LEPONEX

Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιψυχωσικά, Διαζεπίνες, οξαζεπίνες και θιαζεπίνες, κωδικός ATC: Ν05Α Η02

Μηχανισμός δράσης

Το Κλοζαπίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας αντιψυχωσικός παράγοντας, ο οποίος διαφέρει από τα κλασικά αντιψυχωσικά. Σε φαρµακολογικά πειράµατα, η ένωση δεν προκαλεί καταληψία ούτε αναστέλλει τη στερεοτυπική συµπεριφορά που προκαλείται από την αποµορφίνη ή την αµφεταµίνη. Έχει µόνο µικρή ανασταλτική δραστηριότητα στους ντοπαµινεργικούς υποδοχείς D1, D2, D3, και D5, αλλά παρουσιάζει υψηλό δυναµικό προς τους D4 υποδοχείς.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το Κλοζαπίνη έχει ισχυρές αντι-αλφα-αδρενεργικές, αντιχολινεργικές, αντιισταµινικές και ανασταλτικές της εγρήγορσης επιδράσεις. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι διαθέτει αντισεροτονινεργικές ιδιότητες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Κλινικά το Κλοζαπίνη προκαλεί γρήγορη και αισθητή καταστολή και ασκεί αντιψυχωσικές επιδράσεις σε σχιζοφρενικούς ασθενείς ανθεκτικούς στη θεραπεία µε άλλα φάρµακα. Σε τέτοιες περιπτώσεις, το Κλοζαπίνη έχει αποδειχθεί αποτελεσµατικό στην ανακούφιση και από τα θετικά και από τα αρνητικά συµπτώµατα της σχιζοφρένειας κύριως σε βραχείας διάρκειας µελέτες. Σε µία ανοικτή κλινική µελέτη που πραγµατοποιήθηκε σε 319 ανθεκτικούς στη θεραπεία ασθενείς που πήραν φάρµακο επί 12 µήνες, παρατηρήθηκε µια κλινικά σηµαντική βελτίωση στο 37% των ασθενών κατά την πρώτη εβδοµάδα της θεραπείας και σε ένα επιπλέον 44% µέχρι το τέλος των 12 µηνών. Η βελτίωση καθορίστηκε ως περίπου 20% ελάττωση από τη βασική εκτίµηση στη Βαθµολογία της Βραχείας Κλίµακας Ψυχιατρικής Εκτίµησης (Brief Psychiatric Rating Scale Score). Επιπροσθέτως, περιγράφτηκε βελτίωση σε µερικές παραµέτρους της γνωσιακής δυσλειτουργίας.

Συγκριτικά µε τα κλασικά αντιψυχωσικά το Κλοζαπίνη προκαλεί λιγότερες εξωπυραµιδικές αντιδράσεις όπως οξεία δυστονία, ανεπιθύµητες ενέργειες οµοιάζουσες µε παρκινσονισµό και ακαθισία. Σε αντίθεση µε τα κλασικά αντιψυχωσικά, το Κλοζαπίνη προκαλεί µικρή ή καθόλου αύξηση της προλακτίνης, αποφεύγοντας έτσι τις δυσµενείς επιδράσεις όπως γυναικοµαστία, αµηνόρροια, γαλακτόρροια και ανικανότητα.

Μια δυνητικά σοβαρή ανεπιθύµητη ενέργεια που προκαλείται από τη θεραπεία µε το Κλοζαπίνη είναι η κοκκιοκυτταροπενία και η ακοκκιοκυττάρωση που εµφανίζονται µε εκτιµώµενη συχνότητα 3% και 0,7% αντίστοιχα. Λαµβάνοντας υπόψη αυτόν τον κίνδυνο, η χρήση του Κλοζαπίνη πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς που είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία ή σε παρκινσονικούς ασθενείς µε ψύχωση όταν άλλες θεραπευτικές στρατηγικές έχουν αποτύχει (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις) και στους οποίους µπορούν να πραγµατοποιούνται τακτικές αιµατολογικές εξετάσεις (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Απορρόφηση

Η απορρόφηση του από του στόµατος χορηγούµενου Κλοζαπίνη είναι 90 έως 95%. Ούτε η ταχύτητα ούτε ο βαθµός της απορρόφησης επηρεάζονται από την τροφή. Το Κλοζαπίνη υφίσταται µέτριο µεταβολισµό πρώτης διόδου, που οδηγεί σε 50-60% απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα.

Κατανομή

Σε συνθήκες σταθερής κατάστασης, όταν χορηγείται δύο φορές ηµερησίως, τα µέγιστα επίπεδα στο αίµα παρατηρούνται κατά µέσο όρο στις 2,1 ώρες (διακύµανση: 0,4 έως 4,2 ώρες) και ο όγκος κατανοµής είναι 1,6 l/kg. Το Κλοζαπίνη συνδέεται µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος περίπου κατά 95%.

Βιομετασχηματισμός/μεταβολισμός

Το Κλοζαπίνη µεταβολίζεται σχεδόν πλήρως πριν την απέκκριση από τα ένζυμα CYP1A2 και CYP3A4, και μερικώς από τα CYP2C19 και CYP2D6. Από τους κύριους µεταβολίτες µόνο ο διµεθυλµεταβολίτης βρέθηκε να είναι ενεργός. Οι φαρµακολογικές δράσεις τους οµοιάζουν µε αυτές της κλοζαπίνης, αλλά είναι σηµαντικά ασθενέστερες και µικρής διάρκειας.

Αποβολή

Η αποβολή του είναι διφασική, με μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 12 ώρες (εύρος: 6 έως 26 ώρες). Μετά από εφάπαξ δόσεις 75 mg ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 7,9 ώρες. Αυξήθηκε στις 14,2 ώρες όταν επιτεύχθηκαν συνθήκες σταθερής κατάστασης με χορήγηση ημερήσιων δόσεων 75 mg επί τουλάχιστον 7 ημέρες. Μόνο ίχνη µη µεταβολισµένου φαρµάκου ανιχνεύτηκαν στα ούρα και στα κόπρανα. Περίπου 50% της χορηγούµενης δόσης εκκρίνεται µε τη µορφή µεταβολιτών στα ούρα και 30% στα κόπρανα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Αυξήσεις της δοσολογίας από 37,5 mg σε 75 mg και 150 mg δύο φορές την ημέρα βρέθηκε ότι οδηγούν κατά την σταθερή κατάσταση σε γραμμικώς δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της περιοχής κάτω από την συγκέντρωση πλάσματος/καμπύλη του χρόνου (AUC) και των μέγιστων και ελάχιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα.

Απορρόφηση Η απορρόφηση του από του στόµατος χορηγούµενου Κλοζαπίνη είναι 90 έως 95%. Ούτε η ταχύτητα ούτε ο βαθµός της απορρόφησης επηρεάζονται από την τροφή. Το Κλοζαπίνη υφίσταται µέτριο µεταβολισµό πρώτης διόδου, που οδηγεί σε 50-60% απόλυτη…