KYMORAL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

KYMORAL Πόσιμο εναιώρημα 40mg/5ml Σιμβαστατίνη

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα ml περιέχει 8mg σιμβαστατίνης (40mg/5ml)

Έκδοχα γνωστής δράσης : 1ml περιέχει 1,8mg παραϋδροξυβενζοϊκό μεθύλιο (E218), 0,4mg παραϋδροξυβενζοϊκό αιθύλιο (E214), 0,16mg παραϋδροξυβενζοϊκό προπύλιο (E216) και 15mg προπυλενογλυκόλη (E1520).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πόσιμο εναιώρημα Λευκό προς υπόλευκο εναιώρημα με γεύση και οσμή μοσχολέμονου.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Υπερχοληστερολαιμία Θεραπεία της πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας ή της μικτής δυσλιπιδαιμίας, συμπληρωματικά προς τη δίαιτα, όταν η ανταπόκριση στη δίαιτα και σε άλλες μη φαρμακολογικές παρεμβάσεις (π.χ. άσκηση, μείωση σωματικού βάρους) είναι ανεπαρκής.

Θεραπεία της ομόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας (HoFH) συμπληρωματικά προς άλλες θεραπείες μείωσης των λιπιδίων (π.χ. LDL-αφαίρεση) ή σε περίπτωση που τέτοιου είδους θεραπείες δεν ενδείκνυνται.

Πρόληψη καρδιαγγειακών νόσων Μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας σε ασθενείς με πρόδηλη αρτηριοσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη, με φυσιολογικά ή αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης, ως συμπληρωματική θεραπεία στη διόρθωση άλλων παραγόντων κινδύνου και άλλες καρδιοπροστατευτικές θεραπείες (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Το εύρος της δοσολογίας είναι 5 - 80mg/ημέρα (0,625 – 10ml) με χορήγηση από στόματος ως μονή δόση τις βραδινές ώρες. Οι προσαρμογές της δοσολογίας, εάν απαιτούνται, πρέπει να πραγματοποιούνται ανά διαστήματα όχι μικρότερα των 4 εβδομάδων, και μέχρι το

μέγιστο επίπεδο των 80mg/ημέρα (10ml) με χορήγηση ως μονή δόση τις βραδινές ώρες. Η δόση των 80mg (10ml) συνιστάται μόνο για ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και σοβαρό κίνδυνο ανάπτυξης καρδιαγγειακών επιπλοκών, οι οποίοι δεν έχουν επιτύχει τους θεραπευτικούς τους στόχους σε χαμηλότερες δόσεις και όταν τα οφέλη αναμένεται να υπερισχύσουν των πιθανών κινδύνων (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.1).

Αυτό το προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί για δόσεις 20mg ή χαμηλότερες. Για δόσεις 20mg ή χαμηλότερες, χρησιμοποιήστε το προϊόν με περιεκτικότητα 20mg/5ml.

Υπερχοληστερολαιμία Ο ασθενής θα πρέπει να τεθεί σε τυπική δίαιτα μείωσης της χοληστερόλης και να παραμείνει σε αυτή τη δίαιτα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη. Η συνήθης δόση έναρξης είναι 10 - 20 mg/ημέρα (1,25 – 2,5ml) με χορήγηση ως μονή δόση τις βραδινές ώρες. Οι ασθενείς που απαιτούν μεγάλη μείωση της LDL-C (περισσότερο από 45%) μπορούν να ξεκινήσουν στα 20 - 40 mg/ημέρα (2,5 – 5ml) με χορήγηση ως μονή δόση τις βραδινές ώρες.

Οι προσαρμογές της δοσολογίας, εάν απαιτούνται, πρέπει να πραγματοποιούνται όπως περιγράφεται παραπάνω.

Ομόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία Με βάση τα αποτελέσματα μιας ελεγχόμενης κλινικής μελέτης, η συνιστώμενη δοσολογία έναρξης είναι 40mg σιμβαστατίνης ανά ημέρα (5ml) με χορήγηση τις βραδινές ώρες. Το σιμβαστατίνης πρέπει να χρησιμοποιείται ως συμπληρωματική θεραπεία σε άλλες θεραπείες μείωσης των λιπιδίων (π.χ. LDL-αφαίρεση) σε αυτούς τους ασθενείς ή σε περίπτωση που τέτοιου είδους θεραπείες δεν είναι διαθέσιμες.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα λομιταπίδη με σιμβαστατίνη, η δόση του KYMORAL, δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg/ημέρα (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5).

Πρόληψη καρδιαγγειακών νόσων Η συνήθης δόση του πόσιμου εναιωρήματος σιμβαστατίνης είναι 20 έως 40mg/ημέρα (2,5 – 5ml) με χορήγηση ως μονή δόση τις βραδινές ώρες, σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο στεφανιαίας καρδιακής νόσου (ΣΚΝ, με ή χωρίς υπερλιπιδαιμία). Η φαρμακευτική θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει ταυτόχρονα με τη δίαιτα και την άσκηση. Οι προσαρμογές της δοσολογίας, εάν απαιτούνται, πρέπει να πραγματοποιούνται όπως περιγράφεται παραπάνω.

Συγχορηγούμενη θεραπεία Το σιμβαστατίνης είναι αποτελεσματικό ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με δεσμευτικούς παράγοντες των χολικών οξέων. Η χορήγηση των δόσεων πρέπει να πραγματοποιείται είτε >2 ώρες πριν είτε >4 ώρες μετά τη χορήγηση του δεσμευτικού παράγοντα των χολικών οξέων.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν το σιμβαστατίνης ταυτόχρονα με φιβράτες εκτός της γεμφιβροζίλης (βλ. παράγραφο 4.3) ή της φαινοφιβράτης, η δόση του πόσιμου εναιωρήματος σιμβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10mg/ημέρα (2,5ml). Σε ασθενείς που λαμβάνουν αμιωδαρόνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη ή προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γραζοπρεβίρη, ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη, η δόση του πόσιμου εναιωρήματος σιμβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 20mg/ημέρα (2,5ml). (Βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5.)

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30ml/λεπτό), οι δόσεις άνω των 10mg/ημέρα (1,25ml) θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά και, εάν θεωρούνται απαραίτητες, να χορηγούνται με ιδιαίτερη προσοχή.

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δοσολογίας.

Για παιδιά και εφήβους (αγόρια σταδίου Tanner II και άνω και κορίτσια στα οποία έχει παρέλθει τουλάχιστον ένα έτος μετά την εμμηναρχή, ηλικίας 10-17 ετών) με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, η συνιστώμενη συνήθης δόσης έναρξης είναι 10mg (1,25ml)

άπαξ ημερησίως κατά τις βραδινές ώρες. Τα παιδιά και οι έφηβοι πρέπει να τίθενται σε τυπική δίαιτα μείωσης της χοληστερόλης πριν την έναρξη της θεραπείας με σιμβαστατίνη.

Αυτή η δίαιτα πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη.

Το συνιστώμενο εύρος της δοσολογίας είναι 10–40 mg/ημέρα (1,25ml έως 5ml) και η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 40mg/ημέρα (5ml). Οι δόσεις πρέπει να προσαρμόζονται ανάλογα με τον θεραπευτικό στόχο του ασθενούς, σύμφωνα με τις συστάσεις παιδιατρικής θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Οι προσαρμογές πρέπει να πραγματοποιούνται με μεσολαβούν διάστημα της τάξης των 4 εβδομάδων ή περισσότερο.

Η εμπειρία με τη σιμβαστατίνη σε προεφηβικά παιδιά είναι περιορισμένη.

Τρόπος χορήγησης Η από του στόματος χορήγηση σιμβαστατίνης είναι για στοματική χορήγηση. Η σιμβαστατίνη μπορεί να χορηγηθεί ως μία δόση το βράδυ.

Κατάλληλο για χορήγηση μέσω σωλήνων ρινογαστρικού (NG) ή διαδερμικής ενδοσκοπικής γαστροστομίας (PEG). Για περαιτέρω οδηγίες, βλ. Παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

 Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία σιμβαστατίνη ή σε οποιοδήποτε άλλο από τα έκδοχα, που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

 Ενεργή ηπατική νόσος ή ανεξήγητα εμμένοντα αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών ορού  Κύηση και γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6)

 Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή παραπάνω (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη αναστολείς της HIV πρωτεάσης (π.χ. νελφιναβίρη), βοσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη νεφαζοδόνη και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

 Ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης, κυκλοσπορίνης ή δαναζόλης (βλ.

παραγράφους 4.4 και 4.5)

 Σε ασθενείς με HoFH, ταυτόχρονη χορήγηση λομιταπίδης με δόσεις άνω των 40mg σιμβαστατίνης (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση

Η σιμβαστατίνη, όπως και άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, προκαλεί περιστασιακά μυοπάθεια η οποία εκδηλώνεται ως μυϊκός πόνος, ευαισθησία ή αδυναμία, με την κρεατινική κινάση (CN) να βρίσκεται σε επίπεδα πάνω από δέκα φορές το ανώτατο όριο του φυσιολογικού (ULN). Η μυοπάθεια ορισμένες φορές παίρνει τη μορφή της ραβδομυόλυσης, με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια δευτερευόντως της µυοσφαιρινουρίας, ενώ πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί περιστατικά που κατέληξαν σε θάνατο. Ο κίνδυνος της μυοπάθειας αυξάνεται από τα υψηλά επίπεδα της δράσης αναστολής της αναγωγάσης HMG-CoA στο πλάσμα (δηλ. αυξημένα επίπεδα πλάσματος της σιμβαστατίνης και του οξέος της σιμβαστατίνης), τα οποία μπορεί να οφείλονται, εν μέρει, σε αλληλοεπιδρώντα φάρμακα που παρεμποδίζουν το μεταβολισμό της σιμβαστατίνης και/ή τις οδούς μεταφοράς (δείτε ενότητα 4.5).

