LUDIOMIL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ

Ludiomil 25 mg επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίo Ludiomil 50 mg επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίo Ludiomil 75 mg επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίo

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Το δραστικό συστατικό είναι η υδροχλωρική μαπροτιλίνη.

Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg, 50 mg ή 75 mg υδροχλωρικής μαπροτιλίνης.

Ένα δισκίο περιεκτικότητας 25MG/TAB περιέχει 30 mg λακτόζης.

Ένα δισκίο περιεκτικότητας 50MG/TAB περιέχει 29mg λακτόζης.

Ένα δισκίο περιεκτικότητας 75MG/TAB περιέχει 37 mg λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Kατάθλιψη και ιδίως η συνοδευόμενη από άγχος ή ψυχοκινητική ανησυχία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Ludiomil ο ασθενής θα πρέπει να παραμένει υπό ιατρική παρακολούθηση.

Το εύρος της συνιστώμενης δόσης βρίσκεται μεταξύ 75 και 150 mg ημερησίως. Ανάλογα με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων, την ανταπόκριση και την ανοχή του ασθενούς, η ημερήσια δόση μπορεί να ξεκινήσει από τα 25 mg (από μία έως τρεις φορές ημερησίως) ή από τα 75 mg (μία φορά ημερησίως) και στη συνέχεια να τιτλοποιηθεί σταδιακά ως την αποτελεσματική δόση. Ημερήσιες δόσεις άνω των 150 mg δεν ενδείκνυνται.

Το πρόγραμμα της δοσολογίας θα πρέπει να εξατομικεύεται και να προσαρμόζεται στην κατάσταση και την ανταπόκριση του ασθενούς, π.χ. αυξάνοντας τη βραδινή δόση ενώ μειώνονται οι δόσεις που χορηγούνται κατά τη διάρκεια της ημέρας ή, εναλλακτικά χορηγώντας μόνο μία ημερήσια δόση.

Σκοπός είναι η επίτευξη θεραπευτικού αποτελέσματος με τη χορήγηση των όσο το δυνατόν μικρότερων αποτελεσματικών δόσεων, ιδίως σε ασθενείς που ακόμα αναπτύσσονται ή υπερήλικες ασθενείς με ασταθές αυτόνομο νευρικό σύστημα, καθώς αυτοί οι ασθενείας είναι γενικά πιο πιθανό να βιώσουν ανεπιθύμητες ενέργειες. Μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων, η δόση μπορεί να μειωθεί στη μικρότερη δυνατή αποτελεσματική δόση, ειδικά σε παιδιά και ηλικιωμένους.

Ηλικιωμένοι(άνω των 60 ετών): Γενικά, συνιστώνται μικρότερες δόσεις. Αρχικά, 25 mg μια φορά την ημέρα. Εάν είναι απαραίτητο, η ημερήσια δοσολογία θα πρέπει να αυξάνεται σταδιακά με μικρές

αυξήσεις ως τα 25 mg 3 φορές την ημέρα ή 75 mg μία φορά την ημέρα, ανάλογα με την ανοχή και την ανταπόκριση (βλ. παράγραφο 4.8 και 5.2.).

Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας κάτω των 18): Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ludiomil σε παιδιά και εφήβους “ηλικίας κάτω των 18 ετών” δεν έχουν εξακριβωθεί. Κατά συνέπεια, η χρήση σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα δε συνιστάται.

Ηπατική δυσλειτουργία Το Ludiomil θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, το Ludiomil δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία Το Ludiomil θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, το Ludiomil δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Διακοπή θεραπείας: Η απότομη διακοπή ή η ελάττωση της δόσης πρέπει να αποφεύγεται λόγω των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.8).

Τρόπος χορήγησης Τα δισκία Ludiomil θα πρέπει να λαμβάνονται ολόκληρα με επαρκή ποσότητα νερού ΕΝΑ ΠΟΤΗΡΙ.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Διασταυρούμενη υπερευαισθησία σε τρικυκλικά ή τετρακυκλικά αντικαταθλιπτικά.

Σπασμωδική διαταραχή ή χαμηλός ουδός σπασμών (π.χ. εγκεφαλική βλάβη ποικίλης αιτιολογίας, αλκοολισμός).

Επιληψία ή άλλες καταστάσεις, που συνοδεύονται ή μπορεί να προκαλέσουν σπασμούς. Οξεία φάση εμφράγματος του μυοκαρδίου και διαταραχές της αγωγής των καρδιακών ώσεων συμπεριλαμβανομένου του συγγενούς συνδρόμου μακρού QT. Σοβαρή ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια, πορφυρία. Γλαύκωμα κλειστής γωνίας, κατακράτηση ούρων από υπερτροφία του προστάτη. Ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς της ΜΑΟ (βλ. παράγραφο 4.5). Δηλητηρίαση με οινοπνευματώδη, υπνωτικά, αναλγητικά ή ψυχοτρόπα φάρμακα (βλ. παράγραφο 4.5).

Σοβαρή ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια. Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, διαταραχή καρδιακής αγωγιμότητας και συγγενές σύνδρομο παρατεταμένου QT.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αντιαρρυθμικά Αντιαρρυθμικά που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP2D6, όπως η κινιδίνη και η προπαφενόνη, δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το Ludiomil. Οι αντιχολινεργικές δράσεις της κινιδίνης μπορεί να προκαλέσουν δοσοεξαρτώμενη συνέργεια με το Ludiomil (βλ. παράγραφο 4.5).

Αυτοκτονία/αυτοκτονικές σκέψεις ή κλινική επιδείνωση Η κατάθλιψη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων, αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας (επεισόδια σχετιζόμενα με αυτοκτονία). Ο κίνδυνος αυτός παραμένει έως ότου επιτευχθεί σημαντική ύφεση. Καθώς μπορεί να μη σημειωθεί βελτίωση κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά έως ότου επιτευχθεί τέτοια βελτίωση. Επιλέον, σύμφωνα με τη γενική κλινική εμπειρία, ο κίνδυνος αυτοκτονίας μπορεί να αυξηθεί κατά τα πρώιμα στάδια ανάρρωσης.

Ασθενείς με ιστορικό επεισοδίων σχετιζόμενων με αυτοκτονία ή εκείνοι που παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού αυτοκτονικό ιδεασμό πριν από την έναρξη της θεραπείας, είναι γνωστό ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων ή αποπειρών αυτοκτονίας Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Μια μετα-ανάλυση ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών με αντικαταθλιπτικά φάρμακα σε ενήλικες ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές, έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς με αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 25 ετών.

