LETYBO

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία:

Λοιπά περιφερικώς δρώντα μυοχαλαρωτικά Κωδικός ATC: M03A X01

Μηχανισμός δράσης

Η Βοτουλινική τοξίνη τύπου A αποκλείει την περιφερική απελευθέρωση ακετυλοχολίνης στις προσυναπτικές χολινεργικές νευρικές απολήξεις μέσω της αποδόμησης της SNAP-25, μίας πρωτεΐνης η οποία είναι απαραίτητη για την επιτυχημένη προσκόλληση και απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης από τα κυστίδια που ανευρίσκονται εντός των νευρικών απολήξεων.

Φαρμακοδυναμική δράση

Μετά την ένεση, παρατηρείται μία αρχική ταχεία δέσμευση υψηλής συγγένειας της τοξίνης σε ειδικούς υποδοχείς στις κυτταρικές επιφάνειες. Αυτή ακολουθείται από μεταφορά της τοξίνης δια μέσου της κυτταροπλασματικής μεμβράνης με επαγόμενη από τον υποδοχέα ενδοκυττάρωση. Τελικά, η τοξίνη απελευθερώνεται στην κυτοσόλη. Αυτή η τελευταία διεργασία συνοδεύεται από προοδευτική αναστολή της απελευθέρωσης της ακετυλοχολίνης. Τα κλινικά σημεία καθίστανται έκδηλα εντός 2-3 ημερών, με το μέγιστο αποτέλεσμα να παρατηρείται μέσα σε 5-6 εβδομάδες από την ένεση. Κλινικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι το Botulinum Toxin μειώνει τον πόνο και την νευρογενή φλεγμονή και αυξάνει τις ουδούς θερμικού πόνου στο δέρμα σε ένα επαγόμενο από καψαϊκίνη τρίδυμο μοντέλο ευαισθητοποίησης.

Η ανάνηψη μετά από ενδομυϊκή ένεση παρατηρείται υπό φυσιολογικές συνθήκες, μέσα σε 12 εβδομάδες από την ένεση καθώς εκφύονται νευρικές απολήξεις και επανασυνδέονται με τις τελικές απολήξεις. Μετά από ενδοδερμική ένεση, όπου ο στόχος είναι οι εξωκρινείς ιδρωτοποιοί αδένες, το αποτέλεσμα διήρκησε κατά μέσο όρο 7.5 μήνες μετά την πρώτη έγχυση σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 50 Μονάδες σε κάθε μασχάλη. Ωστόσο, στο 27.5% των ασθενών το αποτέλεσμα διατηρήθηκε για 1 χρόνο ή περισσότερο. Η ανάνηψη των συμπαθητικών νευρικών απολήξεων που νευρώνουν τους ιδρωτοποιούς αδένες μετά από ενδοδερμική έγχυση με Botulinum Toxin δεν έχει μελετηθεί.

Μετά από χορήγηση έγχυσης στον εξωστήρα, το Botulinum Toxin επηρεάζει τις απαγωγές οδούς της δραστηριότητας του εξωστήρα μέσω αναστολής της απελευθέρωσης της ακετυλοχολίνης. Επιπλέον, το Botulinum Toxin μπορεί να αναστείλει τους προσαγωγούς νευροδιαβιβαστές και τις αισθητικές οδούς.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

Εστιακή σπαστικότητα κάτω άκρων, που σχετίζεται με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

Διεξήχθη μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική κλινική μελέτη Φάσης 3 σε ενήλικες που υπέστησαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και παρουσίασαν σπαστικότητα κάτω άκρων συγκεκριμένα στον αστράγαλο. Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 120 ασθενείς για λήψη Botulinum Toxin (n=58) (συνολική δόση 300 Μονάδων) ή εικονικού φαρμάκου (n=62). Η μελέτη αυτή διεξήχθη αποκλειστικά σε Ιάπωνες ασθενείς με Τροποποιημένη Κλίμακα Ashworth (MAS) ≥3 οι οποίοι βρίσκονταν στα περίπου 6,5 χρόνια μετά το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στο πρωτεύον τελικό σημείο για τη συνολική αλλαγή από την αρχική κατάσταση (baseline) έως την εβδομάδα 12 στη βαθμολογία αστραγάλου κατά MAS, η οποία υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας την προσέγγιση της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC). Παρατηρήθηκαν, επίσης, σημαντικές βελτιώσεις συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στη μέση αλλαγή από την αρχική κατάσταση της βαθμολογίας αστραγάλου κατά MAS σε μεμονωμένες επισκέψεις μετά τη θεραπεία στις εβδομάδες 4, 6, και 8. Η αναλογία των αποκρινόμενων (ασθενείς με βελτίωση τουλάχιστον 1 βαθμό) ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερη σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε αυτές τις επισκέψεις.

