LEPONEX — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Leponex 25 mg δισκία Leponex 100 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Δισκία 25 mg Κάθε δισκίο περιέχει 25 mg κλοζαπίνης Δισκία 100 mg Κάθε δισκίο περιέχει 100 mg κλοζαπίνης Έκδοχο(α) με γνωστές δράσεις:

Δισκία 25 mg Κάθε δισκίο περιέχει 48,0 mg μονοϋδρικής λακτόζης Δισκία 100 mg Κάθε δισκίο περιέχει 192,0 mg μονοϋδρικής λακτόζης Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκία 25 mg Κίτρινο, κυκλικό επίπεδο με λοξοτμημένες άκρες δισκίο, με κωδικό “L/O” και χαραγή υπό μορφή γωνίας στη μία πλευρά και την λέξη SANDOZ γραμμένη περιφερικά στην άλλη.

Δισκία 100 mg Κίτρινο, κυκλικό επίπεδο με λοξοτμημένες άκρες δισκίο, με κωδικό “Z/A” και χαραγή υπό μορφή γωνίας στη μία πλευρά και την λέξη SANDOZ γραμμένη σε ευθεία στην άλλη.

Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσα μέρη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ανθεκτική στη θεραπεία σχιζοφρένεια Το Leponex ενδείκνυται σε ασθενείς με ανθεκτική στη θεραπεία σχιζοφρένεια και σε ασθενείς με σχιζοφρένεια οι οποίοι έχουν σοβαρές, µη αντιµετωπίσηµες νευρολογικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις με άλλους αντιψυχωσικούς παράγοντες, συµπεριλαµβανοµένων των άτυπων αντιψυχωσικών.

Ως ανθεκτική στη θεραπεία ορίζεται η έλλειψη ικανοποιητικής κλινικής βελτίωσης παρά τη χρήση επαρκών δόσεων τουλάχιστον δύο διαφορετικών αντιψυχωσικών παραγόντων, συµπεριλαµβανοµένου ενός άτυπου αντιψυχωσικού παράγοντα, τα οποία συνταγογραφούνται για επαρκές χρονικό διάστημα.

Ψύχωση κατά τη διάρκεια της νόσου του Parkinson Το Leponex ενδείκνυται επίσης σε ψυχωσικές διαταραχές που παρουσιάζονται κατά τη διάρκεια της νόσου του Parkinson, σε περιπτώσεις όπου η τυπική θεραπεία έχει αποτύχει.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η δοσολογία πρέπει να εξατοµικεύεται. Για κάθε ασθενή θα πρέπει να χρησιµοποιείται η χαµηλότερη αποτελεσµατική δόση. Για τις δόσεις που δεν είναι εφικτές/ εφαρμόσιμες με αυτές τις περιεκτικότητες, άλλες περιεκτικότητες φαρμακευτικών προϊόντων είναι διαθέσιμες. Είναι απαραίτητη η προσεκτική τιτλοποίηση και το σχήμα διηρημένων δόσεων ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος υπότασης, σπασμών και καταστολής.

Η έναρξη της θεραπείας µε Leponex πρέπει να περιοριστεί στους ασθενείς µε αριθµό λευκών αιµοσφαιρίων WBC ≥3500/mm3 (3.5x109/L) και απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων ANC ≥2000/mm3 (2.0x109/L) εντός των προτυποποιηµένων φυσιολογικών ορίων.

Προσαρµογή της δόσης ενδείκνυται σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν επίσης φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία εµφανίζουν φαρµακοδυναµικές και φαρµακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με το Leponex, όπως οι βενζοδιαζεπίνες ή οι εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης (βλ. παράγραφο 4.5).

Μετάβαση από προηγούμενη αντιψυχωσική θεραπεία σε Leponex Γενικά συνιστάται να μη χρησιμοποιείται το Leponex σε συνδυασμό με άλλα αντιψυχωσικά. Όταν η θεραπεία με Leponex πρόκειται να ξεκινήσει σε ασθενή που λαμβάνει αντιψυχωσική θεραπεία από του στόματος, συνιστάται να διακόπτεται πρώτα το άλλο αντιψυχωσικό με σταδιακή μείωση της δοσολογίας.

Συνιστώνται τα παρακάτω δοσολογικά σχήµατα:

Ασθενείς με ανθεκτική στη θεραπεία σχιζοφρένεια Θεραπεία έναρξης 12.5 mg µία ή δύο φορές την πρώτη ημέρα, ακολουθούμενα από 25 mg μία ή δύο φορές τη δεύτερη µέρα. Αν είναι καλά ανεκτή, η ημερήσια δόση μπορεί στη συνέχεια να αυξηθεί αργά σε δόσεις των 25 έως 50 mg προκειμένου να επιτευχθεί επίπεδα δόσης έως 300mg/ημέρα εντός 2 ή 3 εβδομάδων. Στη συνέχεια, αν απαιτείται, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω σε δόσεις των 50 έως 100 mg σε διαστήµατα µισής εβδομάδας ή, κατά προτίµηση, µίας εβδοµάδας.

Εύρος θεραπευτικής δόσης Στους περισσότερους ασθενείς η αντιψυχωσική αποτελεσµατικότητα µπορεί να αναμένεται με 200 έως 450 mg/ ηµέρα χορηγούµενα σε διαιρεµένες δόσεις. Η συνολική ημερήσια δόση μπορεί να κατανέµεται άνισα, µε τη µεγαλύτερη δόση πριν την κατάκλιση.

Μέγιστη δόση Για να επιτευχθεί πλήρες θεραπευτικό όφελος, ορισµένοι ασθενείς µπορεί να απαιτήσουν µεγαλύτερες δόσεις, οπότε σε αυτές τις περιπτώσεις είναι επιτρεπτές λογικές αυξήσεις (που δεν υπερβαίνουν τα 100 mg) µέχρι τα 900 mg/ηµέρα. Ωστόσο, πρέπει να λαµβάνεται υπόψη η πιθανότητα αυξηµένων ανεπιθύµητων ενεργειών (ιδιαίτερα σπασµών) που εμφανίζονται µε δόσεις µεγαλύτερες των 450 mg/ ηµέρα.

Δόση συντήρησης Αφού επιτευχθεί το µέγιστο θεραπευτικό όφελος, πολλοί ασθενείς µπορούν να συντηρηθούν αποτελεσματικά µε χαμηλότερες δόσεις. Κατά συνέπεια συνιστάται προσεκτική τιτλοποίηση προς τα κάτω. Η θεραπεία πρέπει να διατηρείται τουλάχιστον για 6 µήνες. Αν η ημερήσια δόση δεν υπερβαίνει

τα 200mg, µια ημερήσια χορήγηση το βράδυ µπορεί να είναι κατάλληλη.

Τερματισμός της θεραπείας Σε περίπτωση προγραμματισμένου τερματισμού της θεραπείας µε Leponex, συνιστάται σταδιακή μείωση της δόσης σε περίοδο 1 έως 2 εβδοµάδων. Αν είναι απαραίτητη η απότοµη διακοπή, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά για την εμφάνιση αντιδράσεων απόσυρσης (βλ. παράγραφο 4.4.)

Επανέναρξη θεραπείας Στους ασθενείς στους οποίους το διάστηµα µετά την τελευταία δόση του Leponex υπερβαίνει τις 2 ηµέρες, η θεραπεία θα πρέπει να ξαναρχίσει µε 12,5 mg χορηγούµενα µία ή δύο φορές την πρώτη ηµέρα. Αν αυτή η δόση είναι καλά ανεκτή, είναι εφικτό να τιτλοποιηθεί η δόση στα θεραπευτικά επίπεδα πιο γρήγορα από ότι συνιστάται για την αρχική θεραπεία. Ωστόσο, σε κάθε ασθενή που έχει εµφανίσει προηγουµένως αναπνευστική ή καρδιακή καταστολή με την αρχική δόση (βλ.παράγραφο 4.4), αλλά στη συνέχεια µπόρεσε επιτυχώς να τιτλοποιηθεί σε θεραπευτική δόση, η τιτλοποίηση εκ νέου θα πρέπει να γίνεται με εξαιρετική προσοχή.

Ψυχωσικές διαταραχές που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της νόσου του Parkinson, σε περιπτώσεις όπου η τυπική θεραπεία έχει αποτύχει Θεραπεία έναρξης Η δόση έναρξης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 12,5mg/ ηµέρα, χορηγούμενη το βράδυ. Οι επακόλουθες αυξήσεις της δόσης πρέπει να γίνονται κατά 12,5 mg, µε µέγιστο όριο δύο αυξήσεις την εβδοµάδα µέχρι ένα µέγιστο των 50 mg, δόση η οποία δεν µπορεί να επιτευχθεί πριν από το τέλος της δεύτερης εβδομάδας. Η συνολική ημερήσια δόση θα πρέπει κατά προτίμηση να χορηγείται ως μία δόση το βράδυ.

Εύρος θεραπευτικής δόσης Η µέση αποτελεσµατική δόση είναι συνήθως µεταξύ των 25 και 37,5 mg/ ηµέρα. Σε περίπτωση που η θεραπεία µε δόση 50 mg για τουλάχιστον µία εβδοµάδα αποτύχει να δώσει ικανοποιητική θεραπευτική ανταπόκριση, η δοσολογία µπορεί να αυξηθεί προσεκτικά με αξήσεις των 12,5 mg/ εβδομάδα.

Μέγιστη δόση Η δόση των 50 mg/ ηµέρα πρέπει να υπερβαίνεται µόνο σε εξαιρετικές περιπτώσεις και η μέγιστη δόση των 100 mg/ ηµέρα δεν πρέπει να υπερβαίνεται ποτέ.

Η αύξηση της δόσης πρέπει να περιορίζεται ή να αναβάλλεται αν εµφανιστεί ορθοστατική υπόταση, υπερβολική καταστολή ή σύγχυση. Η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδοµάδων της θεραπείας.

Δόση συντήρησης Όταν υπάρχει πλήρης ύφεση των ψυχωσικών συµπτωµάτων για τουλάχιστον 2 εβδοµάδες είναι δυνατή η αύξηση της αντι-παρκινσονικής φαρμακευτικής αγωγής αν ενδείκνυται από την κινητική κατάσταση.

