JULIETTE — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΏΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ONOMAΣIA ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Juliette 2,5 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 2,5 mg τιβολόνη.

Έκδοχο(-α) με γνωστή δράση: κάθε δισκίο περιέχει 43,2 mg λακτόζη μονοϋδρική.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Λευκά έως υπόλευκα, στρογγυλά δισκία χωρίς επικάλυψη, με διάμετρο 6 mm και λοξοκομμένο άκρο, χωρίς καμία σήμανση.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

• Θεραπεία συμπτωμάτων που σχετίζονται με ανεπάρκεια οιστρογόνων σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, που βρίσκονται σε εμμηνόπαυση περισσότερο από ένα χρόνο.

• Πρόληψη της οστεοπόρωσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με υψηλό κίνδυνο μελλοντικών καταγμάτων, στις οποίες άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εγκεκριμένα για την πρόληψη της οστεοπόρωσης δεν είναι καλώς ανεκτά ή αντενδείκνυνται. (Βλ. επίσης παράγραφο 5.1)

Για όλες τις γυναίκες, η απόφαση για τη συνταγογράφηση του Juliette θα πρέπει να βασίζεται στην αξιολόγηση των συνολικών κινδύνων για την κάθε ασθενή εξατομικευμένα και, ιδιαίτερα στις γυναίκες άνω των 60 ετών, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη και ο κίνδυνος για εγκεφαλικό επεισόδιο (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η δοσολογία είναι ένα δισκίο την ημέρα. Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται αμάσητα με τη βοήθεια νερού ή άλλου υγρού, κατά προτίμηση την ίδια ώρα κάθε ημέρα.

Για την έναρξη και τη συνέχιση της αντιμετώπισης των μετεμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων, πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση και για το συντομότερο χρονικό διάστημα (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Δεν πρέπει να προστίθεται ξεχωριστά ένα προγεσταγόνο στη θεραπεία με το Juliette.

Έναρξη του Juliette Οι γυναίκες με φυσική εμμηνόπαυση πρέπει να ξεκινήσουν τη θεραπεία με το Juliette τουλάχιστον 12 μήνες μετά την τελευταία φυσιολογική εμμηνορρυσία. Στην περίπτωση χειρουργικής εμμηνόπαυσης, η θεραπεία με το Juliette μπορεί να ξεκινήσει αμέσως. Γυναίκες στις οποίες χορηγείται αγωγή με ανάλογα της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH), για παράδειγμα, για ενδομητρίωση, μπορούν να ξεκινήσουν τη θεραπεία με το Juliette αμέσως.

Οποιαδήποτε μη κανονική/μη προγραμματισμένη κολπική αιμορραγία, είτε όταν η γυναίκα λαμβάνει Θ.Ο.Υ είτε όχι, πρέπει να διερευνάται προκειμένου να αποκλειστεί η ύπαρξη κακοήθειας πριν την έναρξη της θεραπείας με -το Juliette (βλ. παράγραφο 4.3).

Αλλάζοντας από διαδοχικού ή συνεχούς συνδυασμού σκεύασμα Θ.Ο.Υ.

Εάν αλλάζουν από ένα διαδοχικού συνδυασμού σκεύασμα Θ.Ο.Υ., η θεραπεία με το Juliette πρέπει να ξεκινά αμέσως μετά τη συμπλήρωση της προηγούμενης αγωγής. Εάν αλλάζουν από ένα συνεχούς συνδυασμού σκεύασμα Θ.Ο.Υ., τότε η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει οποτεδήποτε.

Παράλειψη δόσης Σε περίπτωση που ξεχαστεί κάποια δόση, η ασθενής μπορεί να τη λάβει αμέσως μόλις το θυμηθεί εκτός αν έχει παρέλθει διάστημα μεγαλύτερο των 12 ωρών. Σε αυτήν την περίπτωση, η ασθενής πρέπει να παραλείψει τη δόση και να πάρει την επόμενη δόση κανονικά στη συνηθισμένη ώρα. Η παράλειψη κάποιας δόσης αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης αιμορραγίας εκ διαφυγής και κηλίδων αίματος.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει σχετική χρήση της τιβολόνης στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Ηλικιωμένες γυναίκες Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για τις ηλικιωμένες γυναίκες. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία στη θεραπεία γυναικών ηλικίας άνω των 65 ετών.

Τρόπος χορήγησης Για χρήση από το στόμα.

4.3 Αντενδείξεις

- Κύηση και γαλουχία

- Γνωστός καρκίνος του μαστού, ιστορικό καρκίνου του μαστού ή υποψία ύπαρξης καρκίνου του μαστού – η τιβολόνη αύξησε τον κίνδυνο υποτροπής του καρκίνου του μαστού σε μία δοκιμή ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο.

- Γνωστοί ή πιθανολογούμενοι οιστρογονο-εξαρτώμενοι κακοήθεις όγκοι (π.χ. καρκίνος του ενδομητρίου)

- Κολπική αιμορραγία άγνωστης αιτιολογίας

- Υπερπλασία ενδομητρίου που δεν έχει υποβληθεί σε θεραπεία

- Προηγούμενη ιδιοπαθής ή ενεργός φλεβική θρομβοεμβολή (εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή)

- Γνωστές θρομβοφιλικές διαταραχές (π.χ. ανεπάρκεια πρωτεΐνης C, πρωτεΐνης S ή αντιθρομβίνης, βλ.