Η θεραπεία με Botulinum Toxin σχετίστηκε επίσης με μια σημαντική βελτίωση στην καθολική κλινική εντύπωση (CGI) του ερευνητή για τη λειτουργική ανικανότητα (δευτερεύον τελικό σημείο, χωρίς προσαρμογή πολυπλοκότητας) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρξε κλινικά σημαντική βελτίωση στη λειτουργία όπως μετρήθηκε από την Κλίμακα Βαθμολογίας Ιατρού (PRS) και την ταχύτητα βάδισης.

Τα αποτελέσματα από τη μελέτη φάσης 3 παρουσιάζονται παρακάτω:

*Ασθενείς με βελτίωση τουλάχιστον 1 βαθμό από την αρχική κατάσταση στη βαθμολογία κατά MAS

Παρατηρήθηκαν σταθερές αποκρίσεις μετά την επαναληπτική θεραπεία.

Χρόνια ημικρανία

Το Botulinum Toxin αναστέλλει την απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών που σχετίζονται με τη γένεση του πόνου. Ο μηχανισμός της δράσης του Botulinum Toxin για την συμπτωματική ανακούφιση της χρόνιας ημικρανίας δεν έχει τεκμηριωθεί πλήρως. Προ-κλινικές και κλινικές φαρμακοδυναμικές μελέτες υποδηλώνουν ότι το Botulinum Toxin καταστέλλει την περιφερική ευαισθητοποίηση, ως εκ τούτου πιθανόν επίσης είναι να αναστέλλει και την κεντρική ευαισθητοποίηση.

Τα κύρια αποτελέσματα που επιτεύχθηκαν από την συγκεντρωτική ανάλυση της αποτελεσματικότητας μετά από δυο θεραπείες Botulinum Toxin που χορηγήθηκαν σε διάστημα 12-εβδομάδων από 2 κλινικές δοκιμές φάσης 3 σε ασθενείς με χρόνια ημικρανία, οι οποίοι κατά τη διάρκεια αρχικής περιόδου είχαν τουλάχιστον 4 επεισόδια και ≥ 15 των ημερών κεφαλαλγίας (με τουλάχιστον 4 ώρες συνεχούς κεφαλαλγίας) με τουλάχιστον 50% των ημερών κεφαλαλγίας να είναι ημέρες ημικρανίας/πιθανών ημικρανίας, φαίνονται στον παρακάτω πίνακα:

Αν και οι μελέτες δεν είχαν την ισχύ για να δείξουν διαφορές στις υποομάδες, η επίδραση της θεραπείας εμφανίστηκε μικρότερη στην ομάδα των αρρένων ασθενών (Α=188) και μη-Καυκάσιων (Α=137) σε σχέση με το σύνολο του πληθυσμού της μελέτης.

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΟΥΡΟΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΗΣ:

Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη

Διεξήχθησαν δύο διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, 24 εβδομάδων κλινικές μελέτες Φάσης 3 σε ασθενείς με υπερδραστήρια ουροδόχο κύστη με συμπτώματα ακράτειας ούρων, επιτακτικής και συχνής ούρησης. Συνολικά 1105 ασθενείς των οποίων τα συμπτώματα δεν αντιμετωπίστηκαν επαρκώς με τουλάχιστον έναν αντιχολινεργικό παράγοντα (ανεπαρκής ανταπόκριση ή μη ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες) τυχαιοποιήθηκαν για λήψη είτε 100 Μονάδων Botulinum Toxin (n=557), είτε εικονικού φαρμάκου (n=548).

