LETYBO — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Letybo 50 μονάδες κόνις για ενέσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα φιαλίδιο περιέχει 50 μονάδες βοτουλινικής τοξίνης τύπου Α που παράγεται από το βακτήριο Clostridium botulinum.

Μετά την ανασύσταση κάθε 0,1 ml του διαλύματος περιέχει 4 μονάδες.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για ενέσιμο διάλυμα.

Λευκή κόνις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Letybo ενδείκνυται για την προσωρινή βελτίωση της εικόνας των κάθετων γραμμών μέτριας έως σοβαρής μορφής ανάμεσα στα φρύδια σε ενήλικες ηλικίας < 75 ετών, όπως παρατηρούνται σε μέγιστη συνοφρύωση (μεσόφρυες γραμμές), όταν η σοβαρότητα των γραμμών του προσώπου έχει σημαντικό ψυχολογικό αντίκτυπο.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Letybo πρέπει να χορηγείται μόνο από γιατρούς με κατάλληλη εξειδίκευση και τεχνογνωσία σε αυτήν τη θεραπεία και στη χρήση του απαιτούμενου εξοπλισμού.

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση είναι συνολικά 20 μονάδες διαιρεμένες σε πέντε ενέσεις των 4 μονάδων (0,1 ml) η κάθε μία: 2 ενέσεις σε κάθε επισκύνιο μυ και 1 ένεση στον πυραμοειδή μυ.

Οι μονάδες βοτουλινικής τοξίνης δεν είναι εναλλάξιμες μεταξύ διαφορετικών προϊόντων.

Οι συνιστώμενες δόσεις διαφέρουν από εκείνες που ισχύουν για άλλα σκευάσματα βοτουλινικής τοξίνης.

Το μεσοδιάστημα θεραπείας δεν πρέπει να είναι συχνότερο από κάθε τρεις μήνες.

Εφόσον δεν υπάρχουν δευτερογενείς ανεπιθύμητες ενέργειες από την προηγούμενη θεραπευτική συνεδρία, είναι δυνατή η έναρξη μιας νέας θεραπευτικής συνεδρίας με διάστημα τουλάχιστον τριών μηνών μεταξύ των θεραπευτικών συνεδριών.

Σε περίπτωση αποτυχίας της θεραπείας ένα μήνα μετά την προηγούμενη θεραπευτική συνεδρία, δηλαδή σε απουσία σημαντικής βελτίωσης σε σχέση με την αρχική κατάσταση, μπορούν να εξεταστούν οι ακόλουθες προσεγγίσεις:

• Ανάλυση των αιτιών της αποτυχίας, π.χ. εσφαλμένη επιλογή μυών στους οποίους πραγματοποιήθηκε η ένεση, τεχνική ένεσης, σχηματισμός αντισωμάτων αδρανοποίησης της τοξίνης, ανεπαρκής δόση.

• Επανεκτίμηση της σημασίας της θεραπείας με βοτουλινική τοξίνη τύπου Α.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια επαναλαμβανόμενων ενέσεων Letybo πέραν των 12 μηνών δεν έχουν αξιολογηθεί.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένος πληθυσμός Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για το Letybo σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών. Δεν απαιτείται ειδική προσαρμογή της δόσης για χρήση σε ηλικιωμένους ηλικίας άνω των 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.1).

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Letybo στον παιδιατρικό πληθυσμό. (βλ. παράγραφο 5.1).

Τρόπος χορήγησης Ενδομυϊκή χρήση.

Μετά την ανασύσταση, το Letybo πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε μία συνεδρία ένεσης(εων) ανά ασθενή.

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση, τη χρήση, τον χειρισμό και την απόρριψη των φιαλιδίων, βλ.

παράγραφο 6.6.

Οι ενδομυϊκές ενέσεις πρέπει να γίνονται με αποστειρωμένη σύριγγα τύπου ινσουλίνης ή φυματίνης του 1 ml με διαβάθμιση 0,01 ml και βελόνα με εύρος διαμετρήματος 30 έως 31 G.

Στην αποστειρωμένη σύριγγα πρέπει να αναρροφάται όγκος 0,5 ml από το κατάλληλα ανασυσταμένο διάλυμα και να αποβάλλονται τυχόν φυσαλίδες αέρα από τον κύλινδρο της σύριγγας. Η βελόνα που χρησιμοποιήθηκε για την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να αφαιρεθεί και να αντικατασταθεί για τη χορήγηση.

Πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να διασφαλίζεται ότι το Letybo δεν ενίεται σε αιμοφόρο αγγείο.

