LUDIOMIL

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντικαταθλιπτικά, κωδικός ATC: N06AA21.

Το Μαπροτιλίνη είναι τετρακυκλικό αντικαταθλιπτικό, μη εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης μονοαμινών, που μοιράζεται έναν αριθμό βασικών θεραπευτικών ιδιοτήτων με τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά. Εμφανίζει ισορροπημένο εύρος δράσης, που βελτιώνει τη διάθεση και κατευνάζει το άγχος, τη διέγερση και την ψυχοκινητική επιβράδυνση. Σε λανθάνουσα κατάθλιψη μπορεί να επηρεάσει θετικά τα σωματικά συμπτώματα.

Μηχανισμός δράσης

Η μαπροτιλίνη διαφέρει δομικά και φαρμακολογικά από τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά. Έχει ισχυρή και εκλεκτική ανασταλτική δράση στην επαναπρόσληψη νοραδρεναλίνης στους προσυναπτικούς νευρώνες των φλοιωδών σχηματισμών στο κεντρικό νευρικό σύστημα αλλά δεν ασκεί σχεδόν καμιά ανασταλτική δράση στην επαναπρόσληψη σεροτονίνης. Η μαπροτιλίνη εμφανίζει μικρή έως μέτρια συγγένεια προς τους κεντρικούς α1-αδρενεργικούς υποδοχείς, έντονη ανασταλτική ενέργεια στους Η1-υποδοχείς ισταμίνης και μέτρια αντιχολινεργική δράση.

Μεταβολές στη λειτουργική ανταπόκριση του νευροενδοκρινικού συστήματος (αυξητική ορμόνη, μελατονίνη, ενδορφινεργικό σύστημα) και/ή των νευροδιαβιβαστών (νοραδρεναλίνη, σεροτονίνη, GABA) κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας θεωρούνται επίσης ότι εμπλέκονται στον μηχανισμό δράσης.

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας μόνο δόσης επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων η υδροχλωρική μαπροτιλίνη απορροφάται αργά, αλλά πλήρως. Η μέση, απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 66-70%. Μέσα σε 8 ώρες μετά από μια από στόματος δόση 50 mg, επιτυγχάνονται οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο αίμα 48-150 nmol/L (13-47 ng/mL).

Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση από στόματος ή ενδοφλεβια 150 mg Μαπροτιλίνη την ημέρα, επιτυγχάνονται σταθερές συγκεντρώσεις στο αίμα 320-1.270 nmol/L (100-400 ng/mL) κατά τη δεύτερη εβδομάδα θεραπείας, ανεξάρτητα εάν η ποσότητα δίδεται σε μια εφάπαξ δόση ή σε 3 κλασματικές δόσεις. Τα σταθερά επίπεδα μαπροτιλίνης βρίσκονται σε γραμμική σχέση προς το μέγεθος της δόσης, αν και οι συγκεντρώσεις ποικίλλουν κατά πολύ από άτομο σε άτομο.

Κατανομή

Ο συντελεστής κατανομής της μαπροτιλίνης μεταξύ αίματος και πλάσματος είναι 1,7. Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής είναι 23-27 L/kg. Η μαπροτιλίνη δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά 88-90%, ανεξάρτητα από την ηλικία ή την πάθηση του ασθενή. Oι συγκεντρώσεις μαπροτιλίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι το 2-13% των συγκεντρώσεων στον ορό.

Βιομετασχηματισμός

Η μαπροτιλίνη απομακρύνεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού, ενώ μόνο το 2-4% της δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο από τα ούρα. Η κύρια οδός του μεταβολισμού είναι μέσω του μεταβολίτη, διμεθυλμαπροτιλίνη. Η αρχική απομάκρυνση της μαπροτιλίνης και της διμεθυλμαπροτιλίνης γίνεται μέσω της υδροξυλίωσης και της περαιτέρω σύζευξης των μεταβολιτών και της απέκκρισης στα ούρα. Οι υδροξυλιωμένοι μεταβολίτες, όπως οι ισομερείς φαινόλες, 2- και 3-υδροξυμαπροτιλίνη και 2,3-διϋδροδιόλη, αντιπροσωπεύουν μόνο το 4 έως 8% της δόσης που απεκκρίνεται στα ανθρώπινα ούρα. Η πλειοψηφία των προϊόντων που έχουν εξαλειφθεί είναι συζυγή γλυκουρονίδια των πρωταρχικών μεταβολιτών (75%). Η απομεθυλίωση της μαπροτιλίνης εμφανίζεται να καταλύεται πρωτίστως από το CYP2D6, με κάποια συνεισφορά από το CYP1A2.