Όπως ισχύει και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, ο κίνδυνος της μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης σχετίζεται με τη δόση. Σε μια βάση δεδομένων κλινικών μελετών με 41.413 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη, 24.747 (περίπου 60%)

εκ των οποίων είχαν ενταχθεί σε μελέτες με μέση περίοδο παρακολούθησης της τάξης τουλάχιστον των 4 ετών, η επίπτωση της μυοπάθειας ήταν περίπου 0,03%, 0,08% και 0,61% στα 20, 40 και 80mg/ημέρα, αντίστοιχα. Σε αυτές τις μελέτες, οι ασθενείς παρακολουθούνταν προσεκτικά, ενώ αποκλείστηκαν ορισμένα αλληλεπιδρώντα φαρμακευτικά προϊόντα.

Σε μια κλινική μελέτη κατά την οποία ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 80mg/ημέρα (μέσο διάστημα παρακολούθησης 6,7 έτη), η επίπτωση της μυοπάθειας ήταν περίπου 1,0% σε σύγκριση με το 0,02% για τους ασθενείς στα 20mg/ημέρα. Τα μισά περίπου από αυτά τα περιστατικά μυοπάθειας σημειώθηκαν κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους της θεραπείας. Η επίπτωση της μυοπάθειας σε κάθε ένα από τα επόμενα έτη θεραπείας ήταν περίπου 0,1%. (Βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Ο κίνδυνος μυοπάθειας είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 80 mg σε σύγκριση με άλλες θεραπείες με βάση τις στατίνες και παρόμοια αποτελεσματικότητα στη μείωση της LDL-C. Συνεπώς, η δόση σιμβαστατίνης των 80mg (20ml) θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης καρδιαγγειακών επιπλοκών, οι οποίοι δεν έχουν επιτύχει τους θεραπευτικούς τους στόχους σε χαμηλότερες δόσεις και όταν τα οφέλη αναμένεται να υπερισχύσουν των πιθανών κινδύνων. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 80 mg (20ml) και στους οποίους είναι απαραίτητη η λήψη μιας αλληλεπιδρούσας ουσίας, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί εναλλακτική θεραπεία στατίνης με χαμηλότερο κίνδυνο αλληλεπιδράσεων μεταξύ των φαρμάκων (βλ. παρακάτω Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου μυοπάθειας που προκαλείται από αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμακευτικών προϊόντων και τις παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).

Σε μια κλινική δοκιμή στην οποία ασθενείς με υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σιμβαστατίνη 40mg / ημέρα (μέση παρακολούθηση 3.9 έτη), η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,05% για τους μη-Κινέζους ασθενείς (n = 7.367) σε σύγκριση με 0,24 % για τους Κινέζους ασθενείς (n = 5468). Ενώ ο μόνος Ασιατικός πληθυσμός που εκτιμάται σε αυτήν την κλινική δοκιμή ήταν Κινέζοι, απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση της σιμβαστατίνης σε Ασιάτες ασθενείς και η χαμηλότερη δόση θα πρέπει να χρησιμοποιείται απαραίτητα.

Μειωμένη λειτουργία των πρωτεϊνών μεταφοράς Μειωμένη λειτουργία των ηπατικών πρωτεϊνών ΟΑΤΡ μεταφορών μπορεί να αυξήσει την συστηματική έκθεση της σιμβαστατίνης και να αυξήσει τον κίνδυνο μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Μειωμένη λειτουργία μπορεί να προκύψει ως αποτέλεσμα της αναστολής από την αλληλεπίδραση των φαρμάκων (π.χ. κυκλοσπορίνη) ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι φορείς του γονότυπου SLCO1B1 c.521T> C.

Οι ασθενείς που φέρουν το αλληλόμορφο γονίδιο SLCO1B1 (c521T> C), που κωδικοποιεί για μια πρωτεΐνη λιγότερο ενεργό ΟΑΤΡ1Β1, έχουν αυξημένη συστηματική έκθεση της σιμβαστατίνης και αυξημένο κινδύνο μυοπάθειας. Ο κίνδυνος της υψηλής δόσης (80 mg) που σχετίζονται με μυοπάθεια σιμβαστατίνη είναι περίπου 1% σε γενικές γραμμές, χωρίς γενετικό έλεγχο. Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης SEARCH, ομοζυγώτες στο C αλληλόμορφο (ονομάζεται επίσης CC) που έλαβαν θεραπεία με 80 mg έχουν κίνδυνο 15% μυοπάθειας μέσα σε ένα έτος, ενώ ο κίνδυνος σε ετεροζυγώτες στο C αλληλόμορφο (CT)

είναι 1,5%. Ο αντίστοιχος κίνδυνος είναι 0,3% στους ασθενείς που έχουν τον πιο κοινό γονότυπο (ΤΤ) (παράγραφο 5.2). Όπου είναι διαθέσιμο, ο έλεγχος του γονότυπου για την παρουσία του αλληλομόρφου C, πρέπει να θεωρηθεί ως μέρος της αξιολόγησης του οφέλους- κινδύνου πριν από τη συνταγογράφηση 80 mg σιμβαστατίνης σε μεμονωμένους ασθενείς και να αποφεύγονται υψηλές δόσεις σε άτομα που βρέθηκαν να φέρουν το γονότυπο CC.

Ωστόσο, η απουσία αυτού του γονιδίου κατά τον έλεγχο του γονότυπου δεν αποκλείει ότι η μυοπάθεια μπορεί να συμβεί.

Μέτρηση κρεατινικής κινάσης Η κρεατινική κινάση (CK) δεν θα πρέπει να μετράται μετά από επίπονη άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε εύλογης αιτιολογίας αυξημένης CK, καθώς αυτό δυσχεραίνει την ερμηνεία της τιμής της. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (> 5 x ULN), η μέτρηση θα πρέπει να επαναληφθεί εντός 5 έως 7 ημερών για την επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων.

Πριν τη θεραπεία Όλοι οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με σιμβαστατίνη, ή εκείνοι η δόση των οποίων αυξάνεται, θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον κίνδυνο μυοπάθειας και να λαμβάνουν οδηγίες ώστε να αναφέρουν εγκαίρως οποιονδήποτε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία.

Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή στις περιπτώσεις ασθενών με παράγοντες προδιάθεσης για ανάπτυξη ραβδομυόλυσης. Για τον προσδιορισμός μιας τιμής αναφοράς κατά την έναρξη, το επίπεδο της CK θα πρέπει να μετράται πριν την έναρξη της θεραπείας, στις εξής περιπτώσεις:

• Ηλικιωμένοι (ηλικίας ≥ 65 ετών)

• Γυναικείο φύλο

• Νεφρική ανεπάρκεια

• Μη ελεγχόμενος υποθυρεοειδισμός

• Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών

• Προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με στατίνη ή φιβράτη

• Κατάχρηση αλκοόλ.

Σε αυτές τις περιπτώσεις, ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται σε σύγκριση με τα πιθανά οφέλη, ενώ συνιστάται και κλινική παρακολούθηση. Εάν ένας ασθενής έχει εμφανίσει στο παρελθόν μυϊκή διαταραχή με φιβράτη ή στατίνη, η θεραπεία με διαφορετικό προϊόν της εν λόγω κατηγορίας θα πρέπει να ξεκινά με ιδιαίτερη προσοχή. Εάν τα επίπεδα CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (> 5 x ULN), η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας Εάν παρουσιαστεί μυϊκός πόνος, αδυναμία ή κράμπες όσο ο ασθενής λαμβάνει θεραπεία με στατίνη, θα πρέπει να μετρηθούν τα επίπεδα CK του ασθενούς. Εάν αυτά τα επίπεδα βρεθούν, απουσία επίπονης άσκησης, σημαντικά αυξημένα (> 5 x ULN), η θεραπεία πρέπει να σταματά. Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα της CK είναι < 5 x ULN, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο τερματισμού της θεραπείας. Εάν υπάρχει υποψία μυοπάθειας για οποιονδήποτε άλλο λόγο, η θεραπεία θα πρέπει να τερματίζεται.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες, ή μετά την ολοκλήρωσή της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας. Η ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια χαρακτηρίζεται από επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατινίνης στον ορό, τα οποία διατηρούνται ακόμα και μετά τη διακοπή της αγωγής με στατίνες.

Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα CK επανέλθουν στο φυσιολογικό, τότε μπορεί να εξεταστεί η επανέναρξη της στατίνης ή η εισαγωγή εναλλακτικής στατίνης στη χαμηλότερη δόση και υπό στενή παρακολούθηση.

Έχει παρατηρηθεί υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας στους ασθενείς που λαμβάνουν δόση 80 mg (βλ. παράγραφο 5.1). Συνιστάται η περιοδική μέτρηση των επιπέδων CK, καθώς μπορεί να χρησιμεύσει στην ανίχνευση υποκλινικών περιστατικών μυοπάθειας.

Ωστόσο, η πρόληψη της μυοπάθειας μέσω αυτής της παρακολούθησης δεν είναι εγγυημένη.

Η θεραπεία με σιμβαστατίνη πρέπει να διακόπτεται προσωρινά μερικές ημέρες πριν από εκλεκτική μείζονα χειρουργική επέμβαση και όταν μεσολαβούν μείζονες ιατρικές ή χειρουργικές καταστάσεις.

Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου μυοπάθειας που προκαλείται από αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. επίσης παράγραφο 4.5)

Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται σημαντικά από την ταυτόχρονη χρήση σιμβαστατίνης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (όπως ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς της HIV πρωτεάσης (π.χ. νελφιναβίρη), βοσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, νεφαζοδόνη, φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κοβισιστάτη, καθώς και γεμφιβροζίλη, κυκλοσπορίνη ή δαναζόλη (βλ. παράγραφο 4.2). Η χρήση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται επίσης από την ταυτόχρονη χρήση αμιωδαρόνης, αμλοδιπίνης, βεραπαμίλης ή διλτιαζέμης με συγκεκριμένες δόσεις σιμβαστατίνης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5). Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, μπορεί να αυξηθεί και από την ταυτόχρονη χορήγηση φουσιδικού οξέος με στατίνες (βλ. παράγραφο 4.5). Σε ασθενείς με HoFH, αυτός ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί με ταυτόχρονη χρήση της λομιταπίδης με σιμβαστατίνης.

