JADIX

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα αντιεπιληπτικά, παρασκευάσματα κατά της ημικρανίας κωδικός ATC: N03A X11

Ο ακριβής μηχανισμός σύμφωνα με τον οποίο η τοπιραμάτη ασκεί τις αντιεπιληπτικές επιδράσεις και τις επιδράσεις της για την προφύλαξη από την ημικρανία δεν είναι γνωστός. Ηλεκτροφυσιολογικές και βιοχημικές μελέτες σε καλλιεργημένους νευρώνες έχουν εντοπίσει τρεις ιδιότητες που μπορεί να συμβάλλουν στην αντιεπιληπτική αποτελεσματικότητα της τοπιραμάτης.

Δυναμικά ενέργειας που προκλήθηκαν επανειλημμένα από εμμένουσα αποπόλωση των νευρώνων ανεστάλησαν από την τοπιραμάτη κατά χρονο-εξαρτώμενο τρόπο, δηλωτικό μιας εξαρτώμενης από την κατάσταση δράσης αποκλεισμού του διαύλου του νατρίου. Η τοπιραμάτη αύξησε τη συχνότητα στην οποία η γ-aminobutyrate (GABA) ενεργοποίησε τους υποδοχείς GABAA, και βελτίωσε την ικανότητα των GABA να επάγουν ροή ιόντων του χλωρίου μέσα στους νευρώνες υποδηλώνοντας ότι η τοπιραμάτη ενισχύει τη δραστηριότητα αυτού του ανασταλτικού νευροδιαβιβαστή.

Η επίδραση αυτή δεν εμποδίστηκε από τη φλουμαζενίλη, έναν ανταγωνιστή των βενζοδιαζεπινών, ούτε αύξησε η τοπιραμάτη τη διάρκεια του χρόνου ανοίγματος ενός καναλιού, διαφοροποιώντας την τοπιραμάτη από τα βαρβιτουρικά, τα οποία ρυθμίζουν τους υποδοχείς GABAA. Καθώς το αντιεπιληπτικό προφίλ της τοπιραμάτης διαφοροποιείται σημαντικά από αυτό των βενζοδιαζεπινών, μπορεί να ρυθμίζει έναν μη ευαίσθητο στις βενζοδιαζεπίνες υποτύπο του υποδοχέα GABAA. Η τοπιραμάτη ανταγωνίστηκε την ικανότητα της καινάτης στην ενεργοποίηση του υποτύπου kainate/AMPA (α -amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid) του υποδοχέα του διεγερτικού αμινοξέος (γλουταμινικό), αλλά δεν είχε καμία εμφανή επίδραση στη δράση του Nmethyl-D-aspartate (NMDA) στον NMDA υποτύπο υποδοχέα. Αυτές οι επιδράσεις της τοπιραμάτης εξαρτιόνταν από τη συγκέντρωση σε εύρος 1 μM έως 200 μM, με ελάχιστη παρατηρηθείσα δραστηριότητα στα 1 μM έως 10 μM.

Επιπρόσθετα, η τοπιραμάτη αναστέλλει μερικά ισοένζυμα της καρβονικής ανυδράσης. Αυτή η φαρμακολογική επίδραση είναι πολύ ασθενέστερη από αυτή της ακεταζολαμίδης, γνωστού αναστολέα της καρβονικής ανυδράσης, και δεν φαίνεται να συνιστά σημαντικό κομμάτι της αντιεπιληπτικής δράσης της τοπιραμάτης.

Σε μελέτες σε ζώα, η τοπιραμάτη παρουσιάζει αντισπασμωδική δράση σε δοκιμασίες μεγίστης έκλυσης σπασμών με ηλεκτροσόκ σε αρουραίους και ποντικούς και είναι αποτελεσματική σε «επιληπτικά μοντέλα» τρωκτικών, τα οποία περιλαμβάνουν τονικές κρίσεις και κρίσεις τύπου αφαίρεσης στον αυθόρμητα επιληπτικό αρουραίο (SER) και τονικές και κλονικές κρίσεις που προξενούνται στους αρουραίους με διέγερση της αμυγδαλής ή με ολική ισχαιμία. Η τοπιραμάτη είναι μόνο ασθενώς δραστική στην αναστολή κλονικών κρίσεων που προκαλούνται από τον ανταγωνιστή του υποδοχέα GABAA, pentylenetetrazole.