Προκειμένου να μειωθεί η πιθανότητα εκδήλωσης βλεφαρόπτωσης ως επιπλοκή, πρέπει να αποφεύγονται οι ενέσεις κοντά στον ανελκτήρα μυ του άνω βλεφάρου, ιδίως σε ασθενείς με μεγαλύτερα συμπλέγματα καθελκτήρων φρυδιών. Κατά την ένεση σε δύο σημεία κάθε επισκύνιου μυός, η πρώτη ένεση πρέπει να γίνεται ακριβώς πάνω από το μέσο των έσω φρυδιών. Η δεύτερη ένεση πρέπει να πραγματοποιείται περίπου 1 cm πάνω από το οστικό υπερόφρυο τόξο (άκαμπτα οστικά όρια που ψηλαφούνται πάνω από το άνω μέρος του άνω βλεφάρου) στο σημείο που συναντώνται οι διάμεσες γραμμές των φρυδιών. Το σημείο ένεσης του πυραμοειδούς μυός είναι ακριβώς πάνω από τη διάμεση γραμμή του ρινικού τόξου, όπου δημιουργούνται οριζόντιες ρυτίδες ανάμεσα στα έσω άκρα των φρυδιών. Κατά την ένεση στα έσω άκρα των επισκύνιων μυών και στις διάμεσες γραμμές των φρυδιών, τα σημεία της ένεσης πρέπει να απέχουν τουλάχιστον 1 cm από το υπερόφρυο τόξο (άκαμπτα οστικά όρια που ψηλαφούνται πάνω από το άνω μέρος του άνω βλεφάρου).

πυραμοειδής μυς επισκύνιος μυς Οι ενέσεις πρέπει να γίνονται με προσοχή προς αποφυγή ενδαγγειακής έγχυσης. Πριν από την ένεση, ο αντίχειρας ή ο δείκτης μπορεί να τοποθετηθεί σταθερά κάτω από το κογχικό χείλος για να αποφευχθεί η διάχυση του φαρμακευτικού προϊόντος στην περιοχή αυτή. Η βελόνα πρέπει να κατευθύνεται προς τα άνω και έσω.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Γενικευμένες διαταραχές της μυϊκής δραστηριότητας (π.χ. μυασθένεια gravis, σύνδρομο Lambert-Eaton, αμυατροφική ετερόπλευρη σκλήρυνση).

Ύπαρξη οξείας λοίμωξης ή φλεγμονής στα προτεινόμενα σημεία ένεσης.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά Η ανατομία των μυών και των παρακείμενων αγγειακών και νευρικών δομών στην περιοχή του μεσόφρυου, καθώς και τυχόν μεταβολές στην ανατομία λόγω προγενέστερων χειρουργικών επεμβάσεων πρέπει να έχουν μελετηθεί πριν από τη χορήγηση του Letybo. Η ένεση σε ευάλωτες ανατομικές δομές πρέπει να αποφεύγεται.

Πρέπει να δίδεται προσοχή στη χρήση του Letybo όταν ο στοχευόμενος μυς παρουσιάζει υπερβολική αδυναμία ή ατροφία.

Υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης βλεφαρόπτωσης μετά τη θεραπεία, βλ. παράγραφο 4.2 για οδηγίες χορήγησης σχετικά με τον τρόπο ελαχιστοποίησης αυτού του κινδύνου.

Συμβάντα που σχετίζονται με τη διαδικασία Το άλγος και/ή το άγχος που σχετίζεται με τη βελόνα έχουν προκαλέσει αγγειοπνευμονογαστρικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων της παροδικής συμπτωματικής υπότασης και της συγκοπής μετά από θεραπεία με άλλες βοτουλινικές τοξίνες.

Προϋπάρχουσες νευρομυϊκές διαταραχές Ασθενείς με μη αναγνωρισμένες νευρομυϊκές διαταραχές ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης κλινικά σημαντικών συστηματικών επιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων της σοβαρής δυσφαγίας και της αναπνευστικής δυσλειτουργίας από συνήθεις δόσεις βοτουλινικής τοξίνης τύπου Α.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Η εκδήλωση αναφυλακτικής αντίδρασης μετά από ένεση βοτουλινικής τοξίνης είναι πολύ σπάνια. Ως εκ τούτου, πρέπει να υπάρχει διαθέσιμη επινεφρίνη (αδρεναλίνη) ή άλλα αντιαναφυλακτικά μέσα.

Τοπική ή απομακρυσμένη διασπορά των επιδράσεων της τοξίνης Ανεπιθύμητες ενέργειες δυνητικά σχετιζόμενες με τη διασπορά της τοξίνης σε σημείο απομακρυσμένο από αυτό της χορήγησης έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια με τη βοτουλινική τοξίνη (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με θεραπευτικές δόσεις ενδέχεται να εμφανίσουν υπερβολική μυϊκή αδυναμία.

Οι δυσκολίες στην κατάποση και την αναπνοή είναι σοβαρές και μπορούν να προκαλέσουν θάνατο. Η ένεση του Letybo δεν συνιστάται σε ασθενείς με ιστορικό δυσφαγίας και εισρόφησης.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά ιατρογενούς αλλαντίασης μετά από έγχυση προϊόντων βοτουλινικής τοξίνης. Οι ασθενείς και οι φροντιστές τους θα πρέπει να ενημερώνονται ότι είναι ανάγκη να αναζητήσουν άμεση ιατρική φροντίδα εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα που συνάδουν με την απομακρυσμένη εξάπλωση της επίδρασης της βοτουλινικής τοξίνης ή εάν εκδηλωθούν διαταραχές στην κατάποση, την ομιλία ή την αναπνοή (βλ. παράγραφο 4.9).

