KLAZIDEM — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

KLAZIDEM

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ & ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 500 mg κλαριθρομυκίνης..

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4. 1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το KLAZIDEM ενδείκνυται για τη θεραπεία λοιμώξεων προκαλούμενων από ευαίσθητους σε αυτό μικροοργανισμούς , όπως:

• Λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος συμπεριλαμβανομένης της:

• βρογχίτιδας και

• της πνευμονίας της κοινότητας. Για τη θεραπεία της πνευμονίας της κοινότητας χρησιμοποιούνται συνήθως συνδυασμοί αντιβιοτικών (κυρίως β-λακτάμη με μακρολίδη).

Σε κάθε περίπτωση πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία της πνευμονίας της κοινότητας.

• Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος συμπεριλαμβανόμενης της ρινοκολπίτιδας και της φαρυγγοαμυγδαλίτιδας. Ειδικά, στην στρεπτοκοκκική φαρυγγοαμυγδαλίτιδα θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως εναλλακτική θεραπεία, σε ασθενείς στους οποίους δεν μπορεί να χορηγηθεί η πρώτης εκλογής θεραπεία, που είναι η πενικιλίνη. Στο ρευματικό πυρετό, η κλαριθρομυκίνη είναι γενικά αποτελεσματική στην εκρίζωση των στρεπτόκοκκων του στοματοφάρυγγα. Ωστόσο, επί του παρόντος υπάρχουν μόνο περιορισμένα δεδομένα που να αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητά της στην προφύλαξη από το ρευματικό πυρετό.

• Λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων (π.χ. θυλακίτιδα, κυτταρίτιδα, ερυσίπελας)

• Συμπληρωματική θεραπεία (σε συνδυασμό με άλλα αντιφυματικά φάρμακα) για τη θεραπεία γενικευμένων ή εντοπισμένων λοιμώξεων οφειλόμενων σε άτυπα μυκοβακτηρίδια (π.χ. Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum και Mycobacterium kansasii)

• Εκρίζωση του Helicobacter pylori για την αντιμετώπιση του έλκους του δωδεκαδακτύλου και την πρόληψη των υποτροπών του, εφόσον χορηγείται σε συνδυασμό με αναστολείς της γαστρικής έκκρισης.

• Οδοντογενείς λοιμώξεις, ως φάρμακο δεύτερης επιλογής.

4. 2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Ενήλικες Η συνήθης συνιστώμενη δόση κλαριθρομυκίνης σε ενήλικες και παιδιά από 12 ετών και άνω, είναι ένα δισκίο των 250 mg δύο φορές την ημέρα. Σε βαρύτερες λοιμώξεις η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί σε 500 mg δύο φορές την ημέρα. Η συνήθης διάρκεια της θεραπείας είναι 6 έως 14 ημέρες.

Νεφρική Δυσλειτουργία Σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας και κάθαρση κρεατινίνης κάτω των 30 ml/min, η δοσολογία της κλαριθρομυκίνης μειώνεται στο ήμισυ, δηλ. 250 mg μία φορά την ημέρα ή 250 mg δύο φορές την ημέρα σε βαρύτερες λοιμώξεις. Η χορήγηση στους ασθενείς αυτούς δεν πρέπει να παρατείνεται πέρα των 14 ημερών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Τα δισκία με περιεκτικότητες 250 και 500 mg δε χορηγούνται σε παιδιά κάτω των 12 ετών.

Παιδιά κάτω των 12 ετών: Κλινικές μελέτες έχουν διεξαχθεί με την παιδιατρική μορφή κλαριθρομυκίνης σε παιδιά ηλικίας από 6 μηνών έως 12 ετών. Ως εκ τούτου, σε παιδιά κάτω των 12 ετών θα πρέπει να χορηγηθεί η παιδιατρική μορφή κλαριθρομυκίνης (κοκκία για πόσιμο εναιώρημα).

Δοσολογία σε ενήλικες ασθενείς με λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια:

Το KLAZIDEM πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα αντιμυκοβακτηριδιακά φάρμακα. Η συνιστώμενη δόση για τους ενήλικες είναι 500 mg δύο φορές ημερησίως.

Στις γενικευμένες λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια σε ασθενείς με AIDS, η θεραπεία συνεχίζεται όσο διατηρείται το κλινικό και αντιμικροβιακό όφελος.

Το KLAZIDEM θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλους αντιμυκοβακτηριδιακούς παράγοντες.

Η θεραπεία άλλων λοιμώξεων από μυκοβακτηρίδια πλην της φυματίωσης παρατείνεται όσο κρίνεται αναγκαίο από τον θεράποντα ιατρό.

Δοσολογία στην εκρίζωση του του Helicobacter pylori:

Τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα είναι τα ακόλουθα:

Τριπλό θεραπευτικό σχήμα:

KLAZIDEM 500 mg δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με αμοξικιλλίνη 1000 mg δύο φορές την ημέρα και ομεπραζόλη 20 mg 2 φορές την ημέρα για 7 ημέρες.

KLAZIDEM 500 mg δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με αμοξικιλλίνη 1000 mg δύο φορές την ημέρα και ομεπραζόλη 40 mg ημερησίως για 7 ημέρες.

Διπλό θεραπευτικό σχήμα:

KLAZIDEM 500 mg τρεις φορές την ημέρα για 14 ημέρες, σε συνδυασμό με αναστολείς της γαστρικής έκκρισης.

Δοσολογία στις οδοντογενείς λοιμώξεις:

250 mg δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στα μακρολιδικά αντιβιοτικά ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης με φάρμακα που περιέχουν αστεμιζόλη, σιζαπρίδη, πιμοζίδη και τερφεναδίνη καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε παράταση του διαστήματος QT (Συγγενής ή τεκμηριωμένη επίκτητη παράταση του διαστήματος QT) και καρδιακές αρρυθμίες, συμπεριλαμβανόμενης της κοιλιακής ταχυκαρδίας, της κοιλιακής μαρμαρυγής και της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) (βλ. παράγραφο 4.5).

Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση με τικαγρελόρη ή ρανολαζίνη.

Η ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (π.χ.

εργοταμίνη ή διυδροεργοταμίνη) αντενδείκνυται, καθώς μπορεί να οδηγήσει σε τοξικότητα από ερυσιβώδη όλυρα (βλ. παράγραφο 4.5).

Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης με από του στόματος μιδαζολάμη.

Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT ή κοιλιακής καρδιακής αρρυθμίας, συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA (στατίνες) που μεταβολίζονται εκτενώς μέσω του CYP3A4 (λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη), λόγω του αυξημένου κινδύνου μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης (βλ. παράγραφο 4.5).

Όπως με όλους τους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από ασθενείς που λαμβάνουν κολχικίνη.

Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με υποκαλιαιμία (κίνδυνος παράτασης του διαστήματος QT).

Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που πάσχουν από σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια σε συνδυασμό με νεφρική δυσλειτουργία.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Προειδοποιήσεις Δεν πρέπει να συνταγογραφείται κλαριθρομυκίνη σε έγκυες γυναίκες χωρίς προσεκτική εκτίμηση του οφέλους έναντι των κινδύνων, ιδίως κατά τους τρεις πρώτους μήνες της κύησης (βλ. παράγραφο 4.6).

Όπως με άλλα αντιβιοτικά, η μακροχρόνια χρήση ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα τον αποικισμό αυξημένου αριθμού μη ευαίσθητων βακτηρίων και μυκήτων. Εάν προκύψουν σοβαρές λοιμώξεις θα πρέπει να γίνεται η κατάλληλη θεραπεία.

Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.2).

Η κλαριθρομυκίνη μεταβολίζεται κυρίως από το ήπαρ. Συνεπώς απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση του φαρμάκου σε ασθενείς με επηρεασμένη ηπατική λειτουργία. Προσοχή απαιτείται επίσης όταν η κλαριθρομυκίνη χορηγείται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένων αυξημένων ηπατικών ενζύμων και ηπατοκυτταρικής και/ή χολοστατικής ηπατίτιδας, με ή χωρίς ίκτερο, έχει αναφερθεί με την κλαριθρομυκίνη. Η ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να είναι σοβαρή και είναι συνήθως αναστρέψιμη.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θανατηφόρου ηπατικής ανεπάρκειας (βλ. παράγραφο 4.8) που, γενικά έχει συσχετισθεί με σοβαρά υποκείμενα νοσήματα και/ή ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων. Μερικοί ασθενείς μπορεί να είχαν προϋπάρχουσα ηπατική νόσο ή μπορεί να είχαν ήδη λάβει άλλα ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να σταματήσουν τη θεραπεία και να επικοινωνήσουν με τον γιατρό τους εάν αναπτύσσονται σημεία και συμπτώματα ηπατικής νόσου, όπως ανορεξία, ίκτερος, σκουρόχρωμα ούρα, κνησμός ή κοιλιακή ευαισθησία.

Η χρήση οποιασδήποτε αντιμικροβιακής θεραπείας, όπως είναι η κλαριθρομυκίνη, μπορεί να επιλεγεί για τη θεραπεία λοίμωξης από Helicobacter pylori για μικροοργανισμούς που αναπτύσσουν αντοχή στα φάρμακα.

Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα έχει αναφερθεί με σχεδόν όλους τους αντιμικροβιακούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των μακρολιδών, και μπορεί να ποικίλλει σε βαρύτητα από ήπια έως απειλητική για τη ζωή.

Διάρροια σχετιζόμενη με το Clostridium difficile (CDAD) έχει αναφερθεί με τη χρήση όλων σχεδόν των αντιμικροβιακών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της κλαριθρομυκίνης και μπορεί να ποικίλλει σε ένταση, από μέτρια διάρροια έως θανατηφόρα κολίτιδα. Η θεραπεία με αντιμικροβιακούς παράγοντες μεταβάλει τη φυσιολογική εντερική χλωρίδα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε μεγάλη ανάπτυξη του C. difficile.

Σε όλους τους ασθενείς που παρουσιάζουν διάρροια μετά από τη χρήση αντιβιοτικών πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το Clostridium difficile. Είναι απαραίτητο ένα λεπτομερές ιατρικό ιστορικό αφού CDAD έχει αναφερθεί ακόμη και μετά από χρονικό διάστημα άνω των δύο μηνών από την χορήγηση αντιμικροβιακών παραγόντων. Ως εκ τούτου, η διακοπή της θεραπείας με κλαριθρομυκίνη θα πρέπει να εξετάζεται ανεξάρτητα από την ένδειξη. Θα

πρέπει να γίνεται μικροβιολογική εξέταση και έναρξη κατάλληλης θεραπείας. Τα φάρμακα που αναστέλλουν τον περισταλτισμό θα πρέπει να αποφεύγονται.

Προφυλάξεις Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για τοξικότητα της κολχικίνης, όταν συγχορηγείται με κλαριθρομυκίνη, ειδικά σε ηλικιωμένους και/ή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ορισμένες από τις οποίες με θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.5).

Η ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης με κολχικίνη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Συνιστάται προσοχή όσον αφορά την ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης και τριαζολοβενζοδιαζεπινών, όπως η τριαζολάμη και η ενδοφλέβια μιδαζολάμη (βλ. παράγραφο 4.5).