Μελέτες σε ποντίκια που έλαβαν ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης και καρβαμαζεπίνης ή φαινοβαρβιτάλης έδειξαν συνεργική αντιεπιληπτική δράση, ενώ ο συνδυασμός με φαινυτοΐνη έδειξε αθροιστική αντιεπιληπτική δράση. Σε καλά ελεγχόμενες μελέτες προσθήκης, δεν εμφανίστηκε συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων της τοπιραμάτης στο πλάσμα και της κλινικής του αποτελεσματικότητας. Δεν έχουν εμφανιστεί ενδείξεις ανοχής στον άνθρωπο.

Κρίσεις αφαίρεσης Τα αποτελέσματα δύο μελετών (CAPSS-326 και TOPMAT-ABS-001) σχετικά με κρίσεις αφαίρεσης, έδειξαν ότι η θεραπεία με τοπιραμάτη δεν ελαττώνει την συχνότητα των κρίσεων αφαίρεσης.

Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο και το σκληρό καψάκιο είναι βιοϊσοδύναμα σκευάσματα.

Το φαρμακοκινητικό προφίλ της τοπιραμάτης συγκρινόμενο με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα δείχνει ένα μακρύ χρόνο ημιζωής στο πλάσμα, γραμμική φαρμακοκινητική, επικρατούσα νεφρική κάθαρση, απουσία από σημαντική πρωτεϊνική σύνδεση και έλλειψη από κλινικά σχετικούς ενεργούς μεταβολίτες.

Η τοπιραμάτη δεν είναι ισχυρός επαγωγέας μεταβολιζόμενων από φάρμακο ενζύμων, μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από τα γεύματα και δεν είναι απαραίτητη η τακτική παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της τοπιραμάτης στο πλάσμα. Στις κλινικές μελέτες, δεν υπήρξε σαφής συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων στο πλάσμα και της αποτελεσματικότητας ή των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Απορρόφηση

Η απορρόφηση της τοπιραμάτης είναι καλή και ταχεία. Μετά από του στόματος χορήγηση 100 mg τοπιραμάτης σε υγιή άτομα, επιτεύχθηκε μέση ανώτερη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) 1,5 μg/ml μέσα σε 2 έως 3 ώρες (Tmax). Με βάση την ανάκτηση της ραδιενέργειας από τα ούρα, το μέσο ποσοστό απορρόφησης μιας δόσης από 100 mg C- τοπιραμάτη ήταν τουλάχιστον 81%. Δεν παρατηρείται κλινικά σημαντική επίδραση της τροφής στη βιοδιαθεσιμότητα της τοπιραμάτης.

Κατανομή

Γενικά, το 13 έως 17% της τοπιραμάτης δεσμεύεται στην πρωτεΐνη του πλάσματος. Έχει παρατηρηθεί σημείο δέσμευσης μικρής ικανότητας για την τοπιραμάτη στα/πάνω στα ερυθροκύτταρα με κορεσμό πάνω από συγκεντρώσεις πλάσματος των 4 μg/ml. Ο όγκος της κατανομής ποικίλει αντίστροφα με τη δόση. Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής ήταν 0,80 έως 0,55 l/kg για απλές δόσεις εύρους από 100 έως 1200 mg. Εντοπίστηκε επίδραση του γένους στον όγκο κατανομής, με τις τιμές για τις γυναίκες να είναι περίπου 50% των αντίστοιχων για τους άνδρες. Αυτό αποδόθηκε στο μεγαλύτερο ποσοστό σωματικού λίπους στις γυναίκες ασθενείς και δεν έχει κλινικές συνέπειες.

Βιομετασχηματισμός

Η τοπιραμάτη δεν μεταβολίζεται εκτενώς (~ 20%) σε υγιείς εθελοντές. Μεταβολίζεται σε ποσοστό μέχρι 50% σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται αντιεπιληπτική θεραπεία με γνωστούς επαγωγείς ενζύμων, οι οποίοι εμπλέκονται στο μεταβολισμό των φαρμάκων. Έξι μεταβολίτες, οι οποίοι σχηματίστηκαν μέσω υδροξυλίωσης, υδρόλυσης και γλυκουρονιδοποίησης έχουν απομονωθεί, χαρακτηριστεί και αναγνωριστεί από το πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα των ανθρώπων. Ο κάθε μεταβολίτης αναπαριστά λιγότερο από το 3% της συνολικής ραδιενέργειας που εκκρίνεται μετά από τη χορήγηση C- τοπιραμάτη. Εξετάσθηκαν δύο μεταβολίτες, οι οποίοι διατήρησαν το μεγαλύτερο τμήμα της δομής της τοπιραμάτης, και βρέθηκε ότι έχουν μικρή ή καθόλου αντισπασμωδική δράση.