παράγραφο 4.4)

- Οποιοδήποτε ιστορικό αρτηριακής θρομβοεμβολικής νόσου [π.χ. στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (TIA)]

- Οξεία ηπατική νόσος ή ιστορικό ηπατικής νόσου, εφόσον οι δείκτες της ηπατικής λειτουργίας δεν έχουν επανέλθει σε φυσιολογικές τιμές

- Πορφυρία

- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Για τη θεραπεία των μετεμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων, το Juliette πρέπει να ξεκινά μόνο για τα συμπτώματα που επηρεάζουν αρνητικά την ποιότητα ζωής. Σε όλες τις περιπτώσεις, πρέπει να σταθμίζεται προσεκτικά ο κίνδυνος έναντι του οφέλους τουλάχιστον μία φορά το χρόνο και το Juliette πρέπει να συνεχίζεται μόνο για όσο χρονικό διάστημα το όφελος υπερισχύει του κινδύνου.

Οι κίνδυνοι για εγκεφαλικό, καρκίνο του μαστού και, στις γυναίκες με άθικτη μήτρα, καρκίνο του ενδομητρίου (βλ. παρακάτω και στην παράγραφο 4.8), πρέπει να αξιολογούνται για κάθε γυναίκα, υπό το πρίσμα των ατομικών της παραγόντων κινδύνου και έχοντας κατά νου τη συχνότητα και τα χαρακτηριστικά

των δύο αυτών καρκίνων και του εγκεφαλικού, σε σχέση με την ανταπόκριση στη θεραπεία τους, τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα.

Υπάρχουν περιορισμένες αποδείξεις αναφορικά με τους κινδύνους που σχετίζονται με τη Θ.Ο.Υ. ή την τιβολόνη στην αγωγή της πρόωρης εμμηνόπαυσης. Εντούτοις, λόγω των χαμηλών επιπέδων απόλυτου κινδύνου στις νεότερες γυναίκες, ο λόγος οφέλους – κινδύνου μπορεί να είναι ευνοϊκότερος για αυτές τις γυναίκες παρά για εκείνες μεγαλύτερης ηλικίας.

Ιατρική εξέταση/παρακολούθηση Πριν την έναρξη ή την επαναχορήγηση Θ.Ο.Υ. ή τιβολόνης, θα πρέπει να λαμβάνεται πλήρες ατομικό και οικογενειακό ιατρικό ιστορικό. Η φυσική εξέταση (συμπεριλαμβανομένης της πυέλου και των μαστών) θα πρέπει να γίνεται με βάση το ιστορικό αυτό και με βάση τις αντενδείξεις και τις προειδοποιήσεις κατά τη χρήση.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συνιστώνται περιοδικοί προληπτικοί έλεγχοι, η φύση και η συχνότητα των οποίων θα εξατομικεύονται για κάθε γυναίκα. Θα πρέπει να δίνονται συμβουλές στις γυναίκες σχετικά με ποιες μεταβολές στους μαστούς θα πρέπει να αναφέρουν στον γιατρό τους ή τον νοσηλευτή τους (βλ.

«Καρκίνος του Μαστού» παρακάτω). Παρακλινικές εξετάσεις, συμπεριλαμβανόμενης της μαστογραφίας, θα πρέπει να εκτελούνται σύμφωνα με τις ισχύουσες αποδεκτές πρακτικές ελέγχου, τροποποιημένες ανάλογα με τις κλινικές ανάγκες της κάθε ασθενούς.

Παθήσεις που απαιτούν παρακολούθηση Αν υπάρχει οποιαδήποτε από τις παρακάτω παθήσεις ή έχει εμφανιστεί στο παρελθόν ή/και έχει επιδεινωθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή κατά τη διάρκεια προηγούμενης ορμονικής θεραπείας, η ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι οι παθήσεις αυτές μπορεί να επανεμφανιστούν ή να επιδεινωθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Juliette, και συγκεκριμένα:

- Λειομύωμα (ινομυώματα μήτρας) ή ενδομητρίωση

- Παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικές διαταραχές (βλ. παρακάτω)

- Παράγοντες κινδύνου για οιστρογονοεξαρτώμενους όγκους, π.χ. καρκίνος μαστού σε συγγενείς 1ου βαθμού

- Υπέρταση

- Ηπατικές διαταραχές (π.χ. αδένωμα ήπατος)

- Σακχαρώδης διαβήτης με ή χωρίς αγγειακές επιπλοκές

- Χολολιθίαση

- Ημικρανία ή (ισχυρή) κεφαλαλγία

- Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος

- Ιστορικό υπερπλασίας του ενδομητρίου (βλ. παρακάτω)

- Επιληψία

- Άσθμα

- Ωτοσκλήρυνση Λόγοι για άμεση διακοπή της θεραπείας:

Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση που διαπιστωθεί κάποια αντένδειξη και στις παρακάτω περιπτώσεις:

- Ίκτερος ή επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας

- Σημαντική αύξηση της αρτηριακής πίεσης

- Νέα εμφάνιση κεφαλαλγίας τύπου ημικρανίας

- Εγκυμοσύνη Υπερπλασία ενδομητρίου και καρκίνωμα Τα διαθέσιμα στοιχεία από τις τυχαιοποιημένες μελέτες είναι αντικρουόμενα, ωστόσο, οι μελέτες παρατήρησης έχουν σταθερά δείξει πως οι γυναίκες στις οποίες χορηγείται τιβολόνη στην κανονική καθημερινή πρακτική είναι σε αυξημένο κίνδυνο να διαγνωστούν με καρκίνο του ενδομητρίου (βλ. επίσης παράγραφο 4.8). Σε αυτές τις μελέτες ο κίνδυνος αυξάνεται με αυξανόμενη τη διάρκεια χρήσης. Η τιβολόνη αυξάνει το πάχος των τοιχωμάτων του ενδομητρίου, όπως αυτό μετρήθηκε με ενδοκολπικό υπέρηχο.