Συνιστάται προσοχή όσον αφορά την ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης με άλλα ωτοτοξικά φάρμακα, κυρίως με αμινογλυκοσίδες. Παρακολούθηση της αιθουσαίας και της ακουστικής λειτουργίας πρέπει να πραγματοποιείται τόσο κατά τη διάρκεια όσο και μετά τη Καρδιαγγειακά συμβάματα:

Σε θεραπεία με μακρολίδες, συμπεριλαμβανομένης της κλαριθρομυκίνης, έχει παρατηρηθεί παράταση της καρδιακής επαναπόλωσης και του διαστήματος QT, γεγονός που προσδίδει κίνδυνο εμφάνισης καρδιακής αρρυθμίας και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου(βλ.

παράγραφο 4.8). Ως εκ τούτου, καθώς οι παρακάτω περιστάσεις ενδέχεται να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο κοιλιακών αρρυθμιών (συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου), η κλαριθρομυκίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή στους ακόλουθους ασθενείς.

• Ασθενείς με στεφανιαία νόσο, βαριάς μορφής καρδιακή ανεπάρκεια, διαταραχές αγωγιμότητας ή κλινικά σημαντική βραδυκαρδία.

• Aσθενείς με ηλεκτρολυτικές διαταραχές, όπως η υπομαγνησιαιμία. H κλαριθριμυκίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με υποκαλιαιμία (βλ. παράγραφο 4.3).

• Aσθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία σχετίζονται με παράταση του διαστήματος QT (βλ. παράγραφο 4.5).

• H ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης με φάρμακα που περιέχουν αστεμιζόλη, σισαπρίδη, πιμοζίδη και τερφεναδίνη (βλ. παράγραφο 4.3).

• Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με συγγενή ή τεκμηριωμένη επίκτητη παράταση του διαστήματος QT ή ιστορικό κοιλιακής αρρυθμίας (βλ. παράγραφο 4.3).

Τα αποτελέσματα των επιδημιολογικών μελετών διερεύνησης σχετικά με τον κίνδυνο ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών εκβάσεων με μακρολίδες ποικίλουν. Σύμφωνα με ορισμένες μελέτες παρατήρησης, διαπιστώθηκε ότι υπάρχει σπάνιος βραχυπρόθεσμος κίνδυνος αρρυθμίας, εμφράγματος του μυοκαρδίου και καρδιαγγειακής θνησιμότητας, ο οποίος σχετίζεται με τις μακρολίδες, συμπεριλαμβανομένης της κλαριθρομυκίνης. Κατά τη

συνταγογράφηση της κλαριθρομυκίνης, τα ευρήματα αυτά θα πρέπει να συνεκτιμώνται με τα θεραπευτικά οφέλη.

Πνευμονία: Ενόψει της εμφανιζόμενης αντοχής του Streptococcus pneumoniae στις μακρολίδες, είναι σημαντικό να γίνονται δοκιμές ευαισθησίας όταν συνταγογραφείται κλαριθρομυκίνη για την πνευμονία της κοινότητας. Στην νοσοκομειακή πνευμονία, η κλαριθρομυκίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με πρόσθετα κατάλληλα αντιβιοτικά.

Λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων ήπιας έως μέτριας βαρύτητας: Οι λοιμώξεις αυτές προκαλούνται συχνότερα από Staphylococcus aureus και Streptococcus pyogenes, οι οποίοι ενδέχεται να είναι ανθεκτικοί στις μακρολίδες. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να γίνονται δοκιμές ευαισθησίας. Σε περιπτώσεις όπου δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν β-λακταμικά αντιβιοτικά (π.χ. αλλεργίες), άλλα αντιβιοτικά, όπως η κλινδαμυκίνη, μπορεί να χρησιμοποιηθούν ως φάρμακο πρώτης επιλογής. Επί του παρόντος, οι μακρολίδες θεωρείται ότι διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη θεραπεία ορισμένων λοιμώξεων του δέρματος και των μαλακών μορίων, όπως αυτές που προκαλούνται από Corynebacterium minutissimum, κοινή ακμή και ερυσίπελας και σε περιπτώσεις όπου η θεραπεία με πενικιλίνη δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί.

Σε περίπτωση σοβαρής οξείας αντίδρασης υπερευαισθησίας, όπως αναφυλαξία, σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (AGEP) σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση και φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστημικά συμπτώματα (DRESS)), η θεραπεία με κλαριθρομυκίνη πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να χορηγείται επειγόντως η κατάλληλη Η κλαριθρομυκίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν χορηγείται ταυτόχρονα με φάρμακα που επάγουν τα ένζυμα του κυτοχρώματος CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Προσοχή χρειάζεται επίσης ως προς το ενδεχόμενο διασταυρούμενης αντοχής μεταξύ κλαριθρομυκίνης και άλλων μακρολιδίων καθώς και λινκομυκίνης και κλινδαμυκίνης.

Αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA (στατίνες): Η ταυτόχρονη χρήση της κλαριθρομυκίνης με λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Απαιτείται προσοχή όταν συνταγογραφείται κλαριθρομυκίνη με άλλες στατίνες. Αναφορές ραβδομυόλυσης έχουν υπάρξει για ασθενείς που ελάμβαναν κλαριθρομυκίνη μαζί με στατίνες. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μυοπάθειας. Σε περιπτώσεις όπου η ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης και στατινών δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται να συνταγογραφείται η ελάχιστη εγκεκριμένη δόση της στατίνης. Μπορεί να εξεταστεί η χρήση μιας στατίνης που δεν εξαρτάται από το μεταβολισμό μέσω του CYP3A (π.χ. φλουβαστατίνη) (βλ. παράγραφο 4.5).

Από του στόματος υπογλυκαιμικοί παράγοντες/Ινσουλίνη: Η ταυτόχρονη χρήση της κλαριθρομυκίνης και από του στόματος υπογλυκαιμικών παραγόντων (όπως οι σουλφονυλουρίες) και/ή ινσουλίνης μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική υπογλυκαιμία.

Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της γλυκόζης (βλ. παράγραφο 4.5).

Από του στόματος αντιπηκτικά: Υπάρχει κίνδυνος σοβαρής αιμορραγίας και σημαντικής αύξησης του λόγου International Normalized Ratio (INR) και του χρόνου προθρομβίνης όταν η κλαριθρομυκίνη συγχορηγείται με βαρφαρίνη (βλ. παράγραφο 4.5). Το INR και οι χρόνοι προθρομβίνης θα πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά όταν οι ασθενείς λαμβάνουν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη και από του στόματος αντιπηκτικά.

Όπως και με άλλα αντιβιοτικά, η μακροχρόνια χρήση μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τον αποικισμό αυξημένου πληθυσμού μη-ευαίσθητων βακτηρίων και μυκήτων. Αν συμβούν επιμολύνσεις, θα πρέπει να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία.

Προσοχή χρειάζεται επίσης ως προς το ενδεχόμενο διασταυρούμενης αντοχής μεταξύ κλαριθρομυκίνης και άλλων μακρολιδίων καθώς και λινκομυκίνης και κλινδαμυκίνης.

Το KLAZIDEM επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Η χρήση των ακόλουθων φαρμάκων αντενδείκνυται αυστηρά λόγω της πιθανότητας σοβαρών αλληλεπιδράσεων:

Σιζαπρίδη, πιμοζίδη, αστεμιζόλη και τερφεναδίνη Αυξημένα επίπεδα σισαπρίδης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν κλαριθρομυκίνη και σισαπρίδη ταυτόχρονα. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε επιμήκυνση του διαστήματος QT και καρδιακές αρρυθμίες συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής ταχυκαρδίας, της κοιλιακής μαρμαρυγής και της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes). Παρόμοια αποτελέσματα έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν κλαριθρομυκίνη και πιμοζίδη ταυτόχρονα (βλ. παράγραφο 4.3).

Έχει αναφερθεί ότι τα μακρολίδια τροποποιούν το μεταβολισμό της τερφεναδίνης με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων τερφεναδίνης, η οποία έχει περιστασιακά συσχετισθεί με καρδιακές αρρυθμίες όπως επιμήκυνση του διαστήματος QT, κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή μαρμαρυγή και κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) (βλ.

παράγραφο 4.3). Σε μια μελέτη με 14 υγιείς εθελοντές στους οποίους η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε παράλληλα με την τερφεναδίνη βρέθηκε αύξηση τoυ όξινου μεταβολίτη της τερφεναδίνης στον ορό κατά δύο ή τρεις φορές και επιμήκυνση του διαστήματος QT, χωρίς όμως να παρατηρηθούν κλινικά ανιχνεύσιμες επιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.3). Παρόμοια επίδραση έχει παρατηρηθεί κατά τη χορήγηση αστεμιζόλης σε συνδυασμό με άλλα μακρολίδια.

Αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας Αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου έχουν δείξει ότι η συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης με την εργοταμίνη ή τη διυδροεργοταμίνη συσχετίστηκε με οξεία τοξικότητα από ερυσιβώδη όλυρα που χαρακτηρίζεται από αγγειόσπασμο και ισχαιμία των

άκρων και άλλων ιστών συμπεριλαμβανομένου του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος.

Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (βλ. παράγραφο 4.3).

Από στόματος μιδαζολάμη Όταν η μιδαζολάμη συγχορηγείται με δισκία κλαριθρομυκίνης (500 mg δύο φορές την ημέρα), παρατηρείται αύξηση της AUC της μιδαζολάμης κατά 7 φορές μετά την από στόματος χορήγηση της μιδαζολάμης. Η ταυτόχρονη χορήγηση της από στόματος μιδαζολάμης και κλαριθρομυκίνης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA (στατίνες)

Η ταυτόχρονη χρήση της κλαριθρομυκίνης με λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3), καθώς οι στατίνες αυτές μεταβολίζονται εκτενώς μέσω του CYP3A4 και η ταυτόχρονη αγωγή με κλαριθρομυκίνη αυξάνει τη συγκέντρωσή τους στο πλάσμα, αυξάνοντας τον κίνδυνο μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Αναφορές ραβδομυόλυσης έχουν υπάρξει για ασθενείς που λάμβαναν κλαριθρομυκίνη ταυτόχρονα με στατίνες. Απαιτείται προσοχή όταν συνταγογραφείται κλαριθρομυκίνη μαζί με άλλες στατίνες. Εάν η αγωγή με κλαριθρομυκίνη δεν είναι δυνατόν να αποφευχθεί, τότε η θεραπεία με λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη πρέπει να διακοπεί κατά τη διάρκεια της αγωγής.

Απαιτείται προσοχή όταν συνταγογραφείται κλαριθρομυκίνη με στατίνες. Σε περιπτώσεις όπου η ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης και στατινών δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται να συνταγογραφείται η ελάχιστη εγκεκριμένη δόση της στατίνης. Μπορεί να εξεταστεί η χρήση μιας στατίνης που δεν εξαρτάται από το μεταβολισμό μέσω του CYP3A (π.χ. φλουβαστατίνη). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μυοπάθειας (βλ. παράγραφο 4.5).

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην κλαριθρομυκίνη Φάρμακα που είναι επαγωγείς του CYP3A (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, St John’s wort), μπορεί να επάγουν το μεταβολισμό της κλαριθρομυκίνης.

Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε υπο-θεραπευτικά επίπεδα κλαριθρομυκίνης, γεγονός που οδηγεί σε μειωμένη αποτελεσματικότητα. Επιπλέον, μπορεί να χρειαστεί να παρακολουθούνται τα επίπεδα στο πλάσμα του επαγωγέα CYP3A, τα οποία θα μπορούσαν να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από την κλαριθρομυκίνη (βλέπε επίσης τις σχετικές πληροφορίες του προϊόντος για τη χορήγηση του αναστολέα CYP3A4). Η ταυτόχρονη χορήγηση ριφαμπουτίνης και κλαριθρομυκίνης είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων ορού της ριφαμπουτίνης και τη μείωση των επιπέδων ορού της κλαριθρομυκίνης σε συνδυασμό με αυξημένο κίνδυνο ραγοειδίτιδας.

Τα ακόλουθα φάρμακα είναι γνωστά ή ύποπτα ότι επηρεάζουν τις συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα. Μπορεί να απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας ή εναλλακτική Εφαβιρένζη, νεβιραπίνη, ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη και ριφαπεντίνηΙσχυροί επαγωγείς του συστήματος μεταβολισμού μέσω του P450 όπως οι efavirenz, nevirapine, rifampicin, rifabutin, και rifapentine μπορεί να επιταχύνουν το μεταβολισμό της κλαριθρομυκίνης και,

ως εκ τούτου, να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της στο πλάσμα, ενώ αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της 14-ΟΗ-κλαριθρομυκίνης, ενός μεταβολίτη που επίσης είναι δραστικός έναντι των μικροβίων. Εφόσον οι αντιμικροβιακές δράσεις της κλαριθρομυκίνης και της 14- ΟΗ-κλαριθρομυκίνης είναι διαφορετικές για διαφορετικά μικρόβια, το αναμενόμενο θεραπευτικό αποτέλεσμα μπορεί να επηρεαστεί κατά την ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης και των ενζυμικών επαγωγέων.

ΕτραβιρίνηΗ έκθεση της κλαριθρομυκίνης μειώθηκε με το ετραβιρίνη. . Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις του ενεργού μεταβολίτη 14-OH-κλαριθρομυκίνη αυξήθηκαν. Επειδή η 14- OH-κλαριθρομυκίνη έχει μειωμένη δραστηριότητα στο σύμπλεγμα από μυκοβακτηρίδια της ομάδας Mycobacterium avium complex, MAC), η συνολική δραστικότητα έναντι αυτού του παθογόνου μπορεί να μεταβληθεί. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη εναλλακτικές της κλαριθρομυκίνης λύσεις για τη θεραπεία του MAC.

ΦλουκοναζόληΤαυτόχρονη χορήγηση fluconazole 200 mg ημερησίως και κλαριθρομυκίνης 500 mg δύο φορές ημερησίως σε 21 υγιείς εθελοντές οδήγησε σε αυξήσεις της C και της min AUC στη μέση σταθερή κατάσταση της τάξης του 33% και 18% αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις του ενεργού μεταβολίτη της 14-OH-κλαριθρομυκίνης στη σταθερή κατάσταση δεν επηρεάστηκαν σημαντικά με την ταυτόχρονη χορήγηση τηςφλουκοναζόλης. .

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας της κλαριθρομυκίνης.

Ριτοναβίρη Μία φαρμακοκινητική μελέτη έδειξε ότι η σύγχρονη χορήγηση 200 mg ριτοναβίρης κάθε 8 ώρες και 500 mg κλαριθρομυκίνης κάθε 12 ώρες από του στόματος, είχε σαν αποτέλεσμα σημαντική αναστολή του μεταβολισμού της κλαριθρομυκίνης. Η C της κλαριθρομυκίνης max αυξήθηκε κατά 31 %, η C κατά 182% και η AUC κατά 77% κατά τη σύγχρονη χορήγηση min με ριτοναβίρη. Παρατηρήθηκε πλήρης αναστολή της βιοσύνθεσης της 14-ΟΗ- κλαριθρομυκίνης. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία δεν απαιτείται μείωση της δοσολογίας λόγω του μεγάλου θεραπευτικού παράθυρου της κλαριθρομυκίνης. Ωστόσο, σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 έως 60 ml/min), η δόση της κλαριθρομυκίνης θα πρέπει να μειωθεί κατά 50%. Για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min, η δόση της κλαριθρομυκίνης θα πρέπει να μειωθεί κατά 75%, χορηγώντας την κατάλληλη φαρμακοτεχνική μορφή κλαριθρομυκίνης.

Δόσεις κλαριθρομυκίνης μεγαλύτερες από 1g (1000 mg) την ημέρα δεν πρέπει να χορηγούνται συγχρόνως με ριτοναβίρη.

Παρόμοιες αναπροσαρμογές των δόσεων θα πρέπει να εξετάζονται σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία όταν η ριτοναβίρη χρησιμοποιείται ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής με άλλους HIV αναστολείς πρωτεάσης συμπεριλαμβανομένων του atazanavir και saquinavir (βλέπε παρακάτω, Αμφίδρομες Φαρμακευτικές Αλληλεπιδράσεις).

Επίδραση της κλαριθρομυκίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με το CYP3A Η συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης, γνωστού αναστολέα του CYP3A, και ενός φαρμάκου που μεταβολίζεται κυρίως μέσω του CYP3A ενδέχεται να συνοδεύεται από αύξηση της

συγκέντρωσης του φαρμάκου, που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει αμφότερες τις θεραπευτικές δράσεις και τις ανεπιθύμητες ενέργειες του συγχορηγούμενου φαρμάκου.

Η κλαριθρομυκίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με άλλα φάρμακα που είναι γνωστά ως υποστρώματα του ενζύμου CYP3A, ειδικά εάν το CYP3A υπόστρωμα έχει περιορισμένo όριο ασφάλειας (π.χ. καρβαμαζεπίνη) και /ή το υπόστρωμα μεταβολίζεται εκτενώς από το ένζυμο αυτό.

Πρέπει να προσαρμόζεται η δοσολογία και, όταν είναι εφικτό, πρέπει να ελέγχονται στενά οι συγκεντρώσεις στον ορό των φαρμάκων που μεταβολίζονται κυρίως μέσω του CYP3A σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη.

Τα ακόλουθα φάρμακα ή κατηγορίες φαρμάκων είναι πιθανό ή είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από το ίδιο ισοένζυμο CYP3A: αλπραζολάμη, αστεμιζόλη, καρβαμαζεπίνη, σιλοσταζόλη, σιζαπρίδη, κυκλοσπορίνη, δισοπυραμίδη, αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας, μεθυλπρεδνιζολόνη, λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη, σιρόλιμους, μιδαζολάμη, ομεπραζόλη, από του στόματος αντιπηκτικά (π.χ. βαρφαρίνη), άτυπα αντιψυχωσικά (π.χ.

quetiapine), πιμοζίδη, κινιδίνη, ριφαμπουτίνη, σιλδεναφίλη, τακρόλιμους, τερφεναδίνη, τριαζολάμη και βινβλαστίνη, αλλά δεν περιλαμβάνονται μόνο αυτά στη λίστα.

Έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου περιστατικά υπογλυκαιμίας κατά την ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και δισοπυραμίδης. Συνεπώς, κατά την ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και δισοπυραμίδης, θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.

Φάρμακα που αλληλεπιδρούν με παρόμοιους μηχανισμούς μέσω άλλων ισοενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450 περιλαμβάνουν τη φαινυτοΐνη, τη θεοφυλλίνη και τη βαλπροάτη.

Αντιαρρυθμικά Έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου περιστατικά κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) κατά την ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και κινιδίνης ή δισοπυραμίδης. Θα πρέπει να ελέγχεται το ηλεκτροκαρδιογράφημα για παράταση του διαστήματος QT κατά τη συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης με τα φάρμακα αυτά. Τα επίπεδα της κινιδίνης και της δισοπυραμίδης στον ορό πρέπει να ελέγχονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κλαριθρομυκίνη.

Από του στόματος υπογλυκαιμικοί παράγοντες/Ινσουλίνη Μαζί με τη χρήση ορισμένων υπογλυκαιμικών φαρμάκων, όπως η νατεγλινίδη και η ρεπαγλινίδη, η κλαριθρομυκίνη μπορεί να προκαλέσει αναστολή του ενζύμου CYP3A και αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε υπογλυκαιμία, όταν χρησιμοποιούνται οι ουσίες αυτές ταυτόχρονα. Συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση της γλυκόζης.

Ομεπραζόλη Κλαριθρομυκίνη (500 mg κάθε 8 ώρες) χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ομεπραζόλη (40 mg ημερησίως) σε υγιείς ενήλικες. Οι συγκεντρώσεις της ομεπραζόλης στο πλάσμα στη σταθερή κατάσταση αυξήθηκαν (C , AUC , και t αυξήθηκαν κατά 30%, 89% και 34% max 0-24 1/2 αντίστοιχα) με ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης. Η μέση τιμή 24ώρου του γαστρικού pH ήταν 5,2 όταν η ομεπραζόλη χορηγήθηκε μόνη της και 5,7 όταν η ομεπραζόλη συγχορηγήθηκε με κλαριθρομυκίνη.

Σιδελναφίλη, ταδαλαφίλη και βαρδεναφίληΈκαστος εκ των ανωτέρω αναστολέων φωσφοδιεστεράσης μεταβολίζεται, τουλάχιστον μερικώς, από το CYP3A και έτσι το CYP3A μπορεί να ανασταλλεί από τη ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης. Η συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης με sildenafil, tadalafil ή vardenafil είναι πιθανό να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση στον αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μείωση της δοσολογίας των sildenafil, tadalafil και vardenafil όταν τα φάρμακα αυτά συγχορηγούνται με κλαριθρομυκίνη.

Θεοφυλλίνη, καρβαμαζεπίνη Τα αποτελέσματα κλινικών μελετών δείχνουν ότι υπήρξε μικρή αλλά στατιστικώς σημαντική (p≤0,05) αύξηση των επιπέδων θεοφυλλίνης και καρβαμαζεπίνης στην κυκλοφορία κατά τη σύγχρονη χορήγησή τους με την κλαριθρομυκίνη.

ΤολτεροδίνηΗ κύρια οδός μεταβολισμού του tolterodine είναι μέσω της ισομορφής 2D6 του κυτοχρώματος P450 (CYP2D6). Ωστόσο, σε ένα υποσύνολο πληθυσμού που στερείται του CYP2D6, η ταυτοποιημένη οδός του μεταβολισμού είναι μέσω του CYP3A. Στο υποσύνολο του πληθυσμού αυτού, η αναστολή του CYP3A έχει ως αποτέλεσμα σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις του tolterodine στον ορό. Μπορεί να είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης της tolterodine επί παρουσίας των αναστολέων CYP3A, όπως η κλαριθρομυκίνη στον πληθυσμό που είναι πτωχοί μεταβολιστές στο CYP2D6.