Ως εκ τούτου, όσον αφορά τους αναστολείς του CYP3A4, η ταυτόχρονη χρήση της σιμβαστατίνης με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς της HIV πρωτεάσης (π.χ. νελφιναβίρη), βοσιπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κοβισιστάτη, αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Εάν η χορήγηση θεραπείας με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν το AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) είναι αναπόφευκτη, η αγωγή με σιμβαστατίνη πρέπει να αναστέλλεται ( και να αναλογιστεί, η χρήση μίας εναλλακτικής στατίνης) κατά τη διάρκεια της εν λόγω θεραπείας.

Επιπλέον, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά το συνδυασμό της σιμβαστατίνης με συγκεκριμένους άλλους λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4: φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5). Η ταυτόχρονη πρόσληψη χυμού γκρέιπ-φρουτ και σιμβαστατίνης πρέπει να αποφεύγεται.

Η χρήση της σιμβαστατίνης με γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Εξαιτίας του αυξημένου κινδύνου μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης, η δόση της σιμβαστατίνης δεν

πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη με άλλες φιβράτες, με εξαίρεση τη φαινοφιβράτη. (Βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5.)

Η Σιμβαστατίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστημικά σκευάσματα οξύφουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας φουσιδικού οξέος. Σε ασθενείς όπου η χρήση συστημικού φουσιδικου οξέος θεωρείται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακόπτεται καθ 'όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Υπήρξαν αναφορές για ραβδομυόλυση (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανατηφόρων) σε ασθενείς που λαμβάνουν φουσιδικό οξύ και στατίνες σε συνδυασμό (βλέπε παράγραφο 4.5). Ο ασθενής θα πρέπει να συμβουλεύεται να αναζητά αμέσως ιατρική συμβουλή εάν εμφανίσουν συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, πόνου ή ευαισθησίας.

Θεραπεία στατίνης μπορεί να εισαχθεί εκ νέου επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όπου απαιτείται παρατεταμένο συστηματικό φουσιδικό οξύ, π.χ. για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη για συν-χορήγηση της σιμβαστατίνης και φουσιδικού οξέος θα πρέπει να θεωρηθεί μόνο ανάλογα με την περίπτωση και υπό στενή ιατρική παρακολούθηση.

Η συνδυαστική χρήση της σιμβαστατίνης σε δόσεις μεγαλύτερες των 20 mg ημερησίως με αμιωδαρόνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη, πρέπει να αποφεύγεται. Σε ασθενείς με HoFH, η συνδυαστική χρήση της σιμβαστατίνης σε υψηλότερες από 40 mg ημερησίως με λομιταπίδη πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).

Οι ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα με μέτρια ανασταλτική δράση ενάντι του CYP3A4 ταυτόχρονα με τη σιμβαστατίνη, ειδικά τις υψηλότερες δόσεις σιμβαστατίνης, ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Όταν γίνεται συνχορήγηση σιμβαστατίνης με έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου 2-5 φορές), είναι πιθανό να χρειαστεί, μία προσαρμογή της δόσης της σιμβαστατίνης. Για συγκεκριμένους μέτριους αναστολείς του CYP3A4, π.χ. διλτιαζίμη, προτείνεται μέγιστη δόση 20mg σιμβαστατίνης (βλ παράγραφο 4.2).

Η σιμβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής της πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνου μαστού (BCRP). Η ταυτόχρονη χορήγηση προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP (π.χ., ελμπασβίρης και γραζοπρεβίρης) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις σιμβαστατίνης στο πλάσμα και αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Κατά συνέπεια, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μία προσαρμογή της δόσης της συμβαστατίνης ανάλογα με την συνταγογραφούμενη δόση. Η συγχορήγηση της ελμπασβίρης και της γραζοπρεβίρης με σιμβαστατίνη δεν έχει μελετηθεί, ωστόσο, η δόση της σιμβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν συγχορηγούμενο φάρμακο με προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γραζοπρεβίρη (δείτε ενότητα 4.5).

Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν σχετισθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης και δόσεων νιασίνης (νικοτινικό οξύ)

που τροποποιούν τα λιπίδια (≥ 1g/ημέρα), δύο παράγοντες που μπορούν να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται ως μονοθεραπεία.

Σε μια κλινική μελέτη (μέση παρακολούθηση 3,9 χρόνια) που αφορούσε σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου και με τα επίπεδα καλά ελεγχόμενης LDL-C σε σιμβαστατίνης 40 mg / ημέρα, με ή χωρίς εζετιμίμπη 10 mg, δεν υπήρξε αυξανόμενο όφελος στην καρδιαγγειακή έκβαση με την προσθήκη των δόσεων τροποποίησης των λιπιδίων (≥1 g / ημέρα) νιασίνης (νικοτινικό οξύ). Ως εκ τούτου, οι γιατροί προτίθενται να χρησιμοποιήσουν συνδυασμένη θεραπεία με σιμβαστατίνη και δόσεις τροποποίησης των λιπιδίων (≥ 1 g /

ημέρα) νιασίνης (νικοτινικό οξύ) ή προϊόντα που περιέχουν νιασίνη πρέπει να σταθμίζουν προσεκτικά τα δυνητικά οφέλη και τους κινδύνους και θα πρέπει να παρακολουθούν προσεκτικά τους ασθενείς για πιθανά σημεία και συμπτώματα μυϊκού πόνου, ευαισθησία ή αδυναμία, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια των πρώτων μηνών της θεραπείας και όταν η δόση είτε του φαρμακευτικού προϊόντος αυξάνεται.

Επιπλέον, σε αυτή τη μελέτη, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,24% για τους Κινέζους ασθενείς με σιμβαστατίνη 40 mg ή εζετιμίμπης / σιμβαστατίνης 10/40 mg σε σύγκριση με 1,24% για τους Κινέζους ασθενείς σε σιμβαστατίνη 40 mg ή εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη 10/40 mg να συγχορηγείται με ελεγχόμενης αποδέσμευσης νικοτινικό οξύ / λαροπιπράντη 2000 mg / 40 mg. Ενώ ο μόνος Ασιατικός πληθυσμός που εκτιμάται σε αυτήν την κλινική δοκιμή ήταν οι Κινέζοι, επειδή η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας είναι υψηλότερη στους Κινέζους από ότι σε μη-Κινέζους ασθενείς, η συγχορήγηση σιμβαστατίνης με δόσεις τροποποίησης των λιπιδίων (≥1 g / ημέρα) νιασίνης (νικοτινικό οξύ), δεν συνιστάται σε Ασιάτες ασθενείς.

Η ασιπιμόξη σχετίζεται δομικά με νιασίνη. Αν και η ασιπιμόξη δεν έχει μελετηθεί, ο κίνδυνος για τους μυς που συνδέονται με τοξικά αποτελέσματα μπορεί να είναι παρόμοιος με της νιασίνης.

Δαπτομυκίνη Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης με αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA (π.χ. συμβαστατίνη) συγχορηγούμενοι με δαπτομυκίνη. Πρέπει να δίδεται προσοχή όταν συνταγογραφούνται αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA με δαπτομυκίνη, καθώς οποιοσδήποτε παράγοντας μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια και/ή ραβδομυόλυση όταν χορηγείται μόνος. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η προσωρινή αναστολή της σιμβαστατίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν δαπτομυκίνη, εκτός εάν τα οφέλη από την ταυτόχρονη χορήγηση υπερτερούν του κινδύνου. Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης της δαπτομυκίνης για να λάβετε περισσότερες πληροφορίες σχετικά με αυτή τη δυνητική αλληλεπίδραση με τους αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA (π.χ.

σιμβαστατίνη) και για περαιτέρω καθοδήγηση σχετικά με την παρακολούθηση. (Δείτε ενότητα 4.5.).

Ηπατικές επιδράσεις Σε κλινικές μελέτες έχουν παρουσιαστεί εμμένουσες αυξήσεις (έως και > 3 x ULN) στις τρανσαμινάσες ορού σε ορισμένους ενήλικες ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη. Όταν η σιμβαστατίνη διακόπηκε ή τερματίστηκε στους εν λόγω ασθενείς, τα επίπεδα τρανσαμινασών συνήθως υποχωρούσαν σταδιακά στα επίπεδα προ της θεραπείας.

Συνιστάται η πραγματοποίηση εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της θεραπείας και μετά από αυτή, όταν ενδείκνυται κλινικά. Οι ασθενείς που τιτλοποιούνται στη δόση των 80 mg θα πρέπει να υποβάλλονται σε μια πρόσθετη εξέταση πριν από την τιτλοποίηση, 3 μήνες μετά την τιτλοποίηση στη δοσολογία των 80 mg και περιοδικά για το επόμενο διάστημα (π.χ. κάθε εξάμηνο), για τον πρώτο χρόνο της θεραπείας. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών ορού πρέπει να παρακολουθούνται με ιδιαίτερη προσοχή και σ’ αυτούς τους ασθενείς οι μετρήσεις πρέπει να επαναλαμβάνονται αμέσως και στη συνέχεια να πραγματοποιούνται συχνότερα. Εάν τα επίπεδα των τρανσαμινασών εμφανίζουν ενδείξεις αύξησης και ιδιαίτερα αν αυξηθούν 3 x ULN και η αύξηση αυτή επιμένει, η σιμβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί. Σημειώστε ότι η ALT μπορεί να προέρχεται από τους μύες και, συνεπώς, η αύξηση της ALT με CK μπορεί να αποτελεί ένδειξη μυοπάθειας (βλ. παραπάνω Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση).

Υπήρξαν σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία των θανατηφόρων και μη θανατηφόρων συμβάντων ηπατικής ανεπάρκειας σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες,

συμπεριλαμβανομένης σιμβαστατίνης. Αν συμβεί σοβαρός τραυματισμός του ήπατος με κλινικά συμπτώματα ή / και υπερχολερυθριναιμία ή ίκτερος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη, πρέπει αμέσως διακοπεί η θεραπεία. Αν μια διαφορετική αιτιολογία δεν έχει βρεθεί, μην ξαναξεκινήσετε σιμβαστατίνη.

Το προϊόν θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ.