Κατά τη διάρκεια των πρώτων μηνών της θεραπείας, ενδέχεται να παρουσιαστεί αιμορραγία εκ διαφυγής και εμφάνιση κηλίδων αίματος (βλ. παράγραφο 5.1). Οι γυναίκες πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν

οποιαδήποτε αιμορραγία εκ διαφυγής ή εμφάνιση κηλίδων αίματος εάν αυτά τα φαινόμενα είναι ακόμη παρόντα έπειτα από 6 μήνες θεραπείας εάν ξεκινούν κατόπιν αυτού του χρονικού διαστήματος ή συνεχίζονται μετά τη διακοπή της θεραπείας. Η γυναίκα θα πρέπει να παραπέμπεται για γυναικολογική εξέταση, η οποία είναι πιθανό να περιλαμβάνει βιοψία του ενδομητρίου, ώστε να αποκλειστεί η ενδομήτριος κακοήθεια.

Καρκίνος του μαστού Μια μετα-ανάλυση επιδημιολογικών μελετών, που περιλαμβάνει τη Μελέτη Million Women (MWS), υπέδειξε σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του μαστού που σχετίζεται με τη χρήση δόσης 2,5 mg. Ο κίνδυνος καθίσταται εμφανής εντός 3 ετών χρήσης και αυξάνεται με τη διάρκεια της λήψης (βλ. παράγραφο 4.8).

Μετά από τη διακοπή της θεραπείας, ο αυξημένος κίνδυνος θα μειωθεί με την πάροδο του χρόνου και ο χρόνος που απαιτείται για να επανέλθει στα κανονικά επίπεδα εξαρτάται από τη διάρκεια της προηγούμενης χρήσης της Θ.Ο.Υ. Όταν η Θ.Ο.Υ. λαμβάνεται για περισσότερο από 5 χρόνια, ο κίνδυνος ενδέχεται να παραμένει για 10 χρόνια ή περισσότερο.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την παραμονή του κινδύνου μετά από τη διακοπή χρήσης για την τιβολόνη, ωστόσο μια παρόμοια επίπτωση δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Η Θ.Ο.Υ., ιδιαίτερα η συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνου-προγεσταγόνου, αυξάνει την πυκνότητα στις εικόνες της μαστογραφίας, γεγονός, που μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς τον ακτινολογικό εντοπισμό του καρκίνου του μαστού.

Καρκίνος των ωοθηκών Ο καρκίνος των ωοθηκών είναι πολύ σπανιότερος από τον καρκίνο του μαστού.

Τα επιδημιολογικά στοιχεία από μια μεγάλη μετα-ανάλυση δείχνουν έναν ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο σε γυναίκες που λαμβάνουν Θ.Ο.Υ. μόνο με οιστρογόνο ή συνδυασμένη Θ.Ο.Υ. οιστρογόνου-προγεσταγόνου, ο οποίος γίνεται εμφανής εντός 5 ετών χρήσης και μειώνεται με το χρόνο μετά τη διακοπή.

Κάποιες άλλες μελέτες, περιλαμβανομένης της μελέτης της Women's Health Initiative (WHI), δείχνουν ότι η χρήση συνδυασμένων Θ.Ο.Υ. μπορεί να συνδέεται με παρόμοιο ή ελαφρώς μικρότερο κίνδυνο (βλ.

παράγραφο 4.8).

Η μελέτη Million Women Study έδειξε ότι ο σχετικός κίνδυνος για καρκίνο των ωοθηκών με τη χρήση τιβολόνης ήταν παρόμοιος με τον κίνδυνο που συνδέεται με τη χρήση άλλων τύπων Θ.Ο.Υ.

Φλεβική θρομβοεμβολική νόσος Η Θ.Ο.Υ. με οιστρογόνο ή οιστρογόνο και προγεσταγόνο έχει συσχετιστεί με κίνδυνο αυξημένο κατά 1,3-3 φορές για ανάπτυξη φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου (ΦΘΕΝ), π.χ. εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης ή πνευμονικής εμβολής. Η συχνότητα εμφάνισης τέτοιου συμβάντος είναι πιθανότερη στο πρώτο έτος της Θ.Ο.Υ. παρά αργότερα (βλ. παράγραφο 4.8). Σε μία επιδημιολογική μελέτη που βασίστηκε σε βάση δεδομένων του Ηνωμένου Βασιλείου, ο κίνδυνος ΦΘΕΝ σε σύνδεση με την τιβολόνη ήταν μικρότερος από τον κίνδυνο που συνδέεται με τη συμβατική Θ.Ο.Υ., αλλά μικρό μόνο ποσοστό γυναικών ήταν τρέχουσες χρήστριες τιβολόνης και δεν μπορεί να αποκλειστεί μια μικρή αύξηση του κινδύνου σε σύγκριση με τη μη χρήση.

Οι ασθενείς με γνωστές θρομβοφιλικές καταστάσεις έχουν αυξημένο κίνδυνο ΦΘΕΝ και η Θ.Ο.Υ. ή η τιβολόνη μπορεί να επιτείνει τον κίνδυνο αυτό. Συνεπώς, η Θ.Ο.Υ. αντενδείκνυται στις ασθενείς αυτές (βλ.

παράγραφο 4.3).