Και στις δύο μελέτες, παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις για το Botulinum Toxin (100 Μονάδες) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην μεταβολή από την αρχική κατάσταση (baseline) ως προς την ημερήσια συχνότητα επεισοδίων ακράτειας ούρων, κατά το κύριο χρονικό σημείο στην εβδομάδα 12, (η αρχική κατάσταση ήταν 5.49 για το Botulinum Toxin και 5.39 για το εικονικό φάρμακο) συμπεριλαμβανομένου του ποσοστού ασθενών χωρίς ακράτεια. Χρησιμοποιώντας την Κλίμακα Θεραπευτικού Οφέλους (Treatment Benefit Scale), το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν θετική απόκριση στην αγωγή (η κατάστασή τους «βελτιώθηκε πολύ» ή «βελτιώθηκε») ήταν σημαντικά υψηλότερο στην ομάδα του Botulinum Toxin σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου και στις δύο μελέτες. Παρατηρήθηκαν επίσης σημαντικές βελτιώσεις σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην ημερήσια συχνότητα επεισοδίων ούρησης, επιτακτικής ούρησης και νυκτουρίας. Ο όγκος της κένωσης ανά ούρηση ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερος. Σημαντικές βελτιώσεις για όλα τα συμπτώματα της υπερδραστήριας ουροδόχου κύστης παρατηρήθηκαν από την εβδομάδα 2.

Η θεραπεία με Botulinum Toxin σχετίστηκε με σημαντικές βελτιώσεις έναντι του εικονικού φαρμάκου στην σχετική με την υγεία ποιότητα ζωής, όπως μετρήθηκε με βάση το ειδικό για την ακράτεια ερωτηματολόγιο ποιότητας ζωής (I-QOL) (συμπεριλαμβανομένης της συμπεριφοράς αποφυγής και περιοριστικής συμπεριφοράς, του ψυχοκοινωνικού αντίκτυπου και του αισθήματος κοινωνικής αμηχανίας) και το ερωτηματολόγιο υγείας «King’s Health Questionnaire (KHQ)» (συμπεριλαμβανομένης της επίδρασης της ακράτειας, των περιορισμών ρόλων, των κοινωνικών περιορισμών, των φυσικών περιορισμών, των προσωπικών σχέσεων, των συναισθημάτων, του ύπνου/ενέργειας και των μέτρων σοβαρότητας/ανοχής).

Δεν παρατηρήθηκε συνολική διαφορά στην αποτελεσματικότητα μετά τη θεραπεία με Botulinum Toxin μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών σε σύγκριση με ασθενείς < 65 ετών.

Τα αποτελέσματα των συγκεντρωτικών βασικών μελετών παρουσιάζονται παρακάτω:

• Το ποσοστό ασθενών χωρίς ακράτεια την εβδομάδα 12 ήταν 27.1% για την ομάδα Botulinum Toxin και 8.4% για την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Τα ποσοστά που πέτυχαν τουλάχιστον 75% και 50% μείωση επεισοδίων ακράτειας ούρων από την αρχική κατάσταση (baseline) ήταν 46.0% και 60.5% στην ομάδα του Botulinum Toxin συγκρινόμενη με 17.7% και 31.0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου αντίστοιχα.

Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης μετά τη θεραπεία με Botulinum Toxin, με βάση το αίτημα των ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, ήταν 166 ημέρες (~24 εβδομάδες). Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης, με βάση το αίτημα των ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, σε ασθενείς που συνέχισαν την ανοιχτή μελέτη επέκτασης και έλαβαν θεραπεία μόνο με Botulinum Toxin 100 Μονάδων (Ν=438), ήταν 212 ημέρες (~30 εβδομάδες).

Αν και μόνο περιορισμένος αριθμός ασθενών ηλικίας <40 ετών (n=88, 8.0%), μη Καυκάσιοι (n=101, 9.1%) και άντρες (n=135, 12.2%) μελετήθηκαν σε δύο κλινικές μελέτες Φάσης 3, τα δεδομένα αυτών των υποομάδων υποστηρίζουν ένα θετικό θεραπευτικό αποτέλεσμα. Παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, κατακράτησης ούρων, υπολειπόμενου όγκου ούρων και συχνουρίας στους άντρες συγκρινόμενη με αυτή στις γυναίκες.

