LAURINA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Laurina, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

• κάθε κίτρινο δισκίο περιέχει 0,050 mg δεσογεστρέλη και 0,035 mg αιθινυλοιστραδιόλη

• κάθε κόκκινο δισκίο περιέχει 0,100 mg δεσογεστρέλη και 0,030 mg αιθινυλοιστραδιόλη

• κάθε λευκό δισκίο περιέχει 0,150 mg δεσογεστρέλη και 0,030 mg αιθινυλοιστραδιόλη Έκδοχο με γνωστές δράσεις: λακτόζη < 65 mg Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίo.

Τα δισκία είναι στρογγυλά, αμφίκυρτα με διάμετρο 5 mm. Στη μία πλευρά φέρουν τον κωδικό «VR 4» (κίτρινα δισκία), «VR 2» (κόκκινα δισκία), «TR 5» (λευκά δισκία) και καμία ένδειξη στην άλλη πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Αντισύλληψη.

Η απόφαση για τη συνταγογράφηση του Laurina θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη τους τρέχοντες παράγοντες κινδύνου της κάθε γυναίκας ξεχωριστά, ιδίως εκείνους για φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ), και πώς ο κίνδυνος για ΦΘΕ με το Laurina συγκρίνεται με άλλα συνδυασμένα ορμονικά αντισυλληπτικά (CHC) (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Λαμβάνεται ένα δισκίο ημερησίως επί 21 συνεχείς ημέρες, ξεκινώντας με τα κίτρινα δισκία για 7 ημέρες, συνεχίζοντας με τα κόκκινα δισκία για 7 ημέρες και τελειώνοντας με τα λευκά δισκία για 7 ημέρες. Κάθε επόμενη συσκευασία αρχίζει αφού περάσει διάστημα 7 ημερών χωρίς τη λήψη δισκίου, ενώ στο διάστημα αυτό συνήθως εμφανίζεται αιμορραγία από διακοπή. Η αιμορραγία ξεκινάει συνήθως 2-3 ημέρες μετά από την λήψη του τελευταίου δισκίου και μπορεί να μην έχει σταματήσει όταν αρχίσει να χρησιμοποιείται η επόμενη συσκευασία.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δεσογεστρέλης σε εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Πώς λαμβάνεται το Laurina Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται με τον τρόπο που υποδεικνύεται στην συσκευασία, καθημερινά και την ίδια περίπου ώρα, με τη συνοδεία κάποιου υγρού.

Πώς αρχίζει η λήψη του Laurina Επί μη χρήσης προηγούμενης ορμονικής αντισύλληψης [τον προηγούμενο μήνα] Η λήψη των δισκίων αρχίζει την πρώτη ημέρα του φυσικού έμμηνου κύκλου (δηλ. την πρώτη ημέρα της εμμηνορρυσίας). Η έναρξη λήψης του δισκίου μπορεί να γίνει επίσης και κατά την δεύτερη ως και πέμπτη ημέρα από την εμφάνιση της εμμηνορρυσίας, αλλά στην περίπτωση αυτή απαιτείται να ληφθούν πρόσθετα αντισυλληπτικά μέτρα (μέθοδος φραγμού) για διάστημα 7 ημερών από την έναρξη λήψης του δισκίου.

Επί αλλαγής από ένα συνδυασμένο ορμονικό αντισυλληπτικό (συνδυασμένο από του στόματος αντισυλληπτικό, κολπικός δακτύλιος ή διαδερμικό έμπλαστρο)

Η γυναίκα πρέπει να αρχίσει την λήψη του Laurina κατά προτίμηση την επόμενη ημέρα από την λήψη του τελευταίου δραστικού δισκίου (το τελευταίο δισκίο που περιέχει τις δραστικές ουσίες) του προηγούμενου CHC, αλλά το αργότερο αμέσως μόλις τελειώσει το μεσοδιάστημα που δεν λάμβανε δισκία ή αμέσως μόλις εξαντληθούν τα αδρανή δισκία που περιελάμβανε το παλαιό CHC. Σε περίπτωση που χρησιμοποιείται κολπικός δακτύλιος ή διαδερμικό έμπλαστρο, η γυναίκα πρέπει να ξεκινήσει τη λήψη του Laurina κατά προτίμηση την ημέρα της απομάκρυνσης αλλά το αργότερο μέχρι την ημερομηνία που θα έπρεπε να γίνει η νέα εφαρμογή.

Εάν η γυναίκα χρησιμοποιούσε την προηγούμενη μέθοδο με συνέπεια και ορθότητα και εάν είναι λογικά σίγουρο ότι δεν είναι έγκυος, μπορεί επίσης να αλλάξει από την προηγούμενη ορμονική αντισύλληψη συνδυασμού οποιαδήποτε ημέρα του κύκλου.

Το μεσοδιάστημα χωρίς τη λήψη ορμονών της προηγούμενης μεθόδου δεν θα πρέπει να παρατείνεται πέρα από τη συνιστώμενη διάρκειά του.

Είναι πιθανόν να μην κυκλοφορούν σε όλες τις χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης όλες οι αντισυλληπτικές μέθοδοι (διαδερμικό έμπλαστρο, κολπικός δακτύλιος).

Επί αλλαγής από άλλο αντισυλληπτικό που περιέχει μόνο προγεστερινοειδές (minipill, ένεση, εμφύτευμα) ή από σύστημα ενδομήτριας απελευθέρωσης προγεστερινοειδούς (σπειράλ)

Η γυναίκα μπορεί να αλλάξει από το minipill οποιαδήποτε ημέρα (στην περίπτωση εμφυτεύματος ή συστήματος ενδομήτριας απελευθέρωσης προγεστερινοειδούς την ημέρα απομάκρυνσής του, ενώ στην περίπτωση ένεσης κατά την ημέρα την οποία θα της εχορηγείτο η επόμενη ένεση), αλλά σε όλες τις περιπτώσεις η γυναίκα πρέπει να πάρει πρόσθετα αντισυλληπτικά μέτρα (π.χ. μέθοδοι φραγμού)

κατά τις πρώτες 7 ημέρες λήψης του δισκίου.

Επί διακοπής κυήσεως πρώτου τριμήνου Η γυναίκα μπορεί να αρχίσει την λήψη του Laurina αμέσως. Στην περίπτωση αυτή δεν απαιτούνται πρόσθετα αντισυλληπτικά μέτρα.

Επί διακοπής κυήσεως δεύτερου τριμήνου ή μετά από τοκετό Για γυναίκες που θηλάζουν βλέπε παράγραφο 4.6.

Στην γυναίκα δίδεται η οδηγία να αρχίσει την λήψη του Laurina από την ημέρα 21 ως την ημέρα 28

μετά τον τοκετό ή την δεύτερου τριμήνου διακοπή κυήσεως. Αν αρχίσει αργότερα, η γυναίκα πρέπει να πάρει πρόσθετα αντισυλληπτικά μέτρα (π.χ. μέθοδοι φραγμού) κατά τις πρώτες 7 ημέρες λήψης του δισκίου. Εν τούτοις, αν έχει προηγηθεί επαφή πρέπει να αποκλεισθεί πιθανή εγκυμοσύνη πριν την έναρξη χρήσης CHC, άλλως η γυναίκα πρέπει να περιμένει την πρώτη περίοδό της.

Επί περιπτώσεων παράλειψης δισκίων Σε περίπτωση που παρήλθαν λιγότερο από 12 ώρες από την συνηθισμένη ώρα λήψης του δισκίου, δεν υπάρχει ελάττωση της αντισυλληπτικής προστασίας. Η γυναίκα πρέπει να πάρει το ξεχασμένο δισκίο μόλις το θυμηθεί και να συνεχίσει την λήψη των επόμενων δισκίων κανονικά.

Σε περίπτωση που παρήλθαν περισσότερο από 12 ώρες από την συνηθισμένη ώρα λήψης του δισκίου, η αντισυλληπτική προστασία μπορεί να μειωθεί. Στην περίπτωση αυτή, οι οδηγίες που δίδονται βασίζονται στους επόμενους δύο κανόνες:

1. Η λήψη των δισκίων δεν πρέπει ποτέ να διακόπτεται για περισσότερο από 7 ημέρες.