Στους γενικά αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕΝ περιλαμβάνονται: η πρόσληψη οιστρογόνων, η μεγάλη ηλικία, η σοβαρή χειρουργική επέμβαση, η παρατεταμένη ακινητοποίηση, η παχυσαρκία (ΔΜΣ > 30 kg/m2), η κύηση/λοχεία, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) και ο καρκίνος. Δεν υπάρχει ομοφωνία σχετικά με τον πιθανό ρόλο των κιρσών στην ΦΘΕΝ. Όπως σε όλους τους μετεγχειρητικούς ασθενείς, μεγάλη προσοχή θα πρέπει να δίνεται στη λήψη μέτρων προφύλαξης για την πρόληψη της ΦΘΕΝ μετά το χειρουργείο. Όταν, μετά από μια προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση, πρόκειται να ακολουθήσει παρατεταμένη ακινητοποίηση, συνιστάται προσωρινή διακοπή της Θ.Ο.Υ. ή της

τιβολόνης 4 έως 6 εβδομάδες νωρίτερα, αν είναι εφικτό. Η αγωγή δεν θα πρέπει να ξαναρχίζει έως ότου η γυναίκα κινητοποιηθεί πλήρως.

Σε γυναίκες χωρίς ιατρικό ιστορικό ΦΘΕΝ, αλλά με συγγενή πρώτου βαθμού με ιστορικό θρόμβωσης σε νεαρή ηλικία, μπορεί να γίνεται προσυμπτωματικός έλεγχος έπειτα από προσεκτική ενημέρωσή τους για τους περιορισμούς του (μόνον ένα κλάσμα των θρομβοεμβολικών ανωμαλιών ανιχνεύεται με προσυμπτωματικό έλεγχο). Εάν ανιχνευτεί κάποια θρομβοεμβολική ανωμαλία που απομονώνεται σε μέλη της οικογενείας μαζί με θρόμβωση ή εάν η ανωμαλία είναι «σοβαρή» (π.χ. ανεπάρκεια αντιθρομβίνης, πρωτεΐνης S ή πρωτεΐνης C ή συνδυασμός ανωμαλιών), τότε η Θ.Ο.Υ. ή η τιβολόνη αντενδείκνυται.

Στις γυναίκες εκείνες που βρίσκονται ήδη υπό χρόνια αντιπηκτική αγωγή, θα πρέπει να γίνεται προσεκτική εκτίμηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου από τη Θ.Ο.Υ. ή την τιβολόνη.

Αν εμφανιστεί ΦΘΕΝ μετά την έναρξη της θεραπείας, το φάρμακο θα πρέπει να διακόπτεται. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να επικοινωνήσουν αμέσως με τον/την γιατρό τους, αν αντιληφθούν κάποιο πιθανό σύμπτωμα θρομβοεμβολής (π.χ. επώδυνο πρήξιμο ενός σκέλους, αιφνίδιο πόνο στο θώρακα, δύσπνοια).

Στεφανιαία αρτηριακή νόσος (CAD)

Δεν υπάρχει απόδειξη από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες προστασίας από έμφραγμα του μυοκαρδίου σε γυναίκες με ή χωρίς προϋπάρχουσα στεφανιαία νόσο, οι οποίες λάμβαναν Θ.Ο.Υ. μόνο με οιστρογόνο ή συνδυασμένη Θ.Ο.Υ. οιστρογόνου-προγεσταγόνου. Σε μια επιδημιολογική μελέτη που έκανε χρήση της βάσης δεδομένων GPRD, δεν βρέθηκαν αποδείξεις για προστασία από έμφραγμα του μυοκαρδίου σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που λάμβαναν τιβολόνη.

Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο Η τιβολόνη αυξάνει τον κίνδυνο ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου από τον πρώτο κιόλας χρόνο θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Το βασικό επίπεδο κινδύνου για εγκεφαλικό επεισόδιο εξαρτάται κυρίως από την ηλικία και επομένως, η επίδραση της τιβολόνης είναι μεγαλύτερη στις μεγαλύτερες ηλικίες.

Άλλες παθήσεις Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, όπως ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακα.

Το Juliette δεν προορίζεται για αντισυλληπτική χρήση.

Η θεραπεία με τιβολόνη οδηγεί σε μία μετρήσιμη δοσοεξαρτώμενη μείωση στα επίπεδα της HDL- χοληστερόλης (από -16,7% για τη δόση 1,25 mg έως -21,8% για τη δόση 2,5 mg μετά από 2 χρόνια). Τα επίπεδα των ολικών τριγλυκεριδίων και της λιποπρωτεΐνης (α) μειώνονται επίσης. Η μείωση στα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης και της VLDL-C δεν ήταν δοσοεξαρτώμενη. Τα επίπεδα της LDL-C ήταν αμετάβλητα. Η κλινική επίπτωση αυτών των ευρημάτων δεν είναι ακόμη γνωστή.

Τα οιστρογόνα μπορεί να προκαλέσουν κατακράτηση υγρών, συνεπώς ασθενείς με καρδιακή ή νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Γυναίκες με προϋπάρχουσα υπερτριγλυκεριδαιμία πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη θεραπεία οιστρογονικής υποκατάστασης ή τη Θ.Ο.Υ., καθώς, κατά τη θεραπεία αυτής της πάθησης με οιστρογόνα, έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις μεγάλης αύξησης των τριγλυκεριδίων πλάσματος, η οποία οδηγεί σε παγκρεατίτιδα.

Η θεραπεία με τιβολόνη οδηγεί σε πολύ μικρή μείωση της δεσμευτικής σφαιρίνης της θυροξίνης (TBG) και της ολικής Τ4. Τα επίπεδα της ολικής Τ3 είναι αμετάβλητα. Η τιβολόνη μειώνει τα επίπεδα της δεσμευτικής σφαιρίνης των στεροειδών ορμονών του φύλου (sex hormone-binding globulin, SHBG), ενώ τα επίπεδα της δεσμευτικής σφαιρίνης των κορτικοστεροειδών (corticoid binding globulin, CBG) και της κορτιζόλης που είναι στην κυκλοφορία δεν επηρεάζονται.