Τα αποτελέσματα για τα συν-κύρια καταληκτικά σημεία στους άντρες παρουσιάζονται παρακάτω:

Ένα σύνολο 839 ασθενών αξιολογήθηκαν σε μια μακράς διάρκειας ανοιχτή μελέτη επέκτασης (n=758 γυναίκες, n=81, άνδρες). Για όλα τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, οι ασθενείς παρουσίασαν σταθερή απόκριση σε επαναλαμβανόμενες θεραπείες. Στην υποομάδα 345 ασθενών (n=316 γυναίκες, n=29 άνδρες), οι οποίοι έφτασαν στην εβδομάδα 12 του τρίτου κύκλου θεραπείας, οι μέσες μειώσεις στην ημερήσια συχνότητα ακράτειας ούρων ήταν -3.07, -3.49, -3.49 επεισόδια την εβδομάδα 12, μετά την πρώτη, δεύτερη, και τρίτη θεραπεία 100 Μονάδων Botulinum Toxin, αντίστοιχα. Τα αντίστοιχα ποσοστά των ασθενών με θετική απόκριση στη θεραπεία στην Κλίμακα Θεραπευτικού Οφέλους ήταν 63,6%, 76,9%, και 77,3%, αντίστοιχα.

Στις βασικές μελέτες, κανένας από τους 615 ασθενείς των οποίων αναλύθηκαν δείγματα, δεν ανέπτυξε εξουδετερωτικά αντισώματα. Σε ασθενείς των οποίων αναλύθηκαν τα δείγματα από την βασική φάση 3 και τις ανοιχτές μελέτες επέκτασης, αναπτύχθηκαν εξουδετερωτικά αντισώματα σε 0 από τους 954 ασθενείς (0,0%) ενώ λάμβαναν Botulinum Toxin 100 Μονάδων και 3 από τους 260 ασθενείς (1,2%) μετά την επακόλουθη λήψη τουλάχιστον μιας δόσης 150 Μονάδων. Ένας από αυτούς τους τρεις ασθενείς συνέχισε να έχει κλινικό όφελος. Σε σύγκριση με το συνολικό πληθυσμό σε θεραπεία με Botulinum Toxin, οι ασθενείς που ανέπτυξαν εξουδετερωτικά αντισώματα, είχαν γενικά μικρότερη διάρκεια απόκρισης και κατά συνέπεια, έλαβαν πιο συχνά θεραπείες (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ακράτεια ούρων λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα

Βασικές κλινικές δοκιμές Φάσης 3

Διεξήχθησαν δύο διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές κλινικές μελέτες Φάσης 3 σε ασθενείς με ακράτεια ούρων λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα, οι οποίοι είτε ουρούσαν αυτόματα είτε χρησιμοποιούσαν καθετηριασμό. Στη μελέτη εντάχθηκαν συνολικά 691 ασθενείς με κάκωση νωτιαίου μυελού ή σκλήρυνση κατά πλάκας, που δεν αντιμετωπίστηκαν επαρκώς με τουλάχιστον έναν αντιχολινεργικό παράγοντα. Αυτοί οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για λήψη είτε 200 Μονάδων Botulinum Toxin (n=227), είτε 300 Μονάδων Botulinum Toxin (n=223), είτε εικονικού φαρμάκου (n=241).

Και στις δύο μελέτες φάσης 3, παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις υπέρ του Botulinum Toxin (200 Μονάδων και 300 Μονάδων) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας της διαφοράς από την αρχική κατάσταση (baseline) ως προς την εβδομαδιαία συχνότητα επεισοδίων ακράτειας, κατά το κύριο χρονικό σημείο αποτελεσματικότητας στην εβδομάδα 6, συμπεριλαμβανομένου του ποσοστού ασθενών χωρίς ακράτεια. Παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στις ουροδυναμικές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένης της αύξησης της μέγιστης κυστεομετρικής χωρητικότητας και της μείωσης της μέγιστης πίεσης εξωστήρα κατά τη διάρκεια της πρώτης ακούσιας συστολής του εξωστήρα. Παρατηρήθηκαν επίσης σημαντικές βελτιώσεις, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, στις ειδικές για την ακράτεια βαθμολογίες της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής που ανέφεραν οι ασθενείς, όπως μετρήθηκαν με βάση το I-QOL (συμπεριλαμβανομένης της αποφυγής - περιοριστικής συμπεριφοράς, του ψυχοκοινωνικού αντίκτυπου και του αισθήματος κοινωνικής αμηχανίας).