Σχηματισμός αντισωμάτων Πολύ συχνές ή υπερβολικές δόσεις ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο σχηματισμού αντισωμάτων. Ο σχηματισμός αντισωμάτων ενδέχεται να οδηγήσει σε αποτυχία της θεραπείας με βοτουλινική τοξίνη τύπου Α, ακόμα και για άλλες ενδείξεις.

Αιμορραγικές διαταραχές Η χρήση του Letybo σε ασθενείς με αιμορραγικές διαταραχές πρέπει να γίνεται με προσοχή, καθώς ενδέχεται να προκληθεί μωλωπισμός λόγω της ένεσης.

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Ιχνηλασιμότητα Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Δεν έχουν αναφερθεί άλλες αλληλεπιδράσεις κλινικής σημασίας σε αυτήν την ένδειξη.

Θεωρητικά, η δράση της βοτουλινικής τοξίνης ενδέχεται να ενισχυθεί από αμινογλυκοσιδικά αντιβιοτικά, σπεκτινομυκίνη ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που παρεμβαίνουν στη νευρομυϊκή διαβίβαση (π.χ.

φαρμακευτικά προϊόντα νευρομυϊκού αποκλεισμού).

Η επίδραση της χορήγησης διαφορετικών οροτύπων βοτουλινικής νευροτοξίνης ταυτόχρονα ή σε διάστημα μερικών μηνών μεταξύ τους είναι άγνωστη. Η υπερβολική νευρομυϊκή αδυναμία ενδέχεται να επιδεινωθεί αν χορηγηθεί κάποια άλλη βοτουλινική τοξίνη πριν υποχωρήσουν οι επιδράσεις της βοτουλινικής τοξίνης που χορηγήθηκε προγενέστερα.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βοτουλινικής τοξίνης τύπου Α σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα στις υψηλές δόσεις (βλ.

παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Letybo δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αντισύλληψης.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν το Letybo απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν συνιστάται η χρήση του Letybo κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα Δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα σχετικά με τις επιπτώσεις στη γονιμότητα από τη χρήση της βοτουλινικής τοξίνης τύπου Α σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Μελέτες σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους έχουν δείξει μείωση της γονιμότητας (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, η βοτουλινική τοξίνη τύπου Α έχει συνδεθεί με εξασθένιση, μυϊκή αδυναμία, ζάλη και οπτική διαταραχή, τα οποία ενδέχεται να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Η ασφάλεια του Letybo αξιολογήθηκε σε τρεις κύριες κλινικές μελέτες Φάσης 3, οι οποίες περιλάμβαναν όλες ένα μέρος ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο (κύκλος 1) και ένα μέρος μακροχρόνιας επέκτασης (κύκλοι 2-4) που κάλυπταν περίοδο έως και ενός έτους και περιλάμβαναν 1.162 ασθενείς που λάμβαναν Letybo. Επιπλέον, υπάρχουν διαθέσιμα υποστηρικτικά δεδομένα από μια μελέτη Φάσης 3 σχετικά με τις μεσόφρυες γραμμές που διεξήχθη στην Κορέα, καθώς και δεδομένα μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ενδέχεται να σχετίζονται με το φάρμακο της μελέτης (Letybo), τη διαδικασία ένεσης ή και τα δύο. Γενικά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εκδηλώνονται εντός των πρώτων ημερών μετά την ένεση και είναι παροδικές. Στην πλειονότητά τους οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας. Οι πιο συχνές (που αναφέρθηκαν σε τουλάχιστον 2 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Letybo στον κύκλο 1) ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου στις τρεις κύριες μελέτες για το Letybo στις μεσόφρυες γραμμές ήταν κεφαλαλγία (1,7% των ασθενών), άλγος της θέσης ένεσης (0,3% των ασθενών) και βλεφαρόπτωση, βλεφαρόσπασμος, δυσφορία κεφαλής και μώλωπας (0,2% των ασθενών για την καθεμία).

Με την ένεση έχουν συσχετιστεί εντοπισμένο άλγος, φλεγμονή, παραισθησία, υπαισθησία, ευαισθησία, διόγκωση/οίδημα, ερύθημα, εντοπισμένη λοίμωξη, αιμορραγία και/ή μώλωπας. Έχουν επίσης αναφερθεί πυρετός και σύνδρομο γρίππης μετά από ενέσεις βοτουλινικής τοξίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Με βάση την κλινική εμπειρία, οι πληροφορίες σχετικά με τη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών παρατίθενται παρακάτω. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100, < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000, < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000).

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε κλινικές και μετεγκριτικές μελέτες μετά τη χορήγηση του Letybo

Σημείωση: Από τους 1.162 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το Letybo, σπάνια συμβάντα εκδηλώθηκαν μόνο σε 1 άτομο.