Όπως ισχύει και με άλλους παράγοντες μείωσης των λιπιδίων (< 3 x ULN), έχουν αναφερθεί αυξήσεις στις τρανσαμινάσες ορού ακολούθως της θεραπείας με σιμβαστατίνη. Αυτές οι μεταβολές εμφανίστηκαν σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας με σιμβαστατίνη, συχνά ήταν παροδικές, δεν συνοδεύονταν από συμπτώματα και δεν ήταν απαραίτητη η διακοπή της θεραπείας.

Σακχαρώδης Διαβήτης Ορισμένα στοιχεία υποδεικνύουν ότι οι στατίνες ενδέχεται να είναι μια κατηγορία φαρμάκων που αυξάνουν τη γλυκόζη στο αίμα και, σε ορισμένους ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο μελλοντικής ανάπτυξης διαβήτη, αυτό μπορεί να οδηγήσει σε επίπεδο υπεργλυκαιμίας που απαιτεί τη χορήγηση της τυπικής φροντίδας του διαβήτη. Αυτός ο κίνδυνος, ωστόσο, αντισταθμίζεται από τη μείωση στον αγγειακό κίνδυνο με τις στατίνες και, ως εκ τούτου, δεν θα πρέπει να αποτελεί αιτία διακοπής της θεραπείας στατίνης. Οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά, σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Διάμεση πνευμονική νόσος Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονικής νόσου με ορισμένες στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης, ειδικά με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα που εμφανίζονται μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής κατάστασης της υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετό). Εάν υπάρχει υποψία ότι κάποιος ασθενής παρουσίασε διάμεση πνευμονική νόσο, η θεραπεία με τη στατίνη πρέπει να διακοπεί.

Μυασθένεια gravis ή οφθαλμική μυασθένεια Σε λίγες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν de novo ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή οφθαλμική μυασθένεια (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, η χορήγηση της σιμβαστατίνης πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποτροπής κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της σιμβαστατίνης σε ασθενείς ηλικίας 10-17 ετών με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχει αξιολογηθεί σε μια ελεγχόμενη κλινική μελέτη σε έφηβα αγόρια Σταδίου Tanner ΙΙ και άνω, και σε κορίτσια που βρίσκονταν τουλάχιστον ένα έτος μετά την εμμηναρχή. Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών των ασθενών που έλαβαν σιμβαστατίνη ήταν γενικά παρόμοιο με αυτών των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι δόσεις άνω των 40mg δεν έχουν μελετηθεί σε αυτό τον πληθυσμό. Σε αυτή την περιορισμένη ελεγχόμενη μελέτη, δεν υπήρξαν ανιχνεύσιμες επιδράσεις στην ανάπτυξη ή τη σεξουαλική ωρίμανση στα έφηβα αγόρια και κορίτσια ή οποιοσδήποτε αντίκτυπος στη διάρκεια της εμμήνου ρύσης των κοριτσιών. (Βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.1). Θα πρέπει

να παρέχονται συμβουλές στα έφηβα κορίτσια σχετικά με τη χρήση των κατάλληλων αντισυλληπτικών μεθόδων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη (βλ.

παραγράφους 4.3 και 4.6). Σε ασθενείς ηλικίας <18 ετών, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια δεν έχουν μελετηθεί για περιόδους θεραπείας διάρκειας >48 εβδομάδων και οι μακροχρόνιες επιδράσεις στη σωματική, νοητική και σεξουαλική ωρίμανση είναι άγνωστες.

Η σιμβαστατίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 10 ετών, ούτε σε προεφηβικά παιδιά και κορίτσια πριν την εμμηναρχή.

Έκδοχα Το προϊόν περιέχει:

• παραϋδροξυβενζοϊκό μεθύλιο (E218), παραϋδροξυβενζοϊκό αιθύλιο (E214) και παραϋδροξυβενζοϊκό προπύλιο (E216). Αυτές οι ουσίες μπορούν να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανώς καθυστερημένες).

• λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 1ml, δηλαδή είναι ουσιαστικά ‘ελεύθερο νατρίου’.

• προπυλενογλυκόλη (E1520) – 15mg ανά 1 ml. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για έγκυες ή θηλάζουσες γυναίκες, ασθενείς που πάσχουν από ηπατική ή νεφρική νόσο και παιδιά κάτω των 5 ετών, ιδιαίτερα εάν το παιδί χρησιμοποιεί άλλα φάρμακα που περιέχουν προπυλενογλυκόλη ή αλκοόλη.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Πολλαπλοί μηχανισμοί μπορούν να συμβάλλουν στις πιθανές αλληλεπιδράσεις με τους αναστολείς της αναγωγάσης του HMG Co-A. Φάρμακα ή φυτικά προϊόντα που αναστέλλουν μονοπάτια ορισμένων ενζύμων (π.χ. CYP3A4) και/ή μεταφορέων (π.χ. OATP1B) μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της σιμβαστατίνης και του σιμβαστατινικού οξέος στο πλάσμα και μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης.

Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης όλων των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται συγχρόνως για να λάβετε περισσότερες πληροφορίες για τις δυνητικές αλληλεπιδράσεις τους με την σιμβαστατίνη και/ή το ενδεχόμενο μεταβολών ενζύμων ή μεταφορέων και πιθανές προσαρμογές στη δόση και στα σχήματα.

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα μείωσης των λιπιδίων που μπορούν να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται ως μονοθεραπεία Ο κίνδυνος μυοπάθειας. συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, είναι αυξημένος κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με φιβράτες. Επιπλέον, υπάρχει φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με τη γεμφιβροζίλη που οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα σιμβαστατίνης στο πλάσμα (βλ. Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις παρακάτω και τις παραγράφους 4.3 και 4.4).

Όταν η σιμβαστατίνη και η φαινοφιβράτη χορηγούνται ταυτόχρονα, δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι ο κίνδυνος μυοπάθειας υπερτερεί του αθροίσματος των ξεχωριστών κινδύνων του κάθε παράγοντα. Δεν υπάρχουν επαρκή διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοεπαγρύπνησης και φαρμακοκινητικής για άλλες φιβράτες. Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν σχετισθεί με τη συγχορήγηση σιμβαστατίνης με δόσεις νιασίνης που τροποποιούν τα λιπίδια (≥1g/ημέρα) (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Οι συστάσεις συνταγογράφησης για τους αλληλεπιδρώντες παράγοντες συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα (περαιτέρω λεπτομέρειες παρέχονται στο κείμενο, βλ. επίσης παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σιμβαστατίνη

Αλληλεπιδράσεις που περιλαμβάνουν αναστολείς του CYP3A4 Η σιμβαστατίνη είναι υπόστρωμα του κυτοχρώματος P450 3A4. Οι ισχυροί αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4 αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης μέσω της αύξησης της συγκέντρωσης της ανασταλτικής δράσης ενάντια στην HMG-CoA αναγωγάση στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη. Αυτοί οι αναστολείς περιλαμβάνουν: ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς της HIV πρωτεάσης (π.χ. νελφιναβίρη), βοσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, νεφαζοδόνη και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κοβισιστάτη. Η συγχορήγηση ιτρακοναζόλης οδήγησε σε υπερδεκαπλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ σιμβαστατίνης (τον δραστικό βήτα-υδροξυοξικό μεταβολίτη). Η τελιθρομυκίνη προκάλεσε ενδεκαπλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ σιμβαστατίνης.

Ο συνδυασμός με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς της HIV πρωτεάσης (π.χ. νελφιναβίρη), βοσιπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη και φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κοβισιστάτη αντενδείκνυται, καθώς και γεμφιβροζίλη, κυκλοσπορίνη ή δαναζόλη (βλ.

παράγραφο 4.3). Εάν η χορήγηση θεραπείας με ισχυρούς CYP3A4 αναστολείς (παράγοντες που αυξάνονυ το AUC περίπου 5 φορές ή παραπάνω) είναι αναπόφευκτη, η αγωγή με σιμβαστατίνη πρέπει να αναστέλλεται (και να χρησιμοποιείται εναλλακτική στατίνη) κατά τη διάρκεια της εν λόγω θεραπείας. Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά το συνδυασμό της σιμβαστατίνης με συγκεκριμένους άλλους λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4:

φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Φλουκοναζόλη Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης που σχετίζονται με την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης με φλουκοναζόλη (βλ. παράγραφο 4.4).

Κυκλοσπορίνη Ο κίνδυνος μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης αυξάνεται από την ταυτόχρονη χορήγηση κυκλοσπορίνης, με σιμβαστατίνη. Κατά συνέπεια, η χρήση με κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Παρόλο που ο μηχανισμός δεν είναι πλήρως κατανοητός, η κυκλοσπορίνη έχει δείξει ότι αυξάνει την AUC των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης. Η αύξηση της AUC για το οξύ σιμβαστατίνης εικάζεται ότι οφείλεται εν μέρει στην αναστολή του CYP3A4 ή/και OATP1B1.

Δαναζόλη Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται από την ταυτόχρονη χορήγηση δαναζόλης με τις υψηλότερες δόσεις σιμβαστατίνης. Κατά συνέπεια, η χρήση με δαναζόλη αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Γεμφιβροζίλη Η γεμφιβροζίλη αυξάνει την AUC του οξέος σιμβαστατίνης κατά 1,9 φορές, πιθανώς λόγω της αναστολής του μονοπατιού γλυκουρονιδίωσης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Η ταυτόχρονη χορήγηση με γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται.

Φουσιδικό οξύ Ο κίνδυνος μυοπάθειας περιλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση συστηματικού φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε αν είναι φαρμακοδυναμική ή φαρμακοκινητική, ή και τα δύο) είναι ακόμη άγνωστη. Υπήρξαν αναφορές για ραβδομυόλυση (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανατηφόρων συμβάντων) σε ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το συνδυασμό.

Η συγχορήγηση αυτού του συνδυασμού μπορεί να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις και των δύο παραγόντων στο πλάσμα.

Αν είναι απαραίτητη η θεραπεία με συστημικό φουσιδικό οξύ, η θεραπεία με σιμβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί καθ 'όλη της θεραπείας του φουσιδικού οξέος (Επίσης βλ παράγραφο 4.4).