Τριαζολοβενζοδιαζεπίνες (π.χ. αλπραζολάμη, μιδαζολάμη, τριαζολάμη)

Όταν η μιδαζολάμη συγχορηγήθηκε με δισκία κλαριθρομυκίνης (500 mg δύο φορές ημερησίως), η AUC της μιδαζολάμης αυξήθηκε 2,7 φορές μετά από ενδοφλέβια χορήγηση της μιδαζολάμης . Εάν συγχορηγούνται ενδοφλέβια μιδαζολάμη και κλαριθρομυκίνη, ο ασθενής πρέπει να ελέγχεται στενά με σκοπό τη ρύθμιση της δόσης. Χορήγηση φαρμάκων που περιέχουν μιδαζολάμη μέσω του στοματικού βλεννογόνου, η οποία θα μπορούσε να παρακάμψει την προ-συστημική αποβολή του φαρμάκου, θα μπορούσε να οδηγήσει σε αλληλεπίδραση παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε μετά από χορήγηση ενδοφλέβιας μιδαζολάμης και όχι με την αλληλεπίδραση μετά από στόματος χορήγηση μιδαζολάμης. Οι ίδιες προφυλάξεις πρέπει επίσης να εφαρμόζονται σε άλλες βενζοδιαζεπίνες που μεταβολίζονται από το CYP3A, συμπεριλαμβανομένων της τριαζολάμης και της αλπραζολάμης. Για τις βενζοδιαζεπίνες που δεν μεταβολίζονται από το CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) δεν είναι πιθανή μία κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση.

Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου υπήρξαν αναφορές φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων και δράσεων από το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) (π.χ. υπνηλία και σύγχυση) με ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης και τριαζολάμης. Συνιστάται έλεγχος του ασθενούς για αυξημένες φαρμακολογικές δράσεις στο ΚΝΣ.

Άλλες αλληλεπιδράσεις Αμινογλυκοσίδες Συνιστάται προσοχή όσον αφορά την ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης με άλλα ωτοτοξικά φάρμακα, κυρίως με αμινογλυκοσίδες (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κολχικίνη

Η κολχικίνη αποτελεί υπόστρωμα και για το CYP3A και για το μεταφορέα της εκροής, P- γλυκοπρωτεΐνη (Pgp). H κλαριθρομυκίνη καθώς και τα άλλα μακρολίδια είναι γνωστά για την αναστολή της CYP3A και Pgp. Όταν η κλαριθρομυκίνη και η κολχικίνη χορηγούνται ταυτόχρονα, η αναστολή της Pgp και/ή της CYP3A από την κλαριθρομυκίνη είναι πιθανό να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση στην κολχικίνη. Συνιστάται οι ασθενείς να παρακολουθούνται για κλινικά συμπτώματα λόγω της τοξικότητας της κολχικίνης (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.4).

Διγοξίνη Η διγοξίνη θεωρείται ένα υπόστρωμα για τον μεταφορέα εκροής P-glycoprotein (Pgp). Η κλαριθρομυκίνη είναι γνωστό ότι αναστέλλει την Pgp. Όταν η κλαριθρομυκίνη και η διγοξίνη χορηγούνται μαζί, η αναστολή της Pgp από την κλαριθρομυκίνη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση στη διγοξίνη. Αυξημένα επίπεδα διγοξίνης στον ορό σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη και διγοξίνη έχουν επίσης αναφερθεί σε μελέτες μετά την κυκλοφορία. Κάποιοι ασθενείς εμφάνισαν κλινικά σημεία συμβατά με τοξικότητα από διγοξίνη, συμπεριλαμβανομένης της δυνητικά θανατηφόρας αρρυθμίας. Οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στον ορό θα πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά όταν οι ασθενείς λαμβάνουν ταυτόχρονα διγοξίνη και κλαριθρομυκίνη.

Ζιδοβουδίνη Η ταυτόχρονη χορήγηση από το στόμα δισκίων κλαριθρομυκίνης και ζιδοβουδίνης σε ενηλίκους ασθενείς προσβεβλημένους από τον ιό HIV, μπορεί να οδηγήσει σε μείωση των συγκεντρώσεων της ζιδοβουδίνης στη σταθερή κατάσταση. Επειδή η κλαριθρομυκίνη φαίνεται να παρεμποδίζει την απορρόφηση της ζιδοβουδίνης όταν αυτή λαμβάνεται ταυτόχρονα από το στόμα, η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να αποφευχθεί σε μεγάλο βαθμό αν η κλαριθρομυκίνη και η ζιδοβουδίνη λαμβάνονται με χρονική διαφορά 4 ωρών μεταξύ τους.

Η αλληλεπίδραση αυτή δε φαίνεται να εκδηλώνεται σε παιδιατρικούς ασθενείς προσβεβλημένους από HIV που λαμβάνουν εναιώρημα κλαριθρομυκίνης μαζί με ζιδοβουδίνη ή dideoxyinosine. Η αλληλεπίδραση αυτή δεν είναι πιθανή όταν η κλαριθρομυκίνη χορηγείται ενδοφλεβίως.

Φαινυτοΐνη και βαλπροάτη Έχουν υπάρξει αυθόρμητες ή δημοσιευμένες αναφορές αλληλεπίδρασης με αναστολείς του CYP3A, συμπεριλαμβανομένης της κλαριθρομυκίνης και φαρμάκων που δεν πιστεύεται ότι μεταβολίζονται από το CYP3A (π.χ. φαινυτοΐνη και βαλπροάτη). Συνιστώνται προσδιορισμοί των επιπέδων ορού για τα φάρμακα αυτά όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με κλαριθρομυκίνη.

Έχουν αναφερθεί αυξημένες συγκεντρώσεις στον ορό.

Αμφίδρομες Φαρμακευτικές Αλληλεπιδράσεις ΑταζαβανίρηΑμφότερα φάρμακα, η κλαριθρομυκίνη και το atazanavir είναι υποστρώματα και αναστολείς του CYP3A και υπάρχει απόδειξη μίας αμφίδρομης φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης. Η συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης (500 mg δύο φορές ημερησίως) με atazanavir (400 mg μία φορά ημερησίως) είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση κατά 2 φορές της έκθεσης στη κλαριθρομυκίνη και μείωση κατά 70% στην έκθεση στην 14-OH- κλαριθρομυκίνη, με μία αύξηση 28% της AUC του atazanavir. Λόγω του μεγάλου

θεραπευτικού εύρους της κλαριθρομυκίνης, δεν κρίνεται απαραίτητη η μείωση της δοσολογίας σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 30 έως 60 mL/min), η δόση της κλαριθρομυκίνης πρέπει να ελαττώνεται κατά 50%. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 mL/min, η δόση κλαριθρομυκίνης πρέπει να ελαττώνεται κατά 75% χρησιμοποιώντας μία κατάλληλη μορφή της κλαριθρομυκίνης. Δόσεις κλαριθρομυκίνης μεγαλύτερες των 1000 mg ημερησίως δεν θα πρέπει να συγχορηγούνται με αναστολείς πρωτεάσης.

Αναστολείς διαύλων ασβεστίου Συνιστάται προσοχή σχετικά με την ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και αναστολέων διαύλων ασβεστίου που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (π.χ. βεραπαμίλη, αμλοδιπίνη, διλτιαζέμη), λόγω του κινδύνου υπότασης. Οι συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης, καθώς και των αναστολέων των διαύλων ασβεστίου, στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν λόγω της αλληλεπίδρασης. Υπόταση, βραδυαρρυθμίες και γαλακτική οξέωση έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη και βεραπαμίλη.

ΙτρακοναζόληΑμφότερα τα φάρμακα, η κλαριθρομυκίνη και η itraconazole είναι υποστρώματα και αναστολείς του CYP3A, γεγονός που οδηγεί σε μία αμφίδρομη φαρμακευτική αλληλεπίδραση. Η κλαριθρομυκίνη ενδέχεται να αυξήσει τα επίπεδα της itraconazole στο πλάσμα ενώ η itraconazole μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα. Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα itraconazole και κλαριθρομυκίνη πρέπει να ελέγχονται στενά για σημεία και συμπτώματα αυξημένης ή παρατεταμένης φαρμακολογικής δράσης.

ΣακουιναβίρηΑμφότερα φάρμακα, η κλαριθρομυκίνη και το saquinavir είναι υποστρώματα και αναστολείς του CYP3A και υπάρχει απόδειξη μίας αμφίδρομης φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης. Ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης (500 mg δύο φορές ημερησίως)

και saquinavir (μαλακά καψάκια ζελατίνης 1200 mg τρεις φορές ημερησίως) σε 12 υγιείς εθελοντές είχε ως αποτέλεσμα τιμές AUC και Cmax του saquinavir στη σταθερή κατάσταση 177% και 187% υψηλότερες αυτών που παρατηρήθηκαν όταν το saquinavir χορηγήθηκε μόνο του. Οι τιμές AUC και C της κλαριθρομυκίνης ήταν περίπου 40% υψηλότερες max εκείνων που παρατηρήθηκαν όταν η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε μόνη της. Δεν απαιτείται μείωση της δοσολογίας όταν τα δύο φάρμακα συγχορηγούνται για περιορισμένο χρονικό διάστημα στις δόσεις που έχουν μελετηθεί. Παρατηρήσεις από μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης όπου χρησιμοποιήθηκε το μαλακό καψάκιο ζελατίνης μπορεί να μην είναι αντιπροσωπευτικές των δράσεων που παρατηρήθηκαν με τη χρήση του σκληρού καψακίου ζελατίνης saquinavir. Παρατηρήσεις από μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης που έγιναν με saquinavir μόνο του μπορεί να μην είναι αντιπροσωπευτικές των δράσεων που παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία saquinavir/ritonavir. Όταν το saquinavir συγχορηγείται με ritonavir, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ενδεχόμενες δράσεις του ritonavir στην κλαριθρομυκίνη (βλ. παράγραφο 4.5, Ριτοναβίρη).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η ασφάλεια της κλαριθρομυκίνης κατά την κύηση δεν έχει επιβεβαιωθεί. Ως εκ τούτου, δεν

συνιστάται η χρήση της κατά τη διάρκεια της κύησης χωρίς προσεκτική εκτίμηση του οφέλους έναντι των κινδύνων ΘηλασμόςΗ ασφάλεια της κλαριθρομυκίνης κατά τον θηλασμό των νεογνών δεν έχει επιβεβαιωθεί. Η κλαριθρομυκίνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με την επίδραση της κλαριθρομυκίνης στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Πριν την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο εμφάνισης ζάλης, ιλίγγου, σύγχυσης και αποπροσανατολισμού λόγω της φαρμακευτικής αγωγής.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνές και κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία με κλαριθρομυκίνη σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς είναι κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία, έμετος και αλλοίωση της γεύσης. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συνήθως ήπιες σε ένταση και είναι σύμφωνες με το γνωστό προφίλ ασφάλειας των μακρολιδικών αντιβιοτικών (βλ. τμήμα Β. παραγράφου 4.8).

Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην επίπτωση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών από το γαστρεντερικό κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών μεταξύ των πληθυσμών ασθενών με ή χωρίς προϋπάρχουσες λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια.

Ο ακόλουθος πίνακας δείχνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες και την εμπειρία μετά την κυκλοφορία με κλαριθρομυκίνη δισκία άμεσης δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης.

Οι αντιδράσεις που θεωρήθηκαν τουλάχιστον πιθανά σχετιζόμενες με την κλαριθρομυκίνη εμφανίζονται ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητας χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) και άγνωστες (ανεπιθύμητες ενέργειες από εμπειρία μετά την κυκλοφορία, δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας όταν η σοβαρότητα ήταν δυνατό να εκτιμηθεί.