Χρησιμοποιήθηκε η «προσέγγιση με βάση τη δυσμενέστερη εκδοχή» για την απόδοση συχνοτήτων στα συμβάντα που προέκυψαν σε κλινικές και μετεγκριτικές μελέτες.

* ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου από τη διαδικασία ένεσης. Λάβετε υπόψη ότι αυτή η πληροφορία δε συλλέχθηκε στη μετεγκριτική μελέτη που διεξήχθη στην Κορέα.

** μετεγκριτική μελέτη μόνο Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την εφαρμογή Οι σχετιζόμενες με την εφαρμογή ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μετά τη χορήγηση του Letybo αφορούν συμβάντα τα οποία μεμονωμένα ταξινομούνται ως όχι συχνά, αλλά αθροιστικά ταξινομούνται ως συχνά. Οι όχι συχνές αντιδράσεις στη θέση ένεσης περιλαμβάνουν άλγος, μώλωπα, οίδημα, κνησμό, μάζα και πίεση. Τα συμβάντα στη θέση ένεσης που εκδηλώνονται σπανίως, περιλαμβάνουν άλγος και δυσφορία.

Κίνδυνος διασποράς της τοξίνης σε σημείο απομακρυσμένο από αυτό της χορήγησης Ανεπιθύμητες ενέργειες δυνητικά σχετιζόμενες με τη διασπορά της τοξίνης σε σημείο απομακρυσμένο από αυτό της χορήγησης έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια με τη βοτουλινική τοξίνη (π.χ. μυϊκή αδυναμία, δυσφαγία, δυσκοιλιότητα ή πνευμονία από εισρόφηση που μπορούν να αποβούν θανατηφόρες) (βλ.

παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: +30 213 2040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ.: +357 22608607 Φαξ: +357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα υπερδοσολογίας Η υπερδοσολογία με το Letybo εξαρτάται από τη δόση, τη θέση ένεσης και τις ιδιότητες του υποκείμενου ιστού.

Δεν παρατηρήθηκαν περιστατικά συστηματικής τοξικότητας μετά από ακούσια ένεση βοτουλινικής τοξίνης τύπου Α. Η υπερδοσολογία ενδέχεται να προκαλέσει τοπική, ή απομακρυσμένη, γενικευμένη και εν τω βάθει νευρομυϊκή παράλυση. Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κατάποσης βοτουλινικής τοξίνης τύπου Α.

Τα σημεία υπερδοσολογίας ενδέχεται να μην είναι εμφανή αμέσως μετά την ένεση.

Διαχείριση υπερδοσολογίας Σε περίπτωση τυχαίας έγχυσης ή κατάποσης, ή πιθανολογούμενης υπερδοσολογίας ή εξάπλωσης της τοξίνης, ο ασθενής θα πρέπει να τεθεί υπό ιατρική παρακολούθηση για σημεία και συμπτώματα γενικής αδυναμίας ή μυϊκής παράλυσης. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτώματα δηλητηρίασης από βοτουλινική τοξίνη τύπου Α (γενικευμένη αδυναμία, πτώση, διπλωπία, διαταραχές κατάποσης και λόγου ή πάρεση των αναπνευστικών μυών) θα πρέπει να εξετάζεται η αναγκαιότητα εισαγωγής τους στο νοσοκομείο.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Μυοχαλαρωτικά, λοιπά μυοχαλαρωτικά, περιφερικώς δρώντες παράγοντες, κωδικός ATC: M03AX01 Μηχανισμός δράσης Η νευροτοξίνη Clostridium botulinum τύπου Α αποκλείει την περιφερική απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη στις προσυναπτικές χολινεργικές νευρικές απολήξεις των νευρομυϊκών συνδέσεων μέσω της αποδόμησης της SNAP-25, μίας πρωτεΐνης η οποία είναι απαραίτητη για την επιτυχή προσκόλληση και απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης από τα κυστίδια που ανευρίσκονται εντός των νευρικών απολήξεων, προκαλώντας έτσι απονεύρωση του μυός και χαλαρή παράλυση.

Μετά την ένεση, παρατηρείται μια αρχική ταχεία δέσμευση υψηλής συγγένειας της τοξίνης σε ειδικούς υποδοχείς της επιφάνειας των κυττάρων. Αυτή ακολουθείται από μεταφορά της τοξίνης δια μέσου της κυτταροπλασματικής μεμβράνης με διαμεσολαβούμενη από τον υποδοχέα ενδοκυττάρωση. Τέλος, η τοξίνη εκλύεται στην κυτοσόλη με προοδευτική αναστολή της απελευθέρωσης της ακετυλοχολίνης. Τα κλινικά σημεία εκδηλώνονται εντός 2-3 ημερών, με το μέγιστο αποτέλεσμα να παρατηρείται εντός 4 εβδομάδων από την ένεση. Η αποκατάσταση επέρχεται συνήθως εντός 3-4 μηνών μετά την ένεση καθώς εκφύονται νευρικές απολήξεις και επανασυνδέονται με τις τελικές απολήξεις.