Στενή παρακολούθηση των ασθενών, και ιδιαίτερα αυτών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο, θα πρέπει να εφαρμόζεται και ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας και μετά από αλλαγές στη δοσολογία. Οι ασθενείς (και αυτοί που φροντίζουν τους ασθενείς) θα πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση σχετικά με την ανάγκη παρακολούθησης για οποιαδήποτε κλινική επιδείνωση, αυτοκτονική συμπεριφορά ή σκέψεις και οποιεσδήποτε ασυνήθιστες αλλαγές στη συμπεριφορά και να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή άμεσα εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.

Ο κίνδυνος αυτοκτονίας (συμβάντων που σχετίζονται με αυτοκτονία), αυτοκτονικών σκέψεων και αυτοτραυματισμού είναι υψηλός στη βαριά κατάθλιψη και μπορεί να υπάρχει μέχρι να επέλθει σημαντική βελτίωση. Οι ασθενείς με καταθλιπτικές διαταραχές, τόσο οι ενήλικες όσο και τα παιδιά, μπορεί να εμφανίσουν επιδείνωση της κατάθλιψής τους και/ή τάση για αυτοκτονία ή άλλα ψυχιατρικά συμπτώματα, είτε λαμβάνουν αντικαταθλιπτική αγωγή είτε όχι. Σε βραχυπρόθεσμες μελέτες σε παιδιά, εφήβους και νεαρούς ενήλικες ηλικίας κάτω των 25 ετών με καταθλιπτικές και άλλες ψυχιατρικές διαταραχές, τα αντικαταθλιπτικά αύξησαν τον κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων και συμπεριφοράς (τάση για αυτοκτονία). Υπάρχουν επίσης αναφορές ότι τα αντικαταθλιπτικά μπορούν, σε σπάνιες περιπτώσεις, να επιτείνουν τάσεις αυτοκτονίας.

Σε ενήλικες και παιδιά με καταθλιπτικές διαταραχές, μπορεί να σημειωθεί επιδείνωση της κατάθλιψης ή/και του αυτοκτονικού ιδεασμού ή άλλων ψυχιατρικών συμπτωμάτων ανεξαρτήτως εάν λαμβάνουν θεραπεία με αντικαταθλιπτικά. Σε βραχυπρόθεσμες μελέτες σε παιδιά, εφήβους και νεαρούς ενήλικες κάτω των 25 ετών με καταθλιπτικές και άλλες ψυχιατρικές διαταραχές, τα αντικαταθλιπτικά αύξησαν τον κίνδυνο αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς (τάση για αυτοκτονία).

Σε μία μελέτη, όπου χορηγήθηκε το Ludiomil σαν προφυλακτική θεραπεία σε μονοπολική κατάθλιψη, υπήρξαν ενδείξεις για αύξηση της συμπεριφοράς αυτοκτονίας στην υπό θεραπεία ομάδα. Αναφέρθηκε ότι το Ludiomil ήταν συγκρίσιμο με άλλα αντικαταθλιπτικά σε ό,τι αφορά τη συσχέτιση με θανατηφόρο υπερδοσολογία. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια όλων των σταδίων της αγωγής.

Η τροποποίηση της θεραπευτικής αγωγής, συμπεριλαμβανόμενης και της πιθανής διακοπής της φαρμακευτικής αγωγής, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε αυτούς τους ασθενείς, ειδικά αν αυτές οι αλλαγές είναι σοβαρές, απότομες στο ξεκίνημα ή δεν αποτελούσαν μέρος των αρχικών συμπτωμάτων του ασθενούς (βλ. επίσης Διακοπή θεραπείας στην παράγραφο 4.4).

Οι οικογένειες και τα άτομα που φροντίζουν τόσο παιδιατρικούς όσο και ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι ακολουθούν θεραπευτική αγωγή τόσο για ψυχιατρικές όσο και για μη ψυχιατρικές ενδείξεις, θα πρέπει να ενημερωθούν για την ανάγκη παρακολούθησης των ασθενών όσον αφορά την εμφάνιση άλλων ψυχιατρικών συμπτωμάτων (βλ. παράγραφο 4.8), καθώς και την εμφάνιση τάσης για αυτοκτονία, και να αναφέρουν αυτά τα συμπτώματα αμέσως στο γιατρό.

Το Ludiomil πρέπει να χορηγείται στη μικρότερη θεραπευτική δόση και να συνδυάζεται με ορθή αντιμετώπιση του ασθενούς, έτσι ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος υπερδοσολογίας.

Σπασμοί Υπήρξαν σπάνιες αναφορές επιληπτικών κρίσεων σε ασθενείς χωρίς ιστορικό τέτοιων κρίσεων, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία Ludiomil. Σε μερικές περιπτώσεις συνυπήρχαν και άλλοι συγχυτικοί παράγοντες, όπως ταυτόχρονη αγωγή με φάρμακα, που είναι γνωστό ότι μειώνουν την ουδό των σπασμών. Ο κίνδυνος εμφάνισης σπασμών μπορεί να αυξηθεί όταν γίνεται παράλληλη χορήγηση αντιψυχωσικών φαρμάκων (π.χ. φαινοθειαζίνες, ρισπεριδόνη) (βλ. παράγραφο 4.5), όταν η παράλληλη χορήγηση βενζοδιαζεπινών διακόπτεται απότομα ή όταν η υπέρβαση της συνιστώμενης

δόσης του Ludiomil συμβαίνει ταχύτατα. Ενώ δεν έχει διαπιστωθεί αιτιολογική συσχέτηση, μπορεί να μειωθεί ο κίνδυνος εμφάνισης σπασμών μέσω της χρήσης μικρών αρχικών δόσεων, με τη διατήρηση της αρχικής δοσολογίας για 2 εβδομάδες και στη συνέχεια βαθμιαία αύξηση με μικρές αυξήσεις, με διατήρηση της δοσολογίας συντήρησης στο ελάχιστο αποτελεσματικό επίπεδο, με προσεκτική προσαρμογή ή αποφυγή ταυτόχρονης φαρμακευτικής αγωγής με φάρμακα, που μειώνουν την ουδό των σπασμών (π.χ. φαινοθειαζίνες, ρισπεριδόνη) ή αποφυγή γρήγορης μείωσης των βενζοδιαζεπινών.

Παράλληλη θεραπευτική αγωγή με ηλεκτροσπασμοθεραπεία πρέπει να πραγματοποιείται μόνο υπό στενή επίβλεψη.

Καρδιαγγειακές διαταραχές Τα τρικυκλικά και τετρακυκλικά αντικαταθλιπτικά έχει αναφερθεί ότι προκαλούν καρδιακές αρρυθμίες, φλεβοκομβική ταχυκαρδία και επιμήκυνση του χρόνου αγωγής. Κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή μαρμαρυγή και Torsade de Pointes έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν Ludiomil, ορισμένες δε από αυτές τις περιπτώσεις ήταν θανατηφόρες. Εφιστάται προσοχή κατά τη χρήση σε ηλικιωμένους ασθενείς και ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο, περιλαμβανομένων αυτών με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, αρρυθμιών και/ή ισχαιμικής καρδιακής νόσου. Σ' αυτούς τους ασθενείς ενδείκνυται έλεγχος της καρδιακής λειτουργίας, περιλαμβανόμενου του ΗΚΓ, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας. Τακτικές μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης απαιτούνται για ασθενείς επιρρεπείς σε ορθοστατική υπόταση.

