1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan 75 mg/18,75 mg/200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan 100 mg/25 mg/200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan 125 mg/31,25 mg/200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan 150 mg/37,5 mg/200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan 200 mg/50 mg/200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 50 mg λεβοντόπας, 12,5 mg άνυδρης καρβιντόπας (ως 13,5 mg μονοϋδρικής καρβιντόπας) και 200 mg εντακαπόνης.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 75 mg λεβοντόπας, 18,75 mg άνυδρης καρβιντόπας (ως 20,24 mg μονοϋδρικής καρβιντόπας) και 200 mg εντακαπόνης.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 100 mg λεβοντόπας, 25 mg άνυδρης καρβιντόπας (ως 27 mg μονοϋδρικής καρβιντόπας) και 200 mg εντακαπόνης.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 125 mg λεβοντόπας, 31,25 mg άνυδρης καρβιντόπας (ως 33,74 mg μονοϋδρικής καρβιντόπας) και 200 mg εντακαπόνης.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 150 mg λεβοντόπας, 37,5 mg άνυδρης καρβιντόπας (ως 40,48 mg μονοϋδρικής καρβιντόπας) και 200 mg εντακαπόνης.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 200 mg λεβοντόπας, 50 mg άνυδρης καρβιντόπας (ως 54 mg μονοϋδρικής καρβιντόπας) και 200 mg εντακαπόνης.
Έκδοχο με γνωστή δράση:
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 50 mg λεβοντόπας/12,5 mg άνυδρης καρβιντόπας/200 mg εντακαπόνης περιέχει 112 mg λακτόζης μονοϋδρικής.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 75 mg λεβοντόπας/18,75 mg άνυδρης καρβιντόπας/200 mg εντακαπόνης περιέχει 124 mg λακτόζης μονοϋδρικής.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 100 mg λεβοντόπας/25 mg άνυδρης καρβιντόπας/200 mg εντακαπόνης περιέχει 139 mg λακτόζης μονοϋδρικής.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 125 mg λεβοντόπας/31,25 mg άνυδρης καρβιντόπας/200 mg εντακαπόνης περιέχει 152 mg λακτόζης μονοϋδρικής.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 150 mg λεβοντόπας/37,5 mg άνυδρης καρβιντόπας/200 mg εντακαπόνης περιέχει 166 mg λακτόζης μονοϋδρικής.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 200 mg λεβοντόπας/50 mg άνυδρης καρβιντόπας/200 mg εντακαπόνης περιέχει 194 mg λακτόζης μονοϋδρικής.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 50 mg λεβοντόπα/12,5 mg άνυδρη καρβιντόπα/200 mg εντακαπόνη: Καφέ-κόκκινου χρώματος, στρογγυλού σχήματος, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, το οποίο φέρει εντύπωμα ‘50’ στην μία πλευρά του και είναι κενό στην άλλη όψη του. Διάμετρος: 11,1 mm.
75 mg λεβοντόπα/18,75 mg άνυδρη καρβιντόπα/200 mg εντακαπόνη: Ανοιχτού καφέ-κόκκινου χρώματος, με ωοειδές σχήμα, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, το οποίο φέρει εντύπωμα ‘75’ στην μία πλευρά του και είναι κενό στην άλλη όψη του. Μέγεθος: 14,1 mm x 8,2 mm.
100 mg λεβοντόπα/25 mg άνυδρη καρβιντόπα/200 mg εντακαπόνη: Καφέ-κόκκινου χρώματος, με ωοειδές σχήμα, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, το οποίο φέρει εντύπωμα ‘100’ στην μία πλευρά του και είναι κενό στην άλλη όψη του. Μέγεθος: 16,6 mm x 7,8 mm.
125 mg λεβοντόπα/31,25 mg άνυδρη καρβιντόπα/200 mg εντακαπόνη: Ανοιχτού καφέ-κόκκινου χρώματος, με ωοειδές σχήμα, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, το οποίο φέρει εντύπωμα ‘125’ στην μία πλευρά του και είναι κενό στην άλλη όψη του. Μέγεθος: 14,3 mm x 9,4 mm.
150 mg λεβοντόπα/37,5 mg άνυδρη καρβιντόπα/200 mg εντακαπόνη: Καφέ-κόκκινου χρώματος, με ωοειδές σχήμα, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, το οποίο φέρει εντύπωμα ‘150’ στην μία πλευρά του και είναι κενό στην άλλη όψη του. Μέγεθος: 14,6 mm x 9,7 mm.
200 mg λεβοντόπα/50 mg άνυδρη καρβιντόπα/200 mg εντακαπόνη: Σκούρου καφέ-κόκκινου χρώματος, με ωοειδές σχήμα, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, το οποίο φέρει εντύπωμα ‘200’ στην μία πλευρά του και είναι κενό στην άλλη όψη του. Μέγεθος: 17,3 mm x 8,1 mm.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με νόσο του Parkinson και κινητικές διακυμάνσεις στο τέλος της δόσης που δεν έχουν σταθεροποιηθεί με θεραπεία λεβοντόπας/αναστολέα της ντόπας αποκαρβοξυλάσης (levodopa/dopa decarboxylase - DDC).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία Η βέλτιστη ημερήσια δόση πρέπει να καθορίζεται με προσεκτική τιτλοποίηση της λεβοντόπας σε κάθε ασθενή. Η ημερήσια δόση πρέπει να βελτιστοποιείται κατά προτίμηση χρησιμοποιώντας μία από τις έξι διαθέσιμες περιεκτικότητες δισκίων:
(50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg ή 200 mg/50 mg/200 mg λεβοντόπας/καρβιντόπας/εντακαπόνης).
Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς ώστε να λαμβάνουν μόνο ένα δισκίο Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan ανά χορήγηση δόσης. Ασθενείς που λαμβάνουν λιγότερο από 70-100 mg καρβιντόπας την ημέρα είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν ναυτία και έμετο. Παρότι η εμπειρία με συνολική ημερήσια δόση μεγαλύτερη από 200 mg καρβιντόπας είναι περιορισμένη, η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση εντακαπόνης είναι 2.000 mg και επομένως, η μέγιστη δόση είναι 10 δισκία την ημέρα για τις περιεκτικότητες του Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg και 150 mg/37,5 mg/200 mg. Δέκα δισκία Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan 150 mg/37,5 mg/200 mg ισοδυναμούν με 375 mg καρβιντόπας την ημέρα. Σύμφωνα με αυτή την ημερήσια δόση καρβιντόπας, η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση του Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan 200 mg/50 mg/200 mg είναι 7 δισκία την ημέρα.
Συνήθως, το Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς, οι οποίοι επί του παρόντος λαμβάνουν θεραπεία με αντίστοιχες δόσεις λεβοντόπας/αναστολέα DDC και εντακαπόνης τυπικής απελευθέρωσης.