Αν αυτή η προσέγγιση προκαλέσει επανεµφάνιση των ψυχωσικών συµπτωµάτων, η δόση του Leponex µπορεί να αυξηθεί ανά 12,5 mg/ εβδοµάδα µε µέγιστη δόση τα 100 mg/ ηµέρα, χορηγούµενα σε µία ή δύο διαιρεµένες δόσεις (βλ . παραπάνω).

Τερµατισµός της θεραπείας Συνιστάται βαθμιαία µείωση της δόσης κατά βήματα των 12,5 mg για µια περίοδο τουλάχιστον µίας εβδοµάδας (κατά προτίµηση δύο).

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται αµέσως σε περίπτωση ουδετεροπενίας ή ακοκκιοκυττάρωσης (βλ.

παράγραφο 4.4). Σε αυτή την περίπτωση είναι απαραίτητη η προσεκτική ψυχιατρική παρακολούθηση του ασθενούς επειδή τα συµπτώµατα µπορούν να εµφανιστούν γρήγορα.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηπατική δυσλειτουργία Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να λαμβάνουν το Leponex με προσοχή και με τακτική παρακολούθηση των δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν έχουν διεξαχθεί παιδιατρικές μελέτες. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Leponex σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 16 ετών δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν πρέπει να χορηγείται σε αυτή την οµάδα ασθενών έως ότου γίνουν διαθέσιμα περισσότερα δεδομένα.

Ασθενείς ηλικίας 60 ετών και άνω Η έναρξη της θεραπείας συνιστάται να γίνεται σε ιδιαίτερα χαµηλή δόσή (12,5 mg χορηγούμενη μία φορά την πρώτη ηµέρα) με επακόλουθες αυξήσεις δόσης να περιορίζονται στα 25 mg/ ημέρα.

Τρόπος χορήγησης Το Leponex χορηγείται από του στόματος.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία και σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Ασθενείς που δεν μπορούν να υποβληθούν σε τακτικό αιµατολογικό έλεγχο.

• Ιστορικό τοξικής ή ιδιοσυγκρασικής κοκκιοκυτταροπενίας/ ακοκκιοκυττάρωσης (µε εξαίρεση την κοκκιοκυτταροπενίας/ ακοκκικοκυττάρωσης από προηγούµενη χηµειοθεραπεία).

• Ιστορικό ακοκκιοκυττάρωσης που προκλήθηκε από Leponex.

• Η θεραπεία µε Leponex δεν πρέπει να ξεκινά ταυτόχρονα µε φάρμακα που είναι γνωστό ότι έχουν σημαντικές πιθανότητες να προκαλέσουν ακοκκιοκυττάρωση. Η ταυτόχρονη χρήση αντιψυχωσικών εναποθέσεων (depot) πρέπει να αποθαρρύνεται.

• Διαταραχή της λειτουργία του µυελού των οστών.

• Μη ελεγχόµενη επιληψία.

• Αλκοολική και άλλες τοξικές ψυχώσεις, φαρµακευτική δηλητηρίαση, κωµατώδεις καταστάσεις.

• Κυκλοφορική καταπληξία και /ή καταστολή του ΚΝΣ κάθε αιτιολογίας.

• Σοβαρές νεφρικές ή καρδιακές διαταραχές (π.χ. µυοκαρδίτιδα).

• Ενεργός ηπατική νόσος που συνοδεύεται µε ναυτία, ανορεξία ή ίκτερο. Προοδευτική ηπατική νόσος, ηπατική ανεπάρκεια.

• Παραλυτικός ειλεός.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ακοκκιοκυττάρωση Το Leponex µπορεί να προκαλέσει ακοκκιοκυττάρωση. Η επίπτωση της ακοκκιοκυττάρωσης και ο δείκτης θνησιμότητας σε αυτούς που αναπτύσσουν ακοκκιοκυττάρωση έχει μειωθεί σημαντικά µετά την καθιέρωση της παρακολούθησης του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων (WBC) και της μέτρησης του απόλυτου αριθµού ουδετεροφίλων (ANC). Συνεπώς, τα ακόλουθα προληπτικά μέτρα είναι υποχρεωτικά και θα πρέπει να διεξάγονται σύμφωνα µε τις επίσηµες συστάσεις.

Λόγω των κινδύνων που σχετίζονται µε το Leponex, η χρήση του περιορίζεται στους ασθενείς στους οποίους η θεραπεία ενδείκνυται όπως παρατίθεται στην παράγραφο 4.1 και:

• έχουν αρχικά φυσιολογικά ευρήµατα στις µετρήσεις των λευκοκυττάρων WBC ≥ 3.500/mm (3,5x 9 3 9 10 /L) και ANC ≥ 2000 mm (2,0x 10 /L) και

• στους οποίους µπορεί να πραγµατοποιηθούν τακτικές μετρήσεις των WBC και ANC, κάθε εβδομάδα για τις πρώτες 18 εβδοµάδες και για διάστημα τουλάχιστον 4 εβδοµάδων στη συνέχεια.

Η παρακολούθηση πρέπει να συνεχίζεται σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 εβδομάδες µετά την πλήρη διακοπή του Leponex.

Πριν την έναρξη της θεραπείας µε κλοζαπίνη οι ασθενείς πρέπει να υποβληθούν σε εξετάσεις αίµατος (βλ. “ακοκκιοκυττάρωση”), ιστορικού και φυσική εξέταση. Οι ασθενείς µε ιστορικό καρδιακών παθήσεων ή παθολογικών καρδιακών ευρηµάτων κατά τη φυσική εξέταση θα πρέπει να παραπέµπονται σε κάποιον ειδικό για άλλες εξετάσεις οι οποίες µπορεί να περιλαµβάνουν ένα ΗΚΓ και ο ασθενής θα λαµβάνει θεραπεία µόνο εάν τα αναµενόµενα οφέλη ξεκάθαρα αντισταθμίζουν τους κινδύνους (βλ.

παράγραφο 4.3). Ο θεράπων ιατρός πρέπει να εξετάζει την διενέργεια ενός ΗΚΓ πριν την θεραπεία.

Οι γιατροί που συνταγογραφούν πρέπει να συµµορφώνονται πλήρως µε τα απαιτούµενα µέτρα ασφαλείας.

Πριν την έναρξη της θεραπείας, οι γιατροί πρέπει να εξασφαλίσουν, όσο καλύτερα µπορούν, ότι οι ασθενείς δεν έχουν εµφανίσει προηγουµένως µία ανεπιθύµητη αιµατολογική αντίδραση στην κλοζαπίνη, εξ’ αιτίας της οποίας απαιτήθηκε η διακοπή της. Η συνταγή δεν πρέπει να εκδίδεται για περίοδο µεγαλύτερη από το διάστηµα ανάµεσα σε δύο αιµατολογικούς ελέγχους.

Άµεση διακοπή του Leponex είναι υποχρεωτική αν είτε ο αριθμός των λευκών αιµοσφαιρίων WBC είναι μικρότερος από 3000/ mm (3,0x10 /L) είτε ο απόλυτος αριθμός των ουδετερόφιλων ANC είναι µικρότερος από 1500/mm (1,5x10 /L) οποιαδήποτε στιγµή κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Leponex.

Οι ασθενείς στους οποίους το Leponex διακόπηκε εξαιτίας σηµαντικής µείωσης του αριθμού των WBC είτε των ANC δεν πρέπει να να εκτίθενται εκ νέου στο Leponex.

Σε κάθε συνεδρία, στους ασθενείς που λαµβάνουν Leponex πρέπει να υπενθυµίζεται να επικοινωνούν µε το θεράποντα γιατρό αµέσως µόλις αρχίσει να αναπτύσσεται κάποιο είδος λοίµωξης. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί σε συµπτώµατα που οµοιάζουν µε γρίπη όπως πυρετός ή πονόλαιµος και σε άλλες ενδείξεις λοίµωξης, οι οποίες µπορεί να είναι ενδεικτικές ουδετεροπενίας. Οι ασθενείς και τα άτοµα που τους φροντίζουν πρέπει να είναι πληροφορηµένοι ότι αν εµφανιστούν οποιοδήποτε από αυτά τα συμπτώματα, πρέπει να γίνει αμέσως μέτρηση των αιμοσφαιρίων τους. Στους γιατρούς που το συνταγογραφούν συνιστάται να κρατούν αρχείο µε τα αποτελέσµατα των αιματολογικών εξετάσεων όλων των ασθενών και να λαµβάνουν όλα τα απαραίτητα µέτρα για να προλάβουν την τυχαία επανέκθεση αυτών των ασθενών στο μέλλον.

Οι ασθενείς με ιστορικό πρωτοπαθών διαταραχών του μυελού των οστών μπορούν να λάβουν θεραπεία µόνο αν το όφελος υπερβαίνει τον κίνδυνο. Πρέπει να εκτιµούνται προσεκτικά από αιµατολόγο πριν την έναρξη του Leponex.

Στους ασθενείς που έχουν χαµηλά λευκά αιµοσφαίρια εξαιτίας καλοήθους ουδετεροπενίας πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή και µπορούν να ξεκινήσουν Leponex µε τη σύμφωνη γνώμη ενός αιµατολόγου.

Έλεγχος του αριθµού των λευκών αιµοσφαιρίων (WBC) και του απόλυτου αριθμού των ουδετεροφίλων (ANC)

10 ηµέρες πριν την έναρξη θεραπείας µε Leponex πρέπει να πραγματοποιούνται μετρήσεις του αριθμού των λευκών και διαφορικών αιµοσφαιρίων ώστε να διασφαλιστεί ότι μόνο οι ασθενείς µε φυσιολογικό αριθμό WBC και ANC (αριθμός WBC≥3500/mm (3,5x10 /L) και ANC ≥2000/mm (2,0x10 /L) θα λάβουν Leponex. Μετά την έναρξη της θεραπείας με Leponex πρέπει να πραγματοποιείται τακτική μέτρηση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων και του ANC και να παρακολουθείται εβδομαδιαίως για τις πρώτες 18 εβδοµάδες και στη συνέχεια για διαστήματα τεσσάρων εβδομάδων τουλάχιστον.