Η χρήση Θ.Ο.Υ. δεν βελτιώνει τη γνωστική λειτουργία. Υπάρχουν κάποια στοιχεία για αυξημένο κίνδυνο πιθανής άνοιας σε γυναίκες που ξεκινούν τη χρήση συνεχούς συνδυασμένης Θ.Ο.Υ. ή Θ.Ο.Υ. μόνο με οιστρογόνο μετά την ηλικία των 65 ετών.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η δράση των αντιπηκτικών μπορεί να ενισχυθεί, καθώς, κατά την θεραπεία με Juliette, μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση της ινωδολυτικής δραστηριότητας. Η επίδραση αυτή έχει αποδειχθεί με τη βαρφαρίνη.

Επομένως, απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση του Juliette και αντιπηκτικών, ιδιαίτερα όταν ξεκινά ή διακόπτεται η ταυτόχρονη αγωγή με Juliette. Εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να προσαρμόζεται η δόση της βαρφαρίνης.

Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες όσον αφορά στις φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με την τιβολόνη. Μία in vivo μελέτη έδειξε ότι η ταυτόχρονη αγωγή με τιβολόνη επηρεάζει σε μέτριο βαθμό τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της μιδαζολάμης, υποστρώματος 3Α4 του κυτοχρώματος P450. Με βάση αυτό, φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με άλλα υποστρώματα CYP3A4 ίσως είναι αναμενόμενες.

Ουσίες που προκαλούν επαγωγή των ηπατικών ενζύμων CYP3A4 όπως τα βαρβιτουρικά, η καρβαμαζεπίνη, οι υδαντοΐνες και η ριφαμπικίνη, μπορεί να αυξήσουν τον μεταβολισμό της τιβολόνης, μειώνοντας έτσι τη θεραπευτική δράση της.

Φυτικά παρασκευάσματα που περιέχουν βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum), μπορεί να επαγάγουν το μεταβολισμό των οιστρογόνων και των προγεσταγόνων μέσω της οδού CYP3A4. Από κλινική άποψη, ο αυξημένος μεταβολισμός οιστρογόνων και προγεσταγόνων μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη δραστικότητα και αλλαγές στο αιμορραγικό προφίλ της μήτρας.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Το Juliette αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3). Αν μια γυναίκα μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει το Juliette, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί άμεσα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά στοιχεία από τη χρήση της τιβολόνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος στον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Θηλασμός Το Juliette αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Σε μελέτες σε ζώα, η τιβολόνη είχε αντι-γονιμοποιητικές επιδράσεις λόγω των ορμονικών της ιδιοτήτων.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η τιβολόνη δεν έχει καμία γνωστή επίδραση στην προσοχή και στη συγκέντρωση.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Αυτή η ενότητα περιγράφει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που καταγράφηκαν σε 21 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (συμπεριλαμβανομένης της μελέτης LIFT), σε 4079 γυναίκες που λάμβαναν θεραπευτικές δόσεις (1,25 ή 2,5 mg) τιβολόνης και σε 3476 γυναίκες που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η διάρκεια της θεραπείας σε αυτές τις μελέτες κυμάνθηκε από 2 μήνες έως 4,5 έτη. Ο πίνακας 1 απεικονίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν σε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη συχνότητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τιβολόνη από ότι με εικονικό φάρμακο.

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες της τιβολόνης Κατηγορία Οργανικού Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Συστήματος (1/100 έως <1/10) (1/1.000 έως <1/100) (1/10.000 έως <1/1.000)

Μεταβολικές και Οίδημα** διατροφικές διαταραχές Διαταραχές Άλγος κάτω κοιλιακής Κοιλιακή δυσφορία** γαστρεντερικού χώρας συστήματος Διαταραχές δέρματος Ασυνήθιστη τριχοφυΐα Ακμή Κνησμός** και υποδόριου ιστού Διαταραχές Κολπικό έκκριμα Δυσφορία μαστού αναπαραγωγικού Πάχυνση του Μυκητιασική λοίμωξη συστήματος και μαστού ενδομητρίου Κολπική μυκητίαση Μετεμμηνοπαυσιακή Άλγος στις θηλές αιμορραγία Ευαισθησία μαστού Κνησμός γεννητικών οργάνων Κολπική καντιντίαση Κολπική αιμορραγία Άλγος πυέλου Δυσπλασία τραχήλου μήτρας Εκκρίσεις γεννητικών οργάνων Αιδοιοκολπίτιδα Παρακλινικές εξετάσεις Αύξηση σωματικού βάρους Μη φυσιολογικό τραχηλικό επίχρισμα* *Στην πλειονότητά τους επρόκειτο για καλοήθεις αλλαγές. Η παθολογία του τραχήλου της μήτρας (καρκίνωμα τραχήλου μήτρας) δεν αυξήθηκε με την τιβολόνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

**Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταυτοποιήθηκαν μέσω της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Η κατηγορία συχνότητας εκτιμήθηκε με βάση σχετικές κλινικές δοκιμές.

Κατά τη χρήση του προϊόντος στην αγορά, άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες, που παρατηρήθηκαν περιλαμβάνουν: ζάλη, εξάνθημα, σμηγματορροϊκή δερματίτιδα, κεφαλαλγία, ημικρανία, οπτικές διαταραχές (συμπεριλαμβανομένης θολής όρασης), καταθλιπτική διάθεση, επιδράσεις στο μυοσκελετικό σύστημα όπως αρθραλγία ή μυαλγία και μεταβολές στις παραμέτρους της ηπατικής λειτουργίας.

Κίνδυνος καρκίνου του μαστού Έχει αναφερθεί κίνδυνος για εμφάνιση καρκίνου του μαστού αυξημένος έως και κατά 2 φορές σε γυναίκες που λαμβάνουν συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνου-προγεσταγόνου για περισσότερα από 5 έτη.