* Επειδή αυτές οι αντιδράσεις έχουν αναφερθεί αυθόρμητα από έναν πληθυσμό απροσδιόριστου αριθμού, δεν είναι πάντα δυνατό να εκτιμηθεί αξιόπιστα η συχνότητά τους ή να προσδιορισθεί ότι σχετίζονται με τη λήψη των φαρμάκων. Η έκθεση των ασθενών υπολογίζεται να είναι μεγαλύτερη από 1 δισεκατομμύριο ημέρες

θεραπείας για την κλαριθρομυκίνη.

** Σε ορισμένες από τις αναφορές για ραβδομυόλυση, η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα που είναι γνωστό ότι έχουν συσχετισθεί με ραβδομυόλυση (όπως στατίνες, φιμπράτες, κολχικίνη ή αλλοπουρινόλη).1Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μόνο για τη μορφή Κόνις για Διάλυμα προς Έγχυση (συμπεριλαμβάνονται στην ΠΧΠ της εν λόγω μορφής)

2 Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μόνο για τη μορφή Δισκία Ελεγχόμενης Αποδέσμευσης (συμπεριλαμβάνονται στην ΠΧΠ της εν λόγω μορφής)

3 Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μόνο για τη μορφή Κοκκία για Πόσιμο Εναιώρημα (συμπεριλαμβάνονται στην ΠΧΠ της εν λόγω μορφής)

4 Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μόνο για τη μορφή Δισκία Άμεσης Αποδέσμευσης 5,7,9,10 Βλ. παράγραφο Α 6,8,11 Βλ. παράγραφο Γ Φλεβίτιδα στη θέσης της ένεσης, άλγος της θέσης ένεσης, άλγος στη θέση φλεβοκέντησης και φλεγμονή στη θέσης της ένεσης είναι χαρακτηριστικές αντιδράσεις της ενδοφλέβιας μορφής κλαριθρομυκίνης.

Σε μερικές από τις αναφορές για ραβδομυόλυση, η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με στατίνες, φιμπράτες, κολχικίνη ή αλλοπουρινόλη (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων και δράσεων από το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) (π.χ. υπνηλία και σύγχυση) με ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης και τριαζολάμης. Συνιστάται έλεγχος του ασθενούς για αυξημένες φαρμακολογικές δράσεις από το ΚΝΣ (βλέπε παράγραφο 4.5).

Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές εμφάνισης δισκίων κλαριθρομυκίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης στα κόπρανα, πολλές από τις οποίες έχουν συμβεί σε ασθενείς με ανατομικές (συμπεριλαμβανομένων της ειλεοστομίας ή της κολοστομίας) ή λειτουργικές διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος με μειωμένους χρόνους διέλευσης από το γαστρεντερικό. Σε αρκετές αναφορές, τα κατάλοιπα δισκίων έχουν εμφανιστεί στα πλαίσια διάρροιας.

Συνιστάται οι ασθενείς που εμφανίζουν κατάλοιπα δισκίων στα κόπρανα και μη βελτιούμενη εικόνα της κατάστασής τους να αλλάξουν σε μια διαφορετική φαρμακοτεχνική μορφή κλαριθρομυκίνης (π.χ. εναιώρημα) ή σε άλλο αντιβιοτικό.

Παιδιατρικός πληθυσμός Κλινικές μελέτες έχουν διεξαχθεί με το παιδιατρικό εναιώρημα κλαριθρομυκίνης σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 12 ετών. Ως εκ τούτου, σε παιδιά κάτω των 12 ετών θα πρέπει να χορηγείται παιδιατρικό εναιώρημα κλαριθρομυκίνης.

Η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στα παιδιά αναμένεται να είναι η ίδια με αυτή των ενηλίκων.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς Σε ασθενείς με AIDS και σε άλλους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τις υψηλότερες δόσεις της κλαριθρομυκίνης για μεγάλο χρονικό διάστημα και για λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια, ήταν συχνά δύσκολο να διακριθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες που

ενδεχομένως σχετίζονταν με τη χορήγηση κλαριθρομυκίνης, από τα υποκείμενα σημεία της ασθένειας του ιού της Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας (HIV) ή συνοδού ασθένειας.

Σε ενήλικες ασθενείς, οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με συνολική ημερήσια δόση 1000mg και 2000mg κλαριθρομυκίνης ήταν:

ναυτία, έμετος, διαταραχές της γεύσης, κοιλιακό άλγος, διάρροια, εξάνθημα, μετεωρισμός, κεφαλαλγία, δυσκοιλιότητα, διαταραχές της ακοής, αυξημένες τρανσαμινάσες ορού SGOT και SGPT. Επιπλέον περιστατικά χαμηλής συχνότητας συμπεριελάμβαναν δύσπνοια, αϋπνία και ξηροστομία. Τα περιστατικά ήταν συγκρίσιμα για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 1000 mg και 2000mg, αλλά ήταν γενικά περίπου 3 έως 4 φορές συχνότερα για εκείνους τους ασθενείς που έλαβαν συνολική ημερήσια δόση 4000 mg κλαριθρομυκίνης.

Σε αυτούς τους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, οι αξιολογήσεις των εργαστηριακών τιμών έγιναν με βάση ακραίες τιμές για το συγκεκριμένο τεστ. Με βάση τα κριτήρια αυτά, περίπου 2% έως 3% αυτών των ασθενών που έλαβαν 1000 mg ή 2000 mg την ημέρα κλαριθρομυκίνης είχαν αυξημένα επίπεδα SGOT και SGPT, και χαμηλά επίπεδα λευκών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων. Ένα χαμηλότερο ποσοστό ασθενών σε αυτές τις δύο δοσολογικές ομάδες είχαν επίσης υψηλά επίπεδα αζώτου ουρίας αίματος. Ελαφρώς υψηλότερη συχνότητα μη φυσιολογικών τιμών παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν 4000 mg ημερησίως για όλες τις παραμέτρους εκτός των λευκών αιμοσφαιρίων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 210 6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr).

4.9 Υπερδοσολογία

Από τις αναφορές που υπάρχουν προκύπτει ότι μετά τη λήψη μεγάλης ποσότητας κλαριθρομυκίνης πρέπει να αναμένονται γαστρεντερικά συμπτώματα. Ένας ασθενής ο οποίος είχε ιστορικό διπολικής διαταραχής έλαβε 8 γραμμάρια κλαριθρομυκίνης και παρουσίασε μεταβολή νοητικού επιπέδου, παρανοϊκή συμπεριφορά, υποκαλιαιμία και υποξαιμία.

Θεραπεία Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίζονται με υπερβολικές δόσεις πρέπει να αντιμετωπίζονται με την ταχεία απομάκρυνση του φαρμάκου που δεν έχει ακόμα απορροφηθεί και με υποστηρικτικά μέτρα. Όπως και με τα άλλα μακρολίδια, η στάθμη της κλαριθρομυκίνης στον ορό δεν επηρεάζεται σημαντικά από την αιμοκάθαρση ή την περιτοναϊκή κάθαρση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ:

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμικροβιακό για συστηματική χορήγηση, μακρολίδη.

Κωδικός ΑTC: J01FA09 Η κλαριθρομυκίνη είναι ημισυνθετικό μακρολιδιακό αντιβιοτικό, προϊόν υποκατάστασης της υδροξυλικής ομάδας στη θέση 6 με ομάδα CH O στον λακτονικό δακτύλιο της ερυθρομυκίνης. Συγκεκριμένα η κλαριθρομυκίνη είναι 6-0-μεθυλερυθρομυκίνη Α. Πρόκειται για λευκή, άοσμη σκόνη, αδιάλυτη στο νερό και διαλυτή στην αιθανόλη, μεθανόλη και ακετονιτρίλιο. Το μοριακό βάρος είναι 747,96.

Το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού (Helicobacter Pylori) συσχετίζεται στενά με το πεπτικό έλκος. Στο έλκος δωδεκαδακτύλου, η λοίμωξη από ελικοβακτηρίδιο πυλωρού ανέρχεται στο ποσοστό του 90%. Η εκρίζωση του ελικοβακτηριδίου πυλωρού μειώνει σημαντικά τη συχνότητα υποτροπής του έλκους δωδεκαδακτύλου και την ανάγκη μακροχρόνιας αντιεκκριτικής θεραπείας.

Τριπλό θεραπευτικό σχήμα Σε μία απόλυτα ελεγχόμενη διπλή τυφλή μελέτη, ασθενείς με δωδεκαδακτυλικό έλκος με επιβεβαιωμένη λοίμωξη από H. pylori έλαβαν θεραπεία εκρίζωσης με κλαριθρομυκίνη 500mg 2 φορές ημερησίως σε συνδυασμό με Αμοξικιλλίνη 1000 mg 2 φορές ημερησίως και Ομεπραζόλη 20mg ημερησίως ή 20 mg 2 φορές την ημέρα για 10 ημέρες ή για 7 ημέρες ή κλαριθρομυκίνη 500 mg 3 φορές ημερησίως σε συνδυασμό με ομεπραζόλη 40 mg ημερησίως για 14 ημέρες. Επετεύχθη εκρίζωση του H.Pylori στο 90% των ασθενών που έλαβαν την τριπλή θεραπεία έναντι 60% των ασθενών που έλαβαν τη διπλή θεραπεία.

Σε μια ανεξάρτητη μελέτη, ασθενείς με λοίμωξη από H. pylori έλαβαν θεραπεία εκρίζωσης με κλαριθρομυκίνη 500 mg 2 φορές την ημέρα σε συνδυασμό με αμοξικιλλίνη 1000 mg 2 φορές την ημέρα και ομεπραζόλη 20 mg την ημέρα (ομάδα Α) ή ομεπραζόλη 20 mg 2 φορές την ημέρα (Ομάδα Β) για επτά ημέρες. Στους ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία για το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού, παρατηρήθηκε εκρίζωση του ελικοβακτηριδίου του πυλωρού σε 86% (95% CI = 69-95) στην ομάδα Α και 75% (95% CI = 62 έως 85) στην ομάδα Β, χωρίς η διαφορά να είναι στατιστικά σημαντική.

Σε μια ανοιχτή μελέτη για το H. pylori ασθενείς με δωδεκαδακτυλικό έλκος ή μη ελκωτική δυσπεψία (NUD) έλαβαν θεραπεία εκρίζωσης με κλαριθρομυκίνη 500 mg δύο φορές την ημέρα, λανσοπραζόλη 30 mg 2 φορές την ημέρα σε συνδυασμό με αμοξυκιλλίνη 1000 mg δύο φορές την ημέρα για δέκα ημέρες. Σε μια ανάλυση όλων των ασθενών που έλαβαν αγωγή το H. pylori εκριζώθηκε στο 91% των ασθενών.

Διπλό θεραπευτικό σχήμα:

Σε 4 καλά ελεγχόμενες διπλές τυφλές μελέτες, ασθενείς με δωδεκαδακτυλικό έλκος με επιβεβαιωμένη λοίμωξη από H.Pylori έλαβαν θεραπεία εκρίζωσης με κλαριθρομυκίνη 500

mg 3 φορές ημερησίως σε συνδυασμό με ομεπραζόλη 40mg ημερησίως 14 ημέρες και ακολούθως ομεπραζόλη 40mg (μελέτη Α) ή 20mg ημερησίως (μελέτες B, C & D) για επιπλέον 14 ημέρες. Σε κάθε ομάδα ελέγχου, οι ασθενείς έλαβαν μόνο την ομεπραζόλη για 28 ημέρες.