Ο συνδυασμός με τον αναστολέα του CYP2D6 θειοριδαζίνη μπορεί να προκαλέσει σοβαρή καρδιακή αρρυθμία. Κατά συνέπεια, μπορεί να καταστεί αναγκαία η αναπροσαρμογή της δοσολογίας.

Άλλες ψυχιατρικές επιδράσεις Επανεμφάνιση της ψύχωσης έχει παρατηρηθεί περιστασιακά σε ασθενείς με σχιζοφρένεια που παίρνουν τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και πρέπει να θεωρηθεί σαν κίνδυνος με το Ludiomil. Γι' αυτόν τον λόγο συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση αντιψυχωσικών. Ομοίως έχουν αναφερθεί επεισόδια υπομανίας ή μανίας σε ασθενείς με διπολική διαταραχή, που λάμβαναν τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, κατά τη διάρκεια της καταθλιπτικής φάσης. Σ' αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να είναι αναγκαία η μείωση της δοσολογίας του Ludiomil ή η διακοπή του φαρμάκου και η χορήγηση αντιψυχωσικού παράγοντα. Η παράλληλη φαρμακευτική αγωγή με αντιψυχωσικά (π.χ.

φαινοθειαζίνες, ρισπεριδόνη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα μαπροτιλίνης στο πλάσμα, σε χαμηλή ουδό σπασμών και σε σπασμούς (βλ. παράγραφο 4.5). Ο συνδυασμός με τον αναστολέα του CYP2D6, θειοριδαζίνη, μπορεί να προκαλέσει σοβαρή καρδιακή αρρυθμία. Κατά συνέπεια μπορεί να καταστεί αναγκαία η προσαρμογή της δοσολογίας.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν Ludiomil πρέπει να προειδοποιούνται αναφορικά με το γεγονός ότι η επίδραση των οινοπνευματωδών, τα βαρβιτουρικά και άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ ενδέχεται να ενισχυθεί.

Σε ασθενείς με προδιάθεση και ηλικιωμένους ασθενείς, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά μπορεί να προκαλέσουν φαρμακογενείς (παραληρηματικές) ψυχώσεις, ιδιαίτερα τη νύχτα και γι’ αυτό συνιστώνται μικρότερες δόσεις. Αυτά τα συμπτώματα εξαφανίζονται χωρίς θεραπεία μέσα σε λίγες ημέρες μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Η απότομη διακοπή ή μείωση της δόσης πρέπει να αποφεύγεται, λόγω πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. "Ανεπιθύμητες ενέργειες"). Ταυτόχρονη θεραπεία με ηλεκτροσπασμοθεραπεία πρέπει να γίνεται μόνο κάτω από προσεκτική επιτήρηση.

Υπογλυκαιμία Η πιθανότητα υπογλυκαιμίας θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε ασθενείς που λαμβάνουν Ludiomil παράλληλα με από στόματος σουλφονυλουρίες ή ινσουλίνη. Κατά την έναρξη ή τη διακοπή της θεραπείας με Ludiomil, οι διαβητικοί ασθενείς πρέπει να παρακολουθούν στενά τη γλυκόζη στο αίμα τους (βλ. παράγραφο 4.5).

Μέτρηση λευκών αιμοσφαιρίων Αν και μόνο σε μεμονωμένες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί μεταβολές του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων με Ludiomil, απαιτούνται περιοδικές μετρήσεις των λευκών αιμοσφαιρίων και επαγρύπνηση για πιθανά πρώιμα συμπτώματα, όπως πυρετός και κυνάγχη, ιδιαίτερα κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας. Οι μετρήσεις συνιστώνται και κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας.

Πληθυσμοί με ειδικές θεραπευτικές αγωγές και μακροχρόνια θεραπεία Κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας συνιστάται ο έλεγχος της ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας.

Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό αυξημένης ενδοφθάλμιας πίεσης,φαιοχρωμοκυττώματος, χρόνιας δυσκοιλιότητας ή ιστορικό επίσχεσης ούρων, ιδιαίτερα παρουσία υπερτροφίας του προστάτη.

Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά μπορεί να προκαλέσουν παραλυτικό ειλεό, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους και σε νοσηλευόμενους ασθενείς. Πρέπει να λαμβάνονται, κατά συνέπεια, κατάλληλα μέτρα εάν παρουσιασθεί δυσκοιλιότητα ή μετεωρισμός.

Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με υπερθυρεοειδισμό και ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με σκευάσματα θυρεοειδικής ορμόνης (πιθανή αύξηση καρδιακών ανεπιθύμητων ενεργειών).

Επιδείνωση της οδοντικής τερηδόνας έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με αντικαταθλιπτικά. Συνιστώνται, κατά συνέπεια, τακτικοί οδοντιατρικοί έλεγχοι κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας.

Μειωμένη δακρύρροια και συγγενής συσσώρευση βλεννωδών εκκρίσεων, που έχει σχέση με τις αντιχολινεργικές ιδιότητες των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο επιθήλιο του κερατοειδή σε ασθενείς, που φορούν φακούς επαφής.

Κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας συνιστάται ο έλεγχος της ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας.

Το φαρμακευτικό προϊόν αυτό δε συνιστάται σε συνδυασμό με κλονιδίνη, γουανφακίνη ή άλφα- ή βήτα-συμπαθομιμητικά (αδρεναλίνη, νοραδρεναλίνη ή ντοπαμίνη μέσω παρεντερικής χορήγησης).

Το Ludiomil μπορεί να προκαλέσει την ευαισθησία του δέρματος στο ηλιακό φως. Ακόμη και μια σύντομη έκθεση στον ήλιο μπορεί να προκαλέσει δερματικό εξάνθημα, κνησμό, ερυθρότητα ή αποχρωματισμό. Σε περίπτωση άμεσης έκθεσης στον ήλιο, οι ασθενείς πρέπει να φορούν γυαλιά ηλίου και να προστατεύουν το σώμα τους με τον κατάλληλο ρουχισμό.

Έχει αναφερθεί ότι το Ludiomil είναι συγκρίσιμο με άλλα αντικαταθλιπτικά όσον αφορά τη συσχέτισή του με θανατηφόρο υπερδοσολογία.