Ο αυξημένος κίνδυνος για τους χρήστες μονοθεραπείας οιστρογόνων και θεραπείας τιβολόνης είναι χαμηλότερος από αυτόν που παρατηρείται στους χρήστες συνδυασμών οιστρογόνων/προγεσταγόνων.

Το επίπεδο κινδύνου εξαρτάται από τη διάρκεια της χρήσης (βλ. παράγραφο 4.4).

Παρατίθενται τα αποτελέσματα της μεγαλύτερης επιδημιολογικής μελέτης (Million Women Study).

Πίνακας 2 Μελέτη Million Women Study – Εκτιμώμενος επιπρόσθετος κίνδυνος καρκίνου του μαστού έπειτα από χρήση 5 ετών

Κίνδυνος καρκίνου του ενδομητρίου Μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ακέραια μήτρα Ο κίνδυνος καρκίνου του ενδομητρίου είναι περίπου 5 για κάθε 1000 γυναίκες με ακέραια μήτρα που δεν κάνει χρήση Θ.Ο.Υ. ή τιβολόνης.

Στην τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη η οποία περιελάμβανε γυναίκες οι οποίες δεν είχαν υποβληθεί σε προσυμπτωματικό έλεγχο για ανωμαλίες του ενδομητρίου, και επομένως αντανακλούσε την κλινική πρακτική, αναφέρθηκε ο υψηλότερος κίνδυνος για καρκίνο του ενδομητρίου (μελέτη LIFT, μέσος όρος ηλικίας 68 έτη). Σε αυτήν τη μελέτη, καμία περίπτωση καρκίνου του ενδομητρίου δεν διαγνώστηκε στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n= 1.773) μετά από 2,9 έτη, σε σύγκριση με 4 περιπτώσεις καρκίνου του ενδομητρίου στην ομάδα της τιβολόνης (n= 1.746). Αυτό αντιστοιχεί στη διάγνωση 0,8 επιπρόσθετων περιστατικών καρκίνου του ενδομητρίου σε κάθε 1000 γυναίκες που χρησιμοποίησαν τιβολόνη για ένα έτος σε αυτήν τη μελέτη (βλ. παράγραφο 4.4).

Καρκίνος των ωοθηκών Η χρήση Θ.Ο.Υ. μόνο με οιστρογόνο ή συνδυασμένης Θ.Ο.Υ. οιστρογόνου-προγεσταγόνου, έχει συσχετιστεί με ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο διάγνωσης καρκίνου των ωοθηκών (βλ. παράγραφο 4.4).

Μια μετα-ανάλυση από 52 επιδημιολογικές μελέτες έδειξε αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών σε γυναίκες που χρησιμοποιούν σήμερα Θ.Ο.Υ. σε σύγκριση με εκείνες που δεν έχουν ποτέ χρησιμοποιήσει Θ.Ο.Υ. (Σχετ. Κίνδυνος 1,43, 95% Διάστ. Εμπιστ. 1,31-1,56). Για τις γυναίκες ηλικίας 50 έως 54 ετών που λαμβάνουν Θ.Ο.Υ. επί 5 έτη, αυτό έχει ως αποτέλεσμα περίπου 1 επιπλέον περίπτωση ανά 2000 χρήστριες.

Σε γυναίκες ηλικίας 50 έως 54 ετών που δεν λαμβάνουν Θ.Ο.Υ., κατά μέσο όρο 2 γυναίκες στις 2.000 θα διαγνωσθούν με καρκίνο των ωοθηκών σε ένα διάστημα 5 ετών.

Στη μελέτη Million Women Study, η λήψη τιβολόνης επί 5 έτη είχε ως αποτέλεσμα 1 επιπλέον περίπτωση ανά 2.500 χρήστριες (βλ. παράγραφο 4.4).

Κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής Η Θ.Ο.Υ. έχει συσχετισθεί με σχετικό κίνδυνο αυξημένο κατά 1,3-3 φορές για εμφάνιση φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου (ΦΘΕΝ), π.χ. εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης ή πνευμονικής εμβολής. Η συχνότητα εμφάνισης τέτοιου συμβάντος είναι πιθανότερη στο πρώτο έτος της χρήσης Θ.Ο.Υ. (βλ.

παράγραφο 4.4).

Παρατίθενται τα αποτελέσματα από τις μελέτες WHI.

Πίνακας 3 Μελέτες WHI - Επιπρόσθετος κίνδυνος ΦΘΕΝ έπειτα από χρήση 5 ετών

*4: Μελέτη σε γυναίκες χωρίς μήτρα Κίνδυνος στεφανιαίας νόσου

- Ο κίνδυνος στεφανιαίας νόσου είναι ελαφρώς αυξημένος σε χρήστριες συνδυασμένης Θ.Ο.Υ.

οιστρογόνου-προγεσταγόνου για ηλικίες άνω των 60 ετών (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία ότι ο κίνδυνος εμφράγματος μυοκαρδίου με τιβολόνη είναι διαφορετικός από ό,τι ο κίνδυνος με άλλη Θ.Ο.Υ.

Κίνδυνος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου

- Αυτός ο σχετικός κίνδυνος δεν εξαρτάται από την ηλικία ή τη διάρκεια της χρήσης, αλλά, καθώς ο βασικός κίνδυνος είναι έντονα εξαρτώμενος από την ηλικία, ο συνολικός κίνδυνος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου στις γυναίκες που χρησιμοποιούν Θ.Ο.Υ. ή τιβολόνη θα αυξηθεί με την πάροδο της ηλικίας (βλ. παράγραφο 4.4).