Δεν καταδείχθηκε πρόσθετο όφελος από τη λήψη 300 Μονάδων Botulinum Toxin έναντι των 200 Μονάδων, ενώ με τις 200 Μονάδες Botulinum Toxin παρατηρήθηκε ευνοϊκότερο προφίλ ασφαλείας.

Τα αποτελέσματα των συγκεντρωτικών βασικών μελετών παρουσιάζονται παρακάτω:

• Το ποσοστό ασθενών χωρίς ακράτεια σε όλη τη διάρκεια της εβδομάδας 6 ήταν 37% για την ομάδα 200 Μονάδων Botulinum Toxin και 9% για την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Τα ποσοστά που πέτυχαν τουλάχιστον 75% μείωση επεισοδίων ακράτειας από την αρχική κατάσταση (baseline) ήταν 63% και 24% αντίστοιχα. Τα ποσοστά που πέτυχαν τουλάχιστον 50% μείωση από την αρχική κατάσταση ήταν 76% και 39% αντίστοιχα.

Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης στις δύο βασικές μελέτες, με βάση το αίτημα των ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, ήταν 256-295 ημέρες (36-42 εβδομάδες) για την ομάδα δόσης 200 Μονάδων σε σύγκριση με 92 ημέρες (13 εβδομάδες) για την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης, με βάση το αίτημα των ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, σε ασθενείς που συνέχισαν την ανοιχτή μελέτη επέκτασης και έλαβαν θεραπεία μόνο με Botulinum Toxin 200 Μονάδων (Ν=174), ήταν 253 ημέρες (~36 εβδομάδες).

Για όλα τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, οι ασθενείς εμφάνισαν σταθερή ανταπόκριση με την επαναληπτική θεραπεία.

Στις βασικές μελέτες, κανένας από τους 475 ασθενείς με νευρογενή υπερδραστηριότητα του εξωστήρα, των οποίων αναλύθηκαν δείγματα, δεν ανέπτυξε εξουδετερωτικά αντισώματα. Σε ασθενείς των οποίων αναλύθηκαν τα δείγματα στο πρόγραμμα ανάπτυξης του φαρμάκου (συμπεριλαμβανομένης και της ανοιχτής μελέτης επέκτασης), αναπτύχθηκαν εξουδετερωτικά αντισώματα σε 3 από τους 300 ασθενείς (1,0%) ενώ λάμβαναν μόνο δόσεις Botulinum Toxin 200 Μονάδων και 5 από τους 258 ασθενείς (1,9%) μετά την λήψη τουλάχιστον μιας δόσης 300 Μονάδων. Τέσσερις από αυτούς τους οκτώ ασθενείς συνέχισαν να έχουν κλινικό όφελος. Σε σύγκριση με το συνολικό πληθυσμό σε θεραπεία με Botulinum Toxin, οι ασθενείς που ανέπτυξαν εξουδετερωτικά αντισώματα, είχαν γενικά μικρότερη διάρκεια απόκρισης και κατά συνέπεια, έλαβαν πιο συχνά θεραπείες (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Μετεγκριτική Μελέτη

Μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή μετεγκριτική μελέτη, διεξήχθη σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ, MS) με ακράτεια ούρων λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα οι οποίοι δεν είχαν ρυθμιστεί επαρκώς με τουλάχιστον ένα αντιχολινεργικό παράγοντα και δεν είχαν υποβληθεί σε καθετηριασμό κατά την αρχική κατάσταση (baseline). Αυτοί οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για λήψη είτε 100 Μονάδων Botulinum Toxin (n=66) είτε εικονικού φαρμάκου (n=78).

Παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις υπέρ του Botulinum Toxin (100 Μονάδες) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας της διαφοράς από την αρχική κατάσταση (baseline) ως προς την ημερήσια συχνότητα επεισοδίων ακράτειας, κατά το κύριο χρονικό σημείο αποτελεσματικότητας στην εβδομάδα 6, συμπεριλαμβανομένου του ποσοστού ασθενών χωρίς ακράτεια. Παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στις ουροδυναμικές παραμέτρους, και το ειδικό για την ακράτεια ερωτηματολόγιο ποιότητας ζωής (I-QOL), συμπεριλαμβανομένης της αποφυγής - περιοριστικής συμπεριφοράς, του ψυχοκοινωνικού αντίκτυπου και του αισθήματος κοινωνικής αμηχανίας).

Τα αποτελέσματα της μετεγκριτικής μελέτης παρουσιάζονται παρακάτω:

• Το ποσοστό ασθενών χωρίς ακράτεια σε όλη τη διάρκεια της εβδομάδας 6 ήταν 53% (ομάδα 100 Μονάδων Botulinum Toxin) και 10,3% για την ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης στις δύο βασικές μελέτες, με βάση το αίτημα των ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, ήταν 362 ημέρες (~52 εβδομάδες) για το Botulinum Toxin των 100 Μονάδων σε σύγκριση με 88 ημέρες (~13 εβδομάδες) για την ομάδα εικονικού φαρμάκου.

ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΤΟΥ ΔΕΡΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΕΞΑΡΤΗΜΑΤΩΝ ΤΟΥ

Πρωτοπαθής μασχαλιαία υπεριδρωσία

Μια διπλή-τυφλή, πολυκεντρική μελέτη διενεργήθηκε σε ασθενείς με επιμένουσα αμφοτερόπλευρη πρωτοπαθή μασχαλιαία υπεριδρωσία, καθοριζόμενη ως έχουσα ως τιμή έναρξης με βάση σταθμιστική μέτρηση, την αυτόματη παραγωγή 50mg τουλάχιστον ιδρώτα, σε κάθε μασχάλη, για πάνω από 5 λεπτά, σε θερμοκρασία δωματίου, σε ηρεμία. Τριακόσιοι είκοσι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε 50 Μονάδες Botulinum Toxin (n=242) είτε placebo (n=78). Ως ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία ορίστηκαν οι ασθενείς που έδειξαν 50% τουλάχιστον μείωση της μασχαλιαίας εφίδρωσης από την τιμή έναρξης. Στο κύριο σημείο μέτρησης, την 4η εβδομάδα μετά την έγχυση, το ποσοστό απόκρισης στην ομάδα του Botulinum Toxin ήταν 93,8% συγκρινόμενο με 35,9% στην ομάδα του placebo (p<0.001). Το ποσοστό των αποκρινόμενων στη θεραπεία με Botulinum Toxin ασθενών, μεταξύ των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με Botulinum Toxin εξακολούθησε να είναι σημαντικά υψηλότερο (p<0.001) από τους ασθενείς σε θεραπεία με placebo σε όλα τα μετά τη θεραπευτική αγωγή σημεία μέτρησης, για έως και 16 εβδομάδες.

Σε μια επακόλουθη ανοικτή μελέτη, συμμετείχαν 207 επιλεγμένοι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν μέχρι 3 θεραπευτικές αγωγές με Botulinum Toxin. Συνολικά, 174 ασθενείς ολοκλήρωσαν πλήρως τις δύο συνδυασμένες μελέτες 16-μηνης διάρκειας (4-μηνη διπλή-τυφλή και σε συνέχεια 12-μηνη ανοικτή). Η συχνότητα της κλινικής απόκρισης την 16η εβδομάδα μετά την πρώτη (n=287), τη δεύτερη (n=123) και την τρίτη (n=30) θεραπευτική αγωγή ήταν 85,0%, 86,2% και 80% αντίστοιχα. Η μέση διάρκεια του αποτελέσματος βασιζόμενη στο συνδυασμό της εφ΄ άπαξ δόσης και της συνεχιζόμενης ανοικτής μελέτης ήταν 7,5 μήνες μετά την πρώτη θεραπευτική αγωγή, ωστόσο στο 27,5% των ασθενών η διάρκεια του αποτελέσματος ήταν 1 έτος ή μεγαλύτερη.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία κλινικών δοκιμών από τη χρήση του Botulinum Toxin στην πρωτοπαθή μασχαλιαία υπεριδρωσία σε παιδιά ηλικίας 12 έως 18 ετών. Μια απλή, διάρκειας ενός έτους, τυχαιοποιημένη, επαναλαμβανόμενης δόσης μελέτη ασφάλειας, πραγματοποιήθηκε σε Αμερικανούς παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών (n=144) με σοβαρή πρωτοπαθή μασχαλιαία υπεριδρωσία. Οι συμμετέχοντες ήταν κυρίως θήλεις (86.1%) και Καυκάσιοι (82.6%). Στους συμμετέχοντες χορηγήθηκε δόση 50 Μονάδων ανά μασχάλη, με συνολική δόση 100 Μονάδες ανά ασθενή ανά θεραπεία. Ωστόσο καμία μελέτη εύρεσης δόσης δεν έχει διεξαχθεί σε εφήβους, επομένως δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια Botulinum Toxin σε αυτή την ομάδα δεν έχει τελικά τεκμηριωθεί.

Γενικά χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας:

Μελέτες κατανομής σε αρουραίους υποδεικνύουν βραδεία διάχυση του συμπλόκου της νευροτοξίνης I-botulinum A στο γαστροκνήμιο μυ μετά την ένεση, η οποία ακολουθείται από ταχύ συστηματικό μεταβολισμό και αποβολή από τα ούρα. Το ποσό του ραδιοσημασμένου υλικού στο μυ μειώθηκε κατά ημίσεια ζωή περίπου 10 ωρών. Στο σημείο της ένεσης, η ραδιενέργεια ήταν δεσμευμένη σε μεγάλα μόρια πρωτεΐνης, ενώ στο πλάσμα δεσμεύτηκε σε μικρά μόρια, γεγονός που υποδεικνύει ταχύ συστηματικό μεταβολισμό του υποστρώματος. Μέσα σε 24 ώρες από τη χορήγηση, το 60% της ραδιενέργειας αποβλήθηκε από τα ούρα. Η τοξίνη πιθανώς μεταβολίζεται από πρωτεάσες και τα μοριακά προϊόντα αποικοδόμησης ανακυκλώνονται μέσω φυσιολογικών μεταβολικών οδών.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλασικές μελέτες απορρόφησης, κατανομής, βιομετασχηματισμού και εξάλειψης της δραστικής ουσίας λόγω της φύσης του προϊόντος.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς:

Πιστεύεται ότι λαμβάνει χώρα μικρή συστηματική κατανομή των θεραπευτικών δόσεων του Botulinum Toxin. Από κλινικές μελέτες με χρήση ηλεκτρομυογραφικών τεχνικών μονής ίνας αποδεικνύεται αυξημένη ηλεκτροφυσιολογική νευρομυϊκή δραστηριότητα σε απομακρυσμένους μύες από το σημείο της ένεσης, που δεν συνοδεύεται από οποιαδήποτε κλινικά σημεία ή συμπτώματα.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά περιφερικώς δρώντα μυοχαλαρωτικά Κωδικός ATC: M03A X01 ### Μηχανισμός δράσης Η Βοτουλινική τοξίνη τύπου A αποκλείει την περιφερική απελευθέρωση ακετυλοχολίνης στις προσυναπτικές χολινεργικές νευρικές απολήξεις μέσω…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά περιφερικώς δρώντα μυοχαλαρωτικά Κωδικός ATC: M03A X01 ### Μηχανισμός δράσης Η Βοτουλινική τοξίνη τύπου A αποκλείει την περιφερική απελευθέρωση ακετυλοχολίνης στις προσυναπτικές χολινεργικές νευρικές απολήξεις μέσω…

Γενικά χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας: Μελέτες κατανομής σε αρουραίους υποδεικνύουν βραδεία διάχυση του συμπλόκου της νευροτοξίνης I-botulinum A στο γαστροκνήμιο μυ μετά την ένεση, η οποία ακολουθείται από ταχύ συστηματικό μεταβολισμό και αποβολή…