Η παρακολούθηση πρέπει να συνεχίζεται καθ’όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 εβδομάδες μετά την πλήρη διακοπή του Leponex ή έως ότου επανέλθουν οι αιματολογικές παράμετροι στο φυσιολογικό

(βλ. παρακάτω Χαμηλός αριθμός WBC/ANC). Σε κάθε συνεδρία, πρέπει να υπενθυμίζεται στον ασθενή να επικοινωνεί αμέσως με το θεράποντα ιατρό του αν εμφανίσει κάποια μορφή λοίμωξης, πυρετό, πονόλαιμο και άλλα συµπτώµατα που οµοιάζουν µε γρίπη. Πρέπει να πραγματοποιούνται αµέσως µετρήσεις του αριθμού των λευκών και διαφορικών αιµοσφαιρίων αν εμφανιστούν συµπτώµατα ή σηµεία λοίµωξης.

Χαµηλός αριθμός WBC/ANC Αν κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Leponex είτε ο αριθμός των λευκών αιµοσφαιρίων µειωθεί 3 9 3 9 µεταξύ 3500/mm (3,5x10 /L) και 3000/mm (3,0x10 /L) είτε ο απόλυτος αριθμός των ANC µειωθεί 3 9 3 3 ανάµεσα στα 2000/mm (2,0x10 /L) και 1500/mm (1,5x10 /L), πρέπει να πραγµατοποιείται αιµατολογικός έλεγχος τουλάχιστον δύο φορές την εβδοµάδα µέχρι ο αριθμός των λευκών αιµοσφαιρίων και ο απόλυτος αριθμός των ANC του ασθενούς να σταθεροποιηθεί σε τιµές µεταξύ 3 9 3 9 3000-3500/mm (3,0-3,5x10 /L) και 1500-2000/mm (1,5-2,0 x10 /L), αντίστοιχα, ή µεγαλύτερες.

Είναι υποχρεωτική η άµεση διακοπή του Leponex εάν είτε ο αριθμός ο αριθμός των λευκών αιµοσφαιρίων είναι μικρότερος από 3000/mm (3,0x10 /L) είτε ο απόλυτος αριθμός των ANC είναι µικρότερος από 1500/mm (1,5x10 /L) κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Leponex. Στην περίπτωση αυτή πρέπει να πραγµατοποιούνται καθηµερινά µετρήσεις του αριθμού των λευκών και διαφορικών αιµοσφαιρίων και οι ασθενείς να παρακολουθούνται προσεκτικά για συµπτώµατα οµοιάζοντα µε γρίπη ή άλλα συµπτώµατα που υποδηλώνουν λοίµωξη. Συνιστάται η επαλήθευση των αιµατολογικών τιµών µε την διενέργεια δύο αιµατολογικών αναλύσεων σε δύο συνεχόµενες ηµέρες, ωστόσο το Leponex πρέπει να διακοπεί µετά την πρώτη αιµατολογική ανάλυση.

Μετά τη διακοπή του Leponex απαιτείται αιµατολογική αξιολόγηση µέχρι να επιτευχθεί η επάνοδος των αιµατολογικών παραµέτρων στο φυσιολογικό.

Πίνακας 1

λοίμωξη. Ο ασθενής να μην επανεκτεθεί.

Αν το Leponex έχει διακοπεί και είτε συµβαίνει περαιτέρω µείωση του αριθμού των WBC κάτω 3 9 3 από τις 2000/mm (2,0x10 ) είτε ο απόλυτος αριθμός του ANC πέφτει κάτω από 1000/mm (1,0x10 ), ο χειρισµός αυτής της κατάστασης θα πρέπει να καθοδηγείται από έµπειρο αιµατολόγο.

Διακοπή της θεραπείας για αιµατολογικούς λόγους.

Οι ασθενείς που διέκοψαν το Leponex λόγω σηµαντικής µείωσης του αριθμού των WBC ή ANC (βλ.

παραπάνω) δεν πρέπει να ξαναλάβουν Leponex.

Στους γιατρούς που το συνταγογραφούν συνιστάται να κρατούν αρχείο µε όλα τα αποτελέσµατα των αιµατολογικών αναλύσεων των ασθενών και να λαµβάνουν κάθε απαραίτητο µέτρο για να εµποδίσουν τον ασθενή να ξαναλάβει τυχαία στο µέλλον Leponex.

Διακοπή της θεραπείας για άλλους λόγους Στους ασθενείς που λάµβαναν Leponex για περισσότερες από 18 εβδοµάδες και των οποίων η θεραπεία

έχει διακοπεί για περισσότερο από 3 ηµέρες αλλά λιγότερο από 4 εβδοµάδες πρέπει να παρακολουθείται ο αριθμός των λευκών αιµοσφαιρίων και των ANC κάθε εβδοµάδα για 6 επιπλέον εβδοµάδες. Αν δεν συµβεί κάποια αιµατολογική διαταραχή, η παρακολούθηση µπορεί να συνεχιστεί ανά διαστήματα που δεν ξεπερνούν τις 4 εβδοµάδες. Αν η θεραπεία µε Leponex έχει διακοπεί για 4 εβδοµάδες ή περισσότερο, χρειάζεται εβδοµαδιαία παρακολούθηση για τις επόµενες 18 εβδοµάδες θεραπείας και η δόση να επανατιτλοποιηθεί (βλ. παράγραφο 4.2).

Άλλες προφυλάξεις Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει μονοϋδρική λακτόζη.

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια της λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να παίρνουν αυτό το φάρμακο.

Ηωσινοφιλία Σε περίπτωση ηωσινοφιλίας, συνιστάται διακοπή του Leponex αν ο αριθμός των ηωσινόφιλων αυξηθεί πάνω από τα 3000/mm (3,0x10 /L). Η θεραπεία πρέπει να ξαναρχίσει µόνο όταν ο αριθµός των ηωσινοφίλων µειωθεί κάτω από 1000/mm(1,0x10 /L).

Θρομβοπενία Σε περίπτωση θροµβοπενίας συνιστάται διακοπή της θεραπείας µε Leponex αν ο αριθµός των αιµοπεταλίων µειωθεί κάτω από 50.000/mm (50x10 /L).

Καρδιαγγειακές διαταραχές Ορθοστατική υπόταση, µε ή χωρίς συγκοπή μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Leponex. Σπάνια η καταπληξία µπορεί να είναι ισχυρή και να συνοδευτεί από καρδιακή ή/και αναπνευστική καταστολή. Τέτοια περιστατικά είναι πιο πιθανό να συµβούν µε ταυτόχρονη χρήση βενζοδιαζεπινών ή άλλων ψυχοτρόπων παραγόντων (βλ. παράγραφο 4.5) και κατά τη διάρκεια της αρχικής τιτλοποίησης σε συνδυασµό, µε γρήγορη κλιµάκωση της δόσης, σε πολύ σπάνιες δε περιπτώσεις µπορούν να συµβούν ακόµη και µετά την πρώτη δόση. Εποµένως, οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία µε το Leponex απαιτούν στενή ιατρική επιτήρηση. Είναι απαραίτητος ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης σε όρθια και κατακεκλιµένη θέση κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδοµάδων της θεραπείας σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson.

Ανάλυση βάσεων δεδοµένων που αφορούν στην ασφάλεια υποδεικνύει ότι η χρήση του Leponex συνδέεται µε αυξηµένο κίνδυνο µυοκαρδίτιδας, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων µηνών της θεραπείας, χωρίς να περιορίζεται µόνο σ’ αυτούς. Ορισµένες περιπτώσεις µυοκαρδίτιδας ήταν θανατηφόρες. Έχουν επίσης αναφερθεί περικαρδίτιδα/ περικαρδιακή συλλογή υγρού και καρδιοµυοπάθεια σε συνδυασµό µε χρήση Leponex, και αυτές οι αναφορές περικλείουν επίσης περιπτώσεις µε µοιραία κατάληξη. Υποψία για ύπαρξη µυοκαρδίτιδας ή καρδιοµυοπάθειας πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που εµφανίζουν επίµονη ταχυκαρδία κατά την ανάπαυση, ιδιαίτερα κατά τους δύο πρώτους µήνες της θεραπείας, και /ή αίσθηµα παλµών, αρρυθµίες, θωρακικό άλγος και άλλα σηµεία και συµπτώµατα καρδιακής ανεπάρκειας (π.χ. ανεξήγητη κόπωση, δύσπνοια, ταχυκαρδία) ή συµπτώµατα που μοιάζουν με έµφραγµα του µυοκαρδίου. Άλλα συµπτώµατα που µπορεί να παρουσιαστούν επιπρόσθετα των προηγουµένων περικλείουν τα συµπτώµατα που οµοιάζουν µε τη γρίπη. Εάν υπάρχει υποψία για µυοκαρδίτιδα ή καρδιοµυοπάθεια, η θεραπεία µε Leponex πρέπει αµέσως να διακοπεί και ο ασθενής να παραπεµφθεί αµέσως σε καρδιολόγο.

Οι ασθενείς που διαγιγνώσκονται με καρδιομυοπάθεια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Leponex, υπάρχει πιθανότητα να αναπτύξουν ανεπάρκεια της μιτροειδούς βαλβίδας. Aνεπάρκεια της μιτροειδούς βαλβίδας έχει αναφερθεί σε περιπτώσεις καρδιομυοπάθειας λόγω θεραπείας με Leponex. Αυτές οι περιπτώσεις ανεπάρκειας της μιτροειδούς βαλβίδας ανέφεραν είτε ήπια είτε μέτρια παλινδρόμηση μιτροειδούς στο δισδιάστατο ηχοκαρδιογράφημα (2DEcho) (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς µε µυοκαρδίτιδα ή καρδιοµυοπάθεια που προκλήθηκε από κλοζαπίνη δεν πρέπει να

επανεκτεθούν σε Leponex.