Απέκκριση

Στους ανθρώπους, η κύρια οδός απέκκρισης της αμετάβλητης τοπιραμάτης και των μεταβολιτών της είναι μέσω των νεφρών (τουλάχιστον 81% της δόσης). Το 66% περίπου μιας δόσης C- τοπιραμάτη εκκρίθηκε αμετάβλητο στα ούρα σε διάστημα τεσσάρων ημερών. Μετά από δοσολόγηση δις ημερησίως με 50 mg και 100 mg τοπιραμάτης, η μέση νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 18 ml/min και 17 ml/min, αντιστοίχως. Υπάρχουν ενδείξεις νεφρικής σωληναριακής επαναρρόφησης της τοπιραμάτης. Αυτό υποστηρίχθηκε από μελέτες σε αρουραίους όπου η τοπιραμάτη συγχορηγήθηκε με προβενεσίδη και παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση στη νεφρική κάθαρση της τοπιραμάτης. Συνολικά, η κάθαρση στο πλάσμα είναι περίπου 20 έως 30 ml/min στους ανθρώπους μετά από χορήγηση από του στόματος.

Η τοπιραμάτη παρουσιάζει χαμηλή μεταβλητότητα στις συγκεντρώσεις του πλάσματος μεταξύ των διαφόρων ατόμων, και έχει, επομένως, προβλέψιμη φαρμακοκινητική. Η φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης είναι γραμμική με κάθαρση πλάσματος σταθερή και την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα να αυξάνει κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο σε ένα εύρος 100 έως 400 mg απλής από του στόματος δόσης σε υγιείς εθελοντές. Οι ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία είναι δυνατό να χρειαστούν 4 έως 8 ημέρες προκειμένου να φθάσουν σε επίπεδα σταθερής κατάστασης στο πλάσμα. Η μέση Cmax μετά από πολλαπλές, δύο φορές την ημέρα, από του στόματος λαμβανόμενες δόσεις των 100 mg σε υγιή άτομα ήταν 6,76 μg/ml. Μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων από 50 και 100 mg τοπιραμάτης δύο φορές την ημέρα, η μέση ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα ήταν περίπου 21 ώρες.

Η ταυτόχρονη χορήγηση δόσεων τοπιραμάτης, 100 έως 400 mg δύο φορές την ημέρα, με φαινυτοΐνη ή καρβαμαζεπίνη δείχνει ανάλογες με τη δόση αυξήσεις στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της τοπαριμάτης.

Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα και τους νεφρούς μειώνεται στους ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία (CLCR ≤ 70 ml/min), όπως επίσης μειώνεται η κάθαρση από το πλάσμα στους ασθενείς σε τελικό στάδιο νεφροπάθειας. Ως εκ τούτου, αναμένονται υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα τοπιραμάτης σε σταθεροποιημένη κατάσταση για μια συγκεκριμένη δόση σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία σε σύγκριση με αυτούς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η τοπιραμάτη απομακρύνεται αποτελεσματικά από το πλάσμα με αιμοκάθαρση.

Η κάθαρση της τοπιραμάτης στο πλάσμα μειώνεται στους ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα δεν μεταβάλλεται στους ηλικιωμένους ασθενείς απουσία υποκείμενης νεφροπάθειας.

Παιδιατρικός πληθυσμός (φαρμακοκινητική, έως 12 ετών) Η φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης σε παιδιά, όπως και στους ενήλικες που λαμβάνουν επιπρόσθετη θεραπεία, είναι γραμμική, με κάθαρση ανεξάρτητη της δόσης και συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα, οι οποίες αυξάνονται κατ’ αναλογία με τη δόση. Τα παιδιά, παρόλα αυτά, έχουν μία υψηλότερη κάθαρση και βραχύτερη ημιπερίοδο ζωής. Συνεπώς, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της τοπιραμάτης για την ίδια δόση σε mg/kg μπορεί να είναι χαμηλότερες στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες. Όπως και στους ενήλικες, η επαγωγή αντιεπιληπτικών φαρμάκων από ηπατικά ένζυμα ελαττώνει τις συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα.

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα αντιεπιληπτικά, παρασκευάσματα κατά της ημικρανίας κωδικός ATC: N03A X11 Ο ακριβής μηχανισμός σύμφωνα με τον οποίο η τοπιραμάτη ασκεί τις αντιεπιληπτικές επιδράσεις και τις επιδράσεις…