- Η χρήση θεραπείας μόνο με οιστρογόνο και θεραπείας με οιστρογόνο + προγεσταγόνο συνδέεται με έως 1,5 φορές αυξημένο σχετικό κίνδυνο ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου. Ο κίνδυνος αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου δεν αυξάνεται κατά τη διάρκεια χρήσης της Θ.Ο.Υ.

- Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη με διάρκεια 2,9 έτη έχει υπολογίσει αύξηση κατά 2,2 φορές του κινδύνου εγκεφαλικού επεισοδίου σε γυναίκες (μέση ηλικία 68 έτη) που χρησιμοποίησαν 1,25 mg τιβολόνης (28/2249) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (13/2257). Η πλειονότητα των εγκεφαλικών επεισοδίων (80%) ήταν ισχαιμικά.

- Ο βασικός κίνδυνος για εγκεφαλικό επεισόδιο είναι έντονα εξαρτώμενος από την ηλικία. Κατά συνέπεια, η αρχική συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου σε ένα διάστημα 5 ετών εκτιμάται να είναι 3 ανά 1.000 γυναίκες ηλικίας 50-59 ετών και 11 ανά 1.000 γυναίκες ηλικίας 60-69 ετών.

- Για τις γυναίκες που χρησιμοποιούν τιβολόνη για 5 έτη, ο αριθμός των επιπρόσθετων περιστατικών αναμένεται να είναι περίπου 4 ανά 1.000 χρήστριες ηλικίας 50-59 ετών και 13 ανά 1.000 χρήστριες ηλικίας 60- 69 ετών.

Πίνακας 4 Συνδυασμένες μελέτες WHI - Επιπρόσθετος κίνδυνος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου έπειτα από χρήση 5 ετών (*5)

*550 :- 5δε9ν έγινε διαφοροποίηση8 μεταξύ ισχαιμικού και αιμο1ρ,ρ3α (γ1ι,κ1ο-ύ1 ,ε6γ)κ εφαλικού επεισ3ο δ(ί1ο-υ5 )

Οι άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με οιστρογόνο/προγεσταγόνο:

- Νόσος χοληδόχου κύστης

- Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: χλόασμα, πολύμορφο ερύθημα, οζώδες ερύθημα, αγγειακή πορφύρα

- Πιθανή άνοια πάνω από την ηλικία των 65 ετών (βλ. παράγραφο 4.4)

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του:Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Η οξεία τοξικότητα της τιβολόνης στα ζώα είναι πολύ μικρή. Ως εκ τούτου, δεν αναμένονται τοξικά συμπτώματα ακόμα και σε περίπτωση ταυτόχρονης λήψης πολλών δισκίων. Σε περιπτώσεις οξείας υπερδοσολογίας, είναι πιθανόν να εμφανιστούν ναυτία, έμετος και κολπική αιμορραγία στις γυναίκες.

Συγκεκριμένα αντίδοτα δεν είναι γνωστά. Αν είναι απαραίτητο, μπορεί να δοθεί συμπτωματική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: κωδικός ATC: G03CX01, άλλα οιστρογόνα Αφού χορηγηθεί από το στόμα, η τιβολόνη μεταβολίζεται γρήγορα σε τρία συστατικά, που συμβάλλουν στο φαρμακοδυναμικό προφίλ του Juliette. Δύο από τους μεταβολίτες (3-OH-τιβολόνη και 3-OH-τιβολόνη)

έχουν οιστρογονική δράση, ενώ ο τρίτος μεταβολίτης (4-ισομερές της τιβολόνης) έχει προγεσταγονική και ανδρογονική δράση.

Η τιβολόνη υποκαθιστά τη μείωση της παραγωγής των οιστρογόνων στην μετεμμηνοπαυσιακή γυναίκα και ανακουφίζει από τα εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα. Η τιβολόνη προλαμβάνει την απώλεια οστικής μάζας που ακολουθεί την εμμηνόπαυση ή την ωοθηκεκτομή.

Πληροφορίες για την τιβολόνη από τις κλινικές μελέτες:

Ανακούφιση των συμπτωμάτων οιστρογονικής ανεπάρκειας.

Η ανακούφιση από τα εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα παρατηρείται γενικά μέσα στις πρώτες λίγες εβδομάδες της θεραπείας.

Επιδράσεις στο ενδομήτριο και στο αιμορραγικό προφίλ.

Υπάρχουν αναφορές υπερπλασίας και καρκίνου του ενδομητρίου σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με τιβολόνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Αμηνόρροια έχει αναφερθεί στο 88% των γυναικών που λάμβαναν τιβολόνη 2,5 mg έπειτα από 12 μήνες θεραπείας. Αιμορραγία εκ διαφυγής ή/και κηλίδες αίματος αναφέρθηκαν στο 32,6% των γυναικών κατά τους 3 πρώτους μήνες θεραπείας και στο 11,6% των γυναικών έπειτα από 11-12 μήνες χρήσης.

Πρόληψη της οστεοπόρωσης Η ανεπάρκεια οιστρογόνων κατά την εμμηνόπαυση συνδέεται με αυξημένη οστική αλλαγή και μείωση της οστικής μάζας. Η προστασία φαίνεται να είναι αποτελεσματική για όσο διάστημα συνεχίζεται η θεραπεία.

Μετά τη διακοπή της Θ.Ο.Υ., η οστική μάζα χάνεται με ρυθμό παρόμοιο με αυτήν των γυναικών που δεν λαμβάνουν θεραπεία.

Στη μελέτη LIFT, η τιβολόνη μείωσε τον αριθμό των γυναικών (μέσος όρος ηλικίας 68 έτη) με νέα σπονδυλικά κατάγματα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια των 3 ετών της αγωγής (ITT:

σχετικός λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων της τιβολόνης προς εικονικό φάρμακο 0,57. 95% CI [0,42, 0,78]).