Κλινικά δεδομένα Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Letybo διερευνήθηκαν σε 3 κύριες, διπλά τυφλές μελέτες Φάσης 3 (BLESS I, BLESS II και BLESS III), στις οποίες συνολικά 955 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Letybo και 317 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο για 1 θεραπεία. Επιπλέον, υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για 854 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Letybo για 1 έως 3 επιπλέον θεραπείες σε ένα τμήμα επέκτασης των μελετών BLESS I και II στις οποίες είχε αρθεί η τυφλοποίηση. Τα υποστηρικτικά δεδομένα για τις μεσόφρυες γραμμές προέρχονται από το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης στην Κορέα, που περιλαμβάνει μια μελέτη Φάσης 3 (HG-11-01) σε 137 ασθενείς και μια μετεγκριτική μελέτη (HG-13- 02) σε 815 ασθενείς.

Αποτελεσματικότητα Στις μελέτες BLESS I, BLESS II και BLESS III, όλοι οι ασθενείς είχαν μέτριας (27% των ασθενών) ή σοβαρής (73% των ασθενών) μορφής μεσόφρυες γραμμές σε μέγιστη συνοφρύωση κατά την έναρξη της μελέτης. Το Letybo στη δόση των 20 μονάδων μείωσε σημαντικά τη σοβαρότητα των μεσόφρυων γραμμών που παρατηρούνται κατά τη μέγιστη συνοφρύωση, βάσει της αξιολόγησης του ερευνητή και του ασθενούς για τη μέτρηση της σοβαρότητας των μεσόφρυων γραμμών σε μια κλίμακα 4 βαθμών αξιολόγησης των ρυτίδων του προσώπου (FWS). Στατιστικά σημαντικά ποσοστά ανταπόκρισης υπέρ του Letybo παρατηρήθηκαν όταν χρησιμοποιήθηκε καταληκτικό σημείο που απαιτούσε βελτίωση 2 βαθμών στην κλίμακα FWS. Υψηλά ποσοστά ανταπόκρισης υπέρ του Letybo παρατηρήθηκαν επίσης όταν εφαρμόστηκε ο ορισμός της κλινικά σημαντικής ανταπόκρισης, δηλαδή η επίτευξη βαθμολογίας FWS 0 ή 1 (καθόλου ή ήπιες γραμμές) σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή την Εβδομάδα 4 (βλ.

Πίνακα 2).

Πίνακας 2 Ποσοστό ανταπόκρισης από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 4 κατά τη μέγιστη συνοφρύωση βάσει της κλίμακας αξιολόγησης των ρυτίδων προσώπου (FWS)

στις μελέτες BLESS I, BLESS II και BLESS III – Πλήρες σύνολο ανάλυσης

* τιμή p < 0,001 για τον έλεγχο Cochran–Mantel–Haenszel για τη διαφορά μεταξύ Letybo και εικονικού φαρμάκου, N: αριθμός ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν, n: αριθμός ανταποκρινόμενων ασθενών α Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας β Post-hoc ανάλυση Συνολικά το 38,3% των συμμετεχόντων που έλαβαν θεραπεία με Letybo παρουσίασε βελτίωση στη σοβαρότητα των γραμμών κατά 3 βαθμούς από την αρχική τιμή των σοβαρών γραμμών (βαθμός FWS 3)

σε καθόλου γραμμές (βαθμός FWS 0) την Εβδομάδα 4 βάσει της αξιολόγησης του ερευνητή.

Η βελτίωση των μεσόφρυων γραμμών (βάσει βελτίωσης ≥ 2 βαθμών μείωσης στην κλίμακα FWS κατά τη μέγιστη συνοφρύωση με βάση την αξιολόγηση του συμμετέχοντα και του ερευνητή) ξεκίνησε εντός μιας εβδομάδας μετά την ένεση και έφτασε στο μέγιστο αποτέλεσμα κατά τη δεύτερη εβδομάδα μετά την ένεση. Η διάρκεια του αποτελέσματος μπορεί να θεωρηθεί ότι κυμαίνεται μεταξύ 12 και 16 εβδομάδων (βλ. Σχήμα 1).