Αμιωδαρόνη Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται από την ταυτόχρονη χορήγηση αμιωδαρόνης με σιμβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.4). Σε μια κλινική μελέτη, αναφέρθηκε μυοπάθεια στο 6% των ασθενών που ελάμβαναν σιμβαστατίνη 80mg και αμιωδαρόνη.

Συνεπώς, η δόση της σιμβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν συγχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή με αμιωδαρόνη Αναστολείς Διαύλων Ασβεστίου  Βεραπαμίλη Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται από την ταυτόχρονη χορήγηση βεραπαμίλης με σιμβαστατίνη 40 mg ή 80 mg (βλ. παράγραφο 4.4). Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη, η ταυτόχρονη χορήγηση με τη βεραπαμίλη προκάλεσε αύξηση κατά 2,3 φορές της έκθεσης στο οξύ σιμβαστατίνης, η οποία πιθανώς οφειλόταν εν μέρει στην αναστολή του CYP3A4. Συνεπώς, η δόση της σιμβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν συγχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή με βεραπαμίλη.

 Διλτιαζέμη Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται από την ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης με σιμβαστατίνη 80 mg (βλ. παράγραφο 4.4). Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη, η ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης προκάλεσε αύξηση κατά 2,7 φορές της έκθεσης στο οξύ σιμβαστατίνης, πιθανώς εξαιτίας της αναστολής του CYP3A4. Συνεπώς, η δόση της σιμβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν συγχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή με διλτιαζέμη.

 Αμλοδιπίνη Οι ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 80 mg με ταυτόχρονη χορήγηση αμλοδιπίνης, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη, η ταυτόχρονη χορήγηση αμλοδιπίνης προκάλεσε αύξηση κατά 1,6 φορές της έκθεσης στο οξύ σιμβαστατίνης. Συνεπώς, η δόση της σιμβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 20mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν συγχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή με αμλοδιπίνη.

Λομιταπίδη Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση λομιταπίδης με σιμβαστατίνη (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Ως εκ τούτου, σε ασθενείς με HoFH, η δόση της σιμβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με λομιταπίδη.

Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4

Οι ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα με μέτρια ανασταλτική δράση ενάντια στο CYP3A4 ταυτόχρονα με τη σιμβαστατίνη, ειδικά τις υψηλότερες δόσεις σιμβαστατίνης, ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναστολείς της Μεταφέρουσας Πρωτεϊνης OATP1B1 Το οξύ της σιμβαστατίνης είναι ένα υπόστρωμα της μεταφέρουσας πρωτεϊνης OATP1B1. Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς της πρωτεΐνης μεταφοράς ΟΑΤΡ1Β1 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις του οξέος της σιμβαστατίνης στο πλάσμα και αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Αναστολείς της Πρωτεΐνης Αντίστασης του Καρκίνου Μαστού (BCRP)

Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP, συμπεριλαμβανομένων προϊόντων που περιέχουν ελμπασβίρη ή γραζοπρεβίρη, μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις σιμβαστατίνης στο πλάσμα και έναν αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας (δείτε ενότητες 4.2 και 4.4).

Νιασίνη (νικοτινικό οξύ)

Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν σχετισθεί με τη συγχορήγηση σιμβαστατίνης με δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος) που τροποποιούν τα λιπίδια (≥1g/ημέρα). Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη, η συγχορήγηση μιας μονής δόσης 2g νικοτινικού οξέος παρατεταμένης αποδέσμευσης με 20mg σιμβαστατίνης, οδήγησε σε μέτρια αύξηση στην AUC της σιμβαστατίνης και του οξέος σιμβαστατίνης, καθώς και στην C max των συγκεντρώσεων του οξέος σιμβαστατίνης στο πλάσμα.

Τικαγρελόρη Η συνχορήγηση της τικαγκρελόρης με σιμβαστατίνη αύξησε την Cmax της σιμβαστατίνης κατά 81% και την AUC κατά 56% και αύξησε το οξύ της σιμβαστατίνης Cmax κατά 64% και το AUC κατά 52% με ορισμένες ατομικές αυξήσεις ίσες με 2 έως 3 φορές. Η συνχορήγηση της τικαγκρελόρης με δόσεις σιμβαστατίνης που υπερβαίνουν τα 40 mg ημερησίως θα μπορούσε να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες της σιμβαστατίνης και θα πρέπει να σταθμίζεται με πιθανά οφέλη. Δεν υπήρξε επίδραση της σιμβαστατίνης στα επίπεδα της τικαγκρελόρης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση της τικαγκρελόρης με δόσεις σιμβαστατίνης μεγαλύτερη από 40 mg δεν συνιστάται..

Χυμός γκρέιπ-φρουτ Ο χυμός γκρέιπ-φρουτ αναστέλλει το κυτόχρωμα P450 3A4. Η ταυτόχρονη πρόσληψη μεγάλων ποσοτήτων (πάνω από 1 λίτρο την ημέρα) χυμού γκρέιπ-φρουτ και σιμβαστατίνης, οδήγησε σε επταπλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ σιμβαστατίνης. Η πρόσληψη 240ml χυμού γκρέιπ-φρουτ το πρωί και σιμβαστατίνης το βράδυ, επίσης οδήγησε σε αύξηση κατά 1,9 φορές. Κατά συνέπεια, η πρόσληψη χυμού γκρέιπ-φρουτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη πρέπει να αποφεύγεται.

Κολχικίνη Έχουν υπάρξει αναφορές μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης με την ταυτόχρονη χορήγηση κολχικίνης και σιμβαστατίνης, σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργεία. Συνιστάται η στενή κλινική παρακολούθηση των εν λόγω ασθενών που λαμβάνουν αυτό το συνδυασμό.

Δαπτομυκίνη

Ο κίνδυνος μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί από την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων αναγωγάσης του HMG-CoA (π.χ. σιμβαστατίνη) και δαπτομυκίνης (δείτε ενότητα 4.4).

Ριφαμπικίνη Επειδή η ριφαμπικίνη είναι ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4, οι ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με ριφαμπικίνη (π.χ. θεραπεία φυματίωσης) ενδέχεται να εμφανίσουν απώλεια αποτελεσματικότητας της σιμβαστατίνης. Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη σε φυσιολογικούς εθελοντές, η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της συγκέντρωσης στο πλάσμα για τη σιμβαστατίνη, μειώθηκε κατά 93% με την ταυτόχρονη χορήγηση ριφαμπικίνης.

Επιδράσεις της σιμβαστατίνης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Η σιμβαστατίνη δεν έχει ανασταλτική δράση στο κυτόχρωμα P450 3A4. Συνεπώς, η σιμβαστατίνη δεν αναμένεται να επηρεάσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα του ουσιών που μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 3A4.

Από στόματος αντιπηκτικά Σε δύο κλινικές μελέτες, μία σε φυσιολογικούς εθελοντές και η άλλη σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η σιμβαστατίνη 20 - 40mg/ημέρα ενίσχυσε μετρίως την επίδραση των αντιπηκτικών κουμαρίνης: ο χρόνος προθρομβίνης, αναφερόμενος ως Διεθνής Κανονικοποιημένος Λόγος (INR), αυξήθηκε από το επίπεδο αναφοράς 1,7 σε 1,8 και από 2,6 σε 3,4 στις μελέτες εθελοντών και ασθενών, αντίστοιχα. Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις αυξημένου INR. Στους ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά κουμαρίνης, ο χρόνος προθρομβίνης πρέπει να προσδιορίζεται πριν την έναρξη της σιμβαστατίνης και ανά τακτά χρονικά διαστήματα κατά τη διάρκεια του πρώτου διαστήματος της θεραπείας, για να διασφαλιστεί ότι δεν έχουν συμβεί σημαντικές αλλαγές στο χρόνο προθρομβίνης. Μόλις τεκμηριωθεί σταθερός χρόνος προθρομβίνης, οι χρόνοι προθρομβίνης μπορούν να παρακολουθούνται στα συνήθη συνιστώμενα διαστήματα για ασθενείς σε θεραπεία με αντιπηκτικά κουμαρίνης. Εάν η δόση σιμβαστατίνης αλλάξει ή τερματιστεί, θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία σιμβαστατίνης δεν έχει σχετισθεί με αιμορραγία ή αλλαγές στο χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Το πόσιμο εναιώρημα σιμβαστατίνης αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ.

παράγραφο 4.3).

Η ασφάλεια στις έγκυες γυναίκες δεν έχει καθοριστεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με τη σιμβαστατίνη σε έγκυες γυναίκες. Έχουν ληφθεί σπάνιες αναφορές συγγενών ανωμαλιών ακολούθως ενδομήτριας έκθεσης σε αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης. Ωστόσο, σε μια ανάλυση περίπου 200 κυήσεων με προοπτική παρακολούθηση, στις οποίες υπήρχε έκθεση στη σιμβαστατίνη ή άλλον στενά σχετιζόμενο αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης κατά το πρώτο τρίμηνο, η επίπτωση των συγγενών ανωμαλιών ήταν συγκρίσιμη με αυτήν που παρατηρείται στο γενικό πληθυσμό. Αυτός ο αριθμός κυήσεων ήταν στατιστικά επαρκής για να αποκλειστεί η κατά 2,5 φορές ή και μεγαλύτερη αύξηση στις συγγενείς ανωμαλίες σε σχέση με την υποκείμενη επίπτωση.

Παρόλο που δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η επίπτωση των συγγενών ανωμαλιών στα νεογνά ασθενών που λαμβάνουν σιμβαστατίνη ή άλλον στενά σχετιζόμενο αναστολέα της HMG-

CoA αναγωγάσης, διαφέρει από αυτήν που παρατηρείται στο γενικό πληθυσμό, η θεραπεία της μητέρας με σιμβαστατίνη μπορεί να μειώσει τα βρεφικά επίπεδα μεβαλονάτης, μιας πρόδρομης ουσίας της βιοσύνθεσης χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρωση είναι μια χρόνια διαδικασία και η κανονική διακοπή των φαρμακευτικών προϊόντων που μειώνουν τα λιπίδια κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, θα πρέπει να έχει μικρό αντίκτυπο στο μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία. Γι' αυτούς τους λόγους, το σιμβαστατίνης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες που είναι έγκυες, προσπαθούν να μείνουν έγκυες ή πιστεύουν ότι μπορεί να είναι έγκυες. Η θεραπεία με το σιμβαστατίνης πρέπει να αναστέλλεται καθ' όλη τη διάρκεια της κύησης ή μέχρι να τεκμηριωθεί ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.3).