2. Απαιτούνται 7 ημέρες συνεχόμενης λήψης του δισκίου ώστε να επιτευχθεί επαρκής καταστολή του άξονα υποθάλαμος - υπόφυση - ωοθήκες.

Σύμφωνα με τους κανόνες αυτούς μπορεί να δοθούν οι ακόλουθες οδηγίες στην καθημερινή πρακτική:

• Εβδομάδα 1 (κίτρινα δισκία)

Η γυναίκα λαμβάνει το ξεχασμένο δισκίο αμέσως μόλις το θυμηθεί, ακόμη και αν αυτό σημαίνει ότι θα πάρει 2 δισκία την ίδια ώρα και συνεχίζει την λήψη των επόμενων δισκίων κανονικά. Απαιτείται λήψη πρόσθετων αντισυλληπτικών μέτρων (π.χ. μέθοδοι φραγμού), όπως ένα προφυλακτικό, κατά τις επόμενες 7 ημέρες. Αν έχει προηγηθεί επαφή τις προηγούμενες 7 ημέρες πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εγκυμοσύνης.

Όσο περισσότερα δισκία παραλείφθηκαν και όσο κοντύτερα αυτό συνέβη με το διάστημα στο οποίο δεν λαμβάνονται δισκία, τόσο περισσότερο αυξάνει ο κίνδυνος εγκυμοσύνης.

• Εβδομάδα 2 (κόκκινα δισκία)

Η γυναίκα λαμβάνει το ξεχασμένο δισκίο αμέσως μόλις το θυμηθεί, ακόμη και αν αυτό σημαίνει ότι θα πάρει 2 δισκία την ίδια ώρα και συνεχίζει την λήψη των επόμενων δισκίων κανονικά. Με την προϋπόθεση ότι κατά τις προηγούμενες 7 ημέρες από την παράλειψη του δισκίου τα δισκία λαμβάνονταν κανονικά, δεν απαιτούνται πρόσθετα αντισυλληπτικά μέτρα. Αν δε συνέβη αυτό ή παραλείφθηκαν περισσότερα του ενός δισκία, απαιτούνται πρόσθετα αντισυλληπτικά μέτρα κατά τις επόμενες 7 ημέρες.

• Εβδομάδα 3 (λευκά δισκία)

Η μείωση της αντισυλληπτικής προστασίας είναι πολύ πιθανή καθώς πρόκειται να ακολουθήσει το διάστημα που δε θα λαμβάνονται αντισυλληπτικά δισκία. Εν τούτοις, με ρύθμιση του τρόπου λήψης των δισκίων, είναι δυνατή η διατήρηση της αντισυλληπτικής προστασίας. Ακολουθώντας μια από τις ακόλουθες δύο μεθόδους, δεν θα απαιτηθούν επιπρόσθετα αντισυλληπτικά μέτρα, με την προϋπόθεση ότι κατά τις προηγούμενες 7 ημέρες από την παράλειψη του δισκίου όλα τα δισκία ελήφθησαν κανονικά. Αν δε συνέβη αυτό, η γυναίκα πρέπει να ακολουθήσει μια από τις ακόλουθες μεθόδους και να λάβει επίσης πρόσθετα αντισυλληπτικά μέτρα κατά τις επόμενες 7 ημέρες.

1. Η γυναίκα λαμβάνει το ξεχασμένο δισκίο αμέσως μόλις το θυμηθεί, ακόμη και αν

αυτό σημαίνει ότι θα πάρει 2 δισκία την ίδια ώρα και συνεχίζει την λήψη των επόμενων δισκίων κανονικά. Μόλις τελειώσει η τρέχουσα συσκευασία, χρησιμοποιείται η επόμενη συσκευασία χωρίς ενδιάμεσο διάστημα ελεύθερο δισκίων. Στην περίπτωση αυτή η γυναίκα δεν θα έχει αιμορραγία από διακοπή μέχρι να τελειώσει και η δεύτερη συσκευασία αλλά μπορεί να εμφανισθούν κηλιδώσεις ή αιμορραγία εκ διαφυγής κατά τη λήψη των δισκίων.

2. Στη γυναίκα επίσης μπορεί να δοθεί συμβουλή να διακόψει την λήψη των δισκίων.

Αφήνει διάστημα 7 ημερών χωρίς να χρησιμοποιήσει το δισκίο (συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που ξεχάστηκε η λήψη του δισκίου) και στη συνέχεια αρχίζει νέα συσκευασία.

Αν παραλείφθηκε η λήψη δισκίων και δεν εμφανίσθηκε αιμορραγία από διακοπή κατά την διάρκεια του πρώτου κανονικού διαστήματος ελεύθερου δισκίων, εξετάζεται η πιθανότητα εγκυμοσύνης.

Επί περιπτώσεων διαταραχών του γαστρεντερικού συστήματος Επί περιπτώσεων σοβαρών διαταραχών του γαστρεντερικού συστήματος, η απορρόφηση του φαρμάκου πιθανόν να είναι ατελής και πρέπει να ληφθούν επιπρόσθετα μέτρα αντισύλληψης.

Αν εμφανισθεί έμετος μέσα σε 3-4 ώρες από την λήψη του δισκίου, ακολουθούνται οι οδηγίες που δίδονται περί ξεχασμένων δισκίων στην παράγραφο 4.2, "Επί περιπτώσεων παράλειψης δισκίων".

Εάν η γυναίκα δεν επιθυμεί να αλλάξει τον κανονικό ρυθμό λήψης των δισκίων, τότε πρέπει να πάρει το/τα πρόσθετο/α δισκίο/α που απαιτούνται από μια άλλη συσκευασία.

Τρόπος μετατόπισης ή καθυστέρησης περιόδου Η καθυστέρηση μιας περιόδου δεν είναι ένδειξη του προϊόντος. Εντούτοις, εάν ειδικές περιστάσεις απαιτούν να καθυστερήσει η περίοδος, η γυναίκα πρέπει να συνεχίσει με τα λευκά δισκία μιας νέας συσκευασίας Laurina, χωρίς να μεσολαβήσει το ελεύθερο δισκίων διάστημα. Η διάρκεια καθυστέρησης μπορεί να διαρκέσει το μέγιστο έως 7 ημέρες και μέχρι του τέλους της δεύτερης συσκευασίας. Κατά τη διάρκεια επέκτασης του κύκλου, είναι δυνατόν να παρατηρηθούν αιμορραγίες εκ διαφυγής ή κηλίδες αίματος. Η λήψη του Laurina συνεχίζεται κανονικά αφού περάσει το 7 ημερών ελεύθερο δισκίων διάστημα.

Προκειμένου να μετατεθεί η περίοδος σε μία άλλη ημέρα της εβδομάδας από αυτή που είχε συνηθίσει η γυναίκα με το παρόν σχήμα, πρέπει να συντομευτεί το ελεύθερο δισκίων διάστημα για όσες ημέρες είναι επιθυμητό. Όσο συντομότερο είναι το ελεύθερο δισκίων διάστημα που προκύπτει, τόσο μεγαλύτερος κίνδυνος υπάρχει να μην εμφανισθεί αιμορραγία από διακοπή και να παρατηρηθούν αιμορραγίες εκ διαφυγής ή κηλίδες αίματος κατά την διάρκεια χρήσης της δεύτερης συσκευασίας (όπως στην περίπτωση που επιθυμείται καθυστέρηση μίας περιόδου).

4.3 Αντενδείξεις

Τα συνδυασμένα ορμονικά αντισυλληπτικά (CHCs) δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται υπό τις ακόλουθες καταστάσεις. Αν οποιαδήποτε από τις καταστάσεις αυτές εμφανιστεί για πρώτη φορά κατά τη διάρκεια χρήσης CHCs, η χρήση τους πρέπει να διακόπτεται αμέσως.

