε σταθεροποιημένη κατάσταση με κάθε δόση. Σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται έναρξη και συντήρηση με τη μισή από τη συνήθη δόση.

Η τοπιραμάτη απομακρύνεται αποτελεσματικά από το πλάσμα με αιμοδιύλιση. Μία παρατεταμένη περίοδος αιμοδιύλισης μπορεί να προκαλέσει πτώση της συγκέντρωσης της τοπιραμάτης κάτω από τα επίπεδα που απαιτούνται για τη διατήρηση του αντιεπιληπτικού αποτελέσματος. Για να αποφευχθούν ταχείες πτώσεις στη συγκέντρωση της τοπιραμάτης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της αιμοδιύλισης, μπορεί να απαιτηθεί μία συμπληρωματική δόση τοπιραμάτης. Η ακριβής προσαρμογή πρέπει να λάβει υπόψη 1) τη διάρκεια της περιόδου διύλισης, 2) το ρυθμό κάθαρσης από το σύστημα διύλισης που χρησιμοποιείται, και 3) την αποτελεσματική νεφρική κάθαρση της τοπιραμάτης στον ασθενή που υποβάλλεται σε διύλιση.

Ηπατική δυσλειτουργία Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα μειώνεται κατά μέσο όρο κατά 26% στους ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Επομένως, η τοπιραμάτη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένος πληθυσμός Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα δεν μεταβάλλεται στα ηλικιωμένα άτομα απουσία υποκείμενης νεφρικής νόσου.

Παιδιατρικός πληθυσμός (φαρμακοκινητική, έως την ηλικία των 12 ετών)

Η φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης σε παιδιά, όπως και στους ενήλικες που λαμβάνουν επιπρόσθετη θεραπεία, είναι γραμμική, με κάθαρση ανεξάρτητη της δόσης και συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα που αυξάνονται κατ’ αναλογία με τη δόση. Τα παιδιά, παρόλα αυτά, έχουν υψηλότερη κάθαρση και βραχύτερο χρόνο ημιζωής της αποβολής. Συνεπώς, οι συγκεντρώσεις της τοπιραμάτης στο πλάσμα για την ίδια δόση σε mg/kg μπορεί να είναι χαμηλότερες στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες. Όπως και στους ενήλικες, τα ΑΕΦ που επάγουν ηπατικά ένζυμα, ελαττώνουν τις συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μη κλινικές μελέτες γονιμότητας, παρά την τοξικότητα από τη μητέρα και τον πατέρα σε δόση τόσο χαμηλή όσο 8 mg/kg/ημέρα, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους με δόσεις έως και 100 mg/kg/ημέρα.

Σε προκλινικές μελέτες, η τοπιραμάτη αποδείχτηκε ότι έχει τερατογόνες επιδράσεις στα είδη που μελετήθηκαν (ποντίκια, αρουραίους και κουνέλια). Στα ποντίκια, το σωματικό βάρος του εμβρύου και η σκελετική οστεοποίηση μειώθηκαν σε δόση 500 mg/kg/ημέρα σε συνδυασμό με την τοξικότητα από τη μητέρα. Ο συνολικός αριθμός των εμβρυϊκών δυσπλασιών στα ποντίκια αυξήθηκε για όλες τις ομάδες θεραπείας φαρμάκου (20, 100 και 500 mg/kg/ημέρα).

Στους αρουραίους, η δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα από τη μητέρα και η εμβρυϊκή τοξικότητα (μειωμένο σωματικό βάρος του εμβρύου και/ή σκελετική οστεοποίηση) παρατηρήθηκαν σε δόσεις μικρότερες των 20 mg/kg/ημέρα με τερατογόνες επιδράσεις (ελλείμματα άκρου και δακτύλου) σε δόσεις 400 mg/kg/ημέρα και άνω. Στα κουνέλια, η δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα από τη μητέρα σημειώθηκε σε δόσεις μικρότερες των 10 mg/kg/ημέρα με εμβρυϊκή τοξικότητα (αυξημένη θνησιμότητα) σε δόσεις μικρότερες των 35 mg/kg/ημέρα, και τερατογόνες επιδράσεις (δυσπλασίες πλευράς και σπονδύλου) σε δόση 120 mg/kg/ημέρα.

Οι τερατογόνες επιδράσεις που παρατηρήθηκαν στους αρουραίους και τα κουνέλια ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν με τους αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης, οι οποίες δεν έχουν συσχετιστεί με δυσπλασίες σε ανθρώπους. Οι επιδράσεις στην ανάπτυξη υποδηλώνονταν επίσης από μικρότερα σωματικά βάρη κατά τη γέννηση και κατά τη διάρκεια της γαλουχίας των νεογνών από θηλυκούς αρουραίους που λάμβαναν θεραπεία με 20 ή 100 mg/kg/ημέρα κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας. Στους αρουραίους, η τοπιραμάτη διαπερνά τον πλακουντιακό φραγμό.

Σε νεαρής ηλικίας αρουραίους, η ημερήσια από στόματος χορήγηση τοπιραμάτης σε δόσεις έως και 300 mg/kg/ημέρα κατά τη διάρκεια της περιόδου ανάπτυξης που αντιστοιχεί στη νηπιακή, παιδική, και εφηβική ηλικία προέκυψε είχε ως αποτέλεσμα τοξικότητες παρόμοιες με αυτές των ενήλικων ζώων (μειωμένη κατανάλωση τροφής με μειωμένη αύξηση σωματικού βάρους, κεντρολοβιώδης ηπατοκυτταρική υπερτροφία). Δεν υπήρξαν σχετικές επιδράσεις στην ανάπτυξη των μακριών οστών (κνήμη) ή στη μεταλλική πυκνότητα των οστών (μηριαίο οστό), στον απογαλακτισμό και στην αναπαραγωγική ανάπτυξη, στην νευρολογική ανάπτυξη (συμπεριλαμβανομένων των εκτιμήσεων που αφορούν τη μνήμη και τη μάθηση), το ζευγάρωμα και τη γονιμότητα ή τις παραμέτρους της υστεροτομίας.

Σε μια σειρά in vitro και in vivo μεταλλαξιογόνων αναλύσεων, η τοπιραμάτη δεν έδειξε γονοτοξικό δυναμικό.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Λακτόζη μονοϋδρική Προζελατινοποιημένο άμυλο αραβοσίτου Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο Τύπος Α Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Μαγνήσιο στεατικό Επικάλυψη δισκίου Βασικό συμπολυμερές βουτυλομεθακρυλικού εστέρα Νάτριο λαουρυλοθειικό Στεατικό οξύ Μαγνήσιο στεατικό Τάλκης Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) (για τα 50 mg, 100 mg, 200 mg)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα δισκία συσκευάζονται σε κυψέλη από PVC/PCTFE/PVC και Αλουμίνιο.

Τα δισκία διατίθενται σε κυψέλες με 10 και 60 δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

Κάθε μη χρησιμοποιηθέν προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΦΑΡΜΑΖΑΚ ΑΝΩΝΥΜΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ Δ.Τ.

PHARMAZAC AE Ναούσης 31, Βοτανικός 104 47 Αθήνα, τηλ.: 210-34 18 890, φαξ: 210-34 18 887

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

25 mg: 83409/24-11-2015 50 mg: 83410/24-11-2015 100 mg: 83411/24-11-2015 200 mg: 83412/24-11-2015

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

25 mg: 24-11-2015

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

25 mg: 05-08-2022

50 mg: 05-08-2022 100 mg: 05-08-2022 200 mg: 05-08-2022