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η σιμβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο μητρικό γάλα.

Επειδή πολλά φαρμακευτικά προϊόντα εκκρίνονται στο μητρικό γάλα και εξαιτίας των δυνητικών σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων, οι γυναίκες που λαμβάνουν το εναιώρημα σιμβαστατίνης δεν πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Δεν υπάρχει διαθέσιμο κλινικό δεδομένο, για την επίδραση της σιμβαστατίνης στη γονιμότητα. Η σιμβαστατίνη δεν έδειξε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το σιμβαστατίνης έχει μηδενική ή αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, όταν οδηγείτε οχήματα ή χειρίζεστε μηχανές, θα πρέπει να έχετε υπόψη σας ότι έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά ζαλάδας μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η συχνότητα εμφάνισης των ακόλουθων ανεπιθύμητων ενεργειών, οι οποίες έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών ή/και στη χρήση μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, κατηγοριοποιούνται με βάση την αξιολόγηση των ποσοστών επίπτωσής τους σε μεγάλες, μακροχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, μεταξύ των οποίων οι HPS και 4S, με 20.536 και 4.444 ασθενείς, αντίστοιχα (βλ.

παράγραφο 5.1). Για την HPS, καταγράφηκαν μόνο οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες καθώς και η μυαλγία, οι αυξήσεις στις τρανσαμινάσες ορού και η CK. Για την 4S, καταγράφηκαν όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται παρακάτω. Εάν τα ποσοστά επίπτωσης με τη σιμβαστατίνη ήταν μικρότερα ή παρόμοια με αυτά του εικονικού φαρμάκου σε αυτές τις μελέτες, και υπήρχαν παρόμοια ευλόγως αιτιωδώς σχετιζόμενα συμβάντα αυθόρμητης αναφοράς, τότε αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατηγοριοποιούνται ως "σπάνιες".

Στην HPS (βλ. παράγραφο 5.1) που περιελάμβανε 20.536 ασθενείς που ελάμβαναν 40mg/ημέρα σιμβαστατίνη (n = 10.269) ή εικονικό φάρμακο (n = 10.267), τα προφίλ ασφάλειας ήταν συγκρίσιμα ανάμεσα στους ασθενείς που ελάμβαναν σιμβαστατίνη και όσους ελάμβαναν εικονικό φάρμακο, για το μέσο διάστημα 5 ετών της μελέτης. Τα ποσοστά απόσυρσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμα (4,8% στους ασθενείς που ελάμβαναν σιμβαστατίνη σε σύγκριση με το 5,1% στους ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο). Η επίπτωση της μυοπάθειας ήταν < 0,1% στους ασθενείς που ελάμβαναν σιμβαστατίνη 40mg. Αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών (> 3 x ULN βεβαιωμένο με

επαναληπτική εξέταση) εμφανίστηκαν στο 0,21% (n = 21) των ασθενών που ελάμβαναν σιμβαστατίνη σε σύγκριση με το 0,09% (n = 9) των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών ταξινομείται ως εξής: Πολύ συχνές (> 1/10), Συχνές (≥1/100, < 1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000, < 1/100), Σπάνιες (≥1/10.000, < 1/1.000), Πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:

Σπάνιες: αναιμία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:

Πολύ σπάνιες: αναφυλαξία Ψυχιατρικές διαταραχές:

Πολύ σπάνιες: αϋπνία Μη γνωστές: κατάθλιψη Διαταραχές του νευρικού συστήματος:

Σπάνιες: κεφαλαλγία, παραισθησία, ζαλάδα, περιφερική νευροπάθεια Πολύ σπάνιες: διατάραξη μνήμης Μη γνωστές: Μυασθένεια gravis Οφθαλμικές διαταραχές Σπάνιες: θολή όραση, προβλήματα όρασης Μη γνωστές: Μυασθένεια των οφθαλμών Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου:

Μη γνωστές: διάμεση πνευμονική νόσος (βλ. παράγραφο 4.4)

Διαταραχές του γαστρεντερικού:

Σπάνιες: δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, μετεωρισμός, δυσπεψία, διάρροια ναυτία, έμετος, παγκρεατίτιδα Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:

Σπάνιες: ηπατίτιδα/ίκτερος Πολύ σπάνιες: θανατηφόρα ή μη θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:

Σπάνιες: εξάνθημα, κνησμός, αλωπεκία Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού:

Σπάνιες: μυοπάθεια* (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας), ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.4), μυαλγία, μυϊκές κράμπες *Σε μια κλινική μελέτη, η μυοπάθεια εμφανίστηκε κυρίως σε ασθενείς που ελάμβαναν σιμβαστατίνη 80 mg/ημέρα σε σύγκριση με τους ασθενείς που ελάμβαναν 20 mg/ημέρα (1,0% έναντι 0,02%, αντίστοιχα). (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5)

Μη γνωστές: τενοντοπάθεια, επιπλεκόμενη με ρήξη σε ορισμένες περιπτώσεις, Ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (ΙΜΝΜ)**

**Υπήρξαν σπάνιες αναφορές ανοσομεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM), μια αυτοάνοση μυοπάθεια, κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με κάποια στατίνες. IMNM χαρακτηρίζεται κλινικά από: επίμονη εγγύς μυϊκή αδυναμία και αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατινίνης ορού, οι οποίες εξακολουθούν να υφίστανται παρά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες, η βιοψία μυός δείχνει νεκρωτική μυοπάθεια χωρίς σημαντική φλεγμονή, βελτίωση με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού:

Μη γνωστές: στυτική δυσλειτουργία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:

Σπάνιες: αδυναμία Το εμφανές σύνδρομο υπερευαισθησίας έχει αναφερθεί σπανίως και περιλαμβάνει τα εξής χαρακτηριστικά: αγγειοοίδημα, σύνδρομο τύπου λύκου, ρευματική πολυμυαλγία, δερματομυοσίτιδα, αγγειίτιδα, θρομβοκυτταροπενία, ηωσινοφιλία, αυξημένο ESR, αρθρίτιδα και αρθραλγία, κνίδωση, φωτοευαισθησία, πυρετός, έξαψη, δύσπνοια και δυσφορία.

Παρακλινικές εξετάσεις:

Σπάνιες: αυξήσεις στις τρανσαμινάσες ορού (αλανινική αμινοτρανσφεράση, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, γ-γλουταμυλική τρανσπεπτιδάση) (βλ. παράγραφο 4.4 Ηπατικές επιδράσεις), αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, αύξηση στα επίπεδα CK στον ορό (βλ.

παράγραφο 4.4).

Αυξημένα επίπεδα της HbA1c και της γλυκόζης νηστείας στον ορό έχουν αναφερθεί με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης.

Υπήρξαν μετά την κυκλοφορία, σπάνιες αναφορές για νοητική έκπτωση (π.χ. απώλεια μνήμης, απώλεια μνήμης, αμνησία, διαταραχή μνήμης, σύγχυση) που συνδέονται με τη χρήση στατινών, συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης. Οι εκθέσεις είναι γενικά μη σοβαρές και αναστρέψιμες μετά τη διακοπή στατίνης, με μεταβλητούς χρόνους έως την έναρξη των συμπτωμάτων (1 ημέρα έως έτη) και την επίλυση των συμπτωμάτων (διάμεση τιμή των 3 εβδομάδων).

Έχουν αναφερθεί επίσης οι ακόλουθες πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες με ορισμένες στατίνες:

• διαταραχές ύπνου, περιλαμβάνει εφιάλτες

• σεξουαλική δυσλειτουργία

• Σακχαρώδης Διαβήτης: Η συχνότητα εξαρτάται από την παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη αίματος νηστείας ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης).

Σε μια μελέτη 48 εβδομάδων που περιελάμβανε παιδιά και εφήβους (αγόρια Σταδίου Tanner ΙΙ και άνω και κορίτσια που βρίσκονταν τουλάχιστον ένα έτος μετά την εμμηναρχή) ηλικίας 10-17 ετών με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n=175), το προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας της ομάδας που έλαβε σιμβαστατίνη ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Οι μακροχρόνιες επιδράσεις στη σωματική, νοητική και σεξουαλική ωρίμανση, είναι άγνωστες. Επί του παρόντος δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα μετά από ένα χρόνο θεραπείας. (Βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω.

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Μέχρι σήμερα έχουν αναφερθεί λίγες περιπτώσεις υπερδοσολογίας, ενώ η μέγιστη δόση που έχει ληφθεί είναι 3,6g. Όλοι οι ασθενείς ανέκαμψαν χωρίς επακόλουθες συνέπειες. Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για την περίπτωση υπερδοσολογίας. Σε αυτή την περίπτωση, θα πρέπει να υιοθετούνται συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης Κωδικός ATC: C10A A01 Μηχανισμός δράσης Μετά από κατάποση, η σιμβαστατίνη, η οποία είναι μια ανενεργή λακτόνη, υδρολύεται στο ήπαρ στην αντίστοιχη δραστική βήτα-υδροξυοξική μορφή, η οποία έχει ισχυρή δυνατότητα αναστολής της HMG-CoA αναγωγάσης (αναγωγάση 3 υδρόξυ – 3 μεθυλογλουταρυλο-CoA).

Αυτό το ένζυμο καταλύει τη μετατροπή του HMG-CoA σε μεβαλονάτη, ένα πρώιμο και ρυθμορυθμιστικό στάδιο στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης.

Η σιμβαστατίνη έχει δείξει ότι μειώνει τόσο τις φυσιολογικές όσο και τις αυξημένες συγκεντρώσεις LDL-C. Η LDL συντίθεται από πρωτεΐνη πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL)

και καταβολίζεται κυρίως από τον υποδοχέα LDL υψηλής συγγένειας. Ο μηχανισμός της δράσης μείωσης της LDL της σιμβαστατίνης μπορεί να περιλαμβάνει τόσο τη μείωση της συγκέντρωσης της VLDL-χοληστερόλης (VLDL-C) όσο και την επαγωγή του υποδοχέα LDL, οδηγώντας σε μειωμένη παραγωγή και αυξημένο καταβολισμό της LDL-C. Η απολιποπρωτεΐνη B επίσης μειώνεται σημαντικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη. Επιπλέον, η σιμβαστατίνη αυξάνει μετρίως την HDL-C και μειώνει την TG στο πλάσμα. Ως αποτέλεσμα αυτών των αλλαγών, οι αναλογίες του συνόλου προς HDL-C και LDL- προς HDL-C μειώνονται.

Κλινική Αποτελεσματικότητα και Ασφάλεια Υψηλός κίνδυνος Στεφανιαίας καρδιακής νόσου (ΣΚΝ) ή Υπάρχουσα στεφανιαία καρδιακή νόσος Στη Μελέτη καρδιοπροστασίας (HPS), οι επιδράσεις της θεραπείας με σιμβαστατίνη αξιολογήθηκαν σε 20.536 ασθενείς (ηλικίας 40-80 ετών), με ή χωρίς υπερλιπιδαιμία και με στεφανιαία καρδιακή νόσο, άλλη αποφρακτική αρτηριακή νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη. Σε αυτή τη μελέτη, 10.269 ασθενείς έλαβαν σιμβαστατίνη 40mg/ημέρα και 10.267 ασθενείς

έλαβαν εικονικό φάρμακο για ένα μέσο διάστημα της τάξης των 5 ετών. Κατά την έναρξη, 6.793 ασθενείς (33%) είχαν επίπεδα LDL-C κάτω από 116mg/dL, 5.063 ασθενείς (25%)

είχαν επίπεδα από 116mg/dL έως 135mg/dL και 8.680 ασθενείς (42%) είχαν επίπεδα μεγαλύτερα από 135mg/dL.

Η θεραπεία με σιμβαστατίνη 40mg/ημέρα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο θανάτου πάσης αιτιολογίας (1328 [12,9%] για ασθενείς που ελάμβαναν σιμβαστατίνη έναντι 1507 [14,7%] για ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο, p = 0,0003), εξαιτίας της μείωσης κατά 18% στο ποσοστό των θανάτων από στεφανιαία νόσο (587 [5,7%] έναντι 707 [6,9%], p = 0,0005, απόλυτη μείωση κινδύνου 1,2%). Η μείωση στους μη αγγειακούς θανάτους δεν έφτασε σε επίπεδα στατιστικής σημαντικότητας. Η σιμβαστατίνη μείωσε επίσης τον κίνδυνο μείζονων στεφανιαίων επεισοδίων (ένα σύνθετο τελικό σημείο που αποτελείται από τα μη θανατηφόρα εμφράγματα του μυοκαρδίου και τους θανάτους από ΣΚΝ) κατά 27% (p < 0,0001). Η σιμβαστατίνη μείωσε την ανάγκη για πραγματοποίηση διαδικασιών στεφανιαίας επαναγγείωσης (συμπεριλαμβανομένης της επέμβασης αορτοστεφανιαίας παράκαμψης με μόσχευμα και της διαδερμικής ενδοαυλικής στεφανιαίας αγγειοπλαστικής), επαναγγείωσης περιφερικών αγγείων και άλλων μη στεφανιαίων διαδικασιών επαναγγείωσης, κατά 30% (p < 0,0001) και 16% (p = 0,006), αντίστοιχα. Η σιμβαστατίνη μείωσε τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 25% (p < 0,0001), γεγονός που αποδίδεται στη μείωση κατά 30% στα ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια (p < 0,0001). Επιπλέον, εντός της υποομάδας ασθενών με διαβήτη, η σιμβαστατίνη μείωσε τον κίνδυνο ανάπτυξης μακροαγγειακών επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένων των επεμβάσεων επαναγγείωσης περιφερικών αγγείων (χειρουργική επέμβαση ή αγγειοπλαστική), των ακρωτηριασμών κάτω άκρων ή των ελκών στα πόδια, κατά 21% (p = 0,0293). Η αναλογική μείωση στο ποσοστό των συμβαμάτων ήταν παρόμοια σε κάθε υποομάδα ασθενών της μελέτης, συμπεριλαμβανομένων αυτών χωρίς στεφανιαία νόσο, οι οποίοι όμως είχαν αγγειοεγκεφαλική ή περιφερική αρτηριακή νόσο, ανδρών και γυναικών, όσων ήταν ηλικίας κάτω ή άνω των 70 ετών κατά την ένταξη στη μελέτη, παρουσία ή απουσία υπέρτασης και, ιδιαίτερα, όσων είχαν LDL χοληστερόλη κάτω από 3,0mmol/l κατά την ένταξη.

Στην Σκανδιναβική μελέτη επιβίωσης σιμβαστατίνης (4S), η επίδραση της θεραπείας με τη σιμβαστατίνη στη συνολική θνησιμότητα αξιολογήθηκε σε 4.444 ασθενείς με ΣΚΝ και ολική χοληστερόλη κατά την έναρξη 212 - 309mg/dL (5,5 - 8,0mmol/L). Σε αυτή την πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, ασθενείς με στηθάγχη ή προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου (MI) έλαβαν αγωγή με δίαιτα, πρότυπη φροντίδα και είτε σιμβαστατίνη 20 - 40mg/ημέρα (n = 2.221) είτε εικονικό φάρμακο (n = 2.223) για μια μέση διάρκεια 5,4 ετών. Η σιμβαστατίνη μείωσε τον κίνδυνο θανάτου κατά 30% (απόλυτη μείωση κινδύνου 3,3%). Ο κίνδυνος θανάτου από στεφανιαία καρδιακή νόσο μειώθηκε κατά 42% (απόλυτη μείωση κινδύνου 3,5%). Η σιμβαστατίνη μείωσε επίσης τον κίνδυνο εμφάνισης μείζονων στεφανιαίων επεισοδίων (θάνατος από στεφανιαία καρδιακή νόσο συν σιωπηλό έμφραγμα του μυοκαρδίου βεβαιωμένο από νοσοκομείο) κατά 34%. Επιπλέον, η σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο των θανάσιμων και των μη αγγειοεγκεφαλικών συμβαμάτων (εγκεφαλικά επεισόδια και παροδικά ισχαιμικά επεισόδια) κατά 28%. Δεν καταγράφηκε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στις ομάδες όσον αφορά τη μη καρδιαγγειακή θνησιμότητα.

Στη Μελέτη της αποτελεσματικότητας των πρόσθετων μειώσεων στη χοληστερόλη και την ομοκυστεΐνη (SEARCH) αξιολογήθηκε η επίδραση της θεραπείας με σιμβαστατίνη 80 mg έναντι 20 mg (μέση παρακολούθησης 6,7 έτη) στα μείζονα αγγειακά συμβάματα (MVE) (τα οποία ορίζονται ως θανάσιμες ΣΚΝ, μη θανάσιμα MI, διαδικασίες στεφανιαίας επαναγγείωσης, μη θανάσιμο ή θανάσιμο εγκεφαλικό επεισόδιο ή διαδικασία περιφερικής επαναγγείωσης) σε 12.064 ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου. Δεν

καταγράφηκε σημαντική διαφορά στην επίπτωση των MVE ανάμεσα στις δύο ομάδες, σιμβαστατίνη 20 mg (n = 1553, 25,7 %) έναντι σιμβαστατίνης 80 mg (n = 1477, 24,5 %), RR 0,94, 95 % CI: 0,88 έως 1,01. Η απόλυτη διαφορά στην LDL-C ανάμεσα στις δύο ομάδες καθ' όλη τη διάρκεια της μελέτης, ήταν 0,35 ± 0,01 mmol/L. Τα προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοια ανάμεσα στις δύο ομάδες θεραπείας, με εξαίρεση το γεγονός ότι η επίπτωση της μυοπάθειας ήταν περίπου 1,0 % στους ασθενείς που ελάμβαναν 80 mg σιμβαστατίνης σε σύγκριση με 0,02 % στους ασθενείς που ελάμβαναν 20 mg σιμβαστατίνης. Οι μισές περίπου από αυτές τις περιπτώσεις μυοπάθειας σημειώθηκαν κατά τη διάρκεια του πρώτου χρόνου θεραπείας. Η επίπτωση της μυοπάθειας σε κάθε ένα από τα επόμενα έτη θεραπείας ήταν περίπου 0,1 %.

Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία και Συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία Σε μελέτες σύγκρισης της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της σιμβαστατίνης 10, 20, 40 και 80mg ημερησίως σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία, η μέση μείωση της LDL-C ήταν 30, 38, 41 και 47%, αντίστοιχα. Σε μελέτες με ασθενείς με συνδυασμένη (μικτή)

υπερλιπιδαιμία σε σιμβαστατίνη 40mg και 80mg, η μέση μείωση στα τριγλυκερίδια ήταν 28 και 33% (εικονικό φάρμακο: 2%), αντίστοιχα, και η μέση αύξηση στην HDL-C ήταν 13 και 16% (εικονικό φάρμακο: 3%), αντίστοιχα.

Παιδιατρικός Πληθυσμός Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 175 ασθενείς (99 αγόρια Σταδίου Tanner ΙΙ και άνω και 76 κορίτσια που βρίσκονταν τουλάχιστον ένα έτος μετά την εμμηναρχή) ηλικίας 10-17 ετών (μέση ηλικία 14,1 έτη) με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (heFH), τυχαιοποιήθηκαν σε σιμβαστατίνη ή εικονικό φάρμακο για 24 εβδομάδες (βασική μελέτη). Για την ένταξη στη μελέτη απαιτούνταν επίπεδο LDL-C έναρξης από 160 έως 400mg/dL και τουλάχιστον ένας γονέας με επίπεδο LDL-C >189mg/dL. Η δοσολογία της σιμβαστατίνης (άπαξ ημερησίως, τις βραδινές ώρες) ήταν 10mg για τις πρώτες 8 εβδομάδες, 20mg για τις επόμενες 8 εβδομάδες και 40mg από εκεί και έπειτα. Σε μια μελέτη επέκτασης 24 εβδομάδων, επιλέχθηκαν 144 ασθενείς για να συνεχίσουν τη θεραπεία, οι οποίοι και έλαβαν σιμβαστατίνη 40mg ή εικονικό φάρμακο.