Έμφραγμα του μυοκαρδίου Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις εμφράγματος του μυοκαρδίου συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με μοιραία έκβαση. Η εκτίμηση της αιτιολογικής συσχέτισης ήταν δυσχερής στην πλειονότητα αυτών των περιπτώσεων εξαιτίας σοβαρής προϋπάρχουσας καρδιακής νόσου και εύλογων εναλλακτικών αιτίων.

Παράταση του διαστήματος QT Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο ή οικογενειακό ιστορικό παράτασης του QT.

Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, χρειάζεται προσοχή όταν η κλοζαπίνη συγχορηγείται με φάρμακα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν το διάστημα QTc.

Εγκεφαλοαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες Έχει παρατηρηθεί περίπου τριπλάσια αύξηση του κινδύνου για εγκεφαλοαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές σε πληθυσμό με άνοια με ορισμένα άτυπα αντιψυχωσικά. Ο μηχανισμός γι’ αυτόν τον αυξημένο κίνδυνο είναι άγνωστος.

Δεν μπορεί να αποκλεισθεί αυξημένος κίνδυνος για άλλα αντιψυχωσικά ή για άλλους πληθυσμούς ασθενών. Η κλοζαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για εγκεφαλικό επεισόδιο.

Κίνδυνος θρομβοεμβολής Επειδή το Leponex πιθανόν να σχετίζεται µε θρομβοεμβολή, θα πρέπει να αποφεύγεται η ακινητοποίηση των ασθενών. Περιστατικά φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE) έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά φάρμακα. Επειδή οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιψυχωσικά εμφανίζουν συχνά συγγενείς παράγοντες κινδύνου για VTE, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου για VTE πρέπει να διαγιγνώσκονται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Leponex και να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα.

Επιληπτικές κρίσεις Οι ασθενείς µε ιστορικό επιληψίας πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Leponex, επειδή έχουν αναφερθεί δοσοεξαρτώµενες επιληπτικές κρίσεις. Σε τέτοιες περιπτώσεις η δόση πρέπει να µειωθεί (βλ . παράγραφο 4.2) και αν είναι απαραίτητο, πρέπει να ξεκινήσει αντιεπιληπτική θεραπεία.

Αντιχολινεργικές δράσεις Το Leponex ασκεί αντιχολινεργική δράση και αυτό µπορεί να δημιουργήσει ανεπιθύμητες ενέργειες σε όλο το σώµα. Συνιστάται προσεκτική επίβλεψη σε παρουσία υπερτροφίας του προστάτη και γλαυκώματος κλειστής γωνίας. Πιθανώς λόγω των αντιχολινεργικών ιδιοτήτων του το Leponex έχει συσχετισθεί µε διαταραχές διαφόρων βαθμών της περισταλτικότητας του εντέρου, που κυµαίνονται από δυσκοιλιότητα έως εντερική απόφραξη, ενσφήνωση κοπράνων και παραλυτικό ειλεό, μεγάκολο και έμφρακτο του εντέρου/ισχαιμία (βλ. παράγραφο 4.8). Σε σπάνιες περιπτώσεις αυτές οι καταστάσεις ήταν θανατηφόρες. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν δυσκοιλιότητα (ειδικά αυτά που εµφανίζουν αντιχολινεργικές ιδιότητες όπως µερικά αντιψυχωσικά, αντικαταθλιπτικά και αντιπαρκινσονικά), έχουν ιστορικό νόσων του παχέος εντέρου ή ιστορικό χειρουργικής επέμβασης στην κατώτερη κοιλιακή χώρα καθώς αυτές οι καταστάσεις µπορούν να επιδεινώσουν την κατάσταση. Είναι ζωτικής σημασίας να αναγνωριστεί η δυσκοιλιότητα και να αντιµετωπιστεί ενεργά.

Πυρετός

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Leponex οι ασθενείς µπορεί να εµφανίσουν παροδικές αυξήσεις της ο θερµοκρασίας πάνω από 38 C, µε τη μέγιστη συχνότητα εμφάνισης µέσα στις τρεις πρώτες εβδοµάδες της θεραπείας. Αυτός ο πυρετός είναι γενικά καλοήθης. Περιστασιακά, µπορεί να συσχετισθεί µε αύξηση ή ελάττωση του αριθμού των λευκών αιµοσφαιρίων. Οι ασθενείς µε πυρετό πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά για να αποκλειστεί η πιθανότητα µιας υποκείµενης λοίµωξης ή ανάπτυξης ακοκκιοκυττάρωσης. Σε παρουσία υψηλού πυρετού, πρέπει να λαµβάνεται υπόψιν η πιθανότητα κακοήθους νευροληπτικού συνδρόµου (ΝΜS). Εάν επιβεβαιωθεί η διάγνωση του NMS, το Leponex πρέπει να διακοπεί άμεσα και να παρασχεθεί η κατάλληλη ιατρική υποστήριξη.

Πτώσεις Το Leponex μπορεί να προκαλέσει επιληπτικές κρίσεις, υπνηλία, ορθοστατική υπόταση, κινητική και αισθητηριακή αστάθεια, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε πτώσεις και, κατά συνέπεια, σε κατάγματα ή άλλους τραυματισμούς. Για ασθενείς με ασθένειες, παθήσεις ή φαρμακευτικές αγωγές που θα μπορούσαν να επιδεινώσουν αυτά τα αποτελέσματα, θα πρέπει να γίνονται πλήρεις αξιολογήσεις κινδύνου πτώσης κατά την έναρξη της αντιψυχωσικής θεραπείας και επαναλαμβανόμενα για ασθενείς σε μακροχρόνια αντιψυχωσική θεραπεία.

Μεταβολικές αλλαγές Τα άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένου και του Leponex, έχουν συσχετισθεί με μεταβολικές αλλαγές που πιθανόν να αυξάνουν τον καρδιαγγειακό/ εγκεφαλοαγγειακό κίνδυνο. Αυτές οι μεταβολικές αλλαγές μπορεί να περιλαμβάνουν υπεργλυκαιμία, δυσλιπιδαιμία και αύξηση του σωματικού βάρους. Ενώ τα άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν ορισμένες μεταβολικές αλλαγές, κάθε φάρμακο της κατηγορίας έχει το δικό του ιδιαίτερο προφίλ.

Υπεργλυκαιμία Σπανίως, έχει αναφερθεί διαταραχή της ανοχής γλυκόζης ή/και ανάπτυξη ή έξαρση σακχαρώδη διαβήτη κατά τη διάρκεια θεραπείας µε κλοζαπίνη. Δεν έχει καθοριστεί ακόµη κάποιος µηχανισµός για αυτόν τον πιθανό συνδυασµό. Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια περιπτώσεις σοβαρής υπεργλυκαιµίας µε κετοξέωση ή υπερωσµωτικό κώµα σε ασθενείς χωρίς προηγούµενο ιστορικό υπεργλυκαιµίας, µερικές από τις οποίες ήταν θανατηφόρες. Όπου τα δεδοµένα της παρακολούθησης ήταν διαθέσιµα, η διακοπή της κλοζαπίνης οδήγησε κυρίως σε ύφεση της διαταραχής στην ανοχή της γλυκόζης και η επανεισαγωγή της κλοζαπίνης οδήγησε στην επανεµφάνισή της. Ασθενείς με αποδεδειγμένη διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη που ξεκινούν θεραπεία με άτυπα αντιψυχωσικά πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για επιδείνωση του ελέγχου της γλυκόζης. Οι ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη (π.χ. παχυσαρκία, οικογενειακό ιστορικό διαβήτη) που ξεκινούν θεραπεία με άτυπα αντιψυχωσικά πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο της γλυκόζης νηστείας στην έναρξη της θεραπείας και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν συμπτώματα υπεργλυκαιμίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με άτυπα αντιψυχωσικά πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο της γλυκόζης αίματος νηστείας. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η υπεργλυκαιμία υποχώρησε μετά τη διακοπή των άτυπων αντιψυχωσικών. Ωστόσο, κάποιοι ασθενείς χρειάστηκαν συνέχιση της αντιδιαβητικής αγωγής παρά την διακοπή του εικαζόμενου υπεύθυνου φαρμάκου. Η διακοπή της κλοζαπίνης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς στους οποίους η θεραπευτική αντιµετώπιση της υπεργλυκαιµίας έχει αποτύχει.

Δυσλιπιδαιμία Έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες μεταβολές στα λιπίδια σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με άτυπα αντιψυχωσικά, συμπεριλαμβανομένου και του Leponex. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένων των βασικών και περιοδικών ελέγχων για την αξιολόγηση των λιπιδίων, σε ασθενείς που χρησιμοποιούν κλοζαπίνη .

Αύξηση του σωματικού βάρους Αύξηση του σωματικού βάρους έχει παρατηρηθεί με τη χρήση άτυπων αντιψυχωσικών, συμπεριλαμβανομένου και του Leponex. Συνιστάται η κλινική παρακολούθηση του βάρους.

Rebound, αντιδράσεις από απόσυρση του φαρμάκου

Έχουν αναφερθεί οξείες αντιδράσεις μετά την απότομη διακοπή της κλοζαπίνης γι’ αυτό το λόγο συνιστάται η σταδιακή απόσυρσή της. Αν απαιτείται απότοµη διακοπή (π.χ. εξαιτίας λευκοπενίας) ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για την επανεµφάνιση των ψυχωσικών συµπτωµάτων και συµπτωµάτων που συνδέονται µε χολινεργικό rebound όπως άφθονη εφίδρωση, κεφαλαλγία, ναυτία, έµετος και διάρροια.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηπατική δυσλειτουργία Ασθενείς με σταθεροποιημένες προϋπάρχουσες ηπατικές διαταραχές μπορούν να λάβουν Leponex, αλλά χρειάζονται τακτικούς ελέγχους της ηπατικής λειτουργίας. Εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας πρέπει να πραγματοποιούνται σε ασθενείς στους οποίους εμφανίζονται συμπτώματα πιθανής ηπατικής δυσλειτουργίας, όπως ναυτία, έμετος και/ή ανορεξία, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Leponex. Εάν η αύξηση των τιμών είναι κλινικά σημαντική (μεγαλύτερη από 3πλάσια του ανώτατου φυσιολογικού ορίου (ULN)) ή αν εμφανισθούν συμπτώματα ίκτερου, η θεραπεία με Leponex πρέπει να διακοπεί.