Πώς να μεταβούν ασθενείς που λαμβάνουν ιδιοσκευάσματα λεβοντόπας/αναστολέα DDC (καρβιντόπα ή βενσεραζίδη) και δισκία εντακαπόνης σε Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan α) Ασθενείς, οι οποίοι επί του παρόντος λαμβάνουν θεραπεία με εντακαπόνη και λεβοντόπα/καρβιντόπα τυπικής απελευθέρωσης σε δόσεις ίσες με την περιεκτικότητα των δισκίων του Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan, μπορούν να μεταβαίνουν άμεσα στα αντίστοιχα δισκία Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan. Για παράδειγμα, ένας ασθενής που λαμβάνει ένα δισκίο λεβοντόπας/καρβιντόπας των 50 mg/12,5 mg με ένα δισκίο εντακαπόνης των 200 mg τέσσερις φορές ημερησίως, μπορεί να πάρει ένα δισκίο Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan των 50 mg/12,5 mg/200 mg τέσσερις φορές ημερησίως αντί των συνήθων δόσεων λεβοντόπας/καρβιντόπας και εντακαπόνης.
β) Όταν γίνεται έναρξη θεραπείας με Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan σε ασθενείς που επί του παρόντος λαμβάνουν θεραπεία με εντακαπόνη και λεβοντόπα/καρβιντόπα σε δόσεις που δεν είναι ίσες με τα δισκία Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg (ή 75 mg/18,75 mg/200 mg ή 100 mg/25 mg/200 mg ή 125 mg/31,25 mg/200 mg ή 150 mg/37,5 mg/200 mg ή 200 mg/50 mg/200 mg), η δοσολογία του Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan πρέπει να τιτλοποιείται προσεκτικά για τη βέλτιστη κλινική απόκριση. Κατά την έναρξη, το Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan πρέπει να ρυθμίζεται ώστε να αντιστοιχεί όσο το δυνατόν περισσότερο στη συνολική ημερήσια δόση λεβοντόπας που χρησιμοποιείται επί του παρόντος.
γ) Όταν γίνεται έναρξη του Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan σε ασθενείς που επί του παρόντος λαμβάνουν θεραπεία με εντακαπόνη και λεβοντόπα/βενσεραζίδη σε σκεύασμα τυπικής απελευθέρωσης, θα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση λεβοντόπας/βενσεραζίδης το προηγούμενο βράδυ, και θα πρέπει να αρχίζει το Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan το επόμενο πρωί. Η δόση έναρξης του Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan θα πρέπει να παρέχει είτε την ίδια ποσότητα λεβοντόπας είτε ελαφρώς μεγαλύτερη (5-10%).
Πώς να μεταβούν ασθενείς που επί του παρόντος δεν λαμβάνουν θεραπεία με εντακαπόνη σε Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan Μπορεί να εξεταστεί η έναρξη του Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan σε δόσεις αντίστοιχες προς την υπάρχουσα θεραπεία σε μερικούς ασθενείς με νόσο του Parkinson και κινητικές διακυμάνσεις στο τέλος της δόσης, οι οποίοι δεν έχουν σταθεροποιηθεί με την υπάρχουσα θεραπεία με λεβοντόπα/αναστολέα DDC τυπικής απελευθέρωσης. Ωστόσο, δε συνιστάται άμεση αλλαγή από λεβοντόπα/αναστολέα DDC σε Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan σε ασθενείς, οι οποίοι έχουν δυσκινησίες ή των οποίων η ημερήσια δόση λεβοντόπας είναι μεγαλύτερη από 800 mg. Σε αυτούς τους ασθενείς, συνιστάται η εισαγωγή στη θεραπεία της εντακαπόνης ως ξεχωριστή θεραπεία (δισκία εντακαπόνης) και ρύθμιση της δόσης της λεβοντόπας, αν είναι απαραίτητο, πριν την αλλαγή στο Η εντακαπόνη ενισχύει τις επιδράσεις της λεβοντόπας. Επομένως, ενδέχεται να είναι απαραίτητο, ιδιαίτερα σε ασθενείς με δυσκινησία, να μειωθεί η δόση της λεβοντόπας κατά 10-30% εντός των πρώτων ημερών έως και εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας με Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan. Η ημερήσια δόση της λεβοντόπας μπορεί να μειωθεί επιμηκύνοντας τα διαστήματα που μεσολαβούν ανάμεσα στις δόσεις ή/και μειώνοντας την ποσότητα της λεβοντόπας ανά δόση, ανάλογα με την κλινική κατάσταση του ασθενούς.
Ρύθμιση των δόσεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας Όταν απαιτείται περισσότερη λεβοντόπα, θα πρέπει να εξετάζεται η αύξηση της συχνότητας των δόσεων ή/και η χρήση εναλλακτικής περιεκτικότητας του Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan, εντός του πλαισίου των δοσολογικών συστάσεων.
Όταν απαιτείται λιγότερη λεβοντόπα, η συνολική ημερήσια δόση του Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan θα πρέπει να μειωθεί είτε μειώνοντας τη συχνότητα της χορήγησης επιμηκύνοντας το χρονικό διάστημα μεταξύ των δόσεων, είτε μειώνοντας την περιεκτικότητα του Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan σε μια χορήγηση.
Αν χρησιμοποιούνται άλλα προϊόντα λεβοντόπας ταυτόχρονα με ένα δισκίο Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan, θα πρέπει να ακολουθούνται οι συστάσεις σχετικά με τη μέγιστη δόση.
Διακοπή της θεραπείας με Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan: Αν διακοπεί η θεραπεία με το Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan (λεβοντόπα/καρβιντόπα/εντακαπόνη) και ο ασθενής μεταβεί σε θεραπεία λεβοντόπας/αναστολέα DDC χωρίς εντακαπόνη, είναι αναγκαίο να ρυθμιστεί η δοσολογία των άλλων αντιπαρκινσονικών θεραπειών, ιδιαίτερα της λεβοντόπας, προκειμένου να επιτευχθεί επαρκής έλεγχος των παρκινσονικών συμπτωμάτων.
Παιδιατρικός πληθυσμός: Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ηλικιωμένοι: Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan για ηλικιωμένους ασθενείς.
Ηπατική δυσλειτουργία: Συνιστάται η προσεκτική χορήγηση του Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Μπορεί να απαιτείται μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Για σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, βλέπε παράγραφο 4.3.
Νεφρική δυσλειτουργία: Η νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει την φαρμακοκινητική της εντακαπόνης. Δεν έχουν αναφερθεί ιδιαίτερες μελέτες σχετικά με τη φαρμακοκινητική της λεβοντόπας και της καρβιντόπας σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, επομένως, θεραπεία με Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan πρέπει να χορηγείται προσεκτικά σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν θεραπεία αιμοκάθαρσης (βλ.
παράγραφο 5.2).
Τρόπος χορήγησης Το κάθε δισκίο λαμβάνεται από το στόμα με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Ένα δισκίο περιέχει μια δόση θεραπείας και τα δισκία μπορεί να χορηγούνται μόνο ως ολόκληρα δισκία.
4.3 Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
- Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
- Γλαύκωμα κλειστής γωνίας.
- Φαιοχρωμοκύττωμα.
- Συγχορήγηση του Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan με μη εκλεκτικούς αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ-Α και ΜΑΟ-Β) (π.χ. φαινελζίνη, τρανυλκυπρομίνη).
- Συγχορήγηση με έναν εκλεκτικό αναστολέα ΜΑΟ-Α και έναν εκλεκτικό αναστολέα ΜΑΟ-Β (βλ.
παράγραφο 4.5).
- Προηγούμενο ιστορικό Κακοήθους Νευροληπτικού Συνδρόμου (NMS) ή/και μη τραυματικής ραβδομυόλυσης.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
- Το Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan δε συνιστάται για τη θεραπεία εξωπυραμιδικών αντιδράσεων που προκαλούνται από φάρμακα.