BLESS I Letybo BLESS II Εικονικό φάρμακο BLESS I Εικονικό φάρμακο BLESS III Letybo Σύνθετο BLESS II Letybo BLESS III Εικονικό φάρμακο καταληκ τικό σημείο Ποσοστό ανταπόκ ρισης στη θεραπεία ΑΡΧΙΚΗ ΕΒΔΟΜΑΔΑ 2 ΕΒΔΟΜΑΔΑ 4 ΕΒΔΟΜΑΔΑ ΕΒΔΟΜΑΔΑ ΕΒΔΟΜΑΔΑ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ Επίσκεψη κατά τη διάρκεια του κύκλου 1 Σχήμα 1 Χρονική εξέλιξη ποσοστού ανταποκρινόμενων (≥ 2 βαθμοί βελτίωσης στην κλίμακα FWS που απαιτούνται σύμφωνα με την αξιολόγηση τόσο του συμμετέχοντα όσο και του ερευνητή) κατά τη διάρκεια του κύκλου 1 για την ενεργή θεραπεία σε σχέση με την εικονική θεραπεία στις κύριες μελέτες BLESS Θα μπορούσε να καταδειχτεί ότι το ποσοστό των ανταποκρινόμενων με μείωση ≥ 1 βαθμό στην κλίμακα FWS σε ηρεμία ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερο στην ομάδα με Letybo σε σχέση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου: Τέσσερις εβδομάδες μετά την ένεση, οι ερευνητές έκριναν ότι το 63,1%, 59,4% και 61,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Letybo και το 15,4%, 5,7% και 9,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο παρουσίασαν βελτίωση ≥ 1 βαθμό στην κλίμακα FWS σε ηρεμία στις μελέτες BLESS I, BLESS II και BLESS III, αντίστοιχα (η τιμή p για τις διαφορές μεταξύ των θεραπειών ήταν < 0,001 σε όλες τις μελέτες).

Τα μακροπρόθεσμα δεδομένα ανοικτού τύπου για τις επαναλαμβανόμενες δόσεις επιβεβαίωσαν ότι τα ποσοστά ανταπόκρισης μετά τη δεύτερη, τρίτη και τέταρτη θεραπεία με Letybo κατά τη διάρκεια ενός έτους της περιόδου της μελέτης παρέμειναν υψηλά, παρόλο που, βάσει του σχεδιασμού της μελέτης, οι κύκλοι επαναληπτικής θεραπείας περιλάμβαναν κάποιο στατιστικό σφάλμα σχετικά με τη μη ανταπόκριση.

Σύμφωνα με την νέα τροποποιημένη κλίμακα αξιολόγησης της ποιότητας ζωής σχετικά με τις μεσόφρυες γραμμές βάσει της βαθμολογίας Skindex-16, πάνω από το 85% των ασθενών που συμμετείχαν στις μελέτες παρουσίαζε μέτριες ή σοβαρές αρνητικές ψυχολογικές επιπτώσεις από τις μεσόφρυες γραμμές τους κατά την έναρξη της μελέτης, ενώ περίπου το 15% των ασθενών ανέφερε ήπιες επιπτώσεις.

Παρατηρήθηκε σαφής βελτίωση των ψυχολογικών επιπτώσεων στους ασθενείς με Letybo σε σχέση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο, όπως μετρήθηκε από την τροποποιημένη κλίμακα αξιολόγησης της ποιότητας ζωής σχετικά με τις μεσόφρυες γραμμές βάσει της βαθμολογίας Skindex-16.

Καταγράφηκαν γενικά ευνοϊκά αισθητικά αποτελέσματα που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς, καθώς και υψηλά ποσοστά ικανοποίησης από το αποτέλεσμα.

Ασφάλεια Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής θεραπείας στις μελέτες BLESS I, BLESS II και BLESS III, 33 (3,5%) ασθενείς παρουσίασαν ανεπιθύμητα συμβάντα που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας (TEAE), που θεωρήθηκαν ότι σχετίζονται τουλάχιστον δυνητικά με το Letybo και 8 (2,5%)

ασθενείς παρουσίασαν TEAE που θεωρήθηκαν ότι σχετίζονται τουλάχιστον δυνητικά με τη θεραπεία με το εικονικό φάρμακο. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας ανοικτού τύπου, 46 (5,4%) ασθενείς παρουσίασαν TEAE που θεωρήθηκαν ότι σχετίζονται τουλάχιστον δυνητικά με τη θεραπεία με το Letybo (συμπεριλαμβανομένων έως και 3 κύκλων θεραπείας). Κανένα από αυτά τα σχετιζόμενα ανεπιθύμητα συμβάντα δεν θεωρήθηκε σοβαρό. Τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με την υποστηρικτική μελέτη Φάσης 3 HG-11-01 για τις μεσόφρυες γραμμές.

Στις μελέτες BLESS I, BLESS II και BLESS III, ο σχηματισμός αντισωμάτων αξιολογήθηκε πριν από κάθε θεραπεία, στις 4 εβδομάδες μετά από κάθε θεραπεία και κατά την τελική επίσκεψη της μελέτης. Δεν ανιχνεύθηκαν αντισώματα αδρανοποίησης σε κανέναν ασθενή μετά τη χορήγηση του Letybo.

Δεδομένα μετά την κυκλοφορία στην αγορά Τα δεδομένα μετά την κυκλοφορία στην αγορά, συμπεριλαμβανομένων των δεδομένων από μια μετεγκριτική μελέτη για τις μεσόφρυες γραμμές (HG-13-02) σε 815 ασθενείς, συνάδουν με εκείνα που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες.