Η σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά τα επίπεδα των LDL-C, TG και ApoB στο πλάσμα. Τα αποτελέσματα της μελέτης επέκτασης στις 48 εβδομάδες, ήταν συγκρίσιμα με αυτά που παρατηρήθηκαν στη βασική μελέτη. Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας, η μέση τιμή LDL-C που επιτεύχθηκε ήταν 124,9mg/dL (εύρος: 64,0-289,0mg/dL) στην ομάδα σιμβαστατίνης 40mg σε σύγκριση με τα 207,8mg/dL (εύρος: 128,0 – 334,0mg/dL) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας σιμβαστατίνης (με τη δοσολογία να αυξάνεται από τα 10 στα 20 και έως τα 40mg ημερησίως ανά διαστήματα 8 εβδομάδων), η σιμβαστατίνη μείωσε τη μέση LDL-C κατά 36,8% (εικονικό φάρμακο: 1,1% αύξηση από την έναρξη), την Apo B κατά 32,4% (εικονικό φάρμακο: 0,5%) και τα μέσα επίπεδα TG κατά 7,9% (εικονικό φάρμακο: 3,2%), ενώ αύξησε τα μέσα επίπεδα HDL-C κατά 8,3% (εικονικό φάρμακο: 3,6%).

Τα μακροχρόνια οφέλη της σιμβαστατίνης στα καρδιαγγειακά συμβάματα στα παιδιά με heFH, είναι άγνωστα.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των δόσεων άνω των 40mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιά με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας σιμβαστατίνης στην παιδική ηλικία, όσον αφορά τη μείωση της νοσηρότητας και θνητότητας στην ενήλικη ζωή, δεν έχει τεκμηριωθεί.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η σιμβαστατίνη είναι μια ανενεργή λακτόνη η οποία έχει υδρολυθεί ήδη in vivo στο αντίστοιχο βήτα-υδροξυοξύ, έναν ισχυρό αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης. Η υδρόλυση λαμβάνει χώρα κυρίως στο ήπαρ, ενώ ο ρυθμός της υδρόλυσης στο ανθρώπινο πλάσμα είναι πολύ χαμηλός.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες έχουν αξιολογηθεί στους ενήλικες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για παιδιά και εφήβους.

Απορρόφηση Η σιμβαστατίνη απορροφάται καλά και υπόκειται σε εκτεταμένη ηπατική εκχύλιση πρώτης διόδου. Η εκχύλιση του φαρμάκου στο ήπαρ εξαρτάται από την ηπατική ροή του αίματος. Το ήπαρ είναι ο πρωταρχικός στόχος δράσης της ενεργού μορφής. Η βιοδιαθεσιμότητα του β- υδροξυοξέος στη συστημική κυκλοφορία ακολούθως από στόματος χορηγούμενης δόσης σιμβαστατίνης, βρέθηκε ότι είναι λιγότερο από 5% της δόσης. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα των ενεργών αναστολέων επιτυγχάνεται 1-2 ώρες μετά τη χορήγηση της σιμβαστατίνης. Ταυτόχρονη λήψη τροφής δεν επηρεάζει την απορρόφηση του φαρμάκου.

Η φαρμακοκινητική μονών και πολλαπλών δόσεων σιμβαστατίνης έδειξε ότι δεν παρατηρείται συσσώρευση του φαρμάκου μετά από πολλαπλή χορήγηση.

Κατανομή Η πρωτεϊνική σύνδεση της σιμβαστατίνης και του ενεργού μεταβολίτη της είναι >95%.

Αποβολή Η σιμβαστατίνη είναι υπόστρωμα του CYP3A4 (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Οι κύριοι μεταβολίτες της σιμβαστατίνης που υπάρχουν στο ανθρώπινο πλάσμα είναι το βήτα- υδροξυοξύ και τέσσερις πρόσθετοι ενεργοί μεταβολίτες. Μετά από χορήγηση από στόματος δόσης ραδιενεργού σιμβαστατίνης στον άνθρωπο, 13% της ραδιενέργειας εκκρίθηκε στα ούρα και 60% στα κόπρανα εντός 96 ωρών. Η ποσότητα που ανακτήθηκε στα κόπρανα αντιστοιχεί στην ισοδύναμη ποσότητα φαρμακευτικού προϊόντος που απορροφήθηκε και εκκρίθηκε στη χολή, καθώς και το μη απορροφημένο φαρμακευτικό προϊόν. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση του μεταβολίτη βήτα-υδροξυοξέος, η ημίσεια ζωή του ήταν κατά μέσο όρο 1,9 ώρες. Κατά μέσο όρο μόλις ένα 0,3% της ενδοφλέβιας δόσης εκκρίθηκε στα ούρα ως αναστολείς.

Το οξύ της σιμβαστατίνης προσλαμβάνεται ενεργά στα ηπατοκύτταρα από τον μεταφορέα OATP1B1.

Η σιμβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής της BCRP.

Ειδικοί πληθυσμοί Πολυμορφισμοί SLCO1B1 Οι φορείς του αλληλόμορφου γονιδίου SLCO1B1 c.521T>C εμφανίζουν μειωμένη δραστηριότητα του OATP1B1. Η μέση έκθεση (AUC) του κύριου ενεργού μεταβολίτη, οξύ σιμβαστατίνης, είναι 120% στους ετεροζυγώτες φορείς του αλληλόμορφου γονιδίου C (CT)

και 221% στους ομοζυγώτες φορείς του αλληλόμορφου γονιδίου (CC) σε σχέση με το ποσοστό των ατόμων που φέρουν τον συνηθέστερο γονότυπο (TT). Το αλληλόμορφο C εμφανίζεται με συχνότητα 18% στον Ευρωπαϊκό πληθυσμό. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό του SLCO1B1, υπάρχει ο κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στο οξύ της σιμβαστατίνης, κάτι που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης (βλ. ενότητα 4.4).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σύμφωνα με τα δεδομένα από συμβατικές ζωικές μελέτες για τη φαρμακοδυναμική, την τοξικότητα των επαναληπτικών δόσεων, τη γενοτοξικότητα και την καρκινογένεση, δεν υπάρχουν άλλοι κίνδυνοι για τον ασθενή από αυτούς που πρέπει να αναμένονται εξαιτίας του φαρμακολογικού μηχανισμού. Στις μέγιστες ανεκτές δόσεις τόσο στον αρουραίο όσο και στο κουνέλι, η σιμβαστατίνη δεν προκάλεσε βρεφικές δυσμορφίες και δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα, την αναπαραγωγική λειτουργία ή τη νεογνική ανάπτυξη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Παραϋδροξυβενζοϊκό μεθύλιο (E218)

Παραϋδροξυβενζοϊκό αιθύλιο (E214)

Παραϋδροξυβενζοϊκό προπύλιο (E216)

Προπυλενική γλυκόλη (E1520)

Πυριτικά άλατα μαγνησίου και αργιλίου Νατριούχος καρµελλόζη (E466)

Γαλάκτωμα σιμεθικόνης Μονοϋδρικό κιτρικό οξύ (E330)

Υδροξυφωσφορικό άνυδρο δινάτριο (E339)

Λαουρυλοθειικό νάτριο (E470a)

Ακεσουλφαμικό κάλιο (E950)

Βουτυλοϋδροξυανισόλη (BHA)

Γεύση μοσχολέμονου (περιέχει ισοπροπανόλη)

Κεκαθαρμένο νερό

6.2 Ασυμβατότητες

Άνευ αντικείμενου

6.3 Διάρκεια ζωής

24 μήνες Μετά το πρώτο άνοιγμα της συσκευασίας: 1 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25C

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Πορτοκαλί (Τύπου III) γυάλινες φιάλες Πώματα: Πώμα ασφαλείας από HDPE, με επένδυση από ενισχυμένο πολυαιθυλένιο και ασφάλεια για τα παιδιά Συσκευή δοσολογίας: Κουταλάκι δύο όψεων 1,25ml, 2,5ml και 5ml από πολυπροπυλένιο.

Μέγεθος συσκευασίας: 150ml

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Οδηγίες για τη χορήγηση μέσω σωλήνων ρινογαστρικού (NG) ή διαδερμικής ενδοσκοπικής γαστροστομίας (PEG):

Το στοματικό εναιώρημα σιμβαστατίνης είναι κατάλληλο για χρήση με τους ακόλουθους τύπους σωλήνων NG και PEG:

Βεβαιωθείτε ότι ο εντερικός σωλήνας τροφοδοσίας είναι απαλλαγμένος από παρεμπόδιση πριν από τη χορήγηση.

1) Ξεπλύνετε τον εντερικό σωλήνα με αρκετό νερό για να αφαιρέσετε τυχόν υπολειμματική τροφή.

2) Χορηγήστε την απαιτούμενη δόση από το στόμα Suspension του Simvastatin με μια κατάλληλη συσκευή μέτρησης.

3) Ξεπλύνετε τον εντερικό σωλήνα με 10 ml νερού.

Το προϊόν αυτό δεν έχει δοκιμαστεί με σωλήνες λατέξ NG ή PEG και επομένως δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για χορήγηση με σωλήνες από λάτεξ.

Η έκπλυση με αέρα των σωλήνων NG ή PEG για τη χορήγηση της απαιτούμενης δόσης σιμβαστατίνης δεν συνιστάται.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

RAFARM AEBE, ΚΟΡΙΝΘΟΥ 12, 154 51 Ν. ΨΥΧΙΚΟ, ΑΘΗΝΑ, ΕΛΛΑΔΑ Τηλ 2106776550

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

46315/20-05-2021

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

13-6-2014/20-05-2021

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ιούνιο 2023