Στη μελέτη Α διαπιστώθηκε εκρίζωση του H.Pylori σε ποσοστό πάνω από 80% στους ασθενείς που έλαβαν κλαριθρομυκίνη με ομεπραζόλη και μόνο σε ποσοστό 1% στους ασθενείς που έλαβαν μόνο την ομεπραζόλη. Στις μελέτες B, C & D το μέσο ποσοστό εκρίζωσης ήταν μεγαλύτερο από 70% στους ασθενείς που έλαβαν κλαριθρομυκίνη σε συνδυασμό με την ομεπραζόλη, και μικρότερο από 1% στους ασθενείς που έλαβαν την ομεπραζόλη μόνο. Σε κάθε μελέτη, το ποσοστό υποτροπής στους 6 μήνες μετά τη θεραπεία, υπήρξε σημαντικά μικρότερο στις ομάδες ασθενών υπό κλαριθρομυκίνη και ομεπραζόλη σε σύγκριση με τις ομάδες υπό ομεπραζόλη μόνο.

Σε μία τυφλή για τον ερευνητή μελέτη, ασθενείς με λοίμωξη από H. pylori έλαβαν θεραπεία εκρίζωσης με κλαριθρομυκίνη 500 mg τρεις φορές την ημέρα σε συνδυασμό με λανσοπραζόλη 60mg/ημέρα σε μονές ή διηρεμένες δόσεις για 14 ημέρες. Το συνδυασμένο ποσοστό εκρίζωσης ήταν πάνω από 60% Άλλα θεραπευτικά σχήματα εκρίζωσης ελικοβακτηριδίου του πυλωρού Η κλαριθρομυκίνη έχει χρησιμοποιηθεί και σε άλλα σχήματα θεραπεία για την εκρίζωση του H. pylori, όπως:

 Clarithromycin με bismuth subsalicylate και ranitidine  Clarithromycin με metronidazole και omeprazole ή lansoprazole  η έρευνα συνεχίζεται και με άλλες δραστικές ουσίες σε συνδυασμό με Κλαριθρομυκίνη Μικροβιολογία Η κλαριθρομυκίνη ασκεί την αντιβακτηριδιακή της δράση από τη σύνδεσή της με τις ριβοσωμικές υπομονάδες 50S των ευαίσθητων βακτηριδίων, αναστέλλοντας έτσι την πρωτεϊνική σύνθεσή τους.

Η κλαριθρομυκίνη έχει δείξει άριστη δράση in vitro εναντίον τόσο των βακτηριδιακών στελεχών αναφοράς όσο και αυτών που απομονώνονται κατά την κλινική πράξη. Είναι πολύ δραστική εναντίον μεγάλης ποικιλίας αεροβίων και αναεροβίων Gram-θετικών και Gram- αρνητικών μικροοργανισμών. Οι ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs)

κλαριθρομυκίνης είναι συνήθως κατά ένα log2 δραστικότερες από τις MICs της ερυθρομυκίνης.

Τα εργαστηριακά στοιχεία δείχνουν επίσης ότι η κλαριθρομυκίνη έχει άριστη δράση εναντίον των Legionella pneumophila και Mycoplasma pneumoniae. Στοιχεία in vitro και in vivo δείχνουν ότι η κλαριθρομυκίνη είναι δραστική έναντι κλινικώς σημαντικών μυκοβακτηριδιακών στελεχών.

Έχει βακτηριοκτόνο δράση κατά του Helicobacter pylori και η δράση αυτή είναι πιο ισχυρή σε ουδέτερο pH παρά σε όξινο. Τα δεδομένα in vitro δείχνουν ότι τα στελέχη

Enterobacteriacae και Pseudomonas καθώς και άλλα gram αρνητικά μη ζυμούντα τη λακτόζη δεν είναι ευαίσθητα στην κλαριθρομυκίνη.

Η κλαριθρομυκίνη αποδείχθηκε δραστική εναντίον των περισσοτέρων στελεχών των κάτωθι μικροοργανισμών in vitro και σε κλινικές λοιμώξεις, όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.1:

Αερόβιοι Gram-Θετικοί μικροοργανισμοί Staphylococcus aureus (όχι ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη)

Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Listeria monocytogenes Αερόβιοι Gram-Αρνητικοί μικροοργανισμοί Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorroheae Legionella pneumophila Άλλοι μικροοργανισμοί Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Chlamydia trachomatis Μυκοβακτηρίδια

• Mycobacterium chelonae

• Mycobacterium fortuitum

• Mycobacterium avium complex (MAC) που αποτελείται από:

 Mycobacterium avium  Mycobacterium intracellulare

• Mycobacterium leprae

• Mycobacterium kansasii Η παραγωγή β-λακταμάσης δεν φαίνεται να επηρεάζει τη δραστικότητα της κλαριθρομυκίνης.

ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Τα περισσότερα στελέχη σταφυλόκοκκου ανθεκτικού στη μεθικιλλίνη και οξακιλλίνη είναι ανθεκτικά και στην κλαριθρομυκίνη.

Ελικοβακτηρίδιο Helicobacter pylori Σε καλλιέργειες που έγιναν πριν από τη θεραπεία, απομονώθηκε H. pylori και οι MIC’s της κλαριθρομυκίνης προσδιορίστηκαν πριν από τη θεραπεία σε 104 ασθενείς. Από αυτούς

τέσσερις ασθενείς είχαν ανθεκτικά στελέχη, δύο ασθενείς είχαν ενδιάμεσης ευαισθησίας στελέχη και 98 ασθενείς είχαν ευαίσθητα στελέχη.

Τα ακόλουθα in vitro δεδομένα είναι διαθέσιμα, αλλά η κλινική τους σημασία είναι άγνωστη. Η κλαριθρομυκίνη δείχνει in vitro δραστικότητα εναντίον των περισσοτέρων στελεχών των κάτωθι μικροοργανισμών, εντούτοις η ασφάλεια και δραστικότητα της κλαριθρομυκίνης στη θεραπεία των κλινικών λοιμώξεων που οφείλονται σε αυτούς τους μικροοργανισμούς δεν έχει ακόμη αποδειχθεί με κατάλληλες και καλά ελεγχόμενες κλινικές μελέτες.

Αερόβιοι Gram-Θετικοί μικροοργανισμοί Streptococcus agalactiae Streptococci (Group C, F, G)

Viridans group streptococci Αερόβιοι Gram-Αρνητικοί μικροοργανισμοί Bordetella pertussis Pasteurella multocida Αναερόβιοι Gram-Θετικοί μικροοργανισμοί Clostridium perfringens Peptococcus niger Propionibacterium acnes Αναερόβιοι Gram-Αρνητικοί μικροοργανισμοί Bacteroides melaninogenicus Σπιροχαίτες Borrelia burgdirferi Treponema pallidum Καμπυλοβακτηρίδια Campylobacter jejuni Ο κύριος μεταβολίτης της κλαριθρομυκίνης στον άνθρωπο και σε πιθήκους είναι ένας βακτηριοκτόνος δραστικός μεταβολίτης, η 14-OH κλαριθρομυκίνη. Ο μεταβολίτης αυτός είναι εξίσου δραστικός ή 1-2 φορές λιγότερο δραστικός από τη μητρική ουσία για τους περισσότερους μικροοργανισμούς ενώ έναντι του H. influenzae παρουσιάζει διπλάσια δραστικότητα. Η μητρική ουσία και ο 14-OH μεταβολίτης ασκούν είτε αθροιστική είτε συνεργική in vitro και in vivo δράση έναντι του H. Influenzae, αναλόγως των βακτηριδιακών στελεχών.

Η κλαριθρομυκίνη αποδείχθηκε 2-10 φορές δραστικότερη της ερυθρομυκίνης σε πειραματικά μοντέλα λοίμωξης ζώων. Αποδείχθηκε για παράδειγμα, δραστικότερη της ερυθρομυκίνης σε συστηματική λοίμωξη ποντικού, σε υποδόριο απόστημα ποντικού και σε αναπνευστικές λοιμώξεις ποντικού οφειλόμενες σε S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes και H. influenzae.

Αυτή η δραστικότητα ήταν περισσότερο εμφανής σε χοίρους guinea με λοίμωξη από Legionella. Μία ενδοπεριτοναϊκή δόση κλαριθρομυκίνης 1,6mg/kg/ημέρα ήταν δραστικότερη από 50mg/kg/ημέρα ερυθρομυκίνης.

Τεστ ευαισθησίας Οι ποσοτικές μέθοδοι που προϋποθέτουν μετρήσεις της διαμέτρου ζώνης δίνουν την πιο ακριβή εκτίμηση της ευαισθησίας των βακτηριδίων σε αντιμικροβιακά παράγωγα. Συνιστάται μέθοδος με τη χρήση δίσκων εμποτισμένων με 15mcg κλαριθρομυκίνης για τις δοκιμασίες ευαισθησίας (Kirby-Bauer diffusion test).

Με τη μέθοδο αυτή ο χαρακτηρισμός του εργαστηρίου «ευαίσθητος» σημαίνει ότι ο παθογόνος μικροοργανισμός είναι πιθανό να ανταποκριθεί στη θεραπεία. Ο χαρακτηρισμός «ανθεκτικός» σημαίνει ότι δεν θεωρείται πιθανό ο παθογόνος μικροοργανισμός να ανταποκριθεί στη θεραπεία. Ο χαρακτηρισμός «μετρίως ευαίσθητο» (ή ενδιάμεσος) σημαίνει ότι το θεραπευτικό αποτέλεσμα του φαρμάκου μπορεί να είναι αμφίβολο ή ότι ο μικροοργανισμός θα μπορούσε να είναι ευαίσθητος σε μεγαλύτερες δόσεις. Ευαίσθητος είναι όταν η MIC είναι 2μg/ml του φαρμάκου και ανθεκτικός όταν η MIC είναι  8μg/ml.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η φαρμακοκινητική της κλαριθρομυκίνης χορηγούμενης από το στόμα έχει μελετηθεί διεξοδικά σε διάφορα είδη ζώων και σε ενήλικες και απεδείχθη ότι είναι μη γραμμική. Οι μελέτες αυτές έδειξαν ότι η κλαριθρομυκίνη απορροφάται εύκολα και γρήγορα με απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της τάξεως των 50%. Δεν διαπιστώθηκε συσσώρευση ή τροποποίηση του μεταβολισμού της σε κανένα είδος ζώων κατά τις πολλαπλές χορηγήσεις. Η λήψη τροφής λίγο πριν από τη χορήγηση αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της κλαριθρομυκίνης κατά 25%.

Τελικά, αυτή η αύξηση είναι αμελητέα και θα πρέπει να είναι μικρής κλινικής σημασίας εφόσον η κλαριθρομυκίνη χορηγείται στα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα. Άρα η κλαριθρομυκίνη θα μπορούσε να χορηγηθεί είτε παρουσία είτε απουσία τροφής.