- Η θεραπεία με Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια, σοβαρή καρδιαγγειακή ή πνευμονική νόσο, βρογχικό άσθμα, νεφρική ή ενδοκρινική νόσο, ιστορικό πεπτικού έλκους ή ιστορικό σπασμών.
- Σε ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, οι οποίοι έχουν υπολειπόμενες κολπικές, κομβικές ή κοιλιακές αρρυθμίες, θα πρέπει να παρακολουθείται η καρδιακή λειτουργία με ιδιαίτερη προσοχή κατά τη διάρκεια της ρύθμισης των αρχικών δόσεων.
- Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την εμφάνιση ψυχικών αλλαγών, κατάθλιψης με τάσεις αυτοκτονίας, και άλλης σοβαρής αντικοινωνικής συμπεριφοράς. Ασθενείς με παλαιά ή υπάρχουσα ψύχωση θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με προσοχή.
- Ταυτόχρονη χορήγηση αντιψυχωσικών με ιδιότητες αποκλεισμού των υποδοχέων της ντοπαμίνης, ιδιαίτερα ανταγωνιστές των D υποδοχέων, θα πρέπει να λαμβάνει χώρα με προσοχή, και ο ασθενής να παρακολουθείται προσεκτικά για απώλεια της αντιπαρκινσονικής δράσης ή επιδείνωση των παρκινσονικών συμπτωμάτων.
- Ασθενείς με χρόνιο γλαύκωμα ανοικτής γωνίας μπορούν να υποβάλλονται σε θεραπεία με Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan με προσοχή, αρκεί να είναι καλά ελεγχόμενη η ενδοφθάλμια πίεση και να παρακολουθείται προσεκτικά ο ασθενής για αλλαγές στην ενδοφθάλμια πίεση.
- Το Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan μπορεί να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση.
Επομένως, το Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία μπορεί να προκαλέσουν ορθοστατική υπόταση.
- Η εντακαπόνη σε συνδυασμό με λεβοντόπα έχει συσχετιστεί με υπνηλία και επεισόδια αιφνίδιας έναρξης ύπνου σε ασθενείς με νόσο Parkinson και επομένως, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.7).
- Στις κλινικές μελέτες, οι ντοπαμινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες, π.χ. δυσκινησία, ήταν πιο συχνές σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εντακαπόνη και αγωνιστές ντοπαμίνης (όπως βρωμοκρυπτίνη), σελεγιλίνη ή αμανταδίνη σε σύγκριση με εκείνους οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο (placebo) με αυτόν το συνδυασμό. Ενδεχομένως να απαιτηθεί η ρύθμιση των δόσεων των άλλων αντιπαρκινσονικών φαρμακευτικών προϊόντων όταν υποκαθίσταται η θεραπεία με Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan σε έναν ασθενή που δεν λαμβάνει επί του παρόντος θεραπεία με εντακαπόνη.
- Ραβδομυόλυση δευτερογενής σε σοβαρές δυσκινησίες ή κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο (NMS) έχει παρατηρηθεί σπάνια σε ασθενείς με νόσο του Parkinson. Επομένως, κάθε απότομη μείωση των δόσεων ή διακοπή της λεβοντόπας θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν επίσης νευροληπτικά. Το NMS, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης και της υπερθερμίας, χαρακτηρίζεται από κινητικά συμπτώματα (ακαμψία, μυόκλονο, τρόμο), αλλαγές στη νοητική κατάσταση (π.χ., διέγερση, σύγχυση, κώμα), υπερθερμία, δυσλειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος (ταχυκαρδία, ασταθής αρτηριακή πίεση) και αυξημένα επίπεδα φωσφοκινάσης κρεατίνης ορού. Σε μεμονωμένες περιπτώσεις, ενδέχεται να είναι εμφανή μόνο μερικά από αυτά τα συμπτώματα ή/και τα ευρήματα. Η πρώιμη διάγνωση είναι σημαντική για την κατάλληλη αντιμετώπιση του NMS. Με την απότομη διακοπή των αντιπαρκινσονικών παραγόντων, έχει αναφερθεί ένα σύνδρομο που μοιάζει με το κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο που περιλαμβάνει μυϊκή ακαμψία, αυξημένη θερμοκρασία του σώματος, νοητικές αλλαγές και αυξημένα επίπεδα της φωσφοκινάσης κρεατίνης ορού. Από ελεγχόμενες δοκιμές, στις οποίες η εντακαπόνη διακόπηκε απότομα, ούτε NMS ούτε ραβδομυόλυση έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με εντακαπόνη. Από την εισαγωγή της εντακαπόνης στην αγορά, έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις NMS, ιδιαίτερα μετά από απότομη μείωση ή διακοπή της εντακαπόνης και άλλων ντοπαμινεργικών φαρμακευτικών προϊόντων που χορηγούνται ταυτόχρονα. Εάν θεωρηθεί απαραίτητη, η αντικατάσταση του Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan με λεβοντόπα και αναστολέα DDC χωρίς εντακαπόνη ή άλλη ντοπαμινεργική θεραπεία πρέπει να λάβει χώρα με αργά βήματα και ενδέχεται να είναι απαραίτητη μια αύξηση στη δόση της λεβοντόπας.
- Αν απαιτηθεί γενική αναισθησία, η θεραπεία με Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan μπορεί να συνεχιστεί για όσο διάστημα ο ασθενής επιτρέπεται να λαμβάνει υγρά και φαρμακευτικά προϊόντα από το στόμα. Αν η θεραπεία πρέπει να διακοπεί προσωρινά, το Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan μπορεί να ξαναρχίσει μόλις θα μπορούν να
λαμβάνονται φαρμακευτικά προϊόντα από το στόμα στην ίδια ημερήσια δόση όπως προηγουμένως.
- Συνιστάται περιοδική αξιολόγηση της ηπατικής, αιμοποιητικής, καρδιαγγειακής και νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια εκτεταμένης θεραπείας με
- Σε ασθενείς που παρουσιάζουν διάρροια, συνιστάται παρακολούθηση του βάρους ώστε να αποφευχθεί πιθανή υπερβολική μείωση βάρους. Παρατεταμένη ή επίμονη διάρροια που παρουσιάζεται κατά τη διάρκεια χρήσης της εντακαπόνης μπορεί να είναι ένδειξη κολίτιδας. Σε περίπτωση παρατεταμένης ή επίμονης διάρροιας, το φάρμακο θα πρέπει να διακοπεί και να εξεταστεί η κατάλληλη ιατρική θεραπεία και διερεύνηση.
- Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για την εμφάνιση διαταραχών ελέγχου των παρορμήσεων. Οι ασθενείς και οι φροντιστές πρέπει να ενημερωθούν πως συμπεριφορικά συμπτώματα σε διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων, συμπεριλαμβανομένων της παθολογικής ενασχόλησης με τυχερά παιχνίδια, αυξημένης γενετήσιας ορμής, υπερσεξουαλικότητας, ψυχαναγκαστικών δαπανών ή αγορών, υπέρμετρης κατανάλωσης τροφής (binge eating) και ψυχαναγκαστικής κατανάλωσης τροφής μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς σε θεραπεία με αγωνιστές της ντοπαμίνης και/ή άλλες ντοπαμινεργικές θεραπείες που περιέχουν λεβοντόπα, συμπεριλαμβανομένου του Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan. Εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα, συνιστάται η επανεξέταση της θεραπείας.