Μπορεί να ξαναρχίσει (βλ. «Επανέναρξη της θεραπείας» στην παράγραφο 4.2) μόνο όταν τα αποτελέσματα των εξετάσεων της ηπατικής λειτουργίας είναι φυσιολογικά. Σε τέτοιες περιπτώσεις, η ηπατική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται στενά μετά την επανέναρξη του Leponex.

Ασθενείς ηλικίας 60 ετών και άνω Η έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς ηλικίας 60 ετών και άνω συνιστάται να γίνεται σε χαµηλότερη δόση (βλ. παράγραφο 4.2).

Ορθοστατική υπόταση μπορεί να εμφανιστεί με τη θεραπεία µε Leponex και υπάρχουν αναφορές ταχυκαρδίας, η οποία µπορεί να είναι επίµονη. Οι ασθενείς 60 ετών και άνω, ιδιαίτερα αυτοί µε επηρεασµένη καρδιαγγειακή λειτουργία, είναι πιο επιρρεπείς σε αυτές τις επιδράσεις.

Οι ασθενείς ηλικίας 60 ετών και άνω µπορεί επίσης να είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς στις αντιχολινεργικές δράσεις του Leponex όπως η κατακράτηση ούρων και η δυσκοιλιότητα.

Αυξημένη θνητότητα σε ηλικιωμένους με άνοια:

Δεδομένα από δύο μεγάλες μελέτες παρατήρησης έδειξαν ότι ηλικιωμένοι με άνοια που λαμβάνουν θεραπεία με αντιψυχωσικά παρουσιάζουν ελαφρά αυξημένο κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με αυτούς που δεν λαμβάνουν θεραπεία. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να υπολογισθεί η ακριβής αύξηση του κινδύνου και το αίτιο αυτής της αύξησης παραμένει άγνωστο.

Το Leponex δεν είναι εγκεκριμένο για τη θεραπεία των διαταραχών συμπεριφοράς που σχετίζονται με την άνοια.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αντενδείξεις για ταυτόχρονη χορήγηση Οι ουσίες που είναι γνωστό ότι έχουν σημαντική πιθανότητα να καταστείλουν τη λειτουργία του µυελού των οστών δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα µε το Leponex (βλ. παράγραφο 4.3).

Τα αντιψυχωτικά φάρμακα µακράς διάρκειας (depot) (τα οποία έχουν µυελοκατασταλτική δυνατότητα)

δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα µε το Leponex, επειδή αυτά δεν µπορούν να αποµακρυνθούν γρήγορα από το σώµα σε περιπτώσεις που αυτό µπορεί να απαιτείται, π.χ.

ουδετεροπενία (βλ. παράγραφο 4.3).

Δεν πρέπει να χρησιµοποιείται αλκοόλ ταυτόχρονα µε το Leponex λόγω της πιθανής ενίσχυσης της καταστολής.

Προφυλάξεις συµπεριλαµβανοµένης της προσαρµογής της δόσης Το Leponex µπορεί να ενισχύσει τις κεντρικές επιδράσεις των κατασταλτικών στο κεντρικό νευρικό σύστηµα όπως τα ναρκωτικά, τα αντιισταµινικά και οι βενζοδιαζεπίνες. Ιδιαίτερη προσοχή συνιστάται

όταν το Leponex χορηγείται σε ασθενείς που λαµβάνουν βενζοδιαζεπίνη ή άλλο ψυχοτρόπο παράγοντα.

Αυτοί οι ασθενείς µπορεί να έχουν αυξηµένο κίνδυνο κυκλοφορικής καταπληξίας, η οποία, σε σπάνιες περιπτώσεις, µπορεί να είναι σοβαρή και να οδηγήσει σε καρδιακή ή/και αναπνευστική ανακοπή. Δεν είναι σαφές εάν η καρδιακή ή αναπνευστική καταπληξία µπορεί να αποτραπεί µε ρύθµιση της δοσολογίας.

Λόγω της πιθανότητας αθροιστικών επιδράσεων, είναι σηµαντικό να δίνεται προσοχή στη ταυτόχρονη χορήγηση ουσιών που εµφανίζουν επιδράσεις όπως αντιχολινεργική, υποτασική ή αναπνευστική καταστολή.

Λόγω των αντι-α-αδρενεργικών ιδιοτήτων του, το Leponex µπορεί να ελαττώσει την επίδραση στην αύξηση της πίεση της νορεπινεφρίνης ή άλλων κυρίως α-αδρενεργικών παραγόντων και να συντηρήσει την υποτασική δράση της επινεφρίνης.

Η ταυτόχρονη χορήγηση ουσιών που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν τη δραστηριότητα κάποιων ισοενζύµων του κυττοχρώµατος Ρ450 µπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της κλοζαπίνης και η δόση της κλοζαπίνης πιθανά πρέπει να ελαττωθεί για να προληφθούν ανεπιθύµητες ενέργειες. Αυτό είναι περισσότερο σηµαντικό για τους αναστολείς CYP 1A2 όπως η καφεΐνη (βλ. παρακάτω), η περαζίνη και ο εκλεκτικός αναστολέας της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης φλουβοξαµίνη. Μερικοί από τους άλλους αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης όπως η φλουοξετίνη, η παροξετίνη και σε μικρότερο βαθμό η σερτραλίνη είναι αναστολείς του CYP 2D6 και, με συνέπεια, οι μείζονες φαρµακοκινητικές αλληλεπιδράσεις µε την κλοζαπίνη να είναι λιγότερο πιθανές. Παρόμοιες φαρµακοκινητικές αλληλεπιδράσεις µε τους αναστολείς CYP 3A4 όπως τα αζολικά αντιµυκητιασικά, η σιµετιδίνη, η ερυθροµυκίνη και οι αναστολείς της πρωτεάσης είναι απίθανες αν και έχουν αναφερθεί κάποιες. Τα ορμονικά αντισυλληπτικά (μεταξύ των οποίων συνδυασμοί οιστρογόνων και προγεστερόνης ή μόνο προγεστερόνη) είναι αναστολείς των CYP 1A2, CYP 3A4 και CYP 2C19. Συνεπώς η έναρξη ή η διακοπή των ορμονικών αντισυλληπτικών μπορεί να απαιτεί προσαρμογή της δόσης της κλοζαπίνης σύμφωνα με τις εξατομικευμένες ιατρικές ανάγκες. Επειδή η συγκέντρωση της κλοζαπίνης στο πλάσµα αυξάνεται με τη λήψη καφεΐνης και ελαττώνεται περίπου κατά 50% µετά από μια περίοδο 5 ημερών χωρίς καφεΐνη, αλλαγές στη δοσολογία της κλοζαπίνης μπορεί να είναι απαραίτητες όταν υπάρχει αλλαγή στη συνήθεια κατανάλωσης καφεΐνης. Σε περιπτώσεις αιφνίδιας διακοπής του καπνίσµατος η συγκέντρωση της κλοζαπίνης στο πλάσµα µπορεί να αυξηθεί, οδηγώντας έτσι σε αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Έχει αναφερθεί αλληλεπίδραση μεταξύ σιταλοπράμης και κλοζαπίνης, η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με την κλοζαπίνη. Η φύση αυτής της αλληλεπίδρασης δεν έχει διευκρινισθεί πλήρως.

Η ταυτόχρονη χορήγηση ουσιών που είναι γνωστό ότι επάγουν ένζυμα του κυτοχρώµατος Ρ450 µπορεί να ελαττώσει τα επίπεδα της κλοζαπίνης στο πλάσµα, οδηγώντας σε ελαττωµένη αποτελεσµατικότητα.

Οι ουσίες που είναι γνωστό ότι επάγουν τη δραστηριότητα των ενζύµων του κυτοχρώµατος P450 και για τα οποία έχουν αναφερθεί αλληλεπιδράσεις µε την κλοζαπίνη περιλαµβάνουν, για παράδειγµα, την καρβαµαζεπίνη (να µη συγχορηγείται µε την κλοζαπίνη, λόγω της µυελοκατασταλτικής της δυνατότητας), τη φαινυτοϊνη και τη ριφαµπικίνη. Γνωστοί επαγωγείς του CYP1A1 όπως η ομεπραζόλη, μπορεί να οδηγήσουν σε μειωμένα επίπεδα κλοζαπίνης. Η πιθανότητα μειωμένης αποτελεσματικότητας της κλοζαπίνης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αυτές τις ουσίες.

Άλλες Η ταυτόχρονη χορήγηση λιθίου ή άλλων παραγόντων που ενεργούν στο ΚΝΣ µπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης του κακοήθους νευροληπτικού συνδρόµου (ΝΜS).

Έχουν αναφερθεί σπάνιες αλλά σοβαρές αναφορές επιληπτικών κρίσεων, συµπεριλαµβανοµένης της

εµφάνισης επιληπτικών κρίσεων σε µη επιληπτικούς ασθενείς, και µεµονωµένες περιπτώσεις παραληρήµατος σε περιπτώσεις που το Leponex συγχορηγείται µε βαλπροϊκό οξύ. Αυτές οι επιδράσεις πιθανά οφείλονται σε φαρµακοδυναµικές αλληλεπιδράσεις, ο µηχανισµός των οποίων δεν έχει καθοριστεί.

Απαιτείται προσοχή στους ασθενείς που λαµβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία που περιλαµβάνει φάρµακα που είναι είτε αναστολείς είτε επαγωγείς των ισοενζύµων του κυτοχρώµατος Ρ450. Δεν έχουν παρατηρηθεί µέχρι τώρα αλληλεπιδράσεις κλινικά σηµαντικές µε τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, τις φαινοθειαζίνες και τα αντιαρρυθµικά τύπου 1c, τα οποία είναι γνωστό ότι συνδέονται µε το κυτόχρωµα Ρ450 2D6.

Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή όταν η κλοζαπίνη συνταγογραφείται με φάρμακα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν το διάστημα QTc ή προκαλούν ηλεκτρολυτικές διαταραχές.