• Παρουσία ή κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ)

o Φλεβική θρομβοεμβολή – παρούσα ΦΘΕ (υπό αντιπηκτικά) ή ιστορικό αυτής (π.χ. εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση [ΕΒΦΘ] ή πνευμονική εμβολή [ΠΕ]).

o Γνωστή κληρονομική ή επίκτητη προδιάθεση για φλεβική θρομβοεμβολή, όπως αντίσταση στην APC, (συμπεριλαμβανομένου του παράγοντα V Leiden), ανεπάρκεια

αντιθρομβίνης III, ανεπάρκεια πρωτεΐνης C, ανεπάρκεια πρωτεΐνης S.

o Μείζονα χειρουργική επέμβαση με παρατεταμένη ακινητοποίηση (βλ.

παράγραφο 4.4).

o Υψηλός κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής λόγω της παρουσίας πολλαπλών παραγόντων κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).

• Παρουσία ή κίνδυνος αρτηριακής θρομβοεμβολής (ΑΘΕ)

o Αρτηριακή θρομβοεμβολή – παρούσα αρτηριακή θρομβοεμβολή, ιστορικό αρτηριακής θρομβοεμβολής (π.χ. έμφραγμα του μυοκαρδίου) ή πρόδρομη κατάσταση (π.χ.

στηθάγχη).

o Αγγειοεγκεφαλική νόσος – παρόν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή πρόδρομη κατάσταση (π.χ. παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, ΠΙΕ).

o Γνωστή κληρονομική ή επίκτητη προδιάθεση για αρτηριακή θρομβοεμβολή, όπως υπερομοκυστεϊναιμία και αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (αντικαρδιολιπινικά αντισώματα, αντιπηκτικό του λύκου).

o Ιστορικό ημικρανίας με εστιακά νευρολογικά συμπτώματα.

o Υψηλός κίνδυνος αρτηριακής θρομβοεμβολής λόγω πολλαπλών παραγόντων κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4) ή παρουσίας ενός σοβαρού παράγοντα κινδύνου, όπως:

• σακχαρώδης διαβήτης με αγγειακά συμπτώματα

• σοβαρή υπέρταση

• σοβαρή δυσλιποπρωτεϊναιμία

• Παγκρεατίτιδα ή ιστορικό αυτής εφ’ όσον σχετίζεται με σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία.

• Παρούσα ή παρελθούσα σοβαρή ηπατική νόσος εφόσον οι τιμές που προκύπτουν από εργαστηριακές δοκιμές για τις ηπατικές λειτουργίες δεν έχουν επιστρέψει στο φυσιολογικό.

• Ύπαρξη ή ιστορικό όγκου του ήπατος (καλοήθους ή κακοήθους).

• Γνωστές ή πιθανολογούμενες κακοήθειες επηρεαζόμενες από στεροειδή του φύλου (π.χ. των γεννητικών οργάνων ή του μαστού).

• Υπερπλασία του ενδομητρίου.

• Μη-διαγνωσμένη κολπική αιμορραγία.

• Γνωστή ή πιθανολογούμενη εγκυμοσύνη.

• Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Το Laurina αντενδείκνυται για ταυτόχρονη χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη και ντασαμπουβίρη, φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη ή σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη/βοξιλαπρεβίρη (βλ. παράγραφο 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Προειδοποιήσεις Εάν είναι παρούσα οποιαδήποτε από τις καταστάσεις ή τους παράγοντες κινδύνου που αναφέρονται παρακάτω, η καταλληλότητα του Laurina πρέπει να συζητείται με τη γυναίκα.

Σε περίπτωση επιδείνωσης ή πρώτης εμφάνισης οποιασδήποτε από αυτές τις καταστάσεις ή τους παράγοντες κινδύνου, στη γυναίκα θα πρέπει να δοθεί η συμβουλή να επικοινωνήσει με τον γιατρό της για να καθοριστεί εάν θα πρέπει να διακοπεί η χρήση του Laurina.

1. Κυκλοφορικές διαταραχές

Κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ)

• Η χρήση οποιουδήποτε συνδυασμένου ορμονικού αντισυλληπτικού (CHC) αυξάνει τον κίνδυνο φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) σε σύγκριση με τη μη χρήση. Προϊόντα που περιέχουν λεβονοργεστρέλη, νοργεστιμάτη ή νορεθιστερόνη έχουν συσχετιστεί με χαμηλότερο κίνδυνο για ΦΘΕ. Άλλα προϊόντα, όπως το Laurina μπορεί να έχουν μέχρι δύο φορές αυτό το επίπεδο κινδύνου. Η απόφαση για τη χρήση οποιουδήποτε προϊόντος διαφορετικού από ένα με το χαμηλότερο κίνδυνο για ΦΘΕ θα πρέπει να λαμβάνεται μόνο μετά από συζήτηση με τη γυναίκα, προκειμένου να διασφαλιστεί ότι κατανοεί τον κίνδυνο για ΦΘΕ με το Laurina, πώς οι παράγοντες κινδύνου που ήδη έχει επηρεάζουν αυτόν τον κίνδυνο, και ότι ο κίνδυνος που διατρέχει για ΦΘΕ είναι υψηλότερος κατά τον πρώτο χρόνο χρήσης για πρώτη φορά. Υπάρχουν επίσης κάποια στοιχεία ότι ο κίνδυνος είναι αυξημένος όταν η χρήση ενός CHC αρχίζει εκ νέου μετά από μια διακοπή στη χρήση 4 εβδομάδων ή περισσότερο.

• Σε γυναίκες που δεν χρησιμοποιούν CHC και δεν είναι έγκυες, περίπου 2 στις 10.000 θα αναπτύξουν ΦΘΕ κατά τη χρονική περίοδο ενός έτους. Ωστόσο, σε οποιαδήποτε μεμονωμένη γυναίκα ο κίνδυνος μπορεί να είναι πολύ υψηλότερος, ανάλογα με τους υποκείμενους παράγοντες κινδύνου (βλ. παρακάτω).

• Εκτιμάται1 ότι από τις 10.000 γυναίκες που χρησιμοποιούν ένα CHC που περιέχει δεσογεστρέλη, μεταξύ 9 και 12 γυναίκες θα αναπτύξουν ΦΘΕ σε ένα έτος. Αυτό συγκρίνεται με περίπου 62 στις γυναίκες που χρησιμοποιούν ένα CHC που περιέχει λεβονοργεστρέλη.

• Και στις δύο περιπτώσεις, ο αριθμός ΦΘΕ ανά έτος είναι μικρότερος από τον αριθμό που αναμένεται στις γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή της λοχείας.

• Η ΦΘΕ μπορεί να είναι θανατηφόρος στο 1-2% των περιπτώσεων.

Αριθμός συμβάντων ΦΘΕ ανά 10.000 γυναίκες σε ένα έτος Αριθμός Number of συVμTβEά eνvτeωnνt s Μη χNρoήnσ‐τCρHιαC C uHsCe r( 2(2 σ υeμveβάntνsτ)α) LeCvHoCn oπrοgυe πstεrρeιlέ‐χcεoιn λtεaβinοiνnοgρ γCεHσCτρ (έ5λ‐η7 DesCoHgCe sπtοreυl ‐πcεoρnιtέaχiεnι iδnεgσ CοHγεCσ (τ9ρ‐έ1λ2η events) events)

(5‐7συμβάντα) (9‐12 συμβάντα)

Εξαιρετικά σπάνια, σε χρήστριες CHC έχει αναφερθεί θρόμβωση σε άλλα αιμοφόρα αγγεία, π.χ.

ηπατικές, μεσεντέριες, νεφρικές ή αμφιβληστροειδικές φλέβες και αρτηρίες.

1 Αυτά τα γεγονότα εκτιμήθηκαν από όλα τα δεδομένα των επιδημιολογικών μελετών, χρησιμοποιώντας σχετικούς κινδύνους για τα διαφορετικά προϊόντα σε σύγκριση με τα CHC που περιέχουν λεβονοργεστρέλη.