Κατανομή, Βιομετασχηματισμός και Αποβολή In vitro Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η κλαριθρομυκίνη δεσμεύεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο κατά 70% περίπου σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις των 0,45 ως 4,5mcg/ml. Η μείωση της δέσμευσής της στο 41% για συγκεντρώσεις των 45,0mcg/ml μπορεί να ερμηνεύεται ως κορεσμός των σημείων δέσμευσης. Αλλά, το φαινόμενο αυτό παρατηρήθηκε μόνο σε συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης κατά πολύ μεγαλύτερες από τα θεραπευτικά επίπεδα του φαρμάκου.

In vivo

Τα αποτελέσματα των μελετών στα ζώα έδειξαν ότι η στάθμη της κλαριθρομυκίνης σε όλους τους ιστούς εκτός του κεντρικού νευρικού συστήματος ήταν πολλαπλάσια της στάθμης του φαρμάκου στην κυκλοφορία. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις παρατηρήθηκαν κυρίως στο ήπαρ και στον πνεύμονα όπου η αναλογία ιστού προς πλάσμα (Ι/Π) έφθασε το 10 ως 20.

Υγιείς εθελοντές Με 250mg δύο φορές την ημέρα, οι μέγιστη στάθμη κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 2-3 ημέρες και είναι κατά μέσον όρο 1mcg/ml για την κλαριθρομυκίνη και 0,6mcg/ml για τον 14-ΟΗ-μεταβολίτη.

Η βιολογική ημιπερίοδος ζωής για τη μητρική ουσία και το μεταβολίτη είναι 3-4 ώρες και 5-6 ώρες αντιστοίχως. Με 500 mg δύο φορές την ημέρα, η C της κλαριθρομυκίνης και 14-ΟΗ max κλαριθρομυκίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκαν με την πέμπτη δόση. Μετά την πέμπτη και την έβδομη δόση η C κλαριθρομυκίνης και η 14-ΟΗ κλαριθρομυκίνης σε max σταθεροποιημένη κατάσταση είναι της τάξεως των 2,7 με 2,9 mcg/ml και 0,83 με 0,88mcg/ml, αντιστοίχως. Σ’ αυτή τη δοσολογία ο χρόνος ημιζωής της μητρικής ουσίας είναι 4,5 με 4,8 ώρες και τη 14-ΟΗ-κλαριθρομυκίνης είναι 6,9 με 8,7 ώρες. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι στάθμες της 14-ΟΗ-κλαριθρομυκίνης δεν αυξάνονται κατ΄ ανάλογο τρόπο με την αύξηση της δοσολογίας της κλαριθρομυκίνης ενώ ο φαινόμενος χρόνος ημιζωής τόσο της κλαριθρομυκίνης όσο και του υδροξυλιωμένου μεταβολίτη της, δείχνει αυξητική τάση σε μεγαλύτερες δοσολογίες. Αυτή η μη-γραμμική φαρμακοκινητική συμπεριφορά της κλαριθρομυκίνης σε συνδυασμό με την γενική ελάττωση του σχηματισμού προϊόντων 14- υδροξυλίωσης και Ν-απομεθυλίωσης σε μεγαλύτερες δοσολογίες δείχνουν ότι ο μεταβολισμός της κλαριθρομυκίνης υπόκειται σε κορεσμό σε αυτές τις υψηλές δοσολογίες.

Κατά τη χορήγηση ως μονοθεραπείας στη δοσολογία των 1500mg την ημέρα σε τρεις δόσεις, η κλαριθρομυκίνη έδειξε σε σταθεροποιημένη κατάσταση, μία μέση C και C max min μεγαλύτερη κατά 31% και 119% αντίστοιχα, σε σύγκριση με τις τιμές που παρατηρήθηκαν για τη δοσολογία των 1000mg την ημέρα σε δύο δόσεις που είχε μελετηθεί σε προηγούμενες μελέτες. Επίσης η ACU υπήρξε κατά 65% μεγαλύτερη με τη δοσολογία των 1500mg σε 0-24 τρεις δόσεις σε σύγκριση με τη δοσολογία των 1000mg σε δύο δόσεις.

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική μεταβολή του T και του χρόνου ημίσειας ζωής της max κλαριθρομυκίνης στη δοσολογία των 1500mg την ημέρα σε τρεις δόσεις σε σύγκριση με τη δοσολογία των 1000mg σε δύο δόσεις.

Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσεων από το στόμα 250mg ή 1200mg η απομάκρυνση της κλαριθρομυκίνης από τα ούρα αντιστοιχεί στο 37,9% της μικρότερης δόσης και στο 46,0 % της μεγαλύτερης. Η αποβολή της κλαριθρομυκίνης από τα κόπρανα είναι 40,2 και 29,1% (συμπεριλαμβάνεται ένας ασθενής με μόνο ένα δείγμα κοπράνων που περιείχε 14,1%) αντιστοίχως.

Ασθενείς Η κλαριθρομυκίνη και ο 14-ΟΗ-μεταβολίτης κατανέμονται ευρύτατα στους ιστούς και στα υγρά του οργανισμού. Περιορισμένα δεδομένα από μικρό αριθμό ασθενών έδειξαν ότι, μετά από per os χορήγηση, η κλαριθρομυκίνη δεν επιτυγχάνει σημαντικές συγκεντρώσεις στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (σε ασθενείς με φυσιολογικό αιματοεγκεφαλικό φραγμό οι συγκεντρώσεις κλαριθρομυκίνης ήταν της τάξεως του 1 έως 2% των αντιστοίχων επιπέδων στο πλάσμα). Οι συγκεντρώσεις των ιστών είναι συνήθως πολλαπλάσιες από τις

συγκεντρώσεις του ορού. Παραδείγματα αντιστοίχων συγκεντρώσεων σε ιστούς και στον ορό δίνονται παρακάτω:

Ηπατική ανεπάρκεια Σε μία μελέτη συγκρίθηκε μία ομάδα υγιών εθελοντών με μία ομάδα ασθενών με ηπατική ανεπάρκεια σε δόση των 250mg 2 φορές την ημέρα επί 2 ημέρες και μία επιπλέον δόση την τρίτη ημέρα. Τα επίπεδα στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση και η γενική κάθαρση της κλαριθρομυκίνης δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων. Αντιθέτως, οι συγκεντρώσεις του 14-ΟΗ-μεταβολίτη σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν σημαντικά χαμηλότερες στην ομάδα των ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία.

Η μείωση της 14-υδροξυλίωσης της μητρικής ουσίας αντισταθμίστηκε εν μέρει με αντίστοιχη αύξηση της νεφρικής κάθαρσης της τελευταίας, με αποτέλεσμα τα παρόμοια επίπεδα κλαριθρομυκίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι δεν χρειάζεται τροποποίηση της δοσολογίας σε άτομα με μέτρια ή και βαριά έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας εφόσον η νεφρική λειτουργία τους είναι φυσιολογική.

Νεφρική ανεπάρκεια Πραγματοποιήθηκε επίσης μελέτη πολλαπλών δόσεων με δισκία κλαριθρομυκίνης των 500 mg, με σκοπό την αξιολόγηση και σύγκριση της φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς του φαρμάκου σε άτομα με ακέραια νεφρική λειτουργία και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Τα επίπεδα πλάσματος, ο χρόνος ημιζωής, η C και η C καθώς και οι AUCs τόσο της max min κλαριθρομυκίνης όσο και του 14-ΟΗ-μεταβολίτη παρουσίασαν αύξηση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η κάθαρση και η αποβολή του καλίου από τα ούρα παρουσίασαν μείωση. Η διαφορά στις παραμέτρους αυτές ήταν ανάλογη με το βαθμό της έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας. Όσο βαρύτερη ήταν η νεφρική ανεπάρκεια, τόσο μεγαλύτερη ήταν η διαφορά (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηλικιωμένα άτομα Έγινε επίσης μία μελέτη για αξιολόγηση και σύγκριση της ασφάλειας και της φαρμακοκινητικής της κλαριθρομυκίνης σε πολλαπλές δόσεις των 500 mg από το στόμα σε ηλικιωμένους άνδρες και γυναίκες έναντι νεαρών υγιών αρρένων ατόμων. Στην ομάδα των ηλικιωμένων, οι στάθμες πλάσματος ήταν υψηλότερες και η αποβολή βραδύτερη από ότι στην ομάδα των νεότερων ατόμων, τόσο για το μητρικό φάρμακο όσο και για τον 14-ΟΗ- μεταβολίτη. Δεν υπήρχε όμως διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων όταν η νεφρική κάθαρση του φαρμάκου συσχετίσθηκε με τις τιμές κάθαρσης κρεατινίνης. Από τα αποτελέσματα αυτά

συμπεραίνεται ότι η χορήγηση της κλαριθρομυκίνης τροποποιείται μόνο σύμφωνα με τη νεφρική λειτουργία των ασθενών και όχι με την ηλικία τους καθ’ εαυτή.

Φαρμακοκινητική σε ασθενείς με λοιμώξεις από Mycobacterium avium Οι συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης στον ορό του αίματος και του 14-ΟΗ μεταβολίτη σε σταθεροποιημένη κατάσταση, που παρατηρήθηκαν μετά από χορήγηση δοσολογίας των 1000 mg την ημέρα σε δύο δόσεις σε ενήλικες ασθενείς με HIV λοιμώξεις, ήσαν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν και στους υγιείς εθελοντές. Στις υψηλότερες όμως δόσεις που μπορεί να απαιτηθούν για την αντιμετώπιση λοιμώξεων από άτυπα μυκοβακτηρίδια, οι συγκεντρώσεις κλαριθρομυκίνης ήταν πολύ μεγαλύτερες από αυτές που παρατηρήθηκαν στις συνήθεις δόσεις.

Σε ενήλικες ασθενείς με HIV λοιμώξεις και σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι τιμές C max κυμάνθηκαν μεταξύ 2 και 4 mcg/ml, και 5 έως 10 mcg/ml στις αντίστοιχες δοσολογίες της κλαριθρομυκίνης των 1000 και 2000 mg την ημέρα που χορηγήθηκαν σε δύο δόσεις. Ο χρόνος ημιζωής παρουσίασε αυξητική τάση στις μεγαλύτερες αυτές δόσεις σε σύγκριση με αυτή που παρατηρείται με τις συνήθεις δόσεις σε υγιή άτομα. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος και ο μεγαλύτερος χρόνος ημιζωής της κλαριθρομυκίνης που παρατηρούνται στις δόσεις αυτές συμφωνούν με τη γνωστή μη-γραμμική φαρμακοκινητική συμπεριφορά της κλαριθρομυκίνης.

Σύγχρονη χορήγηση με Ομεπραζόλη Πραγματοποιήθηκε μελέτη με Κλαριθρομυκίνη στη δοσολογία των 500 mg 3 φορές ημερησίως σε συνδυασμό με Ομεπραζόλη 40 mg εφάπαξ ημερησίως. Κατά τη χορήγηση της Κλαριθρομυκίνης ως μονοθεραπείας σε δοσολογία 500 mg 3 φορές ημερησίως και σε σταθεροποιημένη κατάσταση οι μέσες τιμές της C και C ήταν της τάξεως των 3,8 μg/ml max min και 1,8 μg/ml αντίστοιχα. Επίσης οι μέσες τιμές της AUC της Κλαριθρομυκίνης ήταν 22,9 0-8 μg/hr/ml, του T και της ημιζωής ήταν 2,1 hr και 5,3 hr αντίστοιχα.

max Στην ίδια μελέτη όταν χορηγήθηκε Κλαριθρομυκίνη 500 mg 3 φορές ημερησίως σε συνδυασμό με την Ομεπραζόλη στη δοσολογία των 40 mg εφάπαξ ημερησίως, παρατηρήθηκε αύξηση του χρόνου ημιζωής και AUC της Ομεπραζόλης. Στο σύνολο των εθελοντών η 0-24 μέση AUC της Ομεπραζόλης αυξήθηκε κατά 89% και ο μέσος χρόνος ημιζωής της κατά 0-24 34% κατά τη σύγχρονη χορήγησή της με Κλαριθρομυκίνη σε σύγκριση με τη χορήγηση της Ομεπραζόλης μόνης. Κατά τη χορήγησή της με την Ομεπραζόλη και σε σταθεροποιημένη κατάσταση η Cmax, Cmin και AUC της Κλαριθρομυκίνης αυξήθηκαν κατά 10%, 27% και 0-8 15% αντίστοιχα σε σύγκριση με τις τιμές που επετεύχθησαν κατά τη χορήγηση Κλαριθρομυκίνης με placebo.

Σε σταθεροποιημένη κατάσταση οι συγκεντρώσεις της Κλαριθρομυκίνης στη γαστρική βλέννα 6 ώρες μετά από τη χορήγησή της ήταν κατά 25 φορές μεγαλύτερες στην ομάδα θεραπείας κλαριθρομυκίνης-ομεπραζόλης σε σύγκριση με την ομάδα Κλαριθρομυκίνης μόνης. 6 ώρες μετά τη χορήγηση, οι μέσες συγκεντρώσεις Κλαριθρομυκίνης στον γαστρικό ιστό υπήρξαν 2 φορές μεγαλύτερες κατά την σύγχρονη χορήγηση Κλαριθρομυκίνης και Ομεπραζόλης σε σύγκριση με τη χορήγηση Κλαριθρομυκίνης με placebo.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οξεία, μεσοπρόθεσμη και χρόνια τοξικότητα: Έγιναν μελέτες σε ποντικούς, επίμυς, σκύλους και/ή πιθήκους με χορήγηση κλαριθρομυκίνης από το στόμα. Η διάρκεια της χορήγησης κυμαινόταν από μία εφάπαξ δόση μέχρι επανειλημμένες ημερήσιες χορηγήσεις επί 6 συνεχείς μήνες.

Οι μελέτες οξείας τοξικότητας σε ποντικούς και επίμυς έδειξαν μια περίπτωση θανάτου ενός επίμυος αλλά κανένα θάνατο στα ποντίκια κατά τη χορήγηση από το στόμα 5g/kg. Συνεπώς η μέση θανατηφόρος δόση ήταν πάνω από τα 5 g/kg που είναι η μέγιστη δόση που είναι δυνατόν να χορηγηθεί.

Καμιά δυσμενής επίδραση δεν αποδόθηκε στην κλαριθρομυκίνη σε πιθήκους που έλαβαν 100 mg/kg την ημέρα επί 14 συνεχείς ημέρες ή 35 mg/kg την ημέρα επί 1 μήνα. Επίσης δεν παρατηρήθηκαν δυσμενείς επιδράσεις σε επίμυς που έλαβαν 75 mg/kg την ημέρα επί 1 μήνα, 35 mg/kg την ημέρα επί 3 μήνες ή 8 mg/kg την ημέρα επί 6 μήνες.

Οι σκύλοι ήταν πιο ευαίσθητοι στην κλαριθρομυκίνη. Ανέχθηκαν 50 mg/kg την ημέρα επί 14 ημέρες, 10 mg/kg την ημέρα επί 1 και 3 μήνες και 4 mg/kg την ημέρα επί 6 μήνες χωρίς δυσμενείς επιδράσεις.

Στις τοξικές δόσεις τα κυριότερα κλινικά σημεία που παρατηρήθηκαν στις μελέτες αυτές ήταν: έμετοι, αδυναμία, μειωμένη κατανάλωση τροφής και αύξηση του βάρους σώματος, σιαλόρροια, αφυδάτωση και υπερκινητικότητα. Δύο από τους 10 πιθήκους που έλαβαν 400 mg/kg την ημέρα απεβίωσαν την 8η ημέρα της θεραπείας. Μερικοί από τους πιθήκους που επέζησαν μετά από χορήγηση 400 mg/kg την ημέρα επί 28 ημέρες παρουσίασαν σε μερικές μεμονωμένες περιπτώσεις κίτρινες κενώσεις.

Το κύριο όργανο-στόχος στις τοξικές δόσεις σε όλα τα είδη των πειραματοζώων ήταν το ήπαρ. Η ηπατοτοξικότητα σε όλα τα είδη διαπιστώνετε με την πρόωρη αύξηση των συγκεντρώσεων της αλκαλικής φωσφατάσης του ορού, της αλανίνης και της ασπερτικής αμινοτρανσφεράσης, της γάμμα-γλουταμυλτρανσφεράσης, και/ή της γαλακτικής δευδρογενάσης. Η διακοπή του φαρμάκου οδήγησε σε επάνοδο προς τις φυσιολογικές τιμές αυτών των συγκεκριμένων παραμέτρων.

Άλλα όργανα που προσεβλήθησαν αλλά σπανιότερα στις διάφορες μελέτες, ήταν το στομάχι, ο θύμος και άλλοι λεμφοειδείς ιστοί, καθώς και οι νεφροί. Επιπεφυκίτις και δακρύρροια παρατηρήθηκαν μόνο σε σκύλους μετά από σχεδόν θεραπευτικές δόσεις. Στις μαζικές δόσεις των 400 mg/kg την ημέρα, μερικοί σκύλοι και πίθηκοι παρουσίασαν θολερότητα και/ή οίδημα του κερατοειδούς.

Γονιμότητα, αναπαραγωγή και τερατογένεση: Μελέτες γονιμότητας και αναπαραγωγής έδειξαν ότι ημερήσιες δόσεις 150-160 mg/kg σε αρσενικούς και θηλυκούς επίμυς δεν είχαν δυσμενείς επιδράσεις στον γενετήσιο κύκλο, τη γονιμότητα, τον τοκετό, τον αριθμό και τη βιωσιμότητα των απογόνων. Δύο μελέτες τερατογένεσης σε επίμυς Wistar (με χορήγηση από το στόμα) και Sprague-Dawley (με χορήγηση από το στόμα και ενδοφλεβίως) μία μελέτη σε λευκά κουνέλια Νέας Ζηλανδίας και μια μελέτη σε κυνομολόγους πιθήκους έδειξαν ότι η κλαριθρομυκίνη δεν έχει τερατογενετική επίδραση. Μόνο σε μια συμπληρωματική μελέτη σε επίμυς Sprague-Dawley με παρόμοιες δόσεις και ουσιαστικά όμοιες συνθήκες, παρατηρήθηκε μια πολύ μικρή, στατιστικώς μη σημαντική επίπτωση (περίπου 6%) καρδιαγγειακών

ανωμαλιών. Θεωρήθηκε ότι οι ανωμαλίες αυτές οφείλονται σε ανεξάρτητη έκφραση γενετικών αλλαγών στην αποικία. Δύο μελέτες σε ποντικούς έδειξαν κυμαινόμενη επίπτωση λυκοστόματος (3-30%) μετά από δόσεις 70 φορές υψηλότερες από τις ανώτατες συνήθεις θεραπευτικές δόσεις στον άνθρωπο (500 mg x 2). Οι ανωμαλίες αυτές δεν διαπιστώθηκαν όμως σε δόσεις 35 φορές υψηλότερες από τις ανώτατες δόσεις που συνιστούνται στον άνθρωπο, γεγονός που σημαίνει ότι πρόκειται για τοξικότητα στη μητέρα και στο έμβρυο μάλλον παρά τερατογενετική επίδραση.

Έχει δειχθεί ότι στον πίθηκο, η κλαριθρομυκίνη μπορεί να προκαλέσει απώλεια του εμβρύου όταν χορηγείται από την 20ή ημέρα της κυήσεως, σε περίπου δεκαπλάσια δόση από την ανώτατη συνήθη θεραπευτική δόση που χορηγείται στον άνθρωπο. Το φαινόμενο αυτό αποδόθηκε στην τοξικότητα των πολύ υψηλών δόσεων του φαρμάκου στη μητέρα.

Συμπληρωματική μελέτη σε εγκύους πιθήκους με δόσεις μεγαλύτερες κατά 2,5 έως 5 φορές από την μέγιστη συνήθη ημερήσια δόση, δεν έδειξε συγκεκριμένο κίνδυνο για το έμβρυο.

Η δοκιμασία θανατηφόρου δυναμικού σε ποντικούς με 1000 mg/kg την ημέρα (περίπου 70 φορές τη μέγιστη κλινική ημερήσια δόση στον άνθρωπο) ήταν σαφώς αρνητική για μεταλλαξιογόνο δράση, και μια μελέτη Τμήματος 1 σε επίμυς που έλαβαν μέχρι και 500 mg/kg την ημέρα (περίπου 35 φορές τη μέγιστη ημερήσια θεραπευτική δόση στον άνθρωπο)

επί 80 ημέρες, δεν έδειξε λειτουργική υπογονιμότητα στα αρσενικά ζώα που εκτέθηκαν στην παρατεταμένη αυτή χορήγηση πολύ υψηλών δόσεων κλαριθρομυκίνης.

Μεταλλαξιογένεση: Μελέτες για αξιολόγηση του μεταλλαξιογόνου δυναμικού της κλαριθρομυκίνης πραγματοποιήθηκαν σε δοκιμασίες τόσο με μη ενεργοποιημένα όσο και με ενεργοποιημένα μιτοχόνδρια ήπατος επιμύων (Amers Test). Τα αποτελέσματα των μελετών αυτών δεν έδειξαν μεταλλαξιογόνο δυναμικό σε συγκεντρώσεις του φαρμάκου μέχρι το πολύ 25 mcg ανά τρυβλίο. Σε συγκέντρωση των 50 mcg, το φάρμακο ήταν τοξικό για όλα τα στελέχη που δοκιμάστηκαν.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος των εκδόχων

Προζελατοποιημένο άμυλο αραβοσίτου, νατριούχος διασταυρούμενη καρμελλόζη , ποβιδόνη 25, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, κολλοειδές άνυδρο διοξείδιο του πυριτίου , στεατικό μαγνήσιο, υπρομελλόζη, διοξείδιο του τιτανίου, κεκαθαρμένος τάλκης, προπυλενογλυκόλη.

6.2 Aσυμβατότητες Καμία γνωστή.

6.3 Διάρκεια ζωής

48 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη από 25ºC.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το προϊόν συσκευάζεται σε blister και σε κουτί των 21 δισκίων και σε κουτί των 70 δισκίων (Νοσοκομειακή συσκευασία).

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

DEMO ΑΒΕΕ Βιομηχανία Φαρμάκων 21ο χλμ Εθνικής Οδού Αθηνών-Λαμίας 145 68 Κρυονέρι, Αττικής, Ελλάδα Τηλ: +30 210 8161802 Φαξ: +30 210 8161587

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

41127/11

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ

06-02-2006 / 27-04-2012 10. HMΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΕΩΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