Μία περίληψη των αλληλεπιδράσεων φαρµάκων µε Leponex που πιστεύεται ότι είναι οι πιο σηµαντικές δίνεται παρακάτω στο Πίνακα 2 (ο κατάλογος αυτός δεν είναι λεπτοµερής).

Πίνακας 2: Αναφορά των πιο συχνών αλληλεπιδράσεων φαρµάκων µε Leponex

ανταγωνιστικών επιδράσεων ενημερώνονται για τον κίνδυνο

μηχανήματα

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Για την κλοζαπίνη υπάρχουν µόνο περιορισμένα κλινικά δεδομένα σχετικά με τις κυήσεεις που έχουν εκτεθεί σε αυτή. Μελέτες σε ζώα δεν καταδεικνύουν άµεσες ή έµμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση µε την εγκυµοσύνη, την εµβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή τη µεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Πρέπει να δίδεται προσοχή όταν συνταγογραφείται σε εγκύους γυναίκες.

Τα νεογνά τα οποία εκτίθενται σε αντιψυχωσικά φάρμακα (συμπεριλαμβανομένου και του Leponex)

κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης διατρέχουν τον κίνδυνο να εμφανίσουν ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων εξωπυραμιδικών και/ή συμπτωμάτων απόσυρσης, που πιθανόν να ποικίλουν σε βαρύτητα και διάρκεια μετά τον τοκετό. Έχουν υπάρξει αναφορές διέγερσης, υπερτονίας, υποτονίας, τρόμου, υπνηλίας, αναπνευστικής δυσχέρειας ή διαταραχής της σίτισης. Κατά συνέπεια, τα νεογνά πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Θηλασμός Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η κλοζαπίνη εκκρίνεται στο γάλα και επιδρά στα θηλάζοντα βρέφη.

Εποµένως, οι µητέρες που λαµβάνουν Leponex δεν πρέπει να θηλάζουν.

Γονιμότητα Τα περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της κλοζαπίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν οδηγούν σε οριστικά συμπεράσματα. Σε αρσενικούς και θηλυκούς επίμυες, η κλοζαπίνη δεν επηρέασε την γονιμότητα όταν χορηγήθηκε σε δόσεις έως 40 mg/kg, που αντιστοιχούν σε ισοδύναμη δόση στον άνθρωπο 6,4 mg/kg ή περίπου το ένα τρίτο της μέγιστης επιτρεπόμενης δόσης ενηλίκου ανθρώπου.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Μπορεί να παρατηρηθεί επιστροφή σε φυσιολογική έµµηνο ρύση σαν αποτέλεσµα της αλλαγής από άλλα αντιψυχωσικά σε Leponex. Πρέπει λοιπόν να εξασφαλίζονται επαρκή αντισυλληπτικά µέτρα σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Επειδή το Leponex µπορεί να προκαλέσει καταστολή και να ελαττώσει τον ουδό της επιληψίας, θα πρέπει να αποφεύγονται δραστηριότητες όπως η οδήγηση και ο χειρισµός µηχανημάτων, ιδιαίτερα κατά τις αρχικές εβδοµάδες θεραπείας.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Στη µεγάλη του πλειοψηφία, το προφίλ ανεπιθύµητων ενεργειών της κλοζαπίνης είναι προβλέψιµο από τις φαρµακολογικές ιδιότητές τους. Μια σηµαντική εξαίρεση αποτελεί η δυνατότητα να προκαλεί ακοκκιοκυττάρωση (βλ. παράγραφο 4.4).

Λόγω αυτού του κινδύνου, η χρήση του περιορίζεται στην ανθεκτική στη θεραπεία σχιζοφρένεια και την ψύχωση που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της νόσου του Parkinson σε περιπτώσεις που η τυπική θεραπεία έχει αποτύχει. Παρόλου που οι αιματολογικές εξετάσεις είναι σηµαντικές για τη φροντίδα των ασθενών που λαµβάνουν κλοζαπίνη, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να είναι ενηµερωµένος για άλλες σπάνιες αλλά σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες, οι οποίες µπορούν να διαγνωστούν σε πρώιμα στάδια µόνο µε προσεκτική παρακολούθηση και προσεχτική λήψη ιστορικού του ασθενούς ώστε να προληφθεί η νοσηρότητα και η θνητότητα.

Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με την κλοζαπίνη είναι η ακοκκιοκυτταραιμία, οι επιληπτικές κρίσεις, τα καρδιαγγειακά συμβάματα, και ο πυρετός (βλ.

παράγραφο 4.4). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι υπνηλία/καταστολή, ζάλη, ταχυκαρδία, δυσκοιλιότητα και υπερβολική σιελόρροια.

Δεδομένα από την εμπειρία κλινικών μελετών έδειξαν μεταβαλλόμενο ποσοστό ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με κλοζαπίνη (από 7,1 έως 15,6%) να διακόπτεται εξαιτίας μιας ανεπιθύμητης ενέργειας, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που θα μπορούσαν λογικά να αποδοθούν στην κλοζαπίνη. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκαν αιτίες διακοπής της θεραπείας ήταν η λευκοπενία, η υπνηλία, η ζάλη (εξαιρουμένου του ιλίγγου) και η ψυχωσική διαταραχή.

Αίμα και λεμφικό σύστημα Η ανάπτυξη κοκκιοκυτταροπενίας και ακοκκιοκυττάρωσης είναι εγγενής κίνδυνος για τη θεραπεία µε Leponex. Παρόλο που είναι γενικά αναστρέψιμη µε τη διακοπή της θεραπείας, η ακοκκιοκυττάρωση µπορεί να προκαλέσει σήψη και να αποδειχθεί θανατηφόρα. Επειδή απαιτείται άµεση διακοπή της θεραπείας,για την πρόληψη της ανάπτυξης απειλητικής για τη ζωή ακοκκιοκυττάρωσης, είναι υποχρεωτικός ο έλεγχος του αριθμού των λευκών αιµοσφαιρίων (βλ. παράγραφο 4.4). Ο πίνακας 3 παρακάτω δείχνει περιληπτικά την εκτιµώµενη συχνότητα ακοκκιοκυττάρωσης για κάθε περίοδο θεραπείας µε Leponex.

Πίνακας 3: Εκτιµώµενη συχνότητα ακοκκιοκυττάρωσης

1Ε Αβπδόο τμηάν δεμεπςε 5ιρ3ία κ ταωιν π εάγγνρωα φών στην Υπηρεσία Παρακολούθησης των Ασθε1ν,ώ8ν σε Clozaril στο Ηνωμένο Βασίλειο από το 1989 μέχρι και το 2001.

2 Άτομα-έτη είναι το σύνολο των ξεχωριστών μονάδων χρόνου που οι ασθενείς είχαν εκτεθεί στο Leponex κατά την εγγραφή πριν εμφανίσουν ακοκκιοκυττάρωση. Για παράδειγμα, 100,000 άτομο-εβδομάδες μπορούσαν να παρατηρηθούν σε 1,000 ασθενείς που ήταν στη καταγραφή για 100 εβδομάδες (100*1000=100,000) ή σε 200 ασθενείς που ήταν στη καταγραφή για 500 εβδομάδες (200*500=100,000) πριν να εμφανίσουν ακοκκιοκυττάρωση.

Η αθροιστική επίπτωση της ακοκκιοκυττάρωσης από την εµπειρία της καταγραφής στην Υπηρεσία Παρακολούθησης των Ασθενών σε Clozaril στο Ηνωµένο Βασίλειο (0-11,6 έτη από 1989 έως και 2001)

είναι 0,78%. Η πλειονότητα των περιπτώσεων (περίπου 70%) εµφανίζεται µέσα στις πρώτες 18 εβδοµάδες της θεραπείας.

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Η ανεπαρκής ανοχή στη γλυκόζη και/ή ανάπτυξη ή επιδείνωση του σακχαρώδους διαβήτη έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κλοζαπίνη. Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί σοβαρή υπεργλυκαιµία, η οποία µερικές φορές οδηγεί σε κετοξέωση/ υπερωσµωτικό κώµα, σε ασθενείς υπό θεραπεία µε Leponex χωρίς προηγούµενο ιστορικό υπεργλυκαιµίας. Τα επίπεδα γλυκόζης επέστρεψαν στο φυσιολογικό µετά τη διακοπή του Leponex και σε ορισµένες περιπτώσεις η υπεργλυκαιµία επανεµφανίστηκε µετά την επανέναρξη της θεραπείας. Παρόλο που οι περισσότεροι ασθενείς είχαν παράγοντες κινδύνου για µη ινσουλινοεξαρτώµενο σακχαρώδη διαβήτη, η υπεργλυκαιµία έχει τεκµηριωθεί επίσης σε ασθενείς που δεν έχουν γνωστούς παράγοντες κινδύνου (βλ.

παράγραφο 4.4).

Διαταραχές Νευρικού Συστήµατος Οι πιο κοινές ανεπιθύµητες ενέργειες που παρατηρούνται περιλαµβάνουν υπνηλία/καταστολή και ζάλη.

Το Leponex µπορεί να προκαλέσει ΗΕΓ µεταβολές, συµπεριλαµβανοµένης της παρουσίας συµπλεγµάτων αιχµής-κύµατος. Χαµηλώνει τον ουδό επιληψίας κατά δοσοεξαρτώµενο τρόπο και µπορεί να προκαλέσει µυοκλονικές ή γενικευµένες επιληπτικές κρίσεις. Αυτά τα συµπτώµατα είναι πιο πιθανό να συµβούν όταν η δόση αυξάνεται γρήγορα και σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα επιληψία. Σε τέτοιες περιπτώσεις η δόση πρέπει να ελαττωθεί και αν είναι απαραίτητο, να ξεκινήσει αντιεπιληπτική θεραπεία. Η καρβαµαζεπίνη πρέπει να αποφεύγεται εξαιτίας της πιθανότητας να καταστείλει τη λειτουργία του µυελού των οστών. Με τα άλλα αντιεπιληπτικά φάρµακα θα πρέπει να λαµβάνεται

υπόψιν η πιθανότητα φαρµακοκινητικών αλληλεπιδράσεων. Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι ασθενείς που θεραπεύονται µε Leponex µπορεί να εµφανίσουν παραλήρηµα.