2 Μέσο σημείο της κλίμακας των 5-7 ανά 10.000 γυναίκες χρόνια, με βάση τον σχετικό κίνδυνο για CHC που περιέχουν λεβονοργεστρέλη έναντι της μη χρήσης της τάξης περίπου των 2,3 to 3,6

Παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ Ο κίνδυνος για φλεβικές θρομβοεμβολικές επιπλοκές σε χρήστριες CHC μπορεί να αυξηθεί σημαντικά σε μια γυναίκα με επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου, ιδίως όταν υπάρχουν πολλαπλοί παράγοντες κινδύνου (βλ. πίνακα).

Το Laurina αντενδείκνυται εάν μια γυναίκα έχει πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου που τη θέτουν σε υψηλό κίνδυνο φλεβικής θρόμβωσης (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν μια γυναίκα έχει περισσότερους από έναν παράγοντες κινδύνου, είναι δυνατό η αύξηση του κινδύνου να είναι μεγαλύτερη από το άθροισμα των επιμέρους παραγόντων – στην περίπτωση αυτή, θα πρέπει να εξετάζεται ο συνολικός της κίνδυνος για ΦΘΕ. Εάν το ισοζύγιο των οφελών και κινδύνων θεωρείται ότι είναι αρνητικό, δεν θα πρέπει να συνταγογραφείται ένα CHC (βλ. παράγραφο 4.3).

Πίνακας: Παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ

Δεν υπάρχει ομοφωνία σχετικά με τον πιθανό ρόλο των κιρσών και της επιπολής θρομβοφλεβίτιδας στην εκδήλωση ή εξέλιξη φλεβικής θρόμβωσης.

Πρέπει να εξετάζεται ο αυξημένος κίνδυνος θρομβοεμβολής στην κύηση, και ειδικότερα κατά την περίοδο 6 εβδομάδων της λοχείας (για πληροφορίες σχετικά με την "Κύηση και γαλουχία" βλ.

παράγραφο 4.6).

Συμπτώματα της ΦΘΕ (εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και πνευμονική εμβολή)

Στην περίπτωση συμπτωμάτων, στις γυναίκες θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να αναζητούν επείγουσα ιατρική φροντίδα και να ενημερώνουν τον επαγγελματία του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης ότι παίρνουν ένα CHC.

Τα συμπτώματα της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ) μπορεί να περιλαμβάνουν:

- μονόπλευρο οίδημα του ποδιού ή/και του άκρου ποδιού, ή κατά μήκος μιας φλέβας στο πόδι,

- πόνο ή ευαισθησία στο πόδι, που μπορεί να γίνουν αισθητά μόνο κατά την όρθια στάση ή το βάδισμα,

- αυξημένο αίσθημα θερμότητας στο επηρεαζόμενο πόδι, ερυθρότητα ή δυσχρωμία του δέρματος στο πόδι.

Τα συμπτώματα της πνευμονικής εμβολής (ΠΕ) μπορεί να περιλαμβάνουν:

- αιφνίδια εκδήλωση ανεξήγητης δύσπνοιας ή ταχύπνοιας,

- αιφνίδιο βήχα ο οποίος μπορεί να συσχετίζεται με αιμόπτυση,

- οξύ θωρακικό πόνο,

- σοβαρή σκοτοδίνη ή ζάλη,

- γρήγορο ή ακανόνιστο καρδιακό παλμό.

Ορισμένα από αυτά τα συμπτώματα (π.χ. "δύσπνοια", "βήχας") είναι μη ειδικά και θα μπορούσαν να παρερμηνευθούν ως πιο συχνά ή λιγότερο σοβαρά συμβάντα (π.χ. λοιμώξεις του αναπνευστικού).

Άλλα σημεία αγγειακής απόφραξης μπορεί να περιλαμβάνουν: αιφνίδιο πόνο, οίδημα και ελαφριά μπλε δυσχρωμία ενός άκρου.

Εάν η απόφραξη συμβεί στον οφθαλμό, τα συμπτώματα μπορεί να κυμαίνονται από ανώδυνη θόλωση της όρασης, η οποία μπορεί να εξελιχθεί σε απώλεια της όρασης. Ορισμένες φορές, η απώλεια της όρασης μπορεί να συμβεί σχεδόν αμέσως.

Κίνδυνος αρτηριακής θρομβοεμβολής (ΑΘΕ)

Επιδημιολογικές μελέτες έχουν συσχετίσει τη χρήση των CHCs με αυξημένο κίνδυνο για αρτηριακή θρομβοεμβολή (έμφραγμα του μυοκαρδίου) ή για αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο (π.χ. παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο). Τα αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα μπορεί να είναι θανατηφόρα.

Παράγοντες κινδύνου για ΑΘΕ Ο κίνδυνος αρτηριακών θρομβοεμβολικών επιπλοκών ή ενός αγγειοεγκεφαλικού επεισοδίου σε χρήστριες CHC είναι αυξημένος σε γυναίκες με παράγοντες κινδύνου (βλ. πίνακα). Το Laurina αντενδείκνυται εάν μια γυναίκα έχει ένα σοβαρό ή πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου για ΑΘΕ που τη θέτουν σε υψηλό κίνδυνο αρτηριακής θρόμβωσης (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν μια γυναίκα έχει περισσότερους από έναν παράγοντες κινδύνου, είναι δυνατόν η αύξηση του κινδύνου να είναι μεγαλύτερη από το άθροισμα των επιμέρους παραγόντων – στην περίπτωση αυτή, θα πρέπει να

εξετάζεται ο συνολικός της κίνδυνος. Εάν το ισοζύγιο των οφελών και κινδύνων θεωρείται ότι είναι αρνητικό, δεν θα πρέπει να συνταγογραφείται ένα CHC (βλ. παράγραφο 4.3).

Πίνακας: Παράγοντες κινδύνου για ΑΘΕ

Συμπτώματα ΑΘΕ Στην περίπτωση συμπτωμάτων, στις γυναίκες θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να αναζητούν επείγουσα ιατρική φροντίδα και να ενημερώνουν τον επαγγελματία του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης ότι παίρνουν ένα CHC.

Τα συμπτώματα αγγειοεγκεφαλικού επεισοδίου μπορεί να περιλαμβάνουν:

- αιφνίδιο μούδιασμα ή αδυναμία του προσώπου, χεριού ή ποδιού, ιδίως στη μία πλευρά του σώματος,

- αιφνίδια δυσκολία στο βάδισμα, ζάλη, απώλεια ισορροπίας ή συντονισμού,

- αιφνίδια σύγχυση, δυσκολία στην ομιλία ή στην κατανόηση,

- αιφνίδια δυσκολία στην όραση στον έναν ή και στους δύο οφθαλμούς,

- αιφνίδια, έντονη ή παρατεταμένη κεφαλαλγία χωρίς γνωστή αιτία,

- απώλεια συνείδησης ή λιποθυμία με ή χωρίς επιληπτική κρίση.

Προσωρινά συμπτώματα υποδεικνύουν ότι το επεισόδιο είναι ένα παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ΠΙΕ).

Τα συμπτώματα του εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ) μπορεί να περιλαμβάνουν:

- πόνο, δυσφορία, πίεση, βάρος, αίσθημα συμπίεσης ή πληρότητας στο θώρακα, το χέρι ή κάτω από το στέρνο,

- δυσφορία που εξαπλώνεται στην πλάτη, τη γνάθο, το λαιμό, το χέρι, το στομάχι,

- αίσθημα πληρότητας, δυσπεψία ή πνιγμονή,

- εφίδρωση, ναυτία, έμετος ή ζάλη,

- υπερβολική αδυναμία, ανησυχία ή δύσπνοια,

- γρήγορους ή ακανόνιστους καρδιακούς παλμούς.

2. Όγκοι

• Επιδημιολογικές μελέτες υποδηλώνουν ότι η μακροχρόνια χρήση των από του στόματος αντισυλληπτικών φανερώνει κάποιο παράγοντα κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου του τραχήλου της μήτρας σε γυναίκες οι οποίες έχουν μολυνθεί από τον ιό του ανθρώπινου θηλώματος (HPV). Ωστόσο, υπάρχει ακόμα αβεβαιότητα για την έκταση στην οποία αυτά τα ευρήματα μπορεί να σχετίζονται με συνυπάρχοντες παράγοντες (όπως διαφορές στον αριθμό ερωτικών συντρόφων ή στη χρήση αντισυλληπτικών μεθόδων φραγμού).

• Σε μετα-ανάλυση 54 επιδημιολογικών μελετών, αναφέρεται ότι υπάρχει ελαφρά αυξημένος σχετικός κίνδυνος (RR = 1,24) ανάπτυξης καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που χρησιμοποιούν συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά. Η αύξηση του κινδύνου αυτού εξαφανίζεται σταδιακά σε διάστημα 10 ετών μετά την διακοπή λήψης των συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών. Επειδή ο καρκίνος του μαστού είναι σπάνιος σε γυναίκες μικρότερες των 40 ετών, ο επιπλέον αριθμός περιπτώσεων καρκίνου του μαστού σε χρήστριες συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών είναι μικρός σε σχέση με τον ολικό κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού. Οι μελέτες αυτές δεν παρέχουν απόδειξη αιτιολογικής σχέσης. Η παρατηρούμενη αύξηση εμφάνισης καρκίνου του μαστού μπορεί να οφείλεται σε έγκαιρη διάγνωση στις χρήστριες των συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών, στις βιολογικές δράσεις των συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών ή στο συνδυασμό και των δύο. Ο καρκίνος του μαστού που διαγιγνώσκεται σε χρήστριες συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών, είναι συνήθως λιγότερο κλινικά προχωρημένος από ότι αυτός σε γυναίκες που δεν χρησιμοποίησαν ποτέ συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά.

• Σε σπάνιες περιπτώσεις, καλοήθεις όγκοι του ήπατος και ακόμα σπανιότερα κακοήθεις όγκοι του ήπατος έχουν αναφερθεί σε γυναίκες-χρήστες CHCs. Σε μεμονωμένες περιπτώσεις, οι όγκοι αυτοί έχουν οδηγήσει σε απειλητικές για τη ζωή ενδοκοιλιακές αιμορραγίες. Πρέπει να εξετάζεται η ύπαρξη ηπατικού όγκου στη διαφορική διάγνωση όταν γυναίκες που παίρνουν CHCs εμφανίζουν σοβαρό πόνο στο πάνω μέρος της κοιλιάς, μεγέθυνση του ήπατος ή σημεία ενδοκοιλιακής αιμορραγίας.

3. Άλλες καταστάσεις

• Γυναίκες με υπερτριγλυκεριδαιμία ή οικογενειακό ιστορικό σε αυτή, μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης παγκρεατίτιδας όταν χρησιμοποιούν CHCs.

• Αν και μικρή αύξηση της πίεσης του αίματος έχει αναφερθεί σε γυναίκες που παίρνουν CHCs, κλινική συσχέτιση βρέθηκε πολύ σπάνια. Σχέση μεταξύ κλινικής υπέρτασης και λήψης CHCs

δεν έχει εδραιωθεί. Εντούτοις εάν εμφανιστεί κλινικά σημαντική υπέρταση που επιμένει κατά τη χρήση CHC, είναι ορθό ο ιατρός να συστήσει διακοπή της λήψης των CHCs και να θεραπεύσει την υπέρταση. Όπου θεωρείται σωστό, η χρήση CHC μπορεί να ξαναρχίσει εάν η πίεση του αίματος επιστρέψει στις κανονικές τιμές με την βοήθεια αντιϋπερτασικής θεραπείας.

• Έχει αναφερθεί ότι οι ακόλουθες καταστάσεις συμβαίνουν ή επιδεινώνονται τόσο από την εγκυμοσύνη όσο και από την χρήση των CHC, αλλά απόδειξη του συσχετισμού με τα CHC δεν είναι τεκμηριωμένη. Οι καταστάσεις αυτές είναι: ίκτερος και /ή κνησμός που σχετίζεται με την χολόσταση, σχηματισμός πέτρας της χολής, πορφυρία, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο, χορεία του Sydenham, έρπης των γεννητικών οργάνων, απώλεια ακοής σχετιζόμενη με ωτοσκλήρυνση, (κληρονομικό) αγγειοοίδημα.

• Τα εξωγενή οιστρογόνα μπορεί να προκαλέσουν ή να επιδεινώσουν τα συμπτώματα του κληρονομικού και του επίκτητου αγγειοοιδήματος.

• Οξείες ή χρόνιες διαταραχές των ηπατικών λειτουργιών μπορεί να απαιτούν διακοπή λήψης των CHC, μέχρι οι δείκτες των ηπατικών λειτουργιών να επιστρέψουν στο φυσιολογικό.

Επανεμφάνιση χολοστατικού ίκτερου ο οποίος εμφανίστηκε πρώτη φορά κατά την διάρκεια εγκυμοσύνης ή κατά τη χρήση στεροειδών του φύλου απαιτεί διακοπή της λήψης των CHCs.

• Αν και τα CHCs έχουν δράση στην περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη και στην ανοχή της γλυκόζης, δεν υπάρχει λόγος τροποποίησης του θεραπευτικού σχήματος σε διαβητικές γυναίκες που χρησιμοποιούν CHCs. Εντούτοις, οι διαβητικές γυναίκες πρέπει να βρίσκονται υπό παρακολούθηση όταν λαμβάνουν συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά.

• Η νόσος του Crohn και η ελκώδης κολίτιδα έχουν συσχετιστεί με τη χρήση CHC.

• Χλόασμα παρατηρείται σποραδικά, ιδιαίτερα σε γυναίκες με ιστορικό χλοάσματος της εγκυμοσύνης. Γυναίκες με τάση για χλόασμα θα πρέπει να αποφεύγουν την έκθεση στον ήλιο ή την υπεριώδη ακτινοβολία για όσο χρονικό διάστημα παίρνουν CHCs.

• Η καταθλιπτική διάθεση και η κατάθλιψη είναι γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες της χρήσης ορμονικών αντισυλληπτικών (βλ. παράγραφο 4.8). Η κατάθλιψη μπορεί να είναι σοβαρή και αποτελεί γνωστό κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς και αυτοκτονίας. Οι γυναίκες πρέπει να ενθαρρύνονται να αναφέρουν στον γιατρό τους τυχόν αλλαγές διάθεσης και συμπτώματα κατάθλιψης, ακόμα και αμέσως μετά την έναρξη της θεραπείας.

• Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Όταν συζητείται η επιλογή αντισυλληπτικής μεθόδου, όλες οι ως άνω πληροφορίες πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψη.

Ιατρική εξέταση/γνωμάτευση Πριν την έναρξη ή την επανέναρξη του Laurina πρέπει να λαμβάνεται πλήρες ιατρικό ιστορικό (συμπεριλαμβανομένου του οικογενειακού ιστορικού) και να αποκλείεται η περίπτωση εγκυμοσύνης.

Πρέπει να μετριέται η αρτηριακή πίεση και να διενεργείται κλινική εξέταση, καθοδηγούμενη από τις αντενδείξεις (βλ. παράγραφο 4.3) και τις προειδοποιήσεις (βλ. παράγραφο 4.4). Είναι σημαντικό να επιστήνεται η προσοχή της γυναίκας στις πληροφορίες σχετικά με τη φλεβική και αρτηριακή θρόμβωση, συμπεριλαμβανομένου του κινδύνου του Laurina σε σύγκριση με άλλα CHC, των συμπτωμάτων ΦΘΕ και ΑΘΕ, των γνωστών παραγόντων κινδύνου και τι πρέπει να γίνει σε περίπτωση υποψίας θρόμβωσης.

Πρέπει επίσης να υποδεικνύεται στη γυναίκα να διαβάσει προσεκτικά το φύλλο οδηγιών χρήσης και να τηρεί τις παρεχόμενες συμβουλές. Η συχνότητα και η φύση αυτών των εξετάσεων πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κλινικές πρακτικές και να προσαρμόζεται ξεχωριστά στην κάθε γυναίκα.