Ηλικιωμένος πληθυσμός Στις μελέτες BLESS I, BLESS II και BLESS III, συνολικά, 152/1.272 (11,91%) των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών κατά την αξιολόγηση. Κανένας ασθενής δεν ήταν ηλικίας > 75 ετών. Το σύνθετο ποσοστό ανταπόκρισης την εβδομάδα 4 (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) στους ασθενείς που έλαβαν Letybo ήταν χαμηλότερο σε ασθενείς ≥ 65 ετών με 46/118 (39,0%) απ’ ό,τι σε ασθενείς < 65 ετών με 450/839 (53,6%) στις μελέτες BLESS I, BLESS II και BLESS III συνολικά. Δεν υπήρχαν μεγάλες διαφορές στα συνολικά ποσοστά ασθενών με ΤΕΑΕ που θεωρήθηκαν ότι σχετίζονται με την διπλά τυφλή θεραπεία με Letybo και στις 3 μελέτες συνολικά (3,7% και 1,7% σε ασθενείς ηλικίας < 65 ετών και ≥ 65 ετών, αντίστοιχα, όταν λήφθηκαν υπόψη ΤΕΑΕ που σχετίζονται με τη φαρμακευτική αγωγή και/ή τη διαδικασία ένεσης).

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Letybo σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία των ρυτίδων που προκαλούνται από τους μύες (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Δεν αναμένεται παρουσία βοτουλινικής τοξίνης τύπου Α στο περιφερικό αίμα σε μετρήσιμα επίπεδα μετά την ενδομυϊκή ένεση της συνιστώμενης δόσης των 20 μονάδων.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες τοξικότητας για εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες δόσεις με εβδομαδιαίες ή μηνιαίες ενδομυϊκές ενέσεις BoNT/A-DP σε αρουραίους αποκάλυψαν δοσοεξαρτώμενη παράλυση του μυός που ενέθηκε με αποτέλεσμα μειωμένη κίνηση, μειωμένη κατανάλωση τροφής, μειωμένα σωματικά βάρη και μειωμένη κρεατινίνη λόγω μυϊκής ατροφίας, η οποία θεωρείται δευτερογενής ανεπιθύμητη ενέργεια της μυϊκής παράλυσης και της μειωμένης ευκινησίας των ζώων. Δεν παρατηρήθηκαν άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες τοπικές ή συστηματικές επιδράσεις που να έχουν τοξικολογική σημασία σε δόσεις έως 15 U/kg.

Σε μια μελέτη εμβρυονικής/εμβρυϊκής ανάπτυξης με ημερήσιες ενδομυϊκές ενέσεις BoNT/A-DP έως 8 U/kg από την ημέρα 5 έως 16 της κύησης σε κυοφορούντες αρουραίους, κατέστη εμφανής η δοσοεξαρτώμενη μυϊκή παράλυση που οδήγησε σε μυϊκή ατροφία, μειωμένα σωματικά βάρη και σε προσβεβλημένη περιοχή του περινέου στις μητέρες. Εντοπίστηκε καθυστερημένη οστεοποίηση και μειωμένο σωματικό βάρος του εμβρύου (≥20%), αλλά δεν εντοπίστηκαν δυσπλασίες, οι οποίες ερμηνεύτηκαν ως δευτερογενείς συνέπειες της τοξικότητας στις μητέρες σύμφωνα με την εμπειρία που

αποκτήθηκε με άλλα προϊόντα που περιέχουν βοτουλινική τοξίνη τύπου Α. Δεν έχουν αξιολογηθεί οι επιδράσεις στην περιγεννητική/μεταγεννητική ανάπτυξη.

Σε αρουραίους, έχουν παρατηρηθεί διαταραχές της ανδρικής και γυναικείας γονιμότητας με άλλα προϊόντα που περιέχουν βοτουλινική τοξίνη τύπου Α σε υψηλές δόσεις.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιδιοτοξικότητας, αντιγονικότητας, καρκινογένεσης ή γονιμότητας με το BoNT/A-DP.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

ανθρώπινη λευκωματίνη χλωριούχο νάτριο

6.2 Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3 Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο 3 χρόνια.

Ανασυσταμένο διάλυμα Έχει αποδειχθεί ότι οι χημικές και φυσικές ιδιότητες κατά τη χρήση του προϊόντος είναι σταθερές για 24 ώρες στους 2 έως 8 °C.

Από μικροβιολογικής απόψεως, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως, εκτός εάν η μέθοδος ανοίγματος/ανασύστασης/αραίωσης αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιακής μόλυνσης. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε και μεταφέρετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C).

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διάφανο γυάλινο φιαλίδιο 5 ml (ύαλος τύπου 1) με πώμα εισχώρησης (ελαστικό από χλωροβουτύλιο) και σφράγιση ασφαλείας (αλουμινίου).

Οι συσκευασίες περιέχουν 1 φιαλίδιο ή 2 φιαλίδια.

Οι πολυσυσκευασίες περιέχουν 2 φιαλίδια (2 συσκευασίες του 1).

Οι πολυσυσκευασίες περιέχουν 6 φιαλίδια (6 συσκευασίες του 1).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Οι οδηγίες σχετικά με τη χρήση, τον χειρισμό και την απόρριψη πρέπει να τηρούνται αυστηρά.

Η ανασύσταση πρέπει να διενεργείται σύμφωνα με τους κανόνες ορθής πρακτικής, ιδίως σε ό,τι αφορά την ασηψία.

Πρέπει να χρησιμοποιείται ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ως αραιωτικό για την ανασύσταση του Letybo και ο όγκος που πρέπει να προστίθεται είναι 1,25 ml.

Αποτελεί ορθή πρακτική να πραγματοποιείται η ανασύσταση στο περιεχόμενο του φιαλιδίου και η προετοιμασία της σύριγγας πάνω σε χαρτί με πλαστική επένδυση για τη συγκράτηση τυχόν διαρροής. Η αναρρόφηση του ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) πραγματοποιείται με σύριγγα και πρέπει να ενίεται αργά στο φιαλίδιο, για την αποφυγή δημιουργίας αφρού/φυσαλίδων, διαφορετικά η έντονη ανάδευση ενδέχεται να προκαλέσει μετουσίωση. Το φιαλίδιο πρέπει να απορρίπτεται εάν το κενό αέρος δεν επιτρέπει στον διαλύτη να εισέλθει στο φιαλίδιο. Το ανασυσταμένο Letybo είναι ένα διαυγές, άχρωμο διάλυμα πρακτικά απαλλαγμένο από σωματίδια. Πριν από τη χρήση, το φιαλίδιο πρέπει να ελεγχθεί οπτικά για να διασφαλιστεί ότι το προϊόν δεν έχει ξένα σωματίδια.

Το Letybo δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εάν το ανασυσταμένο διάλυμα έχει θολή όψη ή περιέχει σωματίδια.

Τυχόν ενέσιμο διάλυμα που έχει φυλαχθεί για περισσότερο από 24 ώρες πρέπει να απορρίπτεται.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Διαδικασία που πρέπει να ακολουθείται για την ασφαλή απόρριψη των φιαλιδίων, των συρίγγων και των υλικών που χρησιμοποιήθηκαν Για την ασφαλή απόρριψη, το μη ανασυσταθέν Letybo πρέπει να ανασυσταθεί στο φιαλίδιο με μικρή ποσότητα νερού και στη συνέχεια να αποστειρωθεί σε αυτόκαυστο. Τυχόν άδεια φιαλίδια, φιαλίδια που περιέχουν υπόλειμμα διαλύματος, σύριγγες ή υλικό που έχει χυθεί θα πρέπει να αποστειρώνονται σε αυτόκαυστο. Εναλλακτικά, το Letybo που απέμεινε μπορεί να αδρανοποιηθεί με αραιωμένο διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου (0,1 N NaOH) ή με αραιωμένο διάλυμα υποχλωριώδους νατρίου (0,5% ή 1% NaOCl).

Μετά την αδρανοποίηση τα χρησιμοποιημένα φιαλίδια, οι σύριγγες και τα υλικά δεν πρέπει να αδειάζονται και πρέπει να απορρίπτονται σε κατάλληλους περιέκτες και σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Συστάσεις στην περίπτωση ατυχήματος κατά τον χειρισμό της βοτουλινικής τοξίνης

• Τυχόν προϊόν που έχει χυθεί πρέπει να καθαρίζεται: είτε με απορροφητικό υλικό εμποτισμένο σε διάλυμα υποχλωριώδους νατρίου εφόσον πρόκειται για την κόνι, ή με στεγνό, απορροφητικό υλικό εάν πρόκειται για ανασυσταμένο προϊόν.

• Οι επιφάνειες που έρχονται σε επαφή με το προϊόν πρέπει να καθαρίζονται με απορροφητικό υλικό εμποτισμένο σε διάλυμα υποχλωριώδους νατρίου και, στη συνέχεια, να στεγνώνονται.

• Αν ένα φιαλίδιο σπάσει, συλλέξτε προσεκτικά όλα τα γυάλινα μέρη και καθαρίστε το προϊόν όπως περιγράφεται παραπάνω, προσέχοντας να μην κοπείτε.

• Αν το φαρμακευτικό προϊόν έρθει σε επαφή με το δέρμα, πλύνετε την προσβεβλημένη περιοχή με διάλυμα υποχλωριώδους νατρίου και, στη συνέχεια, ξεπλύνετε καλά με άφθονο νερό.

• Αν το φαρμακευτικό προϊόν έρθει σε επαφή με τα μάτια, ξεπλύνετε καλά με άφθονο νερό ή με διάλυμα οφθαλμικών πλύσεων.

• Αν το φαρμακευτικό προϊόν έρθει σε επαφή με τραύμα, κόψιμο ή λύση της συνέχειας του δέρματος, ξεπλύνετε καλά με άφθονο νερό και λάβετε τα κατάλληλα ιατρικά μέτρα ανάλογα με τη δόση που έχει ενεθεί.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

CROMA-PHARMA GmbH Industriezeile 6 2100 Leobendorf Αυστρία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα: 17321/22-02-2023 Κύπρος: M.L.: 023734

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 22/02/2023 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

Κύπρος Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 01/11/2022 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα: 01/12/2025 Κύπρος: 12/02/2026