- Το Σύνδρομο Απορρύθμισης της Ντοπαμίνης (DDS) είναι μία εθιστική διαταραχή που έχει σαν αποτέλεσμα την υπερβολική χρήση του προϊόντος και παρατηρείται σε μερικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καρβιντόπα/λεβοντόπα. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς και οι φροντιστές τους πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο εμφάνισης του DDS (βλ. επίσης παράγραφο 4.8).
- Σε ασθενείς που παρουσιάζουν προοδευτικά επιδεινούμενη ανορεξία, εξασθένιση και μείωση βάρους μέσα σε σχετικά σύντομο χρονικό διάστημα, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μίας γενικής ιατρικής αξιολόγησης, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής λειτουργίας.
- Η λεβοντόπα/καρβιντόπα μπορεί να προκαλέσει ψευδώς θετικό αποτέλεσμα όταν χρησιμοποιείται ταινία εμβάπτισης για την ανίχνευση κετόνης στα ούρα και η αντίδραση αυτή δεν αλλάζει με βρασμό του δείγματος των ούρων. Η χρήση μεθόδων με οξειδάση της γλυκόζης μπορεί να δώσει ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα για γλυκοζουρία.
To Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan περιέχει λακτόζη και νάτριο Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακής απορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Άλλα αντιπαρκινσονικά φαρμακευτικά προϊόντα: Μέχρι σήμερα, δεν έχει υπάρξει ένδειξη αλληλεπιδράσεων που θα απέκλειαν την ταυτόχρονη χρήση τυπικών αντιπαρκινσονικών φαρμακευτικών προϊόντων με τη θεραπεία με λεβοντόπα/καρβιντόπα/εντακαπόνη. Η εντακαπόνη σε υψηλές δόσεις ενδέχεται να επηρεάσει την απορρόφηση της καρβιντόπας. Ωστόσο, δεν έχει παρατηρηθεί αλληλεπίδραση με την καρβιντόπα στο συνιστώμενο θεραπευτικό σχήμα (200 mg εντακαπόνη έως 10 φορές ημερησίως). Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ εντακαπόνης και σελεγιλίνης έχουν διερευνηθεί σε μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης σε ασθενείς με νόσο του Parkinson που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβοντόπα/αναστολέα DDC και δεν παρατηρήθηκε καμία αλληλεπίδραση. Όταν χρησιμοποιείται μαζί με λεβοντόπα/καρβιντόπα/εντακαπόνη, η ημερήσια δόση της σελεγιλίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg.
Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χορηγούνται οι ακόλουθες δραστικές ουσίες ταυτόχρονα με θεραπεία με λεβοντόπα.
Αντιυπερτασικά: Συμπτωματική ορθοστατική υπόταση μπορεί να εμφανιστεί όταν προστίθεται
λεβοντόπα στη θεραπεία ασθενών που ήδη λαμβάνουν αντιυπερτασικά. Ενδέχεται να απαιτηθεί ρύθμιση της δόσης του αντιυπερτασικού παράγοντα.
Αντικαταθλιπτικά: Έχουν αναφερθεί σπάνια αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων της υπέρτασης και της δυσκινησίας, με την ταυτόχρονη χρήση τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών και λεβοντόπας/καρβιντόπας. Αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εντακαπόνης και της ιμιπραμίνης και μεταξύ της εντακαπόνης και της μοκλοβεμίδης έχουν διερευνηθεί σε μελέτες εφάπαξ δόσης σε υγιείς εθελοντές. Δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις. Ένας σημαντικός αριθμός ασθενών με νόσο του Parkinson έχει λάβει θεραπεία με το συνδυασμό λεβοντόπας, καρβιντόπας και εντακαπόνης με αρκετές δραστικές ουσίες, συμπεριλαμβανομένων αναστολέων ΜΑΟ-Α, τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών, αναστολέων επαναπρόσληψης νοραδρεναλίνης, όπως η δεσιπραμίνη, η μαπροτιλίνη και η βενλαφαξίνη και φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από την COMT (π.χ.
των ενώσεων με δομή κατεχόλης, παροξετίνη). Δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις. Ωστόσο, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με λεβοντόπα/καρβιντόπα/εντακαπόνη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Άλλες δραστικές ουσίες: Οι ανταγωνιστές του υποδοχέα της ντοπαμίνης (π.χ. μερικά αντιψυχωσικά και αντιεμετικά), η φαινυτοΐνη και η παπαβερίνη μπορεί να μειώσουν τη θεραπευτική δράση της λεβοντόπας. Ασθενείς που λαμβάνουν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα μαζί με λεβοντόπα/καρβιντόπα/εντακαπόνη θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για απώλεια της θεραπευτικής απόκρισης.
Λόγω της συγγένειας της εντακαπόνης, in vitro, με το κυτόχρωμα P450 2C9 (βλ. παράγραφο 5.2), η λεβοντόπα/καρβιντόπα/εντακαπόνη μπορεί να παρεμβαίνει σε δραστικές ουσίες των οποίων ο μεταβολισμός εξαρτάται από αυτό το ισοένζυμο, όπως η S-βαρφαρίνη. Ωστόσο, σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης με υγιείς εθελοντές, η εντακαπόνη δεν άλλαξε τα επίπεδα της S-βαρφαρίνης στο πλάσμα, ενώ η AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη) της R- βαρφαρίνης αυξήθηκε κατά μέσο όρο κατά 18% [CI 11-26%]. Οι τιμές INR αυξήθηκαν κατά μέσο όρο κατά 13% [CI 6-19%]. Κατά 90 90 συνέπεια, συνιστάται να γίνεται έλεγχος του INR κατά την έναρξη λεβοντόπας/καρβιντόπας/εντακαπόνης σε ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη.
Άλλες μορφές αλληλεπιδράσεων: Καθώς η λεβοντόπα ανταγωνίζεται μερικά αμινοξέα, η απορρόφηση της λεβοντόπας/καρβιντόπας/εντακαπόνης μπορεί να επηρεαστεί σε μερικούς ασθενείς που ακολουθούν διατροφή με υψηλή περιεκτικότητα πρωτεϊνών.
Η λεβοντόπα και η εντακαπόνη μπορεί να σχηματίσουν χηλικά σύμπλοκα με τον σίδηρο στον γαστρεντερικό σωλήνα. Συνεπώς, το Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan και τα ιδιοσκευάσματα σιδήρου θα πρέπει να λαμβάνονται με διαφορά τουλάχιστον 2-3 ωρών (βλ.
παράγραφο 4.8).
Δεδομένα in vitro: Η εντακαπόνη δεσμεύεται στην θέση σύνδεσης ΙΙ της ανθρώπινης λευκωματίνης, η οποία δεσμεύει επίσης και διάφορα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένων της διαζεπάμης και της ιβουπροφαίνης. Σύμφωνα με μελέτες in vitro, δεν αναμένεται σημαντική εκτόπιση στις θεραπευτικές συγκεντρώσεις των φαρμακευτικών προϊόντων. Κατά συνέπεια, δεν έχει υπάρξει μέχρι σήμερα ένδειξη τέτοιων αλληλεπιδράσεων.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση του συνδυασμού λεβοντόπας/καρβιντόπας/εντακαπόνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα των μεμονωμένων ενώσεων (βλ. παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Το Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν τα οφέλη για τη μητέρα υπερτερούν των πιθανών κινδύνων για το έμβρυο.
Θηλασμός
Η λεβοντόπα απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Υπάρχουν στοιχεία ότι καταστέλλεται ο θηλασμός κατά τη διάρκεια θεραπείας με λεβοντόπα. Η καρβιντόπα και η εντακαπόνη απεκκρίθηκαν στο γάλα ζώων, αλλά δεν είναι γνωστό εάν απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα των ανθρώπων. Η ασφάλεια της λεβοντόπας, της καρβιντόπας ή της εντακαπόνης για το νεογνό δεν είναι γνωστή. Οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Γονιμότητα Δεν έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα σε προκλινικές μελέτες μονοθεραπείας με εντακαπόνη, με καρβιντόπα ή με λεβοντόπα. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ζώα με το συνδυασμό εντακαπόνης, λεβοντόπας και καρβιντόπας.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Η λεβοντόπα/καρβιντόπα/εντακαπόνη μπορεί να έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η λεβοντόπα, η καρβιντόπα και η εντακαπόνη μαζί μπορεί να προκαλέσουν ζάλη και συμπτωματική ορθοστασία. Επομένως, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.
Πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan και παρουσιάζουν υπνηλία ή/και επεισόδια αιφνίδιας έναρξης ύπνου, να αποφεύγουν την οδήγηση ή την ενασχόληση με δραστηριότητες όπου η μειωμένη εγρήγορση μπορεί να θέσει τους ίδιους ή τους άλλους σε κίνδυνο σοβαρού τραυματισμού ή θανάτου (π.χ. κατά το χειρισμό μηχανημάτων) μέχρι να υποχωρήσουν τέτοια υποτροπιάζοντα επεισόδια (βλ.
παράγραφο 4.4).
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
α. Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με τη λεβοντόπα/καρβιντόπα/εντακαπόνη είναι οι δυσκινησίες που εμφανίζονται σε περίπου 19% των ασθενών, γαστρεντερικά συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένων της ναυτίας και της διάρροιας που εμφανίζονται σε περίπου 15% και 12% των ασθενών, αντιστοίχως. Μυϊκό, μυοσκελετικό και άλγος του συνδετικού ιστού που εμφανίζονται σε περίπου 12% των ασθενών, και αβλαβής καστανέρυθρος δυσχρωματισμός των ούρων (χρωματουρία)
που εμφανίζεται σε περίπου 10% των ασθενών. Σοβαρά συμβάντα γαστρεντερικής αιμορραγίας (όχι συχνά) και αγγειοοίδημα (σπάνιο) έχουν εντοπιστεί από τις κλινικές δοκιμές με τη λεβοντόπα/καρβιντόπα/εντακαπόνη ή την εντακαπόνη σε συνδυασμό με λεβοντόπα/αναστολέα DDC.
Με τη λεβοντόπα/καρβιντόπα/εντακαπόνη, μπορεί να εμφανιστούν σοβαρή ηπατίτιδα με χολοστατικά κυρίως χαρακτηριστικά, ραβδομυόλυση και κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο, παρόλο που δεν έχουν εντοπιστεί περιπτώσεις από τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών.
β. Πίνακας Ανεπιθύμητων Ενεργειών Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες, που αναφέρονται στον Πίνακα 1, έχουν συγκεντρωθεί τόσο από συγκεντρωτικά δεδομένα έντεκα διπλά-τυφλών κλινικών δοκιμών, στις οποίες έλαβαν μέρος 3230 ασθενείς (1810 έλαβαν θεραπεία με λεβοντόπα/καρβιντόπα/εντακαπόνη ή εντακαπόνη σε συνδυασμό με λεβοντόπα/αναστολέα DDC και 1420 έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με λεβοντόπα/αναστολέα DDC ή καβεργολίνη σε συνδυασμό με λεβοντόπα/αναστολέα DDC), όσο και από δεδομένα μετά την κυκλοφορία της εντακαπόνης στην αγορά για τη συνδυασμένη χρήση της εντακαπόνης με λεβοντόπα/αναστολέα DDC.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται σε κατηγορίες συχνότητας, με πρώτες τις πιο συχνές, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν είναι δυνατόν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Συχνές: Αναιμία Όχι συχνές: Θρομβοπενία Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Συχνές: Σωματικό βάρος μειωμένο*, μειωμένη όρεξη* Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές: Κατάθλιψη, ψευδαισθήσεις, συγχυτική κατάσταση*, αφύσικα όνειρα*, άγχος, αϋπνία Όχι συχνές: Ψύχωση, διέγερση* Μη γνωστές: Αυτοκτονική συμπεριφορά, Σύνδρομο απορρύθμισης της ντοπαμίνης Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές: Δυσκινησία* Συχνές: Επιδεινούμενος παρκινσονισμός (π.χ. βραδυκινησία)*, τρόμος, φαινόμενο ‘on and off’, δυστονία, διανοητικές διαταραχές (π.χ. διαταραχές μνήμης, άνοια), υπνηλία, ζάλη*, κεφαλαλγία Μη γνωστές: Κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο* Οφθαλμικές διαταραχές Συχνές: Θολή όραση Καρδιακές διαταραχές Συχνές: Συμβάντα ισχαιμικής καρδιοπάθειας εκτός από έμφραγμα μυοκαρδίου (π.χ.
στηθάγχη)**, ακανόνιστος καρδιακός ρυθμός Όχι συχνές: Έμφραγμα μυοκαρδίου** Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Ορθοστατική υπόταση, υπέρταση Όχι συχνές: Γαστρεντερική αιμορραγία Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Συχνές: Δύσπνοια Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Πολύ συχνές: Διάρροια*, ναυτία* Συχνές: Δυσκοιλιότητα*, έμετος*, δυσπεψία, κοιλιακό άλγος και δυσφορία*, ξηροστομία* Όχι συχνές: Κολίτιδα*, δυσφαγία Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Όχι συχνές: Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας* Μη γνωστές: Ηπατίτιδα με κυρίως χολοστατικά χαρακτηριστικά (βλ. παράγραφο 4.4)* Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Συχνές: Εξάνθημα*, υπεριδρωσία Όχι συχνές: Δυσχρωματισμοί εκτός των ούρων (π.χ. δέρματος, ονύχων, μαλλιών, ιδρώτα)* Σπάνιες: Αγγειοοίδημα Μη γνωστές: Κνίδωση* Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Πολύ συχνές: Μυϊκό, μυοσκελετικό και άλγος του συνδετικού ιστού* Συχνές: Μυϊκοί σπασμοί, αρθραλγία Μη γνωστές: Ραβδομυόλυση*
Διαταραχές των νεφρών και των ουροδόχων οδών Πολύ συχνές: Χρωματουρία* Συχνές: Ουρολοίμωξη Όχι συχνές: Κατακράτηση ούρων Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: Θωρακικό άλγος, περιφερικό οίδημα, πτώση, διαταραχή στο βάδισμα, εξασθένιση, κόπωση Όχι συχνές: Αίσθημα κακουχίας *Ανεπιθύμητες ενέργειες που αποδίδονται κυρίως στην εντακαπόνη ή είναι πιο συχνές (με διαφορά συχνότητας τουλάχιστον 1% στα δεδομένα κλινικών δοκιμών) με την εντακαπόνη από ό,τι με λεβοντόπα/αναστολέα DDC μόνο.
Βλ. παράγραφο γ.
**Οι επιπτώσεις εμφράγματος μυοκαρδίου και άλλων συμβάντων ισχαιμικής καρδιοπάθειας (0,43% και 1,54%, αντιστοίχως) προκύπτουν από ανάλυση 13 διπλά-τυφλών μελετών, στις οποίες συμμετείχαν 2082 ασθενείς με κινητικές διακυμάνσεις στο τέλος της δόσης που λάμβαναν εντακαπόνη.
γ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Ανεπιθύμητες ενέργειες, που αποδίδονται κυρίως στην εντακαπόνη ή είναι πιο συχνές με την εντακαπόνη από ό,τι με λεβοντόπα/αναστολέα DDC μόνο, φέρουν αστερίσκο στον Πίνακα 1 της παραγράφου 4.8β. Μερικές από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες συσχετίζονται με την αυξημένη ντοπαμινεργική δράση (π.χ. δυσκινησία, ναυτία και έμετος) και εμφανίζονται πιο συχνά στην αρχή της θεραπείας. Η μείωση της δόσης της λεβοντόπας μειώνει τη σοβαρότητα και συχνότητα αυτών των ντοπαμινεργικών αντιδράσεων. Λίγες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γνωστό να αποδίδονται άμεσα στη δραστική ουσία εντακαπόνη, συμπεριλαμβανομένων της διάρροιας και του καστανέρυθρου δυσχρωματισμού των ούρων. Σε μερικές περιπτώσεις, η εντακαπόνη μπορεί να προκαλέσει επίσης δυσχρωματισμό π.χ. του δέρματος, των νυχιών, των μαλλιών και του ιδρώτα. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες με αστερίσκο στον Πίνακα 1 της παραγράφου 4.8β είναι σημειωμένες με βάση είτε τη συχνότερη εμφάνισή τους (με διαφορά συχνότητας τουλάχιστον 1%) στα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με εντακαπόνη από ό,τι με λεβοντόπα/DDCI μόνο είτε τις ατομικές αναφορές ασφάλειας περιπτώσεων που ελήφθησαν μετά την εισαγωγή της εντακαπόνης στην αγορά.
Σπασμοί εμφανίστηκαν σπάνια με λεβοντόπα/καρβιντόπα. Ωστόσο, αιτιολογική σχέση με τη θεραπεία λεβοντόπας/καρβιντόπας δεν έχει αποδειχθεί.
Διαταραχές ελέγχου παρορμήσεων: Παθολογική ενασχόληση με τυχερά παιχνίδια, αυξημένη γενετήσια ορμή, υπερσεξουαλικότητα, ψυχαναγκαστικές δαπάνες ή αγορές, υπέρμετρη κατανάλωση τροφής (binge eating) και ψυχαναγκαστική κατανάλωση τροφής μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς σε θεραπεία με αγωνιστές της ντοπαμίνης και/ή άλλες ντοπαμινεργικές θεραπείες που περιέχουν λεβοντόπα, συμπεριλαμβανομένου του Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan (βλ. παράγραφο 4.4).
Το Σύνδρομο Απορρύθμισης της Ντοπαμίνης (DDS) είναι μία εθιστική διαταραχή που παρατηρείται σε μερικούς ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με καρβιντόπα/λεβοντόπα. Οι προσβεβλημένοι ασθενείς παρουσιάζουν ένα καταναγκαστικό πρότυπο κακής χρησης ντοπαμινεργικών φαρμάκων πέραν των δόσεων που είναι επαρκείς για τον έλεγχο των κινητικών συμπτωμάτων, τα οποία μπορεί σε μερικές περιπτώσεις να έχουν ως αποτέλεσμα σοβαρές δυσκινησίες (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).
Η εντακαπόνη σε συνδυασμό με λεβοντόπα έχει συσχετιστεί με μεμονωμένες περιπτώσεις υπερβολικής υπνηλίας κατά τη διάρκεια της ημέρας και επεισόδια αιφνίδιας έναρξης ύπνου.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Τα δεδομένα μετά την κυκλοφορία περιλαμβάνουν μεμονωμένες περιπτώσεις υπερδοσολογίας, στις οποίες οι αναφερόμενες υψηλότερες ημερήσιες δόσεις λεβοντόπας και εντακαπόνης ήταν τουλάχιστον 10.000 mg και 40.000 mg, αντιστοίχως. Τα οξέα συμπτώματα και σημεία σε αυτές τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας περιλάμβαναν διέγερση, κατάσταση σύγχυσης, κώμα, βραδυκαρδία, κοιλιακή ταχυκαρδία, αναπνοή Cheyne-Stokes, δυσχρωματισμός του δέρματος, της γλώσσας και του επιπεφυκότα, και χρωματουρία. Η αντιμετώπιση της οξείας υπερδοσολογίας από τη θεραπεία με λεβοντόπα/καρβιντόπα/εντακαπόνη είναι παρόμοια με την οξεία υπερδοσολογία από λεβοντόπα.
Ωστόσο, η πυριδοξίνη δεν είναι αποτελεσματική ως προς την αντιστροφή των δράσεων της λεβοντόπας/καρβιντόπας/εντακαπόνης.
Συνιστάται νοσηλεία και θα πρέπει να εφαρμοστούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα με άμεση πλύση στομάχου και επαναλαμβανόμενες δόσεις άνθρακα με την πάροδο του χρόνου. Αυτό μπορεί να επιταχύνει την αποβολή της εντακαπόνης, ιδιαίτερα μειώνοντας την απορρόφηση/επαναπορρόφησή της από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Η επάρκεια του αναπνευστικού, κυκλοφορικού και νεφρικού συστήματος πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά και να εφαρμόζονται κατάλληλα υποστηρικτικά μέσα. Θα πρέπει να αρχίσει παρακολούθηση με ΗΚΓ και ο ασθενής να παρακολουθείται προσεκτικά για τυχόν εμφάνιση αρρυθμιών. Αν απαιτηθεί, θα πρέπει να δοθεί η κατάλληλη αντιαρρυθμική αγωγή. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα να έχει πάρει ο ασθενής και άλλες δραστικές ουσίες επιπλέον της λεβοντόπας/καρβιντόπας/εντακαπόνης. Η αξία της αιμοκάθαρσης για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας δεν είναι γνωστή.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιπαρκινσονικά φάρμακα, ντόπα και παράγωγα της ντόπας.
Κωδικός ATC: N04BA03 Σύμφωνα με την υπάρχουσα αντίληψη, τα συμπτώματα της νόσου του Parkinson σχετίζονται με την ελάττωση της ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα. Η ντοπαμίνη δε διαπερνά τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό. Η λεβοντόπα, πρόδρομος της ντοπαμίνης, διαπερνά τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό και ανακουφίζει τα συμπτώματα της νόσου. Καθώς η λεβοντόπα μεταβολίζεται εκτενώς στην περιφέρεια, μόνον ένα μικρό τμήμα μιας δεδομένης δόσης φθάνει στο κεντρικό νευρικό σύστημα όταν η λεβοντόπα χορηγείται χωρίς αναστολείς μεταβολικών ενζύμων.