Οι γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται ότι τα ορμονικά αντισυλληπτικά δεν προστατεύουν από τις λοιμώξεις από τον ιό HIV (AIDS) και από άλλα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα.

Μειωμένη αποτελεσματικότητα Η αποτελεσματικότητα των CHCs μπορεί να μειωθεί στη περίπτωση π.χ. μη κανονικής λήψης των δισκίων (βλέπε παράγραφο 4.2, "Επί περιπτώσεων παράλειψης δισκίων"), διαταραχών στο γαστρεντερικό σύστημα (βλέπε παράγραφο 4.2, "Επί περιπτώσεων διαταραχών του γαστρεντερικού συστήματος") ή συγχορηγούμενης θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.5, "Αλληλεπιδράσεις").

Φυτικά σκευάσματα που περιέχουν Hypericum perforatum (Υπερικό / βαλσαμόχορτο / St. John’s wort) δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη λήψη του Laurina λόγω του κινδύνου μείωσης των συγκεντρώσεων του Laurina στο πλάσμα και των μειωμένων κλινικών επιδράσεών του (βλέπε παράγραφο 4.5).

Μειωμένος έλεγχος του κύκλου Με όλα τα CHCs είναι πιθανόν να εμφανιστούν ακανόνιστες αιμορραγίες (κηλίδες αίματος ή αιμορραγίες εκ διαφυγής), ειδικά κατά τους πρώτους μήνες της χρήσης τους. Ως εκ τούτου η αξιολόγηση των ακανόνιστων αιμορραγιών έχει σημασία μόνο μετά από διάστημα προσαρμογής περίπου 3 κύκλων.

Εάν οι αιμορραγικές ανωμαλίες επιμένουν ή εμφανιστούν ενώ προηγουμένως υπήρχαν κανονικοί κύκλοι, τότε μη ορμονικές αιτίες πρέπει να ληφθούν υπόψιν και να ληφθούν επαρκή διαγνωστικά μέτρα ώστε να αποκλειστεί πιθανότητα εγκυμοσύνης ή κακοήθειας. Για την διάγνωση ίσως χρειαστεί να γίνει απόξεση.

Σε μερικές γυναίκες είναι δυνατόν να μην εμφανιστεί αιμορραγία από διακοπή κατά τη διάρκεια του ελεύθερου δισκίων διαστήματος. Eάν το CHC λαμβάνεται σύμφωνα με τις οδηγίες χρήσης που περιγράφονται στην παράγραφο 4.2, είναι απίθανη η εμφάνιση εγκυμοσύνης. Εντούτοις, εάν τα CHC δεν έχουν ληφθεί σύμφωνα με τις οδηγίες πριν την παράλειψη της πρώτης αιμορραγίας από διακοπή ή αν δεν έχουν εμφανιστεί δύο συνεχόμενες αιμορραγίες από διακοπή, τότε πρέπει να αποκλείεται η πιθανότητα εγκυμοσύνης πριν συνεχιστεί η λήψη των CHC.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Σημείωση: Ανατρέξτε στις συνταγογραφικές πληροφορίες των συγχορηγούμενων φαρμάκων για να προσδιορίζονται πιθανές αλληλεπιδράσεις.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στα δισκία Laurina Αλληλεπιδράσεις μπορούν να συμβούν με φαρμακευτικά προϊόντα ή φυτικά φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν μικροσωματικά ένζυμα, το οποίο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της κάθαρσης των ορμονών του φύλου και το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε ενδιάμεση αιμορραγία και/ή σε αποτυχία της αντισύλληψης.

Διαχείριση

Η επαγωγή των ενζύμων μπορεί να παρατηρηθεί ήδη μετά από μερικές μέρες θεραπείας. Η μέγιστη επαγωγή ενζύμων παρατηρείται γενικά μέσα σε μερικές εβδομάδες. Μετά τη διακοπή της φαρμακευτικής θεραπείας η επαγωγή των ενζύμων μπορεί να διατηρηθεί για περίπου 4 εβδομάδες.

Βραχυπρόθεσμη θεραπεία Οι γυναίκες που βρίσκονται σε θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα ή φυτικά φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν τα ένζυμα θα πρέπει να χρησιμοποιούν προσωρινά μια μέθοδο φραγμού ή κάποια άλλη αντισυλληπτική μέθοδο επιπρόσθετα του συνδυασμένου από του στόματος αντισυλληπτικού. Η μέθοδος φραγμού θα πρέπει να χρησιμοποιείται καθ’ όλη τη διάρκεια της συγχορήγησης της φαρμακευτικής θεραπείας και για 28 ημέρες μετά τη διακοπή της. Αν η φαρμακευτική θεραπεία συνεχιστεί μετά το τέλος των δισκίων της συσκευασίας των συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών, η επόμενη συσκευασία συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών θα πρέπει να ξεκινήσει αμέσως μετά την προηγούμενη, χωρίς το σύνηθες χωρίς δισκία διάστημα.

Μακροχρόνια θεραπεία Σε γυναίκες σε μακροχρόνια θεραπεία με δραστικές ουσίες που επάγουν ηπατικά ένζυμα, συνιστάται μία άλλη αξιόπιστη, μη ορμονική μέθοδος αντισύλληψης.

Οι ακόλουθες αλληλεπιδράσεις έχουν αναφερθεί στη βιβλιογραφία.

Ουσίες που αυξάνουν την κάθαρση των συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών (μειωμένη αποτελεσματικότητα των συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών από επαγωγή των ενζύμων), π.χ.:

Βαρβιτουρικά, μποσεντάνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, πριμιδόνη, ριφαμπικίνη, και τα φάρμακα για το HIV ριτοναβίρη, νεβιραπίνη και εφαβιρένζη, και πιθανότατα επίσης φελβαμάτη, γκριζεοφουλβίνη, οξκαρβαζεπίνη, τοπιραμάτη και προϊόντα που περιέχουν το φυτικής προέλευσης φάρμακο St. John´s Wort (hypericum perforatum / Υπερικό / Βαλσαμόχορτο).

Ουσίες με ποικίλες επιδράσεις στην κάθαρση των συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών:

Όταν συγχορηγούνται με συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά, πολλοί συνδυασμοί αναστολέων της πρωτεάσης του HIV και μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης και/ή συνδυασμοί με φαρμακευτικά προϊόντα κατά του ιού της ηπατίτιδας C (HCV)

(π.χ. μποσεπρεβίρη, τελεπρεβίρη), μπορούν να αυξήσουν ή να μειώσουν της συγκεντρώσεις των οιστρογόνων ή των προγεστινών στο πλάσμα. Το καθαρό αποτέλεσμα αυτών των μεταβολών μπορεί να είναι κλινικά συναφές σε ορισμένες περιπτώσεις.

Συνεπώς, οι συνταγογραφούμενες πληροφορίες των συγχορηγούμενων φαρμάκων HIV/HCV θα πρέπει να συμβουλεύονται προκειμένου να αναγνωρίζονται πιθανές αλληλεπιδράσεις και οποιεσδήποτε σχετικές συστάσεις . Σε περίπτωση οποιασδήποτε αμφιβολίας, οι γυναίκες υπό θεραπεία με αναστολέα πρωτεάσης ή μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης θα πρέπει να χρησιμοποιούν μια επιπρόσθετη αντισυλληπτική μέθοδο φραγμού.

Ουσίες που μειώνουν την κάθαρση των συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών (αναστολείς των ενζύμων)

Η κλινική συνάφεια δυνητικών αλληλεπιδράσεων με αναστολείς ενζύμων παραμένει άγνωστη.

Η ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη) ή μέτριων (π.χ. φλουκοναζόλη, διλτιαζέμη, ερυθρομυκίνη) αναστολέων του CYP3A4 μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση οιστρογόνων ή προγεστερονοειδών, συμπεριλαμβανομένης της ετονογεστρέλης, του δραστικού μεταβολίτη της δεσογεστρέλης.