Πολύ σπάνια έχει αναφερθεί όψιµη δυσκινησία σε ασθενείς υπό Leponex, οι οποίοι θεραπευόταν µε άλλους αντιψυχωσικούς παράγοντες. Η όψιµη δυσκινησία που αναπτύχθηκε σε ασθενείς που λάµβαναν άλλους αντιψυχωσικούς παράγοντες, βελτιώθηκε µε Leponex.

Καρδιακές διαταραχές Μπορεί να εμφανιστεί ταχυκαρδία και ορθοστατική υπόταση µε ή χωρίς συγκοπή, ιδιαίτερα τις πρώτες εβδοµάδες της θεραπείας. Ο επιπολασμός και η σοβαρότητα της υπότασης επηρεάζεται από το ρυθμό και το µέγεθος της τιτλοποίησης της δόσης. Η κυκλοφορική καταπληξία ως αποτέλεσµα σηµαντικής υπότασης, ιδίως σε σχέση με την επιθετική τιτλοποίηση του φαρµάκου, µε πιθανές σοβαρές επιπτώσεις καρδιακής ή αναπνευστικής ανακοπής, έχει αναφερθεί με το Leponex.

Μία µειοψηφία ασθενών που θεραπεύονται µε Leponex εµφανίζουν ΗΚΓ αλλαγές παρόµοιες µε αυτές άλλων αντιψυχωσικών φαρµάκων, συµπεριλαµβανοµένων κατάσπασης του διαστήµατος S-Τ και επιπέδωσης ή αναστροφής των Τ κυµάτων που οµαλοποιούνται µετά τη διακοπή του Leponex. Η κλινική σηµασία αυτών των αλλαγών δεν είναι ξεκάθαρη. Ωστόσο, αυτές οι διαταραχές έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς µε µυοκαρδίτιδα, η οποία θα πρέπει εποµένως να λαµβάνεται υπόψη.

Έχουν αναφερθεί µεµονωµένες περιπτώσεις καρδιακής αρρυθµίας, περικαρδίτιδας/περικαρδιακής συλλογής υγρού και µυοκαρδίτιδας, ορισµένες από τις οποίες είχαν µοιραία κατάληξη. Η πλειοψηφία των περιπτώσεων µυοκαρδίτιδος συνέβη µέσα στους πρώτους δύο µήνες από την έναρξη της θεραπείας µε το Leponex. Η καρδιοµυοπάθεια γενικά συνέβαινε αργότερα κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Σε ορισµένες περιπτώσεις µυοκαρδίτιδας έχει συναναφερθεί ηωσινοφιλία (περίπου 14%) και περικαρδίτιδα/περικαρδιακή συλλογής υγρού. Δεν είναι ωστόσο γνωστό αν η ηωσινοφιλία αποτελεί ένα αξιόπιστο προειδοποιητικό σηµείο της καρδίτιδας.

Τα σηµεία και τα συµπτώµατα της µυοκαρδίτιδος ή της καρδιοµυοπάθειας περιλαµβάνουν επίµονη ταχυκαρδία στην ανάπαυση, αίσθηµα παλµών, αρρυθµίες, θωρακικό άλγος και άλλα σηµεία και συµπτώµατα καρδιακής ανεπάρκειας (για παράδειγµα ανεξήγητη κόπωση, δύσπνοια, ταχύπνοια) ή συµπτώµατα οµοιάζοντα του εµφράγµατος του µυοκαρδίου. Άλλα συµπτώµατα που µπορεί να παρουσιαστούν επιπρόσθετα µε τα παραπάνω περιλαµβάνουν συµπτώµατα που οµοιάζουν µε γρίπη.

Αιφνίδιοι, ανεξήγητοι θάνατοι είναι γνωστό ότι συµβαίνουν στους ψυχιατρικούς ασθενείς που λαµβάνουν συµβατικά αντιψυχωσικά φάρµακα αλλά επίσης και σε µη θεραπευόµενους ψυχιατρικούς ασθενείς. Τέτοιοι θάνατοι έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε ασθενείς που λαµβάνουν Leponex.

Αγγειακές διαταραχές Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις θρομβοεμβολής.

Αναπνευστικό σύστηµα Έχει παρατηρηθεί πολύ σπάνια αναπνευστική καταστολή ή ανακοπή µε ή χωρίς κυκλοφορική καταπληξία (βλ. παράγραφο 4.4 και παράγραφο 4.5).

Γαστρεντερικό σύστηµα Έχουν παρατηρηθεί πολύ συχνά δυσκοιλιότητα και υπερβολική σιελόρροια και συχνά ναυτία και έµετος. Πολύ σπάνια µπορεί να συµβεί ειλεός (βλ. παράγραφο 4.4). Σπάνια η θεραπεία µε Leponex µπορεί να συνδυαστεί µε δυσφαγία. Εισρόφηση της προσλαµβανόµενης τροφής µπορεί να συµβεί στους ασθενείς που εµφανίζουν δυσφαγία ή σαν συνέπεια οξείας υπέρβασης της δοσολογίας.

Διαταραχές ήπατος και χοληφόρων Μπορεί να εµφανιστούν παροδικές, ασυµπτωµατικές αυξήσεις των ηπατικών ενζύµων και σπάνια ηπατίτιδα και χολοστατικός ίκτερος. Πολύ σπάνια έχει αναφερθεί κεραυνοβόλος ηπατική νέκρωση. Αν

αναπτυχθεί ίκτερος, το Leponex πρέπει να διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.4). Σε σπάνιες περιπτώσεις έχει αναφερθεί οξεία παγκρεατίτιδα.

Διαταραχές των νεφρών Έχουν αναφερθεί µεµονωµένες περιπτώσεις οξείας διάµεσης νεφρίτιδας σε συνδυασµό µε θεραπεία µε Leponex.

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του µαστού Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις πριαπισµού.

Γενικές διαταραχές Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κακοήθους νευροληπτικού συνδρόµου (NMS) σε ασθενείς που λαµβάνουν Leponex είτε µόνο του είτε σε συνδυασµό µε λίθιο ή άλλους παράγοντες που δρούν στο ΚΝΣ.

Έχουν αναφερθεί οξείες αντιδράσεις που σχετίζονται με τη διακοπή του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών:

Ο παρακάτω πίνακας (Πίνακας 4) δίνει περιληπτικά τις ανεπιθύµητες ενέργειες που έχουν συλλεγεί από αυθόρµητες αναφορές και από αναφορές κατά τη διάρκεια κλινικών µελετών.

Πίνακας 4: Υπολογισµός της συχνότητας ανεπιθυµήτων ενεργειών που προκύπτουν από τη θεραπεία από αυθόρµητες αναφορές και από αναφορές κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιµών.

Οι ανεπιθύµητες ενέργειες ταξινοµούνται σύµφωνα µε τη συχνότητα, χρησιµοποιώντας την παρακάτω σειρά : Πολύ συχνές ( ≥1/10), συχνές (≥1/100,<1/10), όχι συχνές (≥1/1,000,<1/100), σπάνιες (≥1/10,000,<1/1,000), πολύ σπάνιες (<1/10,000), μη γνωστές (δεν μπορούν να υπολογισθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).

Σπάνιες: Σακχαρώδης διαβήτης, διαταραχή της ανοχής

Μεγάκολο *,**, έμφρακτο του εντέρου /ισχαιμία

αστάθεια)* *Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου προερχόμενες από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά, καταγεγραμμένες μέσω αυθόρμητων αναφορών και βιβλιογραφικών περιστατικών.

**Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ενίοτε θανατηφόρες.

Πολύ σπάνια περιστατικά κοιλιακής ταχυκαρδίας και παράτασης του διαστήματος QT τα οποία μπορεί να συσχετισθούν με κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου έχουν παρατηρηθεί παρόλο που δεν υπάρχει αναμφισβήτητη αιτιατή σχέση με τη χρήση αυτού του προϊόντος.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Φαξ: + 357 22608649 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περιπτώσεις οξείας σκόπιμης ή τυχαίας υπερδοσολογίας του Leponex για τις οποίες είναι διαθέσιµες πληροφορίες για την έκβαση, η θνητότητα µέχρι σήµερα είναι περίπου 12%. Τα περισσότερα µοιραία επεισόδια συνδεόταν µε καρδιακή ανεπάρκεια ή πνευµονία από εισρόφηση και συνέβησαν µε δόσεις µεγαλύτερες από 2.000 mg. Υπάρχουν αναφορές ασθενών που ανάρρωσαν από υπερδοσολογία που υπερέβαινε τα 10.000 mg. Ωστόσο, σε λίγους ενήλικους, κυρίως αυτούς που δεν είχαν εκτεθεί προηγουµένως σε Leponex, η πρόσληψη χαµηλών δόσεων µέχρι και 400 mg οδήγησε σε κωµατώδη κατάσταση απειλητική για τη ζωή και σε µία περίπτωση σε θάνατο. Σε µικρά παιδιά η πρόσληψη 50 έως 200 mg οδήγησε σε σοβαρή καταστολή ή κώµα χωρίς να είναι θανατηφόρα.

Σηµεία και συµπτώµατα Υπνηλία, λήθαργος, απουσία αντανακλαστικών, κώµα, σύγχυση, ψευδαισθήσεις, ανησυχία, παραλήρηµα, εξωπυραµιδικά συµπτώµατα, αύξηση των αντανακλαστικών, επιληπτικές κρίσεις µε κινητικές εκδηλώσεις, υπερβολική σιελόρροια, µυδρίαση, θάµβος όρασης, αστάθεια θερµοκρασίας, υπόταση, καταπληξία, ταχυκαρδία, καρδιακές αρρυθµίες, πνευµονία από εισρόφηση, δύσπνοια, αναπνευστική καταστολή ή ανεπάρκεια.

Θεραπεία Δεν υπάρχουν ειδικά αντίδοτα για το Leponex.