Αναισθησία Πριν από γενική ή τοπική αναισθησία, ο αναισθησιολόγος πρέπει να ενημερωθεί ότι ο ασθενής παίρνει Ludiomil. Είναι ασφαλέστερο να συνεχισθεί η θεραπεία από το να διακινδυνεύσουμε το ενδεχόμενο επιδείνωσης λόγω διακοπής της πριν από την εγχείρηση.

Διακοπή θεραπευτικής αγωγής Η απότομη διακοπή ή η απότομη μείωση της δοσολογίας πρέπει να αποφεύγεται λόγω πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών. Εάν έχει ληφθεί η απόφαση διακοπής της θεραπείας, η φαρμακευτική αγωγή πρέπει να ελαττωθεί, όσο το δυνατόν γρηγορότερα, λαμβάνοντας υπόψη ότι η απότομη

διακοπή μπορεί να συσχετιστεί με ορισμένα συμπτώματα (βλ. παράγραφο 4.8, για περιγραφή των κινδύνων διακοπής του Ludiomil).

Εφιστάται η προσοχή σε παιδιά και ασθενείς με γλαύκωμα.

Επίσης εφιστάται η προσοχή σε διαβητικούς ασθενείς, επειδή τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά μεταβάλλουν τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα.

Λακτόζη Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Ludiomil περιέχουν μονοϋδρική λακτόζη.

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αναστολείς και επαγωγείς CYP Η παράλληλη χορήγηση αναστολέων CYP2D6 μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συγκέντρωσης της μαπροτιλίνης (μέχρι και ~ 3,5 φορές) σε ασθενείς με φαινότυπο εκτεταμένου μεταβολισμού του debrisoquine, μετατρέποντάς τον σε φαινότυπο πτωχού μεταβολισμού (βλ. παράγραφο 5.2).

Αναστολείς MAO Οι αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (MAO) που είναι ισχυροί αναστολείς CYP2D6 in vivo, όπως η μοκλοβεμίδη, αντενδείκνυνται για παράλληλη χορήγηση με το Ludiomil (βλ. παράγραφο 4.3). Το Ludiomil δεν πρέπει να χορηγείται για τουλάχιστον 14 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με αναστολείς της ΜΑΟ, έτσι ώστε να αποφευχθεί ο κίνδυνος σοβαρών αλληλεπιδράσεων, όπως υπερπυρεξία, τρόμος, γενικευμένοι κλονικοί σπασμοί, παραλήρημα, υπερτασικές κρίσεις και πιθανός θάνατος. Το ίδιο εφαρμόζεται όταν χορηγείται ένας αναστολέας της ΜΑΟ μετά από προηγούμενη θεραπεία με Ludiomil.

Αντιαρρυθμικοί παράγοντες Αντιαρρυθμικά που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP2D6, όπως η κινιδίνη και η προπαφενόνη, δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το Ludiomil. Οι αντιχολινεργικές επιδράσεις της κινιδίνης ή προκαϊναμίδης μπορεί να προκαλέσουν δοσοεξαρτώμενη συνεργική δράση με το Ludiomil (βλ. παράγραφο 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης).

Αντιδιαβητικοί παράγοντες Η ταυτόχρονη από του στόματος χορήγηση παραγόντων σουλφονυλουριών ή ινσουλίνης μπορεί να ενισχύσει την υπογλυκαιμική δράση των αντιδιαβητικών φαρμάκων. Διαβητικοί ασθενείς πρέπει να ελέγχουν τη γλυκόζη του αίματός τους κατά την έναρξη ή τη διακοπή της θεραπείας με Ludiomil (βλ.

παράγραφο 4.4).

Αντιψυχωσικά φάρμακα Ταυτόχρονη θεραπεία με αντιψυχωσικά (π.χ. φαινοθειαζίνες, ρισπεριδόνη) ενδέχεται να έχει σαν αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα μαπροτιλίνης στο πλάσμα, μειωμένη ουδό σπασμών και σπασμούς (βλ.

παράγραφο 4.4). Ο συνδυασμός με τον αναστολέα του CYP2D6 θειοριδαζίνη μπορεί να προκαλέσει σοβαρή καρδιακή αρρυθμία. Κατά συνέπεια μπορεί να καταστεί αναγκαία η προσαρμογή της δοσολογίας.

Αντιπηκτικά Ορισμένα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά μπορεί να ενισχύσουν την αντιπηκτική δράση της κουμαρίνης, πιθανώς μέσω αναστολής του μεταβολισμού της ή μέσω μειωμένης εντερικής κινητικότητας. Δεν υπάρχουν αποδείξεις για την ικανότητα του Ludiomil να αναστέλλει τον μεταβολισμό αντιπηκτικών όπως η βαρφαρίνη (ενεργό S-εναντιομερές που καθαίρεται από το

CYP2C9), όμως συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση της προθρομβίνης του πλάσματος για αυτή την κατηγορία ουσιών.

Αντιχολινεργικοί παράγοντες Το Ludiomil μπορεί να ενισχύσει τις δράσεις αντιχολινεργικών φαρμάκων (π.χ. φαινοθειαζίνες, αντιπαρκινσονικοί παράγοντες, ατροπίνη, βιπεριδένη, αντιισταμινικά) στις κόρες των ματιών, στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), στο έντερο και στην ουροδόχο κύστη.

Η αντιυπερτασική δράση των αποκλειστών αδρενεργικών νευρώνων, όπως η γουανεθιδίνη και η βεθανιδίνη, καθώς και η ρεζερπίνη, η κλονιδίνη και η άλφα-μεθυλντόπα, μπορεί να αποδυναμωθεί ή να εξαλειφθεί από το Ludiomil. Η απότομη διακοπή του Ludiomil μπορεί επίσης να οδηγήσει σε σοβαρή υπόταση. Οι ασθενείς που χρειάζονται ταυτόχρονη αγωγή με αντιυπερτασικό πρέπει συνεπώς να λαμβάνουν αντιυπερτασικό με διαφορετικό μηχανισμό δράσης (π.χ. διουρητικά, αγγειοδιασταλτικά, τα οποία δεν υποβάλλονται σε έντονο βιομετασχηματισμό).

Αντιυπερτασικοί παράγοντες Η παράλληλη χορήγηση βήτα-αποκλειστών που είναι αναστολείς του CYP2D6, όπως η προπρανολόλη, μπορεί να προκαλέσει αύξηση στη συγκέντρωση μαπροτιλίνης στο πλάσμα.

To Ludiomil μπορεί να μειώσει ή και να εξουδετερώσει τις αντιυπερτασικές ενέργειες αντιαδρενεργικών φαρμάκων, όπως γουανεθιδίνη, μπεθανιδίνη, ρεζερπίνη, κλονιδίνη και α- methyldopa. Οι ασθενείς, που χρειάζονται και αντιυπερτασική αγωγή, πρέπει, κατά συνέπεια, να πάρουν αντιυπερτασικά διαφορετικού τύπου (π.χ. διουρητικά, αγγειοδιασταλτικά που δεν υφίστανται έντονο βιομετασχηματισμό). Η απότομη διακοπή του Ludiomil μπορεί να έχει επίσης σαν αποτέλεσμα εμφάνιση σοβαρής υπότασης.

Οι ασθενείς που χρειάζονται ταυτόχρονη αγωγή με αντιυπερτασικό πρέπει συνεπώς να λαμβάνουν αντιυπερτασικό παράγοντα με διαφορετικό μηχανισμό δράσης (π.χ. διουρητικά, αγγειοδιασταλτικά ή βήτα-αποκλειστές, που δεν υποβάλλονται σε έντονο βιομετασχηματισμό)

Συμπαθομιμητικοί παράγοντες Το Ludiomil μπορεί να ενισχύσει τις καρδιαγγειακές δράσεις των συμπαθητικομιμητικών φαρμάκων, όπως αδρεναλίνη, νοραδρεναλίνη, ισοπρεναλίνη, εφεδρίνη και φαινυλεφρίνη, καθώς επίσης των ρινικών σταγόνων και των τοπικών αναισθητικών (π.χ. στην οδοντιατρική), που περιέχουν τέτοιες ουσίες. Κατά συνέπεια απαιτούνται στενή παρακολούθηση (αρτηριακή πίεση, καρδιακός ρυθμός) και προσεκτική προσαρμογή της δοσολογίας.

Κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος Στους ασθενείς, που λαμβάνουν Ludiomil, πρέπει να παρέχονται προειδοποιήσεις ότι η ανταπόκρισή τους στα οινοπνευματώδη, τα βαρβιτουρικά, τα νευροληπτικά, τα αναισθητικά και άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ ενδέχεται να ενισχυθεί (βλέπε παράγραφο 4.3).

Βενζοδιαζεπίνες Η ταυτόχρονη αγωγή με τις βενζοδιαζεπίνες μπορεί να προκαλέσει αυξημένη καταστολή.

Μεθυλφαινιδάτη Η μεθυλφαινιδάτη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών στο πλάσμα και έτσι να ενισχύσει τη δράση τους. Κατά συνέπεια μπορεί να καταστεί αναγκαία η ρύθμιση της δοσολογίας.

Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI)

Οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRI) που είναι αναστολείς του CYP2D6, όπως η φλουοξετίνη, η φλουβοξαμίνη (επίσης αναστολέας των CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 και CYP1A2), η παροξετίνη, η σερτραλίνη ή η σιταλοπράμη μπορεί να οδηγήσουν σε υψηλές συγκεντρώσεις μαπροτιλίνης στο πλάσμα, με αντίστοιχες ανεπιθύμητες ενέργειες. Λόγω της

μεγάλης ημιπεριόδου ζωής της φλουοξετίνης και της φλουβοξαμίνης, η επίδραση αυτή μπορεί να παραταθεί. Κατά συνέπεια μπορεί να καταστεί αναγκαία η ρύθμιση της δοσολογίας.

Φάρμακα που προκαλούν επιμήκυνση του QT Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων που προκαλούν επιμήκυνση του διαστήματος QT μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο κοιλιακών αρρυθμιών, συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής ταχυκαρδίας και της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsades de Pointe). Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση φαρμάκων που επιμηκύνουν το διάστημα QT, ειδικά σε ασθενείς με υποκείμενους παράγοντες κινδύνου.

Ανταγωνιστές των H -υποδοχέων Αν και δεν υπάρχουν αναφορές με το Ludiomil, η παράλληλη χορήγηση του ανταγωνιστή του Η - υποδοχέα της ισταμίνης, σιμετιδίνη (αναστολέας διαφόρων ένζυμων P450, ανάμεσα στα οποία και τα CYP2D6 και CYP3A4) έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει τον μεταβολισμό αρκετών τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών, με αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις των τελευταίων στο πλάσμα και σε αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών (ξηροστομία και διαταραχές στην όραση). Κατά συνέπεια μπορεί να χρειασθεί μείωση της δοσολογίας του Ludiomil όταν χορηγείται ταυτόχρονα με σιμετιδίνη.

Από στόματος αντιμηκυτιασικά, τερβιναφίνη Συγχορήγηση με το από στόματος αντιμηκυτιασικό, τερβιναφίνη (έναν ισχυρό αναστολέα του CYP2D6) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα μαπροτιλίνης στο πλάσμα. Μπορεί να καταστούν αναγκαίες ρυθμίσεις της δοσολογίας του Ludiomil.

Δράση των επαγωγέων του κυτοχρώματος P450 στον μεταβολισμό της μαπροτιλίνης Η μαπροτιλίνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2D6 και σε κάποιο βαθμό από το CYP1A2. Το CYP2D6 δεν έχει βρεθεί να είναι επαγώγιμο, ωστόσο, η παράλληλη χορήγηση ουσιών που είναι γνωστό ότι επάγουν το CYP1A2 μπορούν να αυξήσουν τον σχηματισμό της διμεθυλμαπροτιλίνης και να μειώσουν την αποτελεσματικότητα του Ludiomil. Μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δοσολογίας του Ludiomil όταν χορηγείται παράλληλα με ουσίες που επάγουν τα ηπατικά κυτοχρώματα P450, ιδιαίτερα αυτά που συνήθως εμπλέκονται στον μεταβολισμό των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών, όπως το CYP3A4, CYP2C19 και/ή CYP1A2 (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη).

Eπίσης το κάπνισμα επιταχύνει τον μεταβολισμό των τρικυκλικών και μειώνει τις συγκεντρώσεις τους στο αίμα.

Άλλες αλληλεπιδράσεις Ενδεχομένως να αναπτυχθούν αλληλεπιδράσεις με αντιρετροϊκά φάρμακα, αντιπρωτοζωικά (π.χ.

κινίνη), διυδροεργοταμίνες, δισουλφιράμη και μυοχαλαρωτικά (π.χ. βακλοφαίνη). Αυξημένη έκθεση στη μαπροτιλίνη μπορεί να προκύψει σε περίπτωση συγχορήγησης με αντιρετροϊκά, καθώς ενδέχεται να αναστείλουν το CYPD6. Παρομοίως, η κινίνη, η οποία επίσης αναστέλλει το CYPD6, δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με τη μαπροτιλίνη, εξαιτίας του αυξημένου κινδύνου αρρυθμιών. Η δισουλφιράμη μπορεί να αναστείλει τον βιομετασχηματισμό της μαπροτιλίνης και, συνεπώς, τα επίπεδα της μαπροτιλίνης πρέπει να παρακολουθούνται όταν χορηγείται σε συνδυασμό με δισουλφιράμη. Η μαπροτιλίνη μπορεί να ενισχύσει τις επιδράσεις των μυοχαλαρωτικών.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

ΚύησηΜελέτες σε πειραματόζωα δεν έδειξαν τερατογόνες ή μεταλλαξιογόνες επιδράσεις και δεν υπήρξε μαρτυρία μειωμένης γονιμότητας ή βλάβης στο έμβρυο. Όμως η ασφαλής χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης δεν έχει αποδειχθεί. Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις, που υποδηλούν πιθανή συσχέτιση μεταξύ του Ludiomil και ανεπιθύμητων ενεργειών στο ανθρώπινο έμβρυο.

Το Ludiomil δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν τα οφέλη υπερσκελίζουν σαφώς τον κίνδυνο για το έμβρυο.

Το Ludiomil πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 7 εβδομάδες πριν από την αναμενόμενη ημερομηνία του τοκετού, με την προϋπόθεση ότι η κλινική κατάσταση της ασθενούς το επιτρέπει, για προφύλαξη από πιθανά συμπτώματα, όπως δύσπνοια, λήθαργος, ευερεθιστότητα, ταχυκαρδία, υποτονία, σπασμοί, τρόμος και υποθερμία στο νεογνό.

Θηλασμός Η μαπροτιλίνη περνά στο μητρικό γάλα. Μετά την από στόματος χορήγηση 150 mg την ημέρα για 5 ημέρες, οι συγκεντρώσεις στο μητρικό γάλα ξεπερνούν τις συγκεντρώσεις στο αίμα κατά 1,3 έως 1,5 φορές. Αν και οι αναφορές δεν έχουν δείξει ανεπιθύμητες ενέργειες στο βρέφος, οι μητέρες που λαμβάνουν Ludiomil θα πρέπει να διακόπτουν τον θηλασμό.

Γονιμότητα Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία.

Καμία ειδική σύσταση

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Στους ασθενείς που λαμβάνουν Ludiomil πρέπει να παρέχονται προειδοποιήσεις ότι μπορεί να παρουσιάσουν θάμβος όρασης, ζάλη, υπνηλία και άλλα συμπτώματα από το ΚΝΣ (βλ. παράγραφο 4.8), οπότε δεν πρέπει να οδηγούν, να χειρίζονται μηχάνημα ή να συμμετέχουν σε άλλες πιθανόν επικίνδυνες δραστηριότητες. Στους ασθενείς πρέπει να παρέχονται επίσης προειδοποιήσεις ότι η κατανάλωση οινοπνευματωδών ή άλλων φαρμάκων μπορεί να ενισχύσει αυτές τις ενέργειες (βλ.

παράγραφο 4.5).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συνήθως ήπιες και παροδικές και παρέρχονται με τη συνέχιση της θεραπείας ή μετά από μείωση της δοσολογίας. Αυτές δεν είναι πάντα συνάρτηση των επιπέδων του φαρμάκου στο πλάσμα ή της δοσολογίας. Συχνά είναι δύσκολο να διακρίνει κανείς ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες από τα συμπτώματα της κατάθλιψης, όπως κόπωση, διαταραχές του ύπνου, άγχος, ανησυχία, δυσκοιλιότητα ή ξηροστομία.

Σε περίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, π.χ. νευρολογικής ή ψυχιατρικής φύσης, το Ludiomil πρέπει να διακόπτεται.

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι σε αντιχολινεργικές, νευρολογικές, ψυχιατρικές ή καρδιαγγειακές επιδράσεις. Η ικανότητά τους να μεταβολίζουν και να αποβάλλουν τα φάρμακα μπορεί να είναι μειωμένη, γεγονός που οδηγεί σε κίνδυνο αυξημένων συγκεντρώσεων στο πλάσμα σε θεραπευτικές δόσεις (βλ. παράγραφο 4.2 και 5.2).

Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί είτε με Ludiomil είτε με τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά.

Πίνακας 1 Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται σύμφωνα με τη συχνότητά τους και οι συχνότερες αναφέρονται πρώτες, χρησιμοποιώντας τον ακόλουθο πρότυπο κανόνα: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100, < 1/10), σπάνιες (≥ 1/10.000, < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

(SIADH)

Συμπτώματα στέρησης Αν και δεν είναι ενδεικτικό εθισμού, συμβαίνουν περιστασιακά τα ακόλουθα συμπτώματα μετά από απότομη διακοπή ή μείωση της δοσολογίας: ναυτία, έμετος, κοιλιακός πόνος, διάρροια, αϋπνία, κεφαλαλγία, νευρικότητα, άγχος και επιδείνωση της υποκείμενης κατάθλιψης ή υποτροπή της καταθλιπτικής διάθεσης (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατάγματα Επιδημιολογικές μελέτες, κυρίως σε ασθενείς ηλικίας 50 ετών και άνω, δείχνουν αυξημένο κίνδυνο οστικών καταγμάτων σε ασθενείς που λαμβάνουν SSRI και τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά. Ο μηχανισμός που προκαλεί αυτόν τον κίνδυνο είναι άγνωστος.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος

αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα.

Τηλ: +30 213 2040380/337, Φαξ: +30 210 6549585, Website: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Σημεία και συμπτώματα Τα σημεία και συμπτώματα της υπερδοσολογίας με Ludiomil είναι όμοια με εκείνα, που αναφέρονται με τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά. Καρδιακές ανωμαλίες και νευρολογικές διαταραχές είναι οι κύριες επιπλοκές. Σε παιδιά η τυχαία λήψη οποιασδήποτε ποσότητας θα μπορούσε να θεωρηθεί σοβαρή και δυνητικά θανατηφόρος.

Συμπτώματα Τα συμπτώματα εμφανίζονται γενικά μέσα σε 4 ώρες από τη λήψη και φθάνουν τη μέγιστη βαρύτητα σε 24 ώρες. Λόγω της καθυστερημένης απορρόφησης (αντιχολινεργική δράση), μεγάλης ημιπερίοδου ζωής και του εντεροηπατικού κύκλου, ο ασθενής μπορεί να βρίσκεται σε κίνδυνο μέχρι 4-6 ημέρες.

Παρατηρούνται τα ακόλουθα σημεία και συμπτώματα:

Κεντρικό νευρικό σύστημα: υπνηλία, εμβροντησία, λήθαργος, κώμα, αταξία, ανησυχία, διέγερση, έντονα αντανακλαστικά, μυϊκή ακαμψία και χορειοαθετωσικές κινήσεις, σπασμοί.

Καρδιαγγειακό σύστημα: υπόταση, ταχυκαρδία, αρρυθμίες, διαταραχές αγωγιμότητας, σoκ, καρδιακή ανεπάρκεια, κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή μαρμαρυγή και Torsade de Pointes, καρδιακή ανακοπή, μερικά από τα οποία υπήρξαν θανατηφόρα.

Επίσης μπορεί να εμφανιστούν αναπνευστική καταστολή, κυάνωση, έμετος, πυρετός, μυδρίαση, εφίδρωση και ολιγουρία ή ανουρία.

Αντιμετώπιση Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο και η θεραπεία είναι ουσιαστικά συμπτωματική και υποστηρικτική.

Οι ασθενείς, ιδιαίτερα τα παιδιά, που μπορεί να έχουν πάρει υπερβολική δόση Ludiomil, πρέπει να νοσηλευθούν στο νοσοκομείο και να είναι κάτω από στενή επιτήρηση για τουλάχιστον 72 ώρες.

Το στομάχι πρέπει να εκκενωθεί το ταχύτερο δυνατό με πλύση ή με προκλητή έμεση, εάν ο ασθενής έχει τις αισθήσεις του. Εάν ο ασθενής δε βρίσκεται σε εγρήγορση, πρέπει να εξασφαλισθεί η αεροφόρος οδός με ενδοτραχειακό σωλήνα με cuff, πριν να αρχίσει η πλύση και δεν πρέπει να προκληθεί έμεση. Αυτά τα μέτρα συνιστώνται για μέχρι 12 ώρες ή ακόμη περισσότερο μετά την υπέρβαση της δοσολογίας, επειδή η αντιχολινεργική δράση του φαρμάκου μπορεί να καθυστερήσει την εκκένωση του στομάχου. Η χορήγηση ενεργοποιημένου οργανικού άνθρακα μπορεί να βοηθήσει στη μείωση της απορρόφησης του φαρμάκου.

Η συμπτωματική αντιμετώπιση βασίζεται σε σύγχρονες μεθόδους εντατικής παρακολούθησης με συνεχή έλεγχο της καρδιακής λειτουργίας, των αερίων του αίματος και των ηλεκτρολυτών και πιθανής ανάγκης επειγόντων μέτρων, όπως αντισπασμωδική θεραπεία, τεχνητή αναπνοή και ανάνηψη.

Η φυσοστιγμίνη έχει αναφερθεί ότι προκαλεί σοβαρή βραδυκαρδία, ασυστολία και σπασμούς, επομένως η χρήση της δε συνιστάται σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας με Ludiomil. Αιμοδιύλιση και περιτοναιοδιύλιση είναι χωρίς αποτέλεσμα, λόγω των χαμηλών συγκεντρώσεων της μαπροτιλίνης στο πλάσμα.

Τηλέφωνο του "Κέντρου Δηλητηριάσεων": 210 7793777 Η αλκαλοποίηση του πλάσματος με διττανθρακικό νάτριο ή γαλακτικό νάτριο έχει αποδειχθεί επιτυχής στην αντιμετώπιση των καρδιακών επιπλοκών. Συνιστάται κλινική-τοξικολογική εξέταση του αίματος ή του πλάσματος.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντικαταθλιπτικά, κωδικός ATC: N06AA21.

Το Ludiomil είναι τετρακυκλικό αντικαταθλιπτικό, μη εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης μονοαμινών, που μοιράζεται έναν αριθμό βασικών θεραπευτικών ιδιοτήτων με τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά. Εμφανίζει ισορροπημένο εύρος δράσης, που βελτιώνει τη διάθεση και κατευνάζει το άγχος, τη διέγερση και την ψυχοκινητική επιβράδυνση. Σε λανθάνουσα κατάθλιψη μπορεί να επηρεάσει θετικά τα σωματικά συμπτώματα.

Μηχανισμός δράσης Η μαπροτιλίνη διαφέρει δομικά και φαρμακολογικά από τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά. Έχει ισχυρή και εκλεκτική ανασταλτική δράση στην επαναπρόσληψη νοραδρεναλίνης στους προσυναπτικούς νευρώνες των φλοιωδών σχηματισμών στο κεντρικό νευρικό σύστημα αλλά δεν ασκεί σχεδόν καμιά ανασταλτική δράση στην επαναπρόσληψη σεροτονίνης. Η μαπροτιλίνη εμφανίζει μικρή έως μέτρια συγγένεια προς τους κεντρικούς α -αδρενεργικούς υποδοχείς, έντονη ανασταλτική ενέργεια στους Η - 1 1 υποδοχείς ισταμίνης και μέτρια αντιχολινεργική δράση.

Μεταβολές στη λειτουργική ανταπόκριση του νευροενδοκρινικού συστήματος (αυξητική ορμόνη, μελατονίνη, ενδορφινεργικό σύστημα) και/ή των νευροδιαβιβαστών (νοραδρεναλίνη, σεροτονίνη, GABA) κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας θεωρούνται επίσης ότι εμπλέκονται στον μηχανισμό δράσης.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας μόνο δόσης επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων η υδροχλωρική μαπροτιλίνη απορροφάται αργά, αλλά πλήρως. Η μέση, απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 66-70%. Μέσα σε 8 ώρες μετά από μια από στόματος δόση 50 mg, επιτυγχάνονται οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο αίμα 48–150 nmol/L (13–47 ng/mL).

Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση από στόματος ή ενδοφλεβια 150 mg Ludiomil την ημέρα, επιτυγχάνονται σταθερές συγκεντρώσεις στο αίμα 320-1.270 nmol/L (100–400 ng/mL) κατά τη δεύτερη εβδομάδα θεραπείας, ανεξάρτητα εάν η ποσότητα δίδεται σε μια εφάπαξ δόση ή σε 3 κλασματικές δόσεις. Τα σταθερά επίπεδα μαπροτιλίνης βρίσκονται σε γραμμική σχέση προς το μέγεθος της δόσης, αν και οι συγκεντρώσεις ποικίλλουν κατά πολύ από άτομο σε άτομο.

Κατανομή Ο συντελεστής κατανομής της μαπροτιλίνης μεταξύ αίματος και πλάσματος είναι 1,7. Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής είναι 23–27 L/kg. Η μαπροτιλίνη δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά 88-90%, ανεξάρτητα από την ηλικία ή την πάθηση του ασθενή. Oι συγκεντρώσεις μαπροτιλίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι το 2-13% των συγκεντρώσεων στον ορό.

Βιομετασχηματισμός Η μαπροτιλίνη απομακρύνεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού, ενώ μόνο το 2-4% της δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο από τα ούρα. Η κύρια οδός του μεταβολισμού είναι μέσω του μεταβολίτη, διμεθυλμαπροτιλίνη. Η αρχική απομάκρυνση της μαπροτιλίνης και της διμεθυλμαπροτιλίνης γίνεται μέσω της υδροξυλίωσης και της περαιτέρω σύζευξης των μεταβολιτών και της απέκκρισης στα ούρα.

Οι υδροξυλιωμένοι μεταβολίτες, όπως οι ισομερείς φαινόλες, 2- και 3-υδροξυμαπροτιλίνη και 2,3- διϋδροδιόλη, αντιπροσωπεύουν μόνο το 4 έως 8% της δόσης που απεκκρίνεται στα ανθρώπινα ούρα.

Η πλειοψηφία των προϊόντων που έχουν εξαλειφθεί είναι συζυγή γλυκουρονίδια των πρωταρχικών μεταβολιτών (75%). Η απομεθυλίωση της μαπροτιλίνης εμφανίζεται να καταλύεται πρωτίστως από το CYP2D6, με κάποια συνεισφορά από το CYP1A2.

Αποβολή Η μαπροτιλίνη απομακρύνεται από το αίμα με μέση ημιπερίοδο ζωής 43-45 ώρες. Η μέση συστηματική κάθαρση κυμαίνεται μεταξύ 510 και 570 mL/min.

Μέσα σε 21 ημέρες, περίπου τα 2/3 μίας μόνο δόσης απεκκρίνονται από τα ούρα κύρια σαν ελεύθεροι και συζευγμένοι μεταβολίτες και περίπου το 1/3 από τα κόπρανα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Παρόλο που οι συγκεντρώσεις εμφανίζουν σημαντικές διακυμάνσεις από άτομο σε άτομο, τα σταθερά επίπεδα της μαπροτιλίνης είναι ευθέως ανάλογα της δόσης.

Ειδικοί πληθυσμοί Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας Σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας (ηλικίας άνω των 60 ετών) οι συγκεντρώσεις στη σταθερή κατάσταση είναι μεγαλύτερες από ό,τι σε νεώτερους ασθενείς με την ίδια δοσολογία. Η φαινομενική ημιπερίοδος αποβολής είναι μεγαλύτερη και η ημερήσια δοσολογία πρέπει να μειωθεί στο μισό (βλ.

παράγραφο 4.2 και 4.8). Σε νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 24–37 mL/min) η ημιπερίοδος αποβολής και η νεφρική απέκκριση μαπροτιλίνης σχεδόν δεν επηρεάζονται, με την προϋπόθεση ότι η ηπατική λειτουργία είναι ακόμη φυσιολογική. Η νεφρική απέκκριση των μεταβολιτών μειώνεται, αλλά αυτό αντιρροπείται από την αυξημένη αποβολή μέσα από τη χολή.

Νεφρική ανεπάρκεια Οι ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια και φυσιολογική ηπατική λειτουργία μπορούν συνήθως να λάβουν θεραπεία με τις κανονικές δόσεις. Η μειωμένη νεφρική απέκκριση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια πιθανώς να αντισταθμίζεται από την αυξημένη έκκριση στη χολή. Η μαπροτιλίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ηπατική ανεπάρκεια Δεδομένου ότι το φάρμακο αποβάλλεται κατά κύριο λόγο μέσω μεταβολισμού, αναμένεται σημαντική επίδραση στην κάθαρση του φαρμάκου σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 5.2). Η μαπροτιλίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ευαισθησία ανάλογα με την εθνική καταγωγή Παρόλο που η ευαισθησία λόγω της εθνικής καταγωγής ή της φυλής στη φαρμακοκινητική της μαπροτιλίνης δεν έχει μελετηθεί διεξοδικά, ο μεταβολισμός της μαπροτιλίνης εξαρτάται από γενετικούς παράγοντες που οδηγούν σε ανεπαρκή ή εκτεταμένο μεταβολισμό του φαρμάκου.

Αργοί ή ταχείς μεταβολιστές του ενζύμου CYP2D6 Σε αργούς μεταβολιστές του CYP2D6 (5-10% του Καυκάσιου πληθυσμού) η έκθεση στη μαπροτιλίνη αναμένεται να είναι ~ 250% μεγαλύτερη σε σύγκριση με γρήγορους μεταβολιστές, γεγονός που τους εξασφαλίζει φαρμακολογική δράση μεγαλύτερης ισχύος και διάρκειας.

Λόγω της έλλειψης αναφορών σχετικά με τη φαρμακοκινητική της μαπροτιλίνης και της δεσµεθυλομαπροτιλίνης σε άτομα με φαινότυπο ταχύτατου μεταβολισμού, θεωρείται ότι ο μεταβολισμός της μαπροτιλίνης και της δεσµεθυλομαπροτιλίνης θα είναι ταχύτερος σε αυτά τα άτομα.

Η δράση του Ludiomil είναι πιθανώς μειωμένη σε αυτά τα άτομα και ενδεχομένως να απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Προ-κλινικά δεδομένα για το Ludiomil (μαπροτιλίνη) δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες τοξικότητας μονής δόσης και επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, μεταλλαξιγένεσης, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, τερατογένεσης και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα. Η μαπροτιλίνη προκαλεί σοβαρό ερεθισμό του δέρματος.

Σε προ-κλινικές μελέτες παρατηρήθηκαν επιπτώσεις μόνο σε δόσεις που θεωρήθηκαν ότι ήταν αρκετά πάνω από το ανώτατο όριο στον άνθρωπο, παρουσιάζοντας μικρή σχέση με την κλινική χρήση.

Με εξαίρεση τον ερεθισμό του δέρματος άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες του Ludiomil (μαπροτιλίνη), σε προ-κλινικές μελέτες παρατηρήθηκαν μόνο σε υψηλές δοσολογίες. Αυτές αποδόθηκαν στη φαρμακοδυναμική δράση του Ludiomil (μαπροτιλίνη).

Πειράματα σε ζώα δεν έδειξαν τερατογόνες ή μεταλλαξιογόνες δράσεις και δεν υπήρξε μαρτυρία μειωμένης γονιμότητας ή βλάβης στο έμβρυο. Όμως, η ασφαλής χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης δεν έχει αποδειχθεί. Έχουν αναφερθεί μεμονωμένα περιστατικά, που υποδηλούν πιθανή συσχέτιση μεταξύ Ludiomil και ανεπιθύμητων ενεργειών στο έμβρυο του ανθρώπου.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κολλοειδές, διοξείδιο πυριτίου φωσφορικό ασβέστιο, κρυσταλλική λακτόζη, στεατικό μαγνήσιο, στεατικό οξύ, υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη, οξείδιο σιδήρου κίτρινο (E 172) και οξείδιο σιδήρου ερυθρό (E 172), πολυσορβικό 80, διοξείδιο τιτανίου (E171), τάλκης, άμυλο αραβοσίτου.

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

5 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης. Το Ludiomil πρέπει να φυλάσσεται σε θέση που δε βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κουτιά με PVC blisters, που περιέχουν:

30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 25 και 50 mg (BLIST. 3x10)

20 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 75 mg (BLIST. 2x10)

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση 7. KΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Amdipharm Limited Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ιρλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 25 mg: 04-12-1974 / 22-4-2010 Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 50 mg: 04-12-1974 / 22-4-2010 Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 75 mg: 10-05-1977 / 22-4-2010

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