Η καρβιντόπα και η βενσεραζίδη είναι περιφερικοί αναστολείς της DDC, οι οποίοι μειώνουν τον περιφερικό μεταβολισμό της λεβοντόπας σε ντοπαμίνη, και έτσι, υπάρχει διαθέσιμη στον εγκέφαλο περισσότερη λεβοντόπα. Όταν η αποκαρβοξυλίωση της λεβοντόπας μειώνεται με συγχορήγηση ενός αναστολέα DDC, μπορεί να χρησιμοποιηθεί χαμηλότερη δόση λεβοντόπας και να μειωθεί η επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως είναι η ναυτία.
Με την αναστολή της αποκαρβοξυλάσης από έναν αναστολέα DDC, η κατεχολ-Ο-μεθυλτρανσφεράση (COMT) γίνεται η κύρια περιφερική μεταβολική οδός καταλύοντας τη μετατροπή της λεβοντόπας σε 3-Ο-μεθυλντόπα (3-OMD), έναν δυνητικά επιβλαβή μεταβολίτη της λεβοντόπας. Η εντακαπόνη είναι ένας αναστρέψιμος, ειδικός και κυρίως περιφερικά δρων αναστολέας COMT που έχει σχεδιαστεί για
ταυτόχρονη χορήγηση με λεβοντόπα. Η εντακαπόνη επιβραδύνει την κάθαρση της λεβοντόπας από την κυκλοφορία του αίματος με αποτέλεσμα μια αυξημένη περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC)
στο φαρμακοκινητικό προφίλ της λεβοντόπας. Κατά συνέπεια, η κλινική απόκριση σε κάθε δόση λεβοντόπας εντείνεται και παρατείνεται.
Τα στοιχεία για τις θεραπευτικές επιδράσεις της λεβοντόπας/καρβιντόπας/εντακαπόνης βασίζονται σε δύο διπλές-τυφλές μελέτες φάσης ΙΙΙ, στις οποίες 376 ασθενείς με νόσο Parkinson με κινητικές διακυμάνσεις στο τέλος της δόσης έλαβαν είτε εντακαπόνη είτε εικονικό φάρμακο με κάθε δόση λεβοντόπας/αναστολέα DDC. Ο ημερήσιος χρόνος ON με και χωρίς εντακαπόνη καταγράφηκε σε κατ' οίκον ημερολόγια από τους ασθενείς. Στην πρώτη μελέτη, η εντακαπόνη αύξησε το μέσο ημερήσιο χρόνο ON κατά 1 ώρα και 20 λεπτά (CI 45 λεπτά, 1 ώρα και 56 λεπτά) από την τιμή έναρξης.
95% Αυτό αντιστοιχούσε σε αύξηση 8,3% στην αναλογία του ημερήσιου χρόνου ON. Αντίστοιχα, η μείωση στον ημερήσιο χρόνο OFF ήταν 24% στην ομάδα της εντακαπόνης και 0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στη δεύτερη μελέτη, η μέση αναλογία ημερήσιου χρόνου ON αυξήθηκε κατά 4,5% (CI 0,93%, 7,97%) από την τιμή έναρξης. Αυτό μεταφράζεται ως μέση αύξηση 35 λεπτών 95% στον ημερήσιο χρόνο ON. Αντίστοιχα, ο ημερήσιος χρόνος OFF μειώθηκε κατά 18% με εντακαπόνη και κατά 5% με εικονικό φάρμακο. Επειδή οι δράσεις των δισκίων λεβοντόπας/καρβιντόπας/εντακαπόνης είναι ισοδύναμες με εκείνη δισκίου εντακαπόνης 200 mg που χορηγείται ταυτόχρονα με τα ιδιοσκευάσματα καρβιντόπας/λεβοντόπας τυπικής απελευθέρωσης που διατίθενται στο εμπόριο σε αντίστοιχες δόσεις, τα αποτελέσματα αυτά μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να περιγράψουν τις δράσεις και του Levodopa+Carbidopa+Entacapone/Mylan.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Γενικά χαρακτηριστικά των δραστικών ουσιών Απορρόφηση/κατανομή: Υπάρχουν ουσιαστικές διαφοροποιήσεις στην απορρόφηση της λεβοντόπας, της καρβιντόπας και της εντακαπόνης τόσο από άτομο σε άτομο όσο και στο ίδιο άτομο. Τόσο η λεβοντόπα όσο και η εντακαπόνη απορροφώνται και αποβάλλονται ταχέως. Η καρβιντόπα απορροφάται και αποβάλλεται ελαφρώς πιο αργά σε σύγκριση με τη λεβοντόπα. Όταν χορηγείται ξεχωριστά χωρίς τις άλλες δύο δραστικές ουσίες, η βιοδιαθεσιμότητα για τη λεβοντόπα είναι 15-33%, για την καρβιντόπα 40-70% και για την εντακαπόνη 35% μετά από μία από του στόματος δόση 200 mg. Γεύματα πλούσια σε μεγάλα ουδέτερα αμινοξέα ενδέχεται να καθυστερήσουν και να μειώσουν την απορρόφηση της λεβοντόπας. Η τροφή δεν επηρεάζει σε σημαντικό βαθμό την απορρόφηση της εντακαπόνης. Ο όγκος κατανομής τόσο της λεβοντόπας (Vd 0,36-1,6 l/kg) όσο και της εντακαπόνης (Vdss 0,27 l/kg) είναι μετρίως μικρός ενώ δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την καρβιντόπα.
Η λεβοντόπα δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος μόνο σε μικρό βαθμό της τάξης περίπου του 10-30% και η καρβιντόπα δεσμεύεται κατά 36% περίπου, ενώ η εντακαπόνη δεσμεύεται εκτενώς στις πρωτεΐνες του πλάσματος (περίπου 98%)-κυρίως στη λευκωματίνη του ορού. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, η εντακαπόνη δεν εκτοπίζει άλλες εκτενώς δεσμευμένες δραστικές ουσίες (π.χ.
βαρφαρίνη, σαλικυλικό οξύ, φαινυλβουταζόνη, ή διαζεπάμη) ούτε εκτοπίζεται σε σημαντικό βαθμό από οποιεσδήποτε από αυτές τις ουσίες σε θεραπευτικές ή μεγαλύτερες συγκεντρώσεις.
Bιομετασχηματισμός και αποβολή: Η λεβοντόπα μεταβολίζεται εκτενώς σε διάφορους μεταβολίτες: η αποκαρβοξυλίωση από την ντόπα αποκαρβοξυλάση(DDC) και η O-μεθυλίωση από την κατεχολ-Ο- μεθυλτρανσφεράση (COMT) είναι οι δύο πιο σημαντικές οδοί.
Η καρβιντόπα μεταβολίζεται σε δύο κύριους μεταβολίτες, οι οποίοι απεκκρίνονται στα ούρα ως γλυκουρονίδια και μη συζευγμένες ενώσεις. Η αναλλοίωτη καρβιντόπα αντιπροσωπεύει το 30% της συνολικής απέκκρισης στα ούρα.
Η εντακαπόνη μεταβολίζεται σχεδόν πλήρως πριν την απέκκριση μέσω των ούρων (10 έως 20%) και της χολής/κοπράνων (80 έως 90%). Η κύρια μεταβολική οδός είναι η γλυκουρονιδίωση της εντακαπόνης και του δραστικού μεταβολίτη της, του cis-ισομερούς, που αντιπροσωπεύει περίπου το 5% της συνολικής ποσότητας στο πλάσμα.
Η συνολική κάθαρση για τη λεβοντόπα κυμαίνεται μεταξύ 0,55-1,38 l/kg/h και για την εντακαπόνη είναι της τάξης του 0,70 l/kg/h. Ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή (t ) είναι 0,6-1,3 ώρες για τη λεβοντόπα, 2-3 ώρες για την καρβιντόπα και 0,4-0,7 ώρες για την εντακαπόνη, κάθε μία χορηγούμενη ξεχωριστά.
Λόγω των σύντομων χρόνων ημίσειας ζωής για την αποβολή, δε λαμβάνει χώρα πραγματική συσσώρευση λεβοντόπας ή εντακαπόνης κατά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση.
Δεδομένα από in vitro μελέτες όπου χρησιμοποιήθηκαν παρασκευάσματα από ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια υποδεικνύουν ότι η εντακαπόνη αναστέλλει το κυτόχρωμα P450 2C9 (IC50 ~ 4 μΜ). Η εντακαπόνη έδειξε μικρή ή μηδενική αναστολή για άλλους τύπους των ισοενζύμων P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A και CYP2C19), βλ. παράγραφο 4.5.
Χαρακτηριστικά στους ασθενείς Ηλικιωμένοι: Όταν χορηγείται χωρίς καρβιντόπα και εντακαπόνη, η απορρόφηση της λεβοντόπας είναι μεγαλύτερη και η αποβολή βραδύτερη στους ηλικιωμένους από ό,τι σε νεαρά άτομα. Ωστόσο, μετά το συνδυασμό καρβιντόπας με λεβοντόπα, η απορρόφηση της λεβοντόπας είναι παρόμοια μεταξύ των ηλικιωμένων και νεαρών ατόμων, αλλά η AUC εξακολουθεί να είναι 1,5 φορά μεγαλύτερη στα ηλικιωμένα άτομα λόγω της μειωμένης δράσης της DDC και της μικρότερης κάθαρσης λόγω γήρανσης. Δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στην AUC της καρβιντόπας ή της εντακαπόνης μεταξύ νεαρότερων (45–64 ετών) και πιο ηλικιωμένων (65–75 ετών) ατόμων.
Φύλο: Η βιοδιαθεσιμότητα της λεβοντόπας είναι σημαντικά υψηλότερη στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες. Στις φαρμακοκινητικές μελέτες με λεβοντόπα/καρβιντόπα/εντακαπόνη, η βιοδιαθεσιμότητα της λεβοντόπας είναι υψηλότερη σε γυναίκες από ό,τι σε άνδρες, κυρίως λόγω της διαφοράς στο βάρος του σώματος, ενώ δεν υπάρχει διαφορά ως προς το φύλο με την καρβιντόπα και την εντακαπόνη.
Ηπατική δυσλειτουργία: Ο μεταβολισμός της εντακαπόνης επιβραδύνεται σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία Α και Β κατά Child-Pugh) οδηγώντας σε αυξημένη συγκέντρωση της εντακαπόνης στο πλάσμα τόσο στη φάση απορρόφησης όσο και στη φάση αποβολής (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3). Δεν έχουν αναφερθεί ιδιαίτερες μελέτες σχετικά με τη φαρμακοκινητική της καρβιντόπας και της λεβοντόπας σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, ωστόσο, συνιστάται η προσεκτική χορήγηση της λεβοντόπας/καρβιντόπας/εντακαπόνης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Νεφρική δυσλειτουργία: Η νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει την φαρμακοκινητική της εντακαπόνης. Δεν έχουν αναφερθεί ιδιαίτερες μελέτες σχετικά με τη φαρμακοκινητική της λεβοντόπας και της καρβιντόπας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, μπορεί να εξεταστεί μεγαλύτερο διάστημα μεταξύ των δόσεων της λεβοντόπας/καρβιντόπας/εντακαπόνης για ασθενείς, οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία αιμοκάθαρσης (βλ. παράγραφο 4.2).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα προκλινικά δεδομένα για τη λεβοντόπα, την καρβιντόπα και την εντακαπόνη, όταν εξετάστηκαν μεμονωμένα ή σε συνδυασμό, δεν αποκάλυψαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης. Σε τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων με την εντακαπόνη, παρατηρήθηκε αναιμία πιθανόν λόγω της ιδιότητας της εντακαπόνης να σχηματίζει χηλικά σύμπλοκα με τον σίδηρο. Όσον αφορά την τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα της εντακαπόνης, παρατηρήθηκε μειωμένο βάρος των εμβρύων και μια ελαφρά καθυστερημένη ανάπτυξη των οστών σε κουνέλια που έλαβαν θεραπεία σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης εντός του θεραπευτικού εύρους. Τόσο η λεβοντόπα όσοι και οι συνδυασμοί
καρβιντόπας και λεβοντόπας προκάλεσαν δυσπλασίες των σπλάγχνων και σκελετικές δυσπλασίες σε κουνέλια.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου:
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468)
Μαγνήσιο στεατικό (E470b)
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (E460)
Πολοξαμερή 188 Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (E463)
Λακτόζη μονοϋδρική Επικάλυψη με λεπτό υμένιο:
50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg:
Υπρομελλόζη (τύπου 2910)
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Γλυκερόλη (E422)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Μαγνήσιο στεατικό (E470b)
Πολυσορβικό 80 (E433)
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (E463)
75 mg/18,75 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 200 mg/50 mg/200mg:
Υπρομελλόζη (τύπου 2910)
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Γλυκερόλη (E422)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Μαγνήσιο στεατικό (E470b)
Πολυσορβικό 80 (E433)
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (E463)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
Συσκευασίες κυψελών:
30 μήνες HDPE φιάλη:
30 μήνες Για την φιάλη μόνο: Μετά το πρώτο άνοιγμα του περιέκτη δισκίων: η διάρκεια ζωής είναι 3 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25οC.
Για τις συσκευασίες κυψελών μόνο: Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία
Για τις συσκευασίες φιάλης μόνο: Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία και κλείστε ερμητικά τη φιάλη για να προστατεύεται από την υγρασία
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Φιάλη από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) με πώμα που φέρει σφράγιση αλουμινίου και κάνιστρο από silica gel (ως ένα χαλαρό εξάρτημα) που βρίσκεται μέσα στη φιάλη.
Συσκευασία τύπου κυψέλης (blister) (αλουμίνιο-αλουμίνιο).
Μεγέθη συσκευασιών: 30 ή 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας:
Mylan S.A.S., 117 Allee des Parcs, 69 800 Saint Priest, Γαλλία Τοπικός Αντιπρόσωπος:
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ, Αγίου Δημητρίου 63, Άλιμος 17456, Ελλάδα, Τηλ: 210-99 36 410
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
(50+12,5+200) mg : 76493/23-07-2020 (75+18,75+200) mg: 76494/23-07-2020 (100+25+200) mg: 76495/23-07-2020 (125+31,25+200) mg: 76496/23-07-2020 (150+37,5+200) mg: 76497/23-07-2020 (200+50+200) mg: 76498/23-07-2020
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 5 Σεπτεμβρίου 2016 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 23 Ιουλίου 2020