Πλύση στοµάχου και /ή χορήγηση ενεργού άνθρακα µέσα στις πρώτες 6 ώρες µετά την πρόσληψη του φαρµάκου. Η περιτοναϊκή διύλιση και η αιµοκάθαρση είναι απίθανο να είναι αποτελεσµατικές.

Συµπτωµατική θεραπεία υπό διαρκή παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας, παρακολούθηση της αναπνοής, έλεγχος των ηλεκτρολυτών και της οξεοβασικής ισορροπίας. Η χορήγηση επινεφρίνης πρέπει να αποφεύγεται στη θεραπεία της υπότασης εξαιτίας της πιθανότητας µιας ‘ανεστραµμένης’ επίδρασης της επινεφρίνης.

Είναι απαραίτητη η στενή ιατρική παρακολούθηση για 5 ηµέρες τουλάχιστον εξαιτίας της πιθανότητας καθυστερηµένων αντιδράσεων.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιψυχωσικά, Διαζεπίνες, οξαζεπίνες και θιαζεπίνες , κωδικός ATC:

Ν05Α Η02 Μηχανισμός δράσης Το Leponex έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας αντιψυχωσικός παράγοντας, ο οποίος διαφέρει από τα κλασικά αντιψυχωσικά.

Σε φαρµακολογικά πειράµατα, η ένωση δεν προκαλεί καταληψία ούτε αναστέλλει τη στερεοτυπική συµπεριφορά που προκαλείται από την αποµορφίνη ή την αµφεταµίνη. Έχει µόνο µικρή ανασταλτική δραστηριότητα στους ντοπαµινεργικούς υποδοχείς D1, D2, D3, και D5, αλλά παρουσιάζει υψηλό δυναµικό προς τους D4 υποδοχείς.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το Leponex έχει ισχυρές αντι-αλφα-αδρενεργικές, αντιχολινεργικές, αντιισταµινικές και ανασταλτικές της εγρήγορσης επιδράσεις. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι διαθέτει αντισεροτονινεργικές ιδιότητες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Κλινικά το Leponex προκαλεί γρήγορη και αισθητή καταστολή και ασκεί αντιψυχωσικές επιδράσεις σε σχιζοφρενικούς ασθενείς ανθεκτικούς στη θεραπεία µε άλλα φάρµακα. Σε τέτοιες περιπτώσεις, το Leponex έχει αποδειχθεί αποτελεσµατικό στην ανακούφιση και από τα θετικά και από τα αρνητικά συµπτώµατα της σχιζοφρένειας κύριως σε βραχείας διάρκειας µελέτες. Σε µία ανοικτή κλινική µελέτη που πραγµατοποιήθηκε σε 319 ανθεκτικούς στη θεραπεία ασθενείς που πήραν φάρµακο επί 12 µήνες, παρατηρήθηκε µια κλινικά σηµαντική βελτίωση στο 37% των ασθενών κατά την πρώτη εβδοµάδα της θεραπείας και σε ένα επιπλέον 44% µέχρι το τέλος των 12 µηνών. Η βελτίωση καθορίστηκε ως περίπου 20% ελάττωση από τη βασική εκτίµηση στη Βαθµολογία της Βραχείας Κλίµακας Ψυχιατρικής Εκτίµησης (Brief Psychiatric Rating Scale Score). Επιπροσθέτως, περιγράφτηκε βελτίωση σε µερικές παραµέτρους της γνωσιακής δυσλειτουργίας.

Συγκριτικά µε τα κλασικά αντιψυχωσικά το Leponex προκαλεί λιγότερες εξωπυραµιδικές αντιδράσεις όπως οξεία δυστονία, ανεπιθύµητες ενέργειες οµοιάζουσες µε παρκινσονισµό και ακαθισία. Σε αντίθεση µε τα κλασικά αντιψυχωσικά, το Leponex προκαλεί µικρή ή καθόλου αύξηση της προλακτίνης, αποφεύγοντας έτσι τις δυσµενείς επιδράσεις όπως γυναικοµαστία, αµηνόρροια, γαλακτόρροια και ανικανότητα.

Μια δυνητικά σοβαρή ανεπιθύµητη ενέργεια που προκαλείται από τη θεραπεία µε το Leponex είναι η κοκκιοκυτταροπενία και η ακοκκιοκυττάρωση που εµφανίζονται µε εκτιµώµενη συχνότητα 3% και 0,7% αντίστοιχα. Λαµβάνοντας υπόψη αυτόν τον κίνδυνο, η χρήση του Leponex πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς που είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία ή σε παρκινσονικούς ασθενείς µε ψύχωση όταν άλλες θεραπευτικές στρατηγικές έχουν αποτύχει (βλ. παράγραφο 4.1) και στους οποίους µπορούν να πραγµατοποιούνται τακτικές αιµατολογικές εξετάσεις (βλ. παραγραφους 4.4 και 4.8).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η απορρόφηση του από του στόµατος χορηγούµενου Leponex είναι 90 έως 95%. Ούτε η ταχύτητα ούτε ο βαθµός της απορρόφησης επηρεάζονται από την τροφή.

Το Leponex υφίσταται µέτριο µεταβολισµό πρώτης διόδου, που οδηγεί σε 50-60% απόλυτη

βιοδιαθεσιµότητα.

Κατανομή Σε συνθήκες σταθερής κατάστασης, όταν χορηγείται δύο φορές ηµερησίως, τα µέγιστα επίπεδα στο αίµα παρατηρούνται κατά µέσο όρο στις 2,1 ώρες (διακύµανση: 0,4 έως 4,2 ώρες) και ο όγκος κατανοµής είναι 1,6 l/kg. Το Leponex συνδέεται µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος περίπου κατά 95%.

Βιομετασχηματισμός/μεταβολισμός Το Leponex µεταβολίζεται σχεδόν πλήρως πριν την απέκκριση από τα ένζυμα CYP1A2 και CYP3A4, και μερικώς από τα CYP2C19 και CYP2D6. Από τους κύριους µεταβολίτες µόνο ο διµεθυλµεταβολίτης βρέθηκε να είναι ενεργός. Οι φαρµακολογικές δράσεις τους οµοιάζουν µε αυτές της κλοζαπίνης, αλλά είναι σηµαντικά ασθενέστερες και µικρής διάρκειας.

Αποβολή Η αποβολή του είναι διφασική, με μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 12 ώρες (εύρος: 6 έως 26 ώρες).

Μετά από εφάπαξ δόσεις 75 mg ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 7,9 ώρες. Αυξήθηκε στις 14,2 ώρες όταν επιτεύχθηκαν συνθήκες σταθερής κατάστασης με χορήγηση ημερήσιων δόσεων 75 mg επί τουλάχιστον 7 ημέρες.

Μόνο ίχνη µη µεταβολισµένου φαρµάκου ανιχνεύτηκαν στα ούρα και στα κόπρανα. Περίπου 50% της χορηγούµενης δόσης εκκρίνεται µε τη µορφή µεταβολιτών στα ούρα και 30% στα κόπρανα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Αυξήσεις της δοσολογίας από 37,5 mg σε 75 mg και 150 mg δύο φορές την ημέρα βρέθηκε ότι οδηγούν κατά την σταθερή κατάσταση σε γραμμικώς δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της περιοχής κάτω από την συγκέντρωση πλάσματος/καμπύλη του χρόνου (AUC) και των μέγιστων και ελάχιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη-κλινικά δεδοµένα βασιζόµενα σε συµβατικές µελέτες φαρµακολογικής ασφάλειας, επαναλαµβανόµενης τοξικής δόσης, γενετικής τοξικότητας και καρκινογόνου δυναµικού (για τοξικότητα αναπαραγωγής, βλ. 4.6) δεν ανέδειξαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τους ανθρώπους.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μαγνήσιο στεατικό Πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές Ποβιδόνη Τάλκης Άμυλο αραβοσίτου Λακτόζη μονοϋδρική

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη (blister) PVC/PVDC/αλουμινίου ή PVC/PE/PVDC/αλουμινίου:

Μέγεθος συσκευασίας: 7, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 98, 100 δισκία.

Νοσοκομειακό μέγεθος συσκευασίας: 500 (10x50) και 5000 (100x50) δισκία.

Διάτρητη κυψέλη (blister), μονάδων δόσης PVC/PVDC/αλουμινίου ή PVC/PE/PVDC/αλουμινίου:

Μέγεθος συσκευασίας: 7x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 40x1, 50x1, 60x1, 84x1, 98x1, 100x1 δισκία.

Νοσοκομειακό μέγεθος συσκευασίας: 500 (10x50x1) και 5000 (100x50x1) δισκία.

Λευκές φιάλες πολυαιθυλενίου (PE) με ερμητικα σφραγισμένο εσωτερικά πώμα ασφαλείας για παιδιά, από πολυπροπυλένιο (PP).

Μέγεθος συσκευασίας: 100 δισκία.

Νοσοκομειακό μέγεθος συσκευασίας: 500 δισκία Κύπρος:

50 και 60 δισκία για το Leponex των 25mg σε κυψέλες 50 δισκία για το Leponex των 100mg σε κυψέλες Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας στην Ελλάδα BGP ΠΡΟΪΟΝΤΑ Μ.Ε.Π.Ε.

Αγ. Δημητρίου 63, 174 56 Άλιμος Τηλ.: 210 9891 777 Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας στην Κύπρο Mylan IRE Healthcare Limited Unit 35/36 Grange Parade Baldoyle Industrial Estate Dublin 13 Ιρλανδία Τοπικός Αντιπρόσωπος Κύπρου Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Λεωφ. Γιάννου Κρανιδιώτη 226 ΤK 2234, Λατσιά, Λευκωσία, Kύπρος

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Leponex 25 mg: 62473/09-12-2016 Leponex 100 mg: 65356/09-12-2016

Κύπρος Leponex 25 mg: 18390 Leponex 100 mg: 18389

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20 Ιανουαρίου 1989 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 29 Αυγούστου 2016 Κύπρος Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 28 Σεπτεμβρίου 1999 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 27 Σεπτεμβρίου 2009

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Για Ελλάδα:

Για Κύπρο:

09 Αυγούστου 2019

Τρόπος διάθεσης:

Κύπρος:

Φαρμακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή.