JULIETTE

Μηχανισμός δράσης

Αφού χορηγηθεί από το στόμα, η τιμπολόνη μεταβολίζεται γρήγορα σε τρία συστατικά, που συμβάλλουν στο φαρμακοδυναμικό προφίλ του Τιμπολόνη. Η τιμπολόνη έχει οιστρογονική, προγεσταγονική και ανδρογονική δράση. Δύο από τους μεταβολίτες (3-OH-τιμπολόνη και 3-OH-τιμπολόνη) έχουν οιστρογονική δράση, ενώ ο τρίτος μεταβολίτης (-ισομερές της τιμπολόνης) έχει προγεσταγονική και ανδρογονική δράση.

Το Τιμπολόνη υποκαθιστά την απώλεια της παραγωγής των οιστρογόνων στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και ανακουφίζει από τα εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα. Το Τιμπολόνη προλαμβάνει την οστική απώλεια που ακολουθεί την εμμηνόπαυση ή την ωοθηκεκτομή.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

• Ανακούφιση των συμπτωμάτων οιστρογονικής ανεπάρκειας
  • Η ανακούφιση από τα εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα παρατηρείται γενικά μέσα στις πρώτες λίγες εβδομάδες θεραπείας.
• Επιδράσεις στο ενδομήτριο και προφίλ αιμορραγίας
  • Υπάρχουν αναφορές υπερπλασίας και καρκίνου του ενδομητρίου σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Τιμπολόνη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
  • Αμηνόρροια έχει αναφερθεί στο 88% των γυναικών που λάμβαναν Τιμπολόνη 2,5 mg μετά από 12 μήνες θεραπείας. Αιμορραγία εκ διαφυγής και/ ή σταγονοειδής αιμορραγία αναφέρθηκαν στο 32,6% των γυναικών κατά τους 3 πρώτους μήνες θεραπείας και στο 11,6% των γυναικών μετά από 11-12 μήνες χρήσης.
• Πρόληψη της οστεοπόρωσης
  • Η ανεπάρκεια οιστρογόνων κατά τη διάρκεια της εμμηνόπαυσης συνδέεται με αυξημένη οστική εναλλαγή και μείωση της οστικής μάζας. Η προστασία φαίνεται να είναι αποτελεσματική για όσο διάστημα συνεχίζεται η θεραπεία. Μετά τη διακοπή της Θ.Ο.Υ., η απώλεια της οστικής μάζας είναι παρόμοια με αυτήν των γυναικών που δεν λαμβάνουν θεραπεία.
  • Στη μελέτη LIFT, το Τιμπολόνη μείωσε τον αριθμό των γυναικών (μέσος όρος 68 έτη) με νέα σπονδυλικά κατάγματα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια των 3 ετών της αγωγής (ITT: σχετικός λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων Τιμπολόνη προς εικονικό φάρμακο 0,57. 95%˙ CI [0,42, 0,78]).
  • Μετά από 2 χρόνια θεραπείας με Τιμπολόνη (2,5 mg), η αύξηση της οστικής πυκνότητας στην οσφυϊκή μοίρα ήταν 2,6 ± 3,8%. Το ποσοστό των γυναικών στις οποίες διατηρήθηκε ή αυξήθηκε η οστική πυκνότητα στην οσφυϊκή χώρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν 76%. Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώθηκαν και από μια δεύτερη κλινική μελέτη.
  • Το Τιμπολόνη (2,5 mg) είχε επίσης επίδραση στην οστική πυκνότητα του ισχίου. Σε μία μελέτη, η αύξηση μετά από 2 χρόνια ήταν 0,7 ± 3,9% στον αυχένα του μηριαίου οστού και 1,7 ± 3,0% στο σύνολο του ισχίου. Το ποσοστό των γυναικών στις οποίες διατηρήθηκε ή αυξήθηκε η οστική πυκνότητα στην περιοχή του ισχίου κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν 72,5%. Μια δεύτερη κλινική μελέτη έδειξε ότι η αύξηση μετά από 2 χρόνια ήταν 1,3 ± 5,1% στον αυχένα του μηριαίου οστού και 2,9 ± 3,4% στο σύνολο του ισχίου. Το ποσοστό των γυναικών στις οποίες διατηρήθηκε ή αυξήθηκε η οστική πυκνότητα στην περιοχή του ισχίου κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν 84,7%.
• Επιδράσεις στον μαστό.
  • Στις κλινικές μελέτες, δεν αυξήθηκε η μαστογραφική πυκνότητα στις γυναίκες που έλαβαν αγωγή με Τιμπολόνη σε σύγκριση με τις γυναίκες που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Μετά τη χορήγηση από το στόμα, η τιμπολόνη απορροφάται γρήγορα και σε μεγάλο βαθμό. Λόγω του γρήγορου μεταβολισμού, τα επίπεδα της τιμπολόνης στο πλάσμα είναι πολύ χαμηλά. Τα επίπεδα του -ισομερούς της τιμπολόνης στο πλάσμα είναι επίσης πολύ χαμηλά. Κατά συνέπεια, κάποιες από τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους δεν μπορούσαν να προσδιοριστούν. Τα μέγιστα επίπεδα των 3-OH και 3-OH μεταβολιτών στο πλάσμα είναι υψηλότερα αλλά δεν παρατηρείται συσσώρευση.

Πίνακας 4 Φαρμακοκινητικές παράμετροι του Τιμπολόνη (2,5 mg)

ΜΔ = Μονή (εφάπαξ) Δόση, ΠΔ = Πολλαπλή Δόση

Η απέκκριση της τιμπολόνης γίνεται κυρίως με τη μορφή συζευγμένων (κυρίως θειικών) μεταβολιτών. Μέρος της χορηγούμενης ουσίας απεκκρίνεται από τα ούρα, αλλά ως επί το πλείστον απομακρύνεται μέσω των κοπράνων.

Η κατανάλωση τροφής δεν έχει σημαντική επίδραση στον βαθμό της απορρόφησης.

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι για την τιμπολόνη και τους μεταβολίτες της βρέθηκαν να είναι ανεξάρτητες από τη νεφρική λειτουργία.

Μηχανισμός δράσης Αφού χορηγηθεί από το στόμα, η τιμπολόνη μεταβολίζεται γρήγορα σε τρία συστατικά, που συμβάλλουν στο φαρμακοδυναμικό προφίλ του Τιμπολόνη. Η τιμπολόνη έχει οιστρογονική, προγεσταγονική και ανδρογονική δράση. Δύο από τους μεταβολίτες…