Αποβολή

Η μαπροτιλίνη απομακρύνεται από το αίμα με μέση ημιπερίοδο ζωής 43-45 ώρες. Η μέση συστηματική κάθαρση κυμαίνεται μεταξύ 510 και 570 mL/min.

Μέσα σε 21 ημέρες, περίπου τα 2/3 μίας μόνο δόσης απεκκρίνονται από τα ούρα κύρια σαν ελεύθεροι και συζευγμένοι μεταβολίτες και περίπου το 1/3 από τα κόπρανα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Παρόλο που οι συγκεντρώσεις εμφανίζουν σημαντικές διακυμάνσεις από άτομο σε άτομο, τα σταθερά επίπεδα της μαπροτιλίνης είναι ευθέως ανάλογα της δόσης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας

Σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας (ηλικίας άνω των 60 ετών) οι συγκεντρώσεις στη σταθερή κατάσταση είναι μεγαλύτερες από ό,τι σε νεώτερους ασθενείς με την ίδια δοσολογία. Η φαινομενική ημιπερίοδος αποβολής είναι μεγαλύτερη και η ημερήσια δοσολογία πρέπει να μειωθεί στο μισό (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 24-37 mL/min) η ημιπερίοδος αποβολής και η νεφρική απέκκριση μαπροτιλίνης σχεδόν δεν επηρεάζονται, με την προϋπόθεση ότι η ηπατική λειτουργία είναι ακόμη φυσιολογική. Η νεφρική απέκκριση των μεταβολιτών μειώνεται, αλλά αυτό αντιρροπείται από την αυξημένη αποβολή μέσα από τη χολή.

Νεφρική ανεπάρκεια

Οι ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια και φυσιολογική ηπατική λειτουργία μπορούν συνήθως να λάβουν θεραπεία με τις κανονικές δόσεις. Η μειωμένη νεφρική απέκκριση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια πιθανώς να αντισταθμίζεται από την αυξημένη έκκριση στη χολή. Η μαπροτιλίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε Αντενδείξεις).

Ηπατική ανεπάρκεια

Δεδομένου ότι το φάρμακο αποβάλλεται κατά κύριο λόγο μέσω μεταβολισμού, αναμένεται σημαντική επίδραση στην κάθαρση του φαρμάκου σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε Φαρμακοκινητικές). Η μαπροτιλίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε Αντενδείξεις).

Ευαισθησία ανάλογα με την εθνική καταγωγή

Παρόλο που η ευαισθησία λόγω της εθνικής καταγωγής ή της φυλής στη φαρμακοκινητική της μαπροτιλίνης δεν έχει μελετηθεί διεξοδικά, ο μεταβολισμός της μαπροτιλίνης εξαρτάται από γενετικούς παράγοντες που οδηγούν σε ανεπαρκή ή εκτεταμένο μεταβολισμό του φαρμάκου.

Αργοί ή ταχείς μεταβολιστές του ενζύμου CYP2D6

Σε αργούς μεταβολιστές του CYP2D6 (5-10% του Καυκάσιου πληθυσμού) η έκθεση στη μαπροτιλίνη αναμένεται να είναι ~ 250% μεγαλύτερη σε σύγκριση με γρήγορους μεταβολιστές, γεγονός που τους εξασφαλίζει φαρμακολογική δράση μεγαλύτερης ισχύος και διάρκειας.

Λόγω της έλλειψης αναφορών σχετικά με τη φαρμακοκινητική της μαπροτιλίνης και της δεσµεθυλομαπροτιλίνης σε άτομα με φαινότυπο ταχύτατου μεταβολισμού, θεωρείται ότι ο μεταβολισμός της μαπροτιλίνης και της δεσµεθυλομαπροτιλίνης θα είναι ταχύτερος σε αυτά τα άτομα. Η δράση του Μαπροτιλίνη είναι πιθανώς μειωμένη σε αυτά τα άτομα και ενδεχομένως να απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντικαταθλιπτικά, κωδικός ATC: N06AA21. Το Μαπροτιλίνη είναι τετρακυκλικό αντικαταθλιπτικό, μη εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης μονοαμινών, που μοιράζεται έναν αριθμό βασικών θεραπευτικών…

Φαρμακοκινητικές ### Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας μόνο δόσης επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων η υδροχλωρική μαπροτιλίνη απορροφάται αργά, αλλά πλήρως. Η μέση, απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 66-70%. Μέσα σε 8 ώρες μετά από…