Έχει καταδειχθεί ότι δόσεις ετορικοξίμπης 60 έως 120 mg/ημέρα αυξάνουν τις συγκέντρωσεις της αιθινυλοιστραδιόλης στο πλάσμα κατά 1,4 έως 1,6 φορές αντίστοιχα, όταν λαμβάνονται ταυτόχρονα με ένα συνδυασμένο ορμονικό αντισυλληπτικό που περιέχει 0,035 mg αιθινυλοιστραδιόλης.

Επιδράσεις των δισκίων Laurina σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Τα από του στόματος αντισυλληπτικά πιθανώς να εμπλέκονται στο μεταβολισμό και άλλων φαρμάκων. Επομένως, οι συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα και στους ιστούς πιθανώς είτε να αυξάνονται (π.χ. η κυκλοσπορίνη) είτε να μειώνονται (π.χ. η λαμοτριγκίνη).

Τα κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η αιθινυλοιστραδιόλη αναστέλλει την κάθαρση των υποστρωμάτων του CYP1A2, οδηγώντας σε ασθενή (π.χ. θεοφυλλίνη) ή μέτρια (π.χ. τιζανιδίνη)

αύξηση της συγκέντρωσής τους στο πλάσμα.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για λοιμώξεις από τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη και ντασαμπουβίρη με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, αυξήσεις της τρανσαμινάσης (ALT) σε επίπεδα μεγαλύτερα από 5 φορές επί το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN)

εμφανίστηκαν σημαντικά πιο συχνά σε γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φάρμακα που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη, όπως τα συνδυασμένα ορμονικά αντισυλληπτικά (CHC). Επιπλέον, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη ή σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη/βοξιλαπρεβίρη παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT σε γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φάρμακα που περιείχαν αιθινυλοιστραδιόλη όπως τα CHC (βλ. παράγραφο 4.3).

Συνεπώς, όσοι λαμβάνουν το Laurina πρέπει να μεταβαίνουν σε μια εναλλακτική μέθοδο αντισύλληψης (π.χ. αντισύλληψη που περιέχει μόνο προγεσταγόνο ή μη ορμονικές μεθόδους) πριν την εκκίνηση της θεραπείας με αυτά τα θεραπευτικά σχήματα συνδυασμού. Η χορήγηση του Laurina μπορεί να ξεκινά εκ νέου 2 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με αυτά τα θεραπευτικά σχήματα συνδυασμού.

Εργαστηριακοί έλεγχοι Η χρήση των αντισυλληπτικών στεροειδών μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα ορισμένων εργαστηριακών δοκιμών που περιλαμβάνουν τις βιοχημικές παραμέτρους λειτουργίας του ήπατος, του θυρεοειδούς, των επινεφριδίων και των νεφρών, τα επίπεδα στο πλάσμα των (δεσμευτικών)

πρωτεϊνών, π.χ. της σφαιρίνης που δεσμεύει τα κορτικοστεροειδή και τα κλάσματα των λιπιδίων/λιποπρωτεϊνών, τις παραμέτρους μεταβολισμού των υδατανθράκων και τις παραμέτρους πήξης του αίματος και ινωδόλυσης. Γενικώς οι μεταβολές που παρατηρούνται παραμένουν σε φυσιολογικά εργαστηριακά επίπεδα.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Το Laurina δεν ενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης. Εάν συμβεί κύηση κατά τη διάρκεια αγωγής με Laurina, πρέπει να διακοπεί η περαιτέρω λήψη. Ωστόσο, οι περισσότερες επιδημιολογικές μελέτες δεν έχουν αποκαλύψει ούτε αυξημένους κινδύνους για τα παιδιά που γεννήθηκαν από γυναίκες που χρησιμοποιούσαν CHCs πριν την εγκυμοσύνη ούτε τερατογενετικές επιδράσεις σε γυναίκες που χρησιμοποίησαν από λάθος CHCs κατά τα πρώτα στάδια της κύησης.

O αυξημένος κίνδυνος για ΦΘΕ κατά τη διάρκεια της λοχείας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την επανέναρξη του Laurina (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4).

Θηλασμός Ο θηλασμός μπορεί να επηρεαστεί από τα CHCs καθώς μπορεί να μειωθεί η ποσότητα και να μεταβληθεί η σύσταση του γάλακτος. Ως εκ τούτου δεν συνιστάται η λήψη των CHCs μέχρι να απογαλακτισθεί τελείως το παιδί. Μικρή ποσότητα των στεροειδών που περιέχονται στα αντισυλληπτικά και/ή οι μεταβολίτες τους μπορεί να εκκριθούν στο μητρικό γάλα, αλλά δεν

υπάρχουν αποδείξεις μη αναστρέψιμης δράσης στην υγεία του βρέφους.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το Laurina δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Σε γυναίκες που χρησιμοποιούν CHC έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος αρτηριακών και φλεβικών θρομβωτικών και θρομβοεμβολικών συμβάντων, συμπεριλαμβανομένου του εμφράγματος του μυοκαρδίου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων, φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής, τα οποία εξετάζονται αναλυτικότερα στην παράγραφο 4.4.

Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε γυναίκες που χρησιμοποιούν CHCs. Αυτές περιλαμβάνουν: υπέρταση, ορμονοεξαρτώμενους όγκους (π.χ. όγκους ήπατος, καρκίνο μαστού), χλόασμα και εξετάζονται αναλυτικότερα στην παράγραφο 4.4.

Όπως με όλα τα CHCs, μπορεί να εμφανιστούν μεταβολές στις μορφές κολπικής αιμορραγίας, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια των πρώτων μηνών χρήσης. Αυτές μπορεί να περιλαμβάνουν μεταβολές στη συχνότητα της αιμορραγίας (απούσα, λιγότερη, πιο συχνή ή συνεχής), στην έντασή της (μειωμένη ή αυξημένη) ή στη διάρκειά της.

Πιθανώς σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες έχουν παρατηρηθεί σε γυναίκες-χρήστες του Laurina ή γενικά σε γυναίκες-χρήστες των CHC, περιγράφονται στον κάτωθι πίνακα1. Όλες οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα: συχνές (≥1/100), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100) και σπάνιες (<1/1.000).

1 Έχουν καταχωρηθεί οι πιο κατάλληλοι όροι κατά MedDRA για να περιγράψουν μια κύρια

ανεπιθύμητη ενέργεια. Συνώνυμα ή σχετικές καταστάσεις δεν καταχωρούνται, αλλά θα πρέπει επίσης να λαμβάνονται υπ’ όψη.

Αλληλεπιδράσεις Αιμορραγία εκ διαφυγής και/ή αποτυχία αντισύλληψης μπορεί να προκύψουν από αλληλεπιδράσεις άλλων φαρμάκων (επαγωγείς ενζύμων) με τα από του στόματος αντισυλληπτικά (βλ.

παράγραφο 4.5).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχουν αναφορές σοβαρών τοξικών επιδράσεων σε περίπτωση υπερδοσολόγησης.

Συμπτώματα τα οποία μπορεί να εμφανιστούν στη περίπτωση αυτή είναι: ναυτία, έμετος και σε νεαρά κορίτσια ελαφρά κολπική αιμορραγία. Δεν υπάρχουν αντίδοτα και η περαιτέρω αντιμετώπιση είναι συμπτωματική.

Επιπλέον στις ασθενείς, δίνεται οδηγία να απευθύνονται στο Κέντρο Δηλητηριάσεων Αθηνών τηλ.: 210 7793777

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ορμόνες του φύλου και τροποποιητικά με δράση στο γεννητικό σύστημα, προγεσταγόνα και οιστρογόνα, διαδοχικών σειρών, κωδικός ATC: G03A B05 Η αντισυλληπτική δράση των συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών βασίζεται στην αλληλεπίδραση διαφόρων παραγόντων εκ των οποίων οι πλέον σημαντικοί είναι η αναστολή της ωορρηξίας και οι αλλαγές των τραχηλικών εκκρίσεων. Τα συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά, εκτός της προστασίας από την κύηση, έχουν πολλές ευνοϊκές ιδιότητες, οι οποίες σε συνδυασμό με τις αρνητικές ιδιότητές τους (βλέπε προειδοποιήσεις και ανεπιθύμητες ενέργειες), πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν πριν επιλεχθεί η μέθοδος ελέγχου των γεννήσεων. Ο κύκλος είναι περισσότερο κανονικός και η περίοδος είναι συχνά λιγότερο επώδυνη και με λιγότερο αίμα.