Έπειτα από 2 έτη θεραπείας με τιβολόνη (2,5 mg), η αύξηση της οστικής πυκνότητας στην οσφυϊκή μοίρα ήταν 2,6 ± 3,8%. Το ποσοστό των γυναικών στις οποίες διατηρήθηκε ή αυξήθηκε η οστική πυκνότητα στην

οσφυϊκή χώρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ήταν 76%. Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώθηκαν και από μια δεύτερη μελέτη.

Η τιβολόνη (2,5 mg) είχε, επίσης, επίδραση στην οστική πυκνότητα του ισχίου. Σε μία μελέτη, η αύξηση έπειτα από 2 έτη ήταν 0,7 ± 3,9% στον αυχένα του μηριαίου οστού και 1,7 ± 3,0% στο σύνολο του ισχίου.

Το ποσοστό των γυναικών στις οποίες διατηρήθηκε ή αυξήθηκε η οστική πυκνότητα στην περιοχή του ισχίου κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν 72,5%. Μια δεύτερη μελέτη έδειξε ότι η αύξηση έπειτα από 2 έτη ήταν 1,3 ± 5,1% στον αυχένα του μηριαίου οστού και 2,9 ± 3,4% στο σύνολο του ισχίου. Το ποσοστό των γυναικών στις οποίες διατηρήθηκε ή αυξήθηκε η οστική πυκνότητα στην περιοχή του ισχίου κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ήταν 84,7%.

Επιδράσεις στο μαστό Στις κλινικές μελέτες, δεν αυξήθηκε η μαστογραφική πυκνότητα στις γυναίκες που έλαβαν αγωγή με τιβολόνη σε σύγκριση με τις γυναίκες που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση και βιομετασχηματισμός Μετά τη χορήγηση από το στόμα, η τιβολόνη απορροφάται γρήγορα και εκτεταμένα. Χάρη στον ταχύ μεταβολισμό, τα επίπεδα της τιβολόνης στο πλάσμα είναι πολύ χαμηλά. Τα επίπεδα του 4-ισομερούς της τιβολόνης στο πλάσμα είναι, επίσης, πολύ χαμηλά. Κατά συνέπεια, κάποιες από τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους δεν μπορούσαν να προσδιοριστούν. Τα μέγιστα επίπεδα των 3-OH και 3-OH μεταβολιτών στο πλάσμα είναι υψηλότερα, αλλά δεν παρατηρείται συσσώρευση.

Πίνακας 5 Φαρμακοκινητικές παράμετροι της τιβολόνης (2,5 mg)

Τιβολόνη 3α-OH 3-OH  4 ισομερές μεταβολίτης μεταβολίτης ΜΔ ΠΔ ΜΔ ΠΔ ΜΔ ΠΔ ΜΔ ΠΔ C max 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,43 (ng/mL)

C - - - 1,88 - - - - average T (h) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,65 max T (h) - - 5,78 7,71 5,87 - - - C min - - - 0,23 - - - - (ng/mL)

AUC 0-24 - - 52,23 44,73 16,23 9,20 - - (ng/mL.h)

ΜΔ = Μονή (εφάπαξ) Δόση, ΠΔ = Πολλαπλή Δόση Αποβολή Η απέκκριση της τιβολόνης γίνεται κυρίως με τη μορφή συζευγμένων (κυρίως θειικών) μεταβολιτών. Μέρος της χορηγούμενης ουσίας απεκκρίνεται από τα ούρα, αλλά ως επί το πλείστον απομακρύνεται μέσω των κοπράνων.

Η κατανάλωση τροφής δεν έχει σημαντική επίδραση στο βαθμό της απορρόφησης.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι για την τιβολόνη και τους μεταβολίτες της βρέθηκαν να είναι ανεξάρτητες από τη νεφρική λειτουργία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες σε ζώα, η τιβολόνη είχε αντι-γονιμοποιητικές και εμβρυοτοξικές επιδράσεις, λόγω των ορμονικών ιδιοτήτων της. Η τιβολόνη δεν αποδείχτηκε τερατογόνος σε ποντίκια και αρουραίους. Εμφάνισε τερατογόνο δυναμικό σε κουνέλια, σε δοσολογία που προσέγγιζε την δόση πρόκλησης αποβολής (βλ.

παράγραφο 4.6). Η τιβολόνη δεν είναι γονοτοξική σε συνθήκες in vivo. Αν και παρατηρήθηκε κάποια καρκινογόνος δράση σε κάποια είδη αρουραίων (όγκοι του ήπατος) και ποντικών (όγκοι της ουροδόχου κύστης), η κλινική συσχέτιση δεν έχει επιβεβαιωθεί.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Το Juliette περιέχει:

- λακτόζη μονοϋδρική

- µαννιτόλη

- άμυλο πατάτας

- μαγνήσιο στεατικό

- ασκορβύλιο παλμιτικό

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 έτη.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασία τύπου "push-through" από διαφανές άχρωμο PVC-αλουμίνιο.

Μεγέθη συσκευασιών: κουτιά από χαρτόνι που περιέχουν 1, 3 ή 6 κυψέλες των 28 ή των 30 δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΙΟΥΛΙΑ ΚΑΙ ΕΙΡΗΝΗ ΤΣΕΤΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑ Α.Β.Ε.Ε. δ.τ. «INTERMED A.B.E.E.»

Καλυφτάκη 27, 145 64 Κηφισιά Τηλ.: 210 6253 905 Fax: 210 6253906 8. APIΘMOΣ(ΟI) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. HΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