Το τελευταίο μπορεί να μειώσει τη πιθανότητα εμφάνισης ανεπάρκειας σιδήρου. Εκτός από αυτό, με τα υψηλότερης περιεκτικότητας σε ορμόνες CHCs (50 μg αιθινυλοιστραδιόλης), υπάρχει ένδειξη μειωμένου κινδύνου ινοκυστικών όγκων του στήθους, κύστεων των ωοθηκών, φλεγμονώδους νόσου της πυέλου, εξωμήτριας κύησης και καρκίνου των ωοθηκών. Αν αυτό ισχύει και για τα χαμηλής δόσης CHCs παραμένει να επιβεβαιωθεί.

Στις κλινικές μελέτες έχει φανεί ότι το Laurina μειώνει σημαντικά τα ανδρογονικά παράγωγα 3-α ανδροστενεδιόλ-γλυκουρονίδιο, ανδροστενεδιόνη, θειϊκή-διϋδροεπιανδροστερόνη και ελεύθερη τεστοστερόνη.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά στοιχεία για την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε εφήβους μικρότερους των 18 ετών.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Δεσογεστρέλη Απορρόφηση Η από του στόματος χορηγούμενη δεσογεστρέλη απορροφάται γρήγορα και ολικά και μετατρέπεται σε ετονογεστρέλη. Τα μέγιστα επίπεδα ετονογεστρέλης στον ορό αυξάνονται από 1,5 ng/ml την ημέρα 7 σε 5 ng/ml την ημέρα 21 του κύκλου και επιτυγχάνονται περίπου 1,5 ώρα μετά τη χορήγηση.

Η βιοδιαθεσιμότητα είναι 62 - 81 %.

Κατανομή Η ετονογεστρέλη δεσμεύεται από την αλβουμίνη του ορού και από τη σφαιρίνη που δεσμεύει τις ορμόνες του φύλου (SHBG). Μόνο 2 - 4 % της ολικής συγκέντρωσης του φαρμάκου στον ορό υπάρχει ως ελεύθερο στεροειδές, ενώ 40 - 70 % είναι εκλεκτικά δεσμευμένο από την SHBG. Η προκαλούμενη από την αιθινυλοιστραδιόλη αύξηση της SHBG επηρεάζει την κατανομή στις πρωτεΐνες του ορού, προκαλώντας αύξηση του κλάσματος που είναι δεσμευμένο από την SHBG και μείωση του κλάσματος που είναι δεσμευμένο από την αλβουμίνη. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της δεσογεστρέλης είναι 1,5 l/kg.

Βιομετασχηματισμός Η ετονογεστρέλη μεταβολίζεται τελείως μέσω των γνωστών μεταβολικών οδών για τα στεροειδή. Ο ρυθμός κάθαρσης εξαιτίας του μεταβολισμού είναι περίπου 2 ml/min/kg. Δεν έχει βρεθεί

αλληλεπίδραση από την συγχορηγούμενη αιθινυλοιστραδιόλη.

Αποβολή Τα επίπεδα της ετονογεστρέλης στον ορό μειώνονται σε δύο φάσεις. Η τελική φάση χαρακτηρίζεται από χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 30 ωρών. Η δεσογεστρέλη και οι μεταβολίτες της αποβάλλονται από τα ούρα και τη χολή σε αναλογία περίπου 6:4.

Συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ετονογεστρέλης επηρεάζονται από τα επίπεδα της SHBG, τα οποία τριπλασιάζονται από την αιθινυλοιστραδιόλη. Μετά από καθημερινή χορήγηση, τα επίπεδα του φαρμάκου στον ορό αυξάνονται περίπου 2-3 φορές και φθάνουν σε επίπεδα σταθεροποιημένης κατάστασης στο δεύτερο μισό του κύκλου θεραπείας.

Αιθινυλοιστραδιόλη Απορρόφηση H από του στόματος χορηγούμενη αιθινυλοιστραδιόλη απορροφάται γρήγορα και ολικά. Τα μέγιστα επίπεδα στον ορό (περίπου 80 pg/ml) επιτυγχάνονται μέσα σε 1 - 2 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της αιθινυλοιστραδιόλης, λόγω της σύζευξής της και του μεταβολισμού της κατά την πρώτη δίοδο, είναι περίπου 60%.

Κατανομή Η αιθινυλοιστραδιόλη δεσμεύεται σε υψηλό βαθμό αλλά όχι ειδικά από την αλβουμίνη του ορού (περίπου 98,5%) και προκαλεί αύξηση της συγκέντρωσης της SHBG στον ορό. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής είναι περίπου 5 l/kg.

Βιομετασχηματισμός Η αιθινυλοιστραδιόλη υπόκειται σε σύζευξη τόσο στον βλεννογόνο του λεπτού εντέρου όσο και στο ήπαρ. Η αιθινυλοιστραδιόλη αρχικά μεταβολίζεται μέσω αρωματικής υδροξυλίωσης σχηματίζοντας μία ποικιλία υδροξυλιωμένων και μεθυλιωμένων μεταβολιτών, οι οποίοι υπάρχουν τόσο ως ελεύθεροι μεταβολίτες όσο και συνεζευγμένοι με γλυκουρονίδια και θειικά άλατα. Ο ρυθμός κάθαρσης εξαιτίας του μεταβολισμού είναι περίπου 5 ml/min/kg.

Αποβολή Τα επίπεδα της αιθινυλοιστραδιόλης στον ορό μειώνονται σε δύο διαθέσιμες φάσεις. Η τελική φάση χαρακτηρίζεται από χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 24 ωρών. Μη μεταβολισμένο φάρμακο δεν απεκκρίνεται. Οι μεταβολίτες της αιθινυλοιστραδιόλης αποβάλλονται από τα ούρα και τη χολή σε αναλογία 4:6. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής των μεταβολιτών είναι περίπου μία ημέρα.

Συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης Σταθερή συγκέντρωση στον ορό επιτυγχάνεται μετά από 3-4 ημέρες οπότε και τα επίπεδα του φαρμάκου στον ορό είναι υψηλότερα κατά 30 – 40 % σε σύγκριση με την χορήγηση μίας μόνο δόσης.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα

και ανάπτυξη. Εν τούτοις, πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν ότι τα στεροειδή του φύλου μπορεί να προάγουν την ανάπτυξη ορισμένων ορμονοεξαρτώμενων ιστών και όγκων.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου all-rac-alpha-tocopherol lactose monohydrate potato starch povidone silica colloidal anhydrous stearic acid Επικάλυψη δισκίου ferric oxide red (E 172)* ferric oxide yellow (E 172)** hypromellose macrogol 400 talc titanium dioxide (E 171)

* μόνο για τα δισκία 0,100 mg δεσογεστρέλη/0,030 mg αιθινυλοιστραδιόλη (κόκκινα δισκία)

* μόνο για τα δισκία 0,050 mg δεσογεστρέλη/0,035 mg αιθινυλοιστραδιόλη (κίτρινα δισκία)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30 ºC.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη (blister) PVC/aluminium, που είναι τοποθετημένη μέσα σε φακελλίσκο αλουμινίου.

Μεγέθη συσκευασίας: 21, 3 x 21 και 6 x 21 δισκία Κάθε κυψέλη (blister) περιέχει 21 δισκία (7 κίτρινα, 7 κόκκινα και 7 λευκά δισκία).

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24, ΙΡΛΑΝΔΙΑ

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

29354/16/05-06-2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 09 Δεκεμβρίου 1999 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 20 Νοεμβρίου 2007 (επ' αόριστον)

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ (ΜΕΡΙΚΗΣ) ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΚΕΙΜΕΝΟΥ