MATEPIL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Matepil 150 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει 150 mg κουετιαπίνης (ως φουμαρική κουετιαπίνη)

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:76 mg μονοϋδρική λακτόζη ανά δισκίο Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. Παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης Λευκά έως υπόλευκα, σχήματος καψακίου, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με χαραγμένη την ένδειξη «ΑΒ2» στη μία πλευρά και χωρίς ένδειξη στην άλλη πλευρά.

Το μήκος του δισκίου είναι περίπου 17,4 mm και το πλάτος είναι περίπου 6,7 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Matepil ενδείκνυται για:

• τη θεραπεία της Σχιζοφρένειας

• τη θεραπεία της διπολικής διαταραχής:

- Για τη θεραπεία των μέτριων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή

- Για τη θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή

- Για την πρόληψη της επανεμφάνισης μανιακών ή καταθλιπτικών επεισοδίων σε ασθενείς με διπολική διαταραχή, οι οποίοι είχαν προηγουμένως ανταποκριθεί στη θεραπεία με κουετιαπίνη

• την πρόσθετη θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων σε ασθενείς με Μείζονα Καταθλιπτική Διαταραχή (ΜΚΔ), οι οποίοι έχουν παρουσιάσει κατώτερη του βέλτιστου ανταπόκριση στη μονοθεραπεία με αντικαταθλιπτικά (βλ. Παράγραφο 5.1). Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι κλινικοί γιατροί πρέπει να εξετάζουν το προφίλ ασφάλειας του Matepil (βλ. Παράγραφο 4.4).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Υπάρχουν διαφορετικά δοσολογικά σχήματα για κάθε ένδειξη. Ως εκ τούτου, πρέπει να διασφαλίζεται ότι οι ασθενείς λαμβάνουν σαφείς πληροφορίες σχετικά με την κατάλληλη δοσολογία για την κατάστασή τους.

Ενήλικες Για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας και των μέτριων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή Το Matepil πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον μία ώρα πριν από το γεύμα. Η ημερήσια δόση κατά την έναρξη της θεραπείας είναι 300 mg την Ημέρα 1 και 600 mg την Ημέρα 2. Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 600 mg, ωστόσο, εάν αιτιολογείται κλινικά, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 800 mg ημερησίως. Ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανεκτικότητα του ασθενούς, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται εντός του αποτελεσματικού εύρους δόσεων των 400 mg έως 800 mg ανά ημέρα. Για τη θεραπεία συντήρησης στη σχιζοφρένεια, δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.

Για τη θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή Το Matepil πρέπει να χορηγείται κατά την κατάκλιση. Η συνολική ημερήσια δόση για τις πρώτες τέσσερις ημέρες της θεραπείας είναι 50 mg (Ημέρα 1), 100 mg (Ημέρα 2), 200 mg (Ημέρα 3) και 300 mg (Ημέρα 4). Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 300 mg. Σε κλινικές δοκιμές, δεν παρατηρήθηκε επιπρόσθετο όφελος στην ομάδα των 600 mg σε σύγκριση με την ομάδα των 300 mg (βλ. Παράγραφο 5.1). Μεμονωμένοι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από την δόση των 600 mg. Δόσεις μεγαλύτερες από 300 mg πρέπει να ξεκινούν από γιατρούς που έχουν εμπειρία στη θεραπεία της διπολικής διαταραχής. Σε μεμονωμένους ασθενείς, σε περίπτωση ανησυχίας ως προς την ανοχή, οι κλινικές δοκιμές έχουν υποδείξει ότι θα μπορούσε να εξεταστεί μείωση της δόσης σε ένα ελάχιστο 200 mg.

Για την πρόληψη επανεμφάνισης της διπολικής διαταραχής Για την πρόληψη επανεμφάνισης μανιακών, μικτών ή καταθλιπτικών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή, ασθενείς που έχουν ανταποκριθεί στο Matepil για την οξεία θεραπεία της διπολικής διαταραχής, πρέπει να συνεχίζουν το Matepil στην ίδια δόση χορηγούμενη κατά την κατάκλιση. Η δόση του Matepil μπορεί να προσαρμόζεται ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανεκτικότητα του κάθε ασθενούς εντός του εύρους δόσεων των 300 mg έως 800 mg/ημέρα. Είναι σημαντικό να χρησιμοποιείται η κατώτατη αποτελεσματική δόση για τη θεραπεία συντήρησης.

Για την πρόσθετη θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων στη ΜΚΔ Το Matepil πρέπει να χορηγείται πριν από την κατάκλιση. Η ημερήσια δόση κατά την έναρξη της θεραπείας είναι 50 mg την Ημέρα 1 και 2, και 150 mg την Ημέρα 3 και 4.

Αντικαταθλιπτική δράση παρατηρήθηκε με 150 και 300 mg/ημέρα σε βραχυχρόνιες δοκιμές ως πρόσθετη θεραπεία (με αμιτριπτυλίνη, βουπροπιόνη, σιταλοπράμη, ντουλοξετίνη, εσιταλοπράμη, φλουοξετίνη, παροξετίνη, σερτραλίνη και βενλαφαξίνη - βλ. Παράγραφο 5.1)

και με 50 mg/ημέρα σε βραχυχρόνιες δοκιμές μονοθεραπείας. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για ανεπιθύμητα συμβάντα σε υψηλότερες δόσεις. Ως εκ τούτου, οι κλινικοί γιατροί πρέπει να διασφαλίζουν ότι χρησιμοποιείται η κατώτατη αποτελεσματική δόση για τη θεραπεία, ξεκινώντας με 50 mg/ημέρα. Η ανάγκη αύξησης της δόσης από τα 150 στα 300 mg/ημέρα πρέπει να βασίζεται στην αξιολόγηση του κάθε ασθενούς.

Αλλαγή από δισκία κουετιαπίνης άμεσης αποδέσμευσης Για πιο εύκολο δοσολογικό σχήμα, οι ασθενείς στους οποίους ήδη χορηγούνται διαιρεμένες δόσεις δισκίων κουετιαπίνης άμεσης αποδέσμευσης, μπορούν να αλλάξουν σε Matepil στην ισοδύναμη συνολική ημερήσια δόση μία φορά ημερησίως. Μπορεί να απαιτηθούν προσαρμογές της δοσολογίας σε εξατομικευμένη βάση.

Ηλικιωμένοι Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά και αντικαταθλιπτικά, το Matepil πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους ηλικιωμένους, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου χορήγησης δόσης. Ο ρυθμός τιτλοποίησης της δόσης του Matepil ίσως χρειαστεί να είναι πιο αργός, και η ημερήσια θεραπευτική δόση μικρότερη αυτής που χρησιμοποιείται σε νεότερους

ασθενείς. Η μέση κάθαρση της κουετιαπίνης από το πλάσμα ήταν κατά 30% έως 50% μειωμένη σε ηλικιωμένους ασθενείς σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς θα πρέπει να ξεκινούν με 50 mg/ημέρα. Η δόση μπορεί να αυξάνεται με αυξήσεις των 50 mg/ημέρα μέχρι μια αποτελεσματική δόση, ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανεκτικότητα του κάθε ασθενούς.

Σε ηλικιωμένους ασθενείς με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε ΜΚΔ, η δοσολογία πρέπει να ξεκινάει με 50 mg/ημέρα τις Ημέρες 1-3, να αυξάνεται στα 100 mg/ημέρα την Ημέρα 4 και στα 150 mg/ημέρα την Ημέρα 8. Πρέπει να χρησιμοποιείται η κατώτατη αποτελεσματική δόση, ξεκινώντας από 50 mg/ημέρα. Με βάση την αξιολόγηση του κάθε ασθενούς, εάν απαιτείται αύξηση της δόσης στα 300 mg/ημέρα, αυτό δεν πρέπει να γίνεται πριν την Ημέρα 22 της θεραπείας.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς άνω των 65 ετών με καταθλιπτικά επεισόδια στα πλαίσια διπολικής διαταραχής.

Το Matepil δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών, λόγω έλλειψης δεδομένων που να υποστηρίζουν τη χρήση σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα. Τα διαθέσιμα στοιχεία από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές παρουσιάζονται στις Παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία Η κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ. Συνεπώς, το Matepil πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή ηπατική δυσλειτουργία, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου χορήγησης της δόσης. Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να ξεκινούν με 50 mg/ημέρα. H δόση μπορεί να αυξάνεται με αυξήσεις των 50 mg/ημέρα μέχρι μια αποτελεσματική δόση, ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανεκτικότητα του κάθε ασθενούς.

Τρόπος χορήγησης Το Matepil πρέπει να χορηγείται μία φορά ημερησίως, χωρίς τροφή. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και να μην διαχωρίζονται, μασώνται ή θρυμματίζονται.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη(στις) δραστική(ές) ουσία(ες) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην Παράγραφο 6.1.

H ταυτόχρονη χορήγηση με αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4, όπως αναστολείς της HIV-πρωτεάσης, αντιμυκητιασικοί παράγοντες της ομάδας των αζολών, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη και νεφαζοδόνη, αντενδείκνυται (βλ. Παράγραφο 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Καθώς το Matepil έχει αρκετές ενδείξεις, θα πρέπει να εξετάζεται το προφίλ ασφάλειας σε σχέση με την διάγνωση του κάθε ασθενούς και τη δόση που χορηγείται.

Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε ασθενείς με ΜΚΔ δεν έχουν αξιολογηθεί ως επιπρόσθετη θεραπεία, ωστόσο, η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια έχουν αξιολογηθεί σε ενήλικες ασθενείς ως μονοθεραπεία (βλ. Παράγραφο 5.1).

Η κουετιαπίνη δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών, λόγω έλλειψης δεδομένων που να υποστηρίζουν τη χρήση σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα.

Κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη έχουν δείξει ότι επιπλέον του γνωστού προφίλ ασφάλειας που έχει προσδιοριστεί σε ενήλικες (βλ. Παράγραφο 4.8), ορισμένα ανεπιθύμητα συμβάντα εμφανίστηκαν με υψηλότερη συχνότητα σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες (αυξημένη όρεξη, αυξήσεις στην προλακτίνη του ορού, έμετος, ρινίτιδα και συγκοπή), ή μπορεί να έχουν διαφορετικές επιπτώσεις για παιδιά και εφήβους (εξωπυραμιδικά συμπτώματα και ευερεθιστότητα) και διαπιστώθηκε ένα ανεπιθύμητο συμβάν που δεν έχει παρατηρηθεί προηγουμένως σε μελέτες ενηλίκων (αυξήσεις στην αρτηριακή πίεση). Επίσης, έχουν παρατηρηθεί μεταβολές στις εξετάσεις της λειτουργίας του θυρεοειδούς σε παιδιά και εφήβους.

Επιπλέον, οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις ως προς την ασφάλεια της θεραπείας με κουετιαπίνη στην ανάπτυξη και την ωρίμανση δεν έχουν μελετηθεί πέραν των 26 εβδομάδων.

Οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στην γνωσιακή και συμπεριφορική ανάπτυξη δεν είναι γνωστές.

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές σε παιδιά και έφηβους ασθενείς, η κουετιαπίνη συσχετίστηκε με μία αυξημένη συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων (EPS) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για σχιζοφρένεια, διπολική μανία και διπολική κατάθλιψη (βλ. Παράγραφο 4.8).

Αυτοκτονία/αυτοκτονικές σκέψεις ή κλινική επιδείνωση Η κατάθλιψη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων, αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας (συμβάντα που σχετίζονται με αυτοκτονία). Ο κίνδυνος αυτός εμμένει μέχρι να εμφανιστεί σημαντική ύφεση. Καθώς μπορεί να μην εμφανιστεί βελτίωση κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων εβδομάδων της θεραπείας ή και περισσότερο, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά μέχρι να παρουσιαστεί τέτοια βελτίωση. Αποτελεί γενική κλινική εμπειρία ότι ο κίνδυνος αυτοκτονίας μπορεί να αυξηθεί στα πρώτα στάδια της ανάρρωσης.

Επιπλέον, οι γιατροί πρέπει να εξετάζουν τον πιθανό κίνδυνο συμβάντων που σχετίζονται με αυτοκτονία μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας με κουετιαπίνη, λόγω των γνωστών παραγόντων κινδύνου της υπό θεραπείας ασθένειας.

Άλλες ψυχιατρικές καταστάσεις για τις οποίες συνταγογραφείται η κουετιαπίνη μπορούν επίσης να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο συμβάντων σχετιζόμενων με αυτοκτονία.

Επιπρόσθετα, αυτές οι καταστάσεις μπορεί να εμφανίζουν συννοσηρότητα με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια. Οι ίδιες προφυλάξεις που λαμβάνονται κατά τη θεραπεία ασθενών με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια, πρέπει, επομένως, να λαμβάνονται και κατά τη θεραπεία ασθενών με άλλες ψυχιατρικές διαταραχές.

Ασθενείς με ιστορικό συμβάντων σχετιζόμενων με αυτοκτονία, ή εκείνοι που παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού αυτοκτονικό ιδεασμό πριν από την έναρξη της θεραπείας, είναι γνωστό ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων ή αποπειρών αυτοκτονίας, και θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μία μετα- ανάλυση ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών με αντικαταθλιπτικά φάρμακα σε ενήλικες ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς με αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 25 ετών.

Στενή επίβλεψη των ασθενών, και ιδιαίτερα αυτών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο, πρέπει να συνοδεύει τη φαρμακευτική θεραπεία, ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας και μετά από αλλαγές στη δόση. Οι ασθενείς (και αυτοί που φροντίζουν τους ασθενείς) πρέπει να είναι σε

εγρήγορση σχετικά με την ανάγκη παρακολούθησης για οποιαδήποτε κλινική επιδείνωση, αυτοκτονική συμπεριφορά ή σκέψεις και ασυνήθιστες αλλαγές στη συμπεριφορά και να αναζητήσουν αμέσως ιατρική συμβουλή εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.

Σε μικρότερης διάρκειας ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες ασθενών με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική διαταραχή, παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος συμβάντων σχετιζόμενων με αυτοκτονία σε νέους ενήλικες ασθενείς (ηλικίας μικρότερης των 25 ετών) που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (3,0% έναντι 0%, αντίστοιχα). Σε κλινικές μελέτες ασθενών με ΜΚΔ, η συχνότητα εμφάνισης συμβάντων σχετιζόμενων με αυτοκτονία που παρατηρήθηκε σε νέους ενήλικες ασθενείς (ηλικίας μικρότερης από 25 ετών) ήταν 2,1% (3/144) για την κουετιαπίνη και 1,3% (1/75) για το εικονικό φάρμακο. Μία βασισμένη στον πληθυσμό αναδρομική μελέτη της κουετιαπίνης για τη θεραπεία ασθενών με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας σε ασθενείς ηλικίας 25 έως 64 ετών χωρίς ιστορικό αυτοτραυματισμού κατά τη διάρκεια της χρήσης της κουετιαπίνης με άλλα αντικαταθλιπτικά.

Μεταβολικός Κίνδυνος Με δεδομένο τον παρατηρούμενο κίνδυνο επιδείνωσης του μεταβολικού τους προφίλ, συμπεριλαμβανομένων μεταβολών του βάρους, της γλυκόζης αίματος (βλ. υπεργλυκαιμία)

και των λιπιδίων, οι οποίες παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, οι μεταβολικές παράμετροι των ασθενών πρέπει να αξιολογούνται κατά τον χρόνο της έναρξης της θεραπείας και οι μεταβολές των παραμέτρων αυτών πρέπει να ελέγχονται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η επιδείνωση αυτών των παραμέτρων πρέπει να αντιμετωπίζεται όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. επίσης Παράγραφο 4.8).

Εξωπυραμιδικά συμπτώματα Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές σε ενήλικες ασθενείς, η κουετιαπίνη συσχετίστηκε με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων (EPS) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική διαταραχή και μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (βλ. Παραγράφους 4.8 και 5.1).

Η χρήση της κουετιαπίνης έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη ακαθησίας, που χαρακτηρίζεται από μια υποκειμενικά δυσάρεστη ή δυσχερή ανησυχία και ανάγκη για κίνηση που συχνά συνοδεύεται από ανικανότητα του ασθενούς να κάθεται ή να στέκεται ακίνητος. Αυτό είναι πιο πιθανό να συμβεί εντός των πρώτων λίγων εβδομάδων της θεραπείας. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν αυτά τα συμπτώματα, η αύξηση της δόσης μπορεί να είναι επιβλαβής.

Όψιμη Δυσκινησία Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας, θα πρέπει να εξεταστεί η μείωση της δόσης ή η διακοπή της κουετιαπίνης. Τα συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας μπορούν να επιδεινωθούν ή ακόμα και να εμφανιστούν μετά την διακοπή της θεραπείας (βλ.

Υπνηλία και ζάλη Η θεραπεία με κουετιαπίνη έχει συσχετιστεί με υπνηλία και σχετικά συμπτώματα, όπως καταστολή (βλ. Παράγραφο 4.8). Σε κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία ασθενών με διπολική κατάθλιψη και μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, η έναρξη ήταν συνήθως εντός των 3 πρώτων ημερών θεραπείας και ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας έντασης. Ασθενείς που βιώνουν έντονη υπνηλία μπορεί να χρειάζονται πιο συχνή επικοινωνία για τουλάχιστον 2 εβδομάδες από την έναρξη της υπνηλίας, ή μέχρι να βελτιωθούν τα συμπτώματα και μπορεί να χρειαστεί να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας.

Ορθοστατική Υπόταση

Η θεραπεία με κουετιαπίνη έχει συσχετιστεί με ορθοστατική υπόταση και σχετική ζάλη (βλ.

Παράγραφο 4.8), οι οποίες, όπως και η υπνηλία, έχουν έναρξη συνήθως κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου τιτλοποίησης της δόσης. Αυτό θα μπορούσε να αυξήσει την εμφάνιση τυχαίου τραυματισμού (πτώση), ιδιαίτερα στον ηλικιωμένο πληθυσμό. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να επιδεικνύουν προσοχή μέχρι να εξοικειωθούν με τις πιθανές επιδράσεις της φαρμακευτικής αγωγής.

Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, αγγειοεγκεφαλική νόσο, ή άλλες καταστάσεις που προδιαθέτουν σε υπόταση. Πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης ή η περισσότερο βαθμιαία τιτλοποίηση εάν εμφανιστεί ορθοστατική υπόταση, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υποκείμενη καρδιαγγειακή νόσο.

Σύνδρομο υπνικής άπνοιας Σύνδρομο υπνικής άπνοιας έχει αναφερθεί σε ασθενείς που χρησιμοποιούν κουετιαπίνη. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος και οι οποίοι έχουν ιστορικό ή διατρέχουν κίνδυνο για υπνική άπνοια, όπως εκείνοι που είναι υπέρβαροι/παχύσαρκοι ή είναι άνδρες, η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.

Επιληπτικές κρίσεις Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, δεν υπήρξε καμία διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη ή εικονικό φάρμακο.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη συχνότητα εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων σε ασθενείς με ιστορικό διαταραχής επιληπτικών κρίσεων. Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων (βλ.

Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο Το κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο έχει συσχετιστεί με την αντιψυχωσική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης (βλ. Παράγραφο 4.8). Οι κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν υπερθερμία, μεταβολή της νοητικής κατάστασης, μυϊκή ακαμψία, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, και αυξημένη φωσφοκινάση της κρεατίνης. Σε μία τέτοια περίπτωση, η κουετιαπίνη πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται κατάλληλη ιατρική θεραπεία.

Σύνδρομο σεροτονίνης Η ταυτόχρονη χορήγηση Matepil με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες, όπως αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (MAO), εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs), αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRIs) ή τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, μπορεί να οδηγήσει σε σύνδρομο σεροτονίνης, μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση (βλ. παράγραφο 4.5).

Εάν η ταυτόχρονη θεραπεία με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες κρίνεται απαραίτητη κλινικά, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας και τις αυξήσεις της δόσης. Τα συμπτώματα του συνδρόμου σεροτονίνης μπορεί να περιλαμβάνουν μεταβολές της νοητικής κατάστασης, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, νευρομυϊκές διαταραχές και/ή γαστρεντερικά συμπτώματα.

Εάν τίθεται υποψία συνδρόμου σεροτονίνης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή διακοπής της θεραπείας, ανάλογα με τη βαρύτητα των συμπτωμάτων.

Σοβαρή Ουδετεροπενία και ακοκκιοκυτταραιμία Σε κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη, έχει αναφερθεί σοβαρή ουδετεροπενία (αριθμός ουδετερόφιλων <0,5 X 109/L). Οι περισσότερες περιπτώσεις σοβαρής ουδετεροπενίας εμφανίστηκαν εντός λίγων μηνών από την έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη. Δεν υπήρξε εμφανής συσχέτιση με τη δόση. Κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του

προϊόντος, ορισμένες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρες. Πιθανοί παράγοντες κινδύνου για ουδετεροπενία περιλαμβάνουν προϋπάρχοντα χαμηλό αριθμό λευκοκυττάρων του αίματος (WBC) και ιστορικό φαρμακοεπαγόμενης ουδετεροπενίας.

Ωστόσο, ορισμένες περιπτώσεις εμφανίστηκαν σε ασθενείς χωρίς προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Η κουετιαπίνη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων <1,0 X 109/L. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης και να ελέγχεται ο αριθμός ουδετερόφιλων (μέχρι να υπερβούν τα 1,5 X 109/L) (βλ.

Παράγραφο 5.1).

Η ουδετεροπενία πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν λοίμωξη ή πυρετό, ιδιαίτερα επί απουσίας εμφανούς(ών) προδιαθεσικού(ών) παράγοντα(ων) και πρέπει να αντιμετωπίζεται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Πρέπει να δίνονται στους ασθενείς συμβουλές να αναφέρουν αμέσως την εμφάνιση σημείων/συμπτωμάτων που συνάδουν με ακοκκιοκυτταραιμία ή λοίμωξη (π.χ. πυρετός, αδυναμία, λήθαργος, ή πονόλαιμος) σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Matepil. Στους ασθενείς αυτούς, πρέπει να διενεργείται αμέσως μέτρηση του αριθμού των λευκοκυττάρων αίματος (WBC) και του απόλυτου αριθμού ουδετερόφιλων (ANC), ιδιαίτερα επί απουσίας προδιαθεσικών παραγόντων.

Αντιχολινεργικές (μουσκαρινικές) επιδράσεις Η νορκουετιαπίνη, ένας δραστικός μεταβολίτης της κουετιαπίνης, έχει μέτρια έως ισχυρή συγγένεια για διάφορους υποτύπους μουσκαρινικών υποδοχέων. Αυτό συμβάλλει στις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου αντανακλώντας αντιχολινεργικές επιδράσεις όταν η κουετιαπίνη χρησιμοποιείται στις συνιστώμενες δόσεις, όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλες φαρμακευτικές αγωγές που έχουν αντιχολινεργικές επιδράσεις, και σε καταστάσεις υπερδοσολογίας. Η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικές αγωγές που έχουν αντιχολινεργικές (μουσκαρινικές) επιδράσεις.

Η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με τρέχουσα διάγνωση ή προηγούμενο ιστορικό κατακράτησης ούρων, κλινικά σημαντική υπερτροφία του προστάτη, εντερική απόφραξη ή συναφείς καταστάσεις, αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση ή γλαύκωμα κλειστής γωνίας. (Βλ. Παραγράφους 4.5, 4.8, 5.1, και 4.9).

Αλληλεπιδράσεις Βλ. επίσης Παράγραφο 4.5.

Η ταυτόχρονη χρήση κουετιαπίνης με έναν ισχυρό επαγωγέα ηπατικών ενζύμων, όπως η καρβαμαζεπίνη ή η φαινυτοΐνη, μειώνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της κουετιαπίνης στο πλάσμα, το οποίο θα μπορούσε να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με κουετιαπίνη. Σε ασθενείς που λαμβάνουν έναν επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων, η έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη πρέπει να γίνεται μόνο εάν ο γιατρός κρίνει ότι τα οφέλη της κουετιαπίνης υπερτερούν των κινδύνων από τη διακοπή του επαγωγέα ηπατικών ενζύμων.

Είναι σημαντικό οποιαδήποτε αλλαγή στον επαγωγέα να γίνεται σταδιακά, και, εάν απαιτείται, να αντικαθίσταται από έναν μη-επαγωγέα (π.χ. βαλπροϊκό νάτριο).

Σωματικό βάρος Αύξηση σωματικού βάρους έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με κουετιαπίνη, και πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των χρησιμοποιούμενων αντιψυχωσικών (βλ. Παραγράφους 4.8 και 5.1).

Υπεργλυκαιμία Σπάνια έχει αναφερθεί υπεργλυκαιμία και/ή ανάπτυξη ή επιδείνωση διαβήτη που περιστασιακά σχετίζεται με κετοξέωση ή κώμα, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανατηφόρων περιπτώσεων (βλ. Παράγραφο 4.8). Σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί προηγούμενη αύξηση του σωματικού βάρους, η οποία μπορεί να είναι ένας παράγοντας

προδιάθεσης. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των χρησιμοποιούμενων αντιψυχωσικών. Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οποιονδήποτε αντιψυχωσικό παράγοντα, συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης, πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υπεργλυκαιμίας (όπως πολυδιψία, πολυουρία, πολυφαγία και αδυναμία) και ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή με παράγοντες κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για επιδείνωση του ελέγχου γλυκόζης. Το σωματικό βάρος πρέπει να παρακολουθείται τακτικά.

Λιπίδια Σε κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη, παρατηρήθηκαν αυξήσεις των τριγλυκεριδίων, της LDL και της ολικής χοληστερόλης, και μειώσεις της HDL χοληστερόλης (βλ. Παράγραφο 4.8). Οι μεταβολές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Παράταση του QT Σε κλινικές δοκιμές και κατά την χρήση σύμφωνα με την ΠΧΠ, η κουετιαπίνη δεν συσχετίστηκε με εμμένουσα αύξηση στα απόλυτα διαστήματα QT. Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, αναφέρθηκε παράταση του QT με την κουετιαπίνη σε θεραπευτικές δόσεις (βλ.

Παράγραφο 4.8) και σε υπερδοσολογία (βλ. Παράγραφο 4.9). Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η κουετιαπίνη συνταγογραφείται σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο ή οικογενειακό ιστορικό παράτασης του QT. Επίσης, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η κουετιαπίνη συνταγογραφείται είτε με φάρμακα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν το QT διάστημα, είτε με ταυτόχρονη χορήγηση νευροληπτικών, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους, σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο μακρού QT, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία (βλ. Παράγραφο 4.5).

Μυοκαρδιοπάθεια και Μυοκαρδίτιδα Μυοκαρδιοπάθεια και μυοκαρδίτιδα έχουν αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία (βλ. Παράγραφο 4.8). Σε ασθενείς με υποψία μυοκαρδιοπάθειας ή μυοκαρδίτιδας, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της κουετιαπίνης.

Σοβαρές Δερματικές Ανεπιθύμητες Αντιδράσεις Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια με τη θεραπεία με κουετιαπίνη σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (SCARs), συμπεριλαμβανομένων συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN), Οξείας Γενικευμένης Εξανθηματικής Φλυκταίνωσης (AGEP), Πολύμορφου Ερυθήματος (ΕΜ) και αντίδρασης στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες. Οι SCARs εμφανίζονται συνήθως με ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα συμπτώματα: εκτεταμένο δερματικό εξάνθημα, που μπορεί να είναι κνησμώδες ή να σχετίζεται με φλύκταινες, αποφολιδωτική δερματίτιδα, πυρετός, λεμφαδενοπάθεια και πιθανή ηωσινοφιλία ή ουδετεροφιλία. Οι περισσότερες από αυτές τις αντιδράσεις εμφανίστηκαν εντός 4 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη, μερικές αντιδράσεις DRESS σημειώθηκαν εντός 6 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, η κουετιαπίνη πρέπει να διακοπεί αμέσως και πρέπει να εξεταστεί εναλλακτική θεραπεία.

Απόσυρση Έχουν περιγραφεί οξέα συμπτώματα απόσυρσης, όπως αϋπνία, ναυτία, κεφαλαλγία, διάρροια, έμετος, ζάλη, και ευερεθιστότητα μετά την απότομη διακοπή της κουετιαπίνης.

Συνιστάται σταδιακή απόσυρση για περίοδο τουλάχιστον μίας έως δύο εβδομάδων (βλ.

Ηλικιωμένοι ασθενείς με σχετιζόμενη με άνοια ψύχωση Η κουετιαπίνη δεν είναι εγκεκριμένη για τη θεραπεία της σχετιζόμενης με άνοια ψύχωσης.

Με ορισμένα άτυπα αντιψυχωσικά, έχει παρατηρηθεί περίπου τριπλάσια αύξηση του κινδύνου εμφάνισης αγγειακών εγκεφαλικών ανεπιθύμητων συμβάντων σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές στον πληθυσμό με άνοια. Ο μηχανισμός αυτού του αυξημένου κινδύνου δεν είναι γνωστός. Δεν μπορεί να αποκλειστεί αυξημένος κίνδυνος για άλλα αντιψυχωσικά ή άλλους πληθυσμούς ασθενών. Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Σε μια μετα-ανάλυση άτυπων αντιψυχωσικών, έχει αναφερθεί ότι οι ηλικιωμένοι ασθενείς με σχετιζόμενη με άνοια ψύχωση έχουν αυξημένο κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες με κουετιαπίνη διάρκειας 10 εβδομάδων στον ίδιο πληθυσμό ασθενών (n=710, μέση ηλικία: 83 έτη εύρος: 56-99 έτη), η συχνότητα εμφάνισης θνησιμότητας στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη ήταν 5,5% έναντι 3,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς σε αυτές τις δοκιμές απεβίωσαν από διάφορες αιτίες που θεωρούνται αναμενόμενες σε αυτόν τον πληθυσμό.

Ηλικιωμένοι ασθενείς με νόσο του Parkinson (PD)/παρκινσονισμό Μία βασισμένη στον πληθυσμό αναδρομική μελέτη της κουετιαπίνης για τη θεραπεία των ασθενών με ΜΚΔ έδειξε αυξημένο κίνδυνο θανάτου κατά τη διάρκεια χρήσης της κουετιαπίνης σε ασθενείς ηλικίας >65 ετών. Αυτή η συσχέτιση δεν υπήρχε όταν οι ασθενείς με PD απομακρύνθηκαν από την ανάλυση. Πρέπει να δίνεται προσοχή εάν η κουετιαπίνη συνταγογραφείται σε ηλικιωμένους ασθενείς με PD.

Δυσφαγία Έχει αναφερθεί δυσφαγία (βλ. Παράγραφο 4.8) με την κουετιαπίνη. Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κίνδυνο για πνευμονία από εισρόφηση.

Δυσκοιλιότητα και εντερική απόφραξη Η δυσκοιλιότητα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για εντερική απόφραξη. Με την κουετιαπίνη έχουν αναφερθεί δυσκοιλιότητα και εντερική απόφραξη (βλ. Παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες). Περιλαμβάνονται αναφορές θανάτων σε ασθενείς που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο εντερικής απόφραξης, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν ταυτόχρονα πολλαπλές φαρμακευτικές αγωγές που μειώνουν την εντερική κινητικότητα και/ή μπορεί να μην αναφέρουν συμπτώματα δυσκοιλιότητας. Ασθενείς με εντερική απόφραξη/ειλεό πρέπει να αντιμετωπίζονται με στενή παρακολούθηση και επείγουσα φροντίδα.

Φλεβική Θρομβοεμβολή (ΦΘΕ)

Περιπτώσεις φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά φάρμακα.

Καθώς οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αντιψυχωσικά συχνά εμφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ, πρέπει να προσδιορίζονται όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κουετιαπίνη και να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα.

Παγκρεατίτιδα Έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα σε κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Μεταξύ των αναφορών μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, ενώ δεν συγχέονταν όλες οι περιπτώσεις με παράγοντες κινδύνου, πολλοί ασθενείς είχαν παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με παγκρεατίτιδα, όπως αυξημένα τριγλυκερίδια (βλ. Παράγραφο 4.4), χολόλιθους, και κατανάλωση αλκοόλ.

Πρόσθετες πληροφορίες Τα δεδομένα σχετικά με την κουετιαπίνη σε συνδυασμό με divalproex ή λίθιο σε οξέα μέτρια έως σοβαρά μανιακά επεισόδια είναι περιορισμένα. Ωστόσο, η θεραπεία συνδυασμού ήταν

καλά ανεκτή (βλ. Παράγραφο 4.8 και 5.1). Τα δεδομένα έδειξαν αθροιστική δράση την εβδομάδα 3.

Λακτόζη Το Matepil περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης, ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Νάτριο Το Matepil 150 mg δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Κακή χρήση και κατάχρηση Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κακής χρήσης και κατάχρησης. Mπορεί να χρειάζεται προσοχή όταν συνταγογραφείται κουετιαπίνη σε ασθενείς με ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ ή φαρμάκων.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Δεδομένων των κύριων επιδράσεων της κουετιαπίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με άλλα κεντρικώς δρώντα φαρμακευτικά προϊόντα και αλκοόλ.

Η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με σεροτονινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (MAO), εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs), αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRIs) ή τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, καθώς αυξάνεται ο κίνδυνος συνδρόμου σεροτονίνης, μιας δυνητικά απειλητικής για τη ζωή κατάστασης (βλ.

Παράγραφο 4.4).

Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών που λαμβάνουν άλλες φαρμακευτικές αγωγές που έχουν αντιχολινεργικές (μουσκαρινικές) επιδράσεις (βλ. Παράγραφο 4.4).

Το κυτόχρωμα P450 (CYP) 3A4 είναι το ένζυμο που είναι κυρίως υπεύθυνο για τον μεταβολισμό της κουετιαπίνης μέσω του κυτοχρώματος P450. Σε μια μελέτη αλληλεπιδράσεων σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση κουετιαπίνης (δοσολογία των 25 mg) με κετοκοναζόλη, έναν αναστολέα του CYP3A4, προκάλεσε 5 έως 8 φορές αύξηση του εμβαδού της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) της κουετιαπίνης. Βάσει αυτού, η ταυτόχρονη χρήση κουετιαπίνης με αναστολείς του CYP3A4 αντενδείκνυται. Επίσης, δεν συνιστάται η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κουετιαπίνη.

Σε μία δοκιμή πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής της κουετιαπίνης χορηγούμενης πριν και κατά την διάρκεια θεραπείας με καρβαμαζεπίνη (ένας γνωστός επαγωγέας των ηπατικών ενζύμων), η συγχορήγηση της καρβαμαζεπίνης αύξησε σημαντικά την κάθαρση της κουετιαπίνης. Αυτή η αύξηση της κάθαρσης μείωσε τη συστηματική έκθεση της κουετιαπίνης (όπως μετράται από την AUC) κατά μέσο όρο σε ποσοστό 13% της έκθεσης κατά τη διάρκεια της χορήγησης μόνο της κουετιαπίνης, αν και σε κάποιους ασθενείς παρατηρήθηκε μεγαλύτερη επίδραση. Ως συνέπεια αυτής της αλληλεπίδρασης, μπορεί να εμφανιστούν χαμηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, οι οποίες θα μπορούσαν να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με κουετιαπίνη. H συγχορήγηση κουετιαπίνης και φαινυτοΐνης (ένας άλλος επαγωγέας των μικροσωμιακών ενζύμων) προκάλεσε πολύ αυξημένη κάθαρση της κουετιαπίνης κατά περίπου 450%. Σε ασθενείς που λαμβάνουν έναν επαγωγέα ηπατικών ενζύμων, η έναρξη της θεραπείας με

κουετιαπίνη πρέπει να γίνεται μόνο εάν ο γιατρός κρίνει ότι τα οφέλη της κουετιαπίνης υπερτερούν των κινδύνων από τη διακοπή του επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων. Είναι σημαντικό οποιαδήποτε αλλαγή στον επαγωγέα να γίνεται σταδιακά, και, αν απαιτείται, να αντικαθίσταται από έναν μη-επαγωγέα (π.χ. βαλπροϊκό νάτριο) (βλ. Παράγραφο 4.4).

Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά από τη συγχορήγηση των αντικαταθλιπτικών ιμιπραμίνη (ένας γνωστός αναστολέας του CYP2D6) ή φλουοξετίνη (ένας γνωστός αναστολέας των CYP3A4 και CYP2D6).

Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά από τη συγχορήγηση των αντιψυχωσικών ρισπεριδόνη ή αλοπεριδόλη. Η ταυτόχρονη χρήση κουετιαπίνης και θειοριδαζίνης προκάλεσε αυξημένη κάθαρση της κουετιαπίνης κατά περίπου 70%.

Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε μετά από συγχορήγηση με σιμετιδίνη.

Η φαρμακοκινητική του λιθίου δεν μεταβλήθηκε όταν συγχορηγήθηκε με κουετιαπίνη.

Σε μια 6 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη μελέτη λιθίου και δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία, παρατηρήθηκαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σχετικών με το εξωπυραμιδικό σύστημα συμβάντων (ιδιαίτερα τρόμου), υπνηλίας, και αύξησης του σωματικού βάρους στην ομάδα προσθήκης του λιθίου σε σύγκριση με την ομάδα προσθήκης του εικονικού φαρμάκου (βλ. Παράγραφο 5.1).

Η φαρμακοκινητική του βαλπροϊκού νατρίου και της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε σε κλινικά σχετικό βαθμό όταν συγχορηγήθηκαν. Μια αναδρομική μελέτη σε παιδιά και εφήβους που έλαβαν βαλπροϊκό, κουετιαπίνη, ή και τα δύο, διαπίστωσε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης λευκοπενίας και ουδετεροπενίας στην ομάδα συνδυασμού έναντι των ομάδων μονοθεραπείας.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων με τα συνήθως χρησιμοποιούμενα καρδιαγγειακά φαρμακευτικά προϊόντα.

Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η κουετιαπίνη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν διαταραχή ισορροπίας των ηλεκτρολυτών ή ότι αυξάνουν το QT διάστημα.

Έχουν υπάρξει αναφορές ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων σε ενζυμικές ανοσοδοκιμασίες για τη μεθαδόνη και τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά σε ασθενείς που έχουν λάβει κουετιαπίνη.

Συνιστάται επιβεβαίωση των αμφισβητούμενων αποτελεσμάτων ελέγχου ανοσοδοκιμασιών με κατάλληλες χρωματoγραφικές τεχνικές.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Πρώτο τρίμηνο Ο μέτριος όγκος δημοσιευμένων δεδομένων εκτεθειμένων κυήσεων (δηλ. μεταξύ 300-1000 εκβάσεων κυήσεων), συμπεριλαμβανομένων ατομικών αναφορών και ορισμένων μελετών παρατήρησης, δεν υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο δυσπλασιών λόγω της θεραπείας.

Ωστόσο, με βάση το σύνολο των διαθέσιμων δεδομένων, δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Παράγραφο 5.3). Συνεπώς, η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν τα οφέλη δικαιολογούν τους πιθανούς κινδύνους.

Τρίτο τρίμηνο Τα νεογνά που εκτίθενται σε αντιψυχωσικά (συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης) κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων εξωπυραμιδικών και/ή συμπτωμάτων απόσυρσης που μπορεί να ποικίλουν σε σοβαρότητα και διάρκεια μετά τον τοκετό. Έχουν υπάρξει αναφορές διέγερσης, υπερτονίας, υποτονίας, τρόμου, υπνηλίας, αναπνευστικής δυσχέρειας ή διαταραχής στη σίτιση. Κατά συνέπεια, τα νεογέννητα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Θηλασμός Με βάση πολύ περιορισμένα δεδομένα από δημοσιευμένες αναφορές για την απέκκριση της κουετιαπίνης στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, η απέκκριση της κουετιαπίνης σε θεραπευτικές δόσεις φαίνεται να μην είναι σταθερή. Λόγω της απουσίας αξιόπιστων δεδομένων, πρέπει να λαμβάνεται απόφαση εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με Matepil, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα Οι επιδράσεις της κουετιαπίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχουν αξιολογηθεί. Σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν επιδράσεις σχετιζόμενες με αυξημένα επίπεδα προλακτίνης, μολονότι δεν είναι άμεσα σχετικές με τον άνθρωπο (βλ. Παράγραφο 5.3, προκλινικά δεδομένα).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεδομένων των κύριων επιδράσεών της στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η κουετιαπίνη μπορεί να επηρεάσει δραστηριότητες που απαιτούν νοητική εγρήγορση. Επομένως, στους ασθενείς πρέπει να δίνεται η συμβουλή να μην οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα, μέχρι να γίνει γνωστή η ευαισθησία του κάθε ατόμου στο φάρμακο.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνά αναφερόμενες Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Φαρμάκου (ΑΕΦ) με κουετιαπίνη (≥10%) είναι υπνηλία, ζάλη, κεφαλαλγία, ξηροστομία, συμπτώματα απόσυρσης (διακοπής), αυξήσεις των επιπέδων των τριγλυκεριδίων στον ορό, αυξήσεις της ολικής χοληστερόλης (κυρίως της LDL χοληστερόλης), μειώσεις της HDL χοληστερόλης, αύξηση του σωματικού βάρους, μειωμένη αιμοσφαιρίνη και εξωπυραμιδικά συμπτώματα.

Οι συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου που σχετίζονται με τη θεραπεία με κουετιαπίνη, παρουσιάζονται στον ακόλουθο πίνακα (Πίνακας 1) σύμφωνα με το υπόδειγμα που συστήνεται από το Συμβούλιο Διεθνών Οργανισμών Ιατρικών Επιστημών (CIOMS III Working Group 1995).

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που σχετίζονται με τη θεραπεία με κουετιαπίνη Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων συμβάντων κατατάσσονται σύμφωνα με τα ακόλουθα:

Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100), σπάνιες (≥1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Κατηγορία Πολύ Συχνές Συχνές Όχι Συχνές Σπάνιες Πολύ Σπάνιες Μη Γνωστές Οργανικού Συστήματος

1 Βλ. Παράγραφο 4.4.

2 Μπορεί να εμφανιστεί υπνηλία, συνήθως κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων εβδομάδων της θεραπείας και γενικά υποχωρεί με τη συνέχιση της χορήγησης της κουετιαπίνης.

3 Έχουν παρατηρηθεί ασυμπτωματικές αυξήσεις (μεταβολή από το φυσιολογικό σε > 3 X

ULN ανά πάσα στιγμή) των επιπέδων των τρανσαμινασών του ορού (ALT, AST) ή των επιπέδων της γ-GT σε ορισμένους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε κουετιαπίνη. Αυτές οι αυξήσεις ήταν συνήθως αναστρέψιμες με τη συνέχιση της θεραπείας με κουετιαπίνη.

4 Όπως με άλλα αντιψυχωσικά με δράση άλφα1 αδρενεργικών αποκλειστών, η κουετιαπίνη

μπορεί συχνά να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση, που σχετίζεται με ζάλη, ταχυκαρδία και, σε ορισμένους ασθενείς, συγκοπή, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου τιτλοποίησης της δόσης. (Βλ. Παράγραφο 4.4).

5 Ο υπολογισμός της Συχνότητας αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου έχει

ληφθεί μόνο από δεδομένα μετά την κυκλοφορία της κουετιαπίνης σε μορφή άμεσης αποδέσμευσης.

6 Γλυκόζη αίματος νηστείας ≥ 7,0 mmol/L (≥126 mg/dL) ή γλυκόζη αίματος χωρίς νηστεία ≥ 11,1 mmol/L (≥200 mg/dL) τουλάχιστον σε μία περίπτωση.

7 Αύξηση στο ποσοστό δυσφαγίας με την κουετιαπίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου

παρατηρήθηκε μόνο στις κλινικές δοκιμές σε διπολική κατάθλιψη.

8 Βάσει >7% αύξησης του σωματικού βάρους από την έναρξη. Εμφανίζεται κυρίως κατά τη

διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας σε ενήλικες

9 Τα ακόλουθα συμπτώματα απόσυρσης έχουν παρατηρηθεί πιο συχνά σε οξείες κλινικές

δοκιμές μονοθεραπείας ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, οι οποίες αξιολόγησαν τα συμπτώματα διακοπής: αϋπνία, ναυτία, κεφαλαλγία, διάρροια, έμετος, ζάλη, και ευερεθιστότητα. Η συχνότητα εμφάνισης αυτών των αντιδράσεων μειώθηκε σημαντικά 1 εβδομάδα μετά την διακοπή.

10 Τριγλυκερίδια ≥2,258 mmol/L (≥200 mg/dL) (ασθενείς ηλικίας ≥18 ετών) ή ≥1,694

mmol/L (≥150 mg/dL) (ασθενείς ηλικίας <18 ετών) τουλάχιστον σε μία περίπτωση.

11 Χοληστερόλη ≥6,2064 mmol/L (≥240 mg/dL) (ασθενείς ηλικίας ≥18 ετών) ή ≥5,172

mmol/L (≥200 mg/dL) (ασθενείς ηλικίας <18 ετών) τουλάχιστον σε μία περίπτωση. Έχει πολύ συχνά παρατηρηθεί αύξηση της LDL χοληστερόλης ≥0,769 mmol/L (≥30 mg/dL). Η μέση μεταβολή ανάμεσα στους ασθενείς που παρουσίασαν αυτή την αύξηση ήταν ≥1,07 mmol/L (41,7 mg/dL).

12 Βλ. κείμενο παρακάτω.

13 Αιμοπετάλια ≤100 X 109/L τουλάχιστον σε μία περίπτωση

14 Βάσει αναφορών ανεπιθύμητων συμβάντων σε κλινικές δοκιμές για αύξηση της

φωσφοκινάσης της κρεατίνης στο αίμα που δεν σχετίζεται με κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο.

15 Επίπεδα προλακτίνης (ασθενείς ηλικίας >18 ετών): >20 μg/L (>869,56 pmol/L) άνδρες, >30 μg/L (>1304,34 pmol/L) γυναίκες ανά πάσα στιγμή.

16 Μπορεί να οδηγήσει σε πτώσεις.

17 HDL χοληστερόλη: ≤1,025 mmol/L (<40 mg/dL) άνδρες, ≤1,282 mmol/L (<50 mg/dL)

γυναίκες ανά πάσα στιγμή.

18 Συχνότητα εμφάνισης ασθενών που είχαν μεταβολή του QTc από <450 msec σε ≥450 msec

με μία αύξηση ≥30 msec. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές με κουετιαπίνη, η μέση μεταβολή και η συχνότητα εμφάνισης των ασθενών που έχουν μεταβολή σε κλινικά σημαντικό επίπεδο είναι παρόμοια ανάμεσα στην κουετιαπίνη και το εικονικό φάρμακο.

19 Μεταβολή από > 132 mmol/L σε ≤ 132 mmol/L τουλάχιστον σε μια περίπτωση.

20 Περιπτώσεις αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικών συμπεριφορών έχουν αναφερθεί

κατά τη διάρκεια θεραπείας με κουετιαπίνη ή νωρίς μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ.

Παραγράφους 4.4 και 5.1).

21 Βλ. Παράγραφο 5.1.

22 Μειωμένη αιμοσφαιρίνη σε 8,07 mmol/L (≤13 g/dL) στους άνδρες, 7,45 mmol/L (≤12

g/dL) στις γυναίκες σε μια τουλάχιστον περίπτωση εμφανίστηκε στο 11% των ασθενών που έλαβαν κουετιαπίνη σε όλες τις δοκιμές, συμπεριλαμβανομένων των επεκτάσεων ανοικτής επισήμανσης. Για αυτούς τους ασθενείς, η μέση μέγιστη μείωση της αιμοσφαιρίνης ανά πάσα στιγμή ήταν -1,50 g/dL.

23 Αυτές οι αναφορές συχνά εμφανίστηκαν στα πλαίσια ταχυκαρδίας, ζάλης, ορθοστατικής

υπότασης και/ή υποκείμενης καρδιακής/αναπνευστικής νόσου.

24 Με βάση τις μεταβολές από τη φυσιολογική τιμή κατά την έναρξη σε δυνητικά κλινικά

σημαντική τιμή ανά πάσα στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις δοκιμές. Οι μεταβολές της ολικής T , της ελεύθερης Τ , της ολικής Τ και της ελεύθερης Τ ορίζονται ως <0,8 X LLN 4 4 3 3 (pmol/L) και η μεταβολή της TSH είναι >5 mIU/L ανά πάσα στιγμή.

25 Με βάση το αυξημένο ποσοστό του εμέτου σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥65 ετών).

26 Με βάση τη μεταβολή στα ουδετερόφιλα από ≥1,5 X 109/L κατά την έναρξη σε <0,5 X

109/L ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας και με βάση τους ασθενείς με σοβαρή ουδετεροπενία (<0,5 X 109/L) και λοίμωξη κατά τη διάρκεια όλων των κλινικών δοκιμών με κουετιαπίνη (βλ. Παράγραφο 4.4).

27 Με βάση τις μεταβολές από φυσιολογική τιμή κατά την έναρξη σε δυνητικά κλινικά

σημαντική τιμή ανά πάσα στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις δοκιμές. Οι μεταβολές των ηωσινόφιλων ορίζονται ως >1 X 109 κύτταρα/L ανά πάσα στιγμή.

28 Με βάση τις μεταβολές από φυσιολογική τιμή κατά την έναρξη σε δυνητικά κλινικά

σημαντική τιμή ανά πάσα στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις δοκιμές. Οι μεταβολές στους αριθμούς λευκοκυττάρων αίματος (WBCs) ορίζονται ως ≤3 X 109 κύτταρα/L ανά πάσα στιγμή.

29 Με βάση τις αναφορές ανεπιθύμητων συμβάντων μεταβολικού συνδρόμου από όλες τις

κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη.

30 Σε ορισμένους ασθενείς, σε κλινικές μελέτες παρατηρήθηκε επιδείνωση περισσοτέρων του ενός μεταβολικών παραγόντων του βάρους, της γλυκόζης αίματος και των λιπιδίων (βλ.

Παράγραφο 4.4).

31 Βλ. Παράγραφο 4.6.

32 Μπορεί να εμφανιστεί στην ή κοντά στην έναρξη της θεραπείας και να σχετίζεται με

υπόταση και/ή συγκοπή. Συχνότητα βάσει των αναφορών ανεπιθύμητων συμβάντων βραδυκαρδίας και των σχετιζόμενων συμβάντων σε όλες τις κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη.

33 Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs), συμπεριλαμβανομένων συνδρόμου

Stevens-Johnson (SJS), τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (ΤΕΝ), αντίδρασης στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με την κουετιαπίνη.

34 Βάσει μίας αναδρομικής μη τυχαιοποιημένης επιδημιολογικής μελέτης.

Περιπτώσεις παράτασης του QT, κοιλιακής αρρυθμίας, αιφνίδιου ανεξήγητου θανάτου, καρδιακής ανακοπής και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) έχουν αναφερθεί με τη χρήση νευροληπτικών και θεωρούνται επιδράσεις της κατηγορίας αυτής των φαρμάκων (class effects).

Οι ίδιες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που περιγράφονται παραπάνω για τους ενήλικες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τα παιδιά και τους εφήβους. Ο ακόλουθος πίνακας συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που εμφανίζονται σε μεγαλύτερη κατηγορία συχνότητας σε παιδιά και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10-17 ετών) από ό,τι στον ενήλικο πληθυσμό ή τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που δεν έχουν διαπιστωθεί στον ενήλικο πληθυσμό.

Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου σε παιδιά και εφήβους που σχετίζονται με τη θεραπεία με κουετιαπίνη και παρουσιάζονται με υψηλότερη συχνότητα σε σχέση με τους ενήλικες, ή δεν διαπιστώθηκαν στον πληθυσμό των ενηλίκων Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων συμβάντων κατατάσσονται σύμφωνα με τα ακόλουθα:

Πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100, <1/10), όχι συχνές (>1/1.000, <1/100), σπάνιες (>1/10.000, <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000).

(1) Επίπεδα προλακτίνης (ασθενείς ηλικίας < 18 ετών): >20 μg/L (>869,56 pmol/L)

άνδρες, >26 μg/L (>1130,428 pmol/L) γυναίκες ανά πάσα στιγμή. Λιγότερο από 1% των ασθενών είχε μία αύξηση των επιπέδων προλακτίνης >100 μg/L.

(2) Βάσει μεταβολών πάνω από τα κλινικώς σημαντικά όρια (προσαρμοσμένα από τα κριτήρια των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας) ή αυξήσεων >20 mmHg για συστολική ή >10 mmHg για διαστολική αρτηριακή πίεση ανά πάσα στιγμή σε δύο οξείες (3-6 εβδομάδων) ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές σε παιδιά και εφήβους.

(3) Σημείωση: Η συχνότητα είναι σύμφωνη με αυτή που παρατηρήθηκε στους ενήλικες, αλλά μπορεί να σχετίζεται με διαφορετικές κλινικές επιπτώσεις σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες.

(4) Βλ. Παράγραφο 5.1.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από

τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στη διεύθυνση:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Γενικά, τα σημεία και τα συμπτώματα που αναφέρθηκαν ήταν αυτά που προκύπτουν από υπερβολική έκφραση των γνωστών φαρμακολογικών επιδράσεων της δραστικής ουσίας, δηλαδή, υπνηλία και καταστολή, ταχυκαρδία, υπόταση και αντιχολινεργικές επιδράσεις.

Η υπερδοσολογία θα μπορούσε να οδηγήσει σε παράταση του QT, επιληπτικές κρίσεις, επιληπτική κατάσταση, ραβδομυόλυση, αναπνευστική καταστολή, κατακράτηση ούρων, σύγχυση, παραλήρημα και/ή διέγερση, κώμα και θάνατο. Ασθενείς με προϋπάρχουσα σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο ενδέχεται να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο από τις επιδράσεις της υπερδοσολογίας. (Βλ. Παράγραφο 4.4, Ορθοστατική Υπόταση).

Αντιμετώπιση υπερδοσολογίας Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την κουετιαπίνη. Σε περιπτώσεις σοβαρών σημείων, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εμπλοκής πολλαπλών φαρμάκων, και συνιστώνται διαδικασίες εντατικής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων της επίτευξης και διατήρησης ανοικτών των αεραγωγών, της εξασφάλισης επαρκούς οξυγόνωσης και αερισμού, και της παρακολούθησης και υποστήριξης του καρδιαγγειακού συστήματος.

Με βάση τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, οι ασθενείς με παραλήρημα και διέγερση και ξεκάθαρο αντιχολινεργικό σύνδρομο μπορούν να αντιμετωπισθούν με 1-2 mg φυσοστιγμίνης (υπό συνεχή παρακολούθηση μέσω ΗΚΓ). Δεν συνιστάται ως πάγια θεραπεία, λόγω πιθανής αρνητικής επίδρασης της φυσοστιγμίνης στην καρδιακή αγωγιμότητα. Η φυσοστιγμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί εάν δεν υπάρχουν παρεκκλίσεις στο ΗΚΓ. Μη χρησιμοποιείτε τη φυσοστιγμίνη σε περίπτωση δυσρυθμιών, οποιουδήποτε βαθμού καρδιακό αποκλεισμό ή διεύρυνση του QRS.

Παρόλο που δεν έχει διερευνηθεί η πρόληψη της απορρόφησης σε υπερδοσολογία, μπορεί να ενδείκνυται η γαστρική πλύση σε σοβαρή δηλητηρίαση και, αν είναι δυνατόν, να πραγματοποιηθεί εντός μίας ώρας από την κατάποση. Πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση ενεργού άνθρακα.

Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας με κουετιαπίνη, η ανθεκτική υπόταση θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με τα κατάλληλα μέτρα, όπως με ενδοφλέβια υγρά και/ή συμπαθητικομιμητικούς παράγοντες. Η επινεφρίνη και η ντοπαμίνη θα πρέπει να αποφεύγονται, καθώς η διέγερση των βήτα υποδοχέων μπορεί να επιδεινώσει την υπόταση στο πλαίσιο του επαγόμενου από την κουετιαπίνη αποκλεισμού των άλφα υποδοχέων.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας με κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης, υπάρχει καθυστερημένη μέγιστη καταστολή και μέγιστος παλμός και παρατεταμένη ανάνηψη σε σύγκριση με την υπερδοσολογία με κουετιαπίνη άμεσης αποδέσμευσης.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας με κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης, έχει αναφερθεί σχηματισμός γαστρικού πιλήματος και συνιστάται κατάλληλη διαγνωστική απεικόνιση για

την περαιτέρω καθοδήγηση της διαχείρισης του ασθενούς. Η συνήθης γαστρική πλύση μπορεί να μην είναι αποτελεσματική στην απομάκρυνση του πιλήματος λόγω της ομοιάζουσας με κόμμι κολλώδους συνοχής της μάζας.

Η ενδοσκοπική απομάκρυνση φαρμακοπιλήματος έχει πραγματοποιηθεί με επιτυχία σε ορισμένες περιπτώσεις.

H στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση θα πρέπει να συνεχίζονται μέχρι να αναρρώσει ο ασθενής.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιψυχωσικά. Διαζεπίνες, οξαζεπίνες, θειαζεπίνες και οξεπίνες Κωδικός ATC: N05A H04 Μηχανισμός δράσης H κουετιαπίνη είναι ένας άτυπος αντιψυχωσικός παράγοντας. Η κουετιαπίνη και ο δραστικός μεταβολίτης στο ανθρώπινο πλάσμα, νορκουετιαπίνη, αλληλεπιδρούν με ένα ευρύ φάσμα νευροδιαβιβαστικών υποδοχέων. H κουετιαπίνη και η νορκουετιαπίνη εμφανίζουν συγγένεια προς τους υποδοχείς της σεροτονίνης (5HT2) και τους D1- και D2-υποδοχείς της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο. Είναι αυτός ακριβώς ο συνδυασμός ανταγωνισμού των υποδοχέων με υψηλότερη εκλεκτικότητα προς τους υποδοχείς της 5HT2 σε σχέση με τους D2-υποδοχείς, ο οποίος πιστεύεται ότι συμβάλλει στις κλινικές αντιψυχωσικές ιδιότητες της κουετιαπίνης και στην μικρή πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από το εξωπυραμιδικό σύστημα σε σύγκριση με τα τυπικά αντιψυχωσικά. H κουετιαπίνη και η νορκουετιαπίνη δεν εμφανίζουν αξιοσημείωτη συγγένεια προς τους υποδοχείς των βενζοδιαζεπινών, αλλά υψηλή συγγένεια προς τους ισταμινεργικούς και τους άλφα1 αδρενεργικούς υποδοχείς και μέτρια συγγένεια προς τους άλφα2 αδρενεργικούς υποδοχείς. H κουετιαπίνη έχει επίσης χαμηλή ή καμία συγγένεια προς μουσκαρινικούς υποδοχείς, ενώ η νορκουετιαπίνη έχει μέτρια έως υψηλή συγγένεια προς διάφορους μουσκαρινικούς υποδοχείς, το οποίο μπορεί να εξηγεί τις αντιχολινεργικές (μουσκαρινικές) επιδράσεις. Η αναστολή του μεταφορέα της νορεπινεφρίνης (ΝΕΤ) και η μερική αγωνιστική δράση στις θέσεις 5ΗΤ1Α από τη νορκουετιαπίνη μπορεί να συνεισφέρουν στη θεραπευτική αποτελεσματικότητα του δισκίου κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης ως αντικαταθλιπτικού.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις H κουετιαπίνη είναι δραστική σε δοκιμασίες ελέγχου της αντιψυχωσικής δράσης, όπως στην εξαρτημένη αποφυγή. Επίσης, αποκλείει τη δράση των αγωνιστών της ντοπαμίνης, μετρούμενη είτε σε σχέση με τη συμπεριφορά είτε ηλεκτροφυσιολογικά, και αυξάνει τις συγκεντρώσεις των μεταβολιτών της ντοπαμίνης, που αποτελούν νευροχημικό δείκτη αποκλεισμού των D2-υποδοχέων.

Σε προκλινικές δοκιμασίες ελέγχου για την πρόβλεψη εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, η κουετιαπίνη διαφέρει από τα τυπικά αντιψυχωσικά και εμφανίζει ένα άτυπο προφίλ. H κουετιαπίνη δεν προκαλεί υπερευαισθησία των D2-υποδοχέων της ντοπαμίνης μετά από χρόνια χορήγηση. H κουετιαπίνη προκαλεί μόνο ασθενή καταληψία σε δόσεις ικανές να αποκλείσουν τους D2-υποδοχείς της ντοπαμίνης. H κουετιαπίνη παρουσιάζει εκλεκτικότητα προς το μεταιχμιακό σύστημα προκαλώντας αποπολωτικό αποκλεισμό των μεσομεταιχμιακών, αλλά όχι των μελανοραβδωτών ντοπαμινεργικών νευρώνων μετά από χρόνια χορήγηση. H κουετιαπίνη επιδεικνύει ελάχιστη προδιάθεση για δυστονία σε πιθήκους

της οικογένειας Cebus που ευαισθητοποιήθηκαν με αλοπεριδόλη ή που δεν είχαν λάβει άλλα φάρμακα, μετά από οξεία και χρόνια χορήγηση (βλ. Παράγραφο 4.8).

Κλινική αποτελεσματικότητα Σχιζοφρένεια Η αποτελεσματικότητα των δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης στη θεραπεία της σχιζοφρένειας αποδείχθηκε σε μια 6 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε ασθενείς που πληρούσαν τα DSM-IV κριτήρια για σχιζοφρένεια, και σε μια ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη αλλαγής από δισκία κουετιαπίνης άμεσης αποδέσμευσης σε δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε κλινικά σταθεροποιημένους εξωνοσοκομειακούς ασθενείς με σχιζοφρένεια.

Η κύρια μεταβλητή έκβασης στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή ήταν η μεταβολή της συνολικής βαθμολογίας της κλίμακας PANSS από την έναρξη της θεραπείας στην τελική εκτίμηση. Τα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης 400 mg/ημέρα, 600 mg/ημέρα και 800 mg/ημέρα συσχετίστηκαν με στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις των ψυχωσικών συμπτωμάτων συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Το μέγεθος της επίδρασης των δόσεων των 600 mg και 800 mg ήταν μεγαλύτερο από εκείνο της δόσης των 400 mg.

Στην 6 εβδομάδων ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη αλλαγής, η κύρια μεταβλητή έκβασης ήταν η αναλογία των ασθενών που έδειξαν έλλειψη αποτελεσματικότητας, δηλαδή, αυτών που διέκοψαν τη θεραπεία μελέτης λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας ή αυτών όπου η συνολική βαθμολογία της κλίμακας PANSS αυξήθηκε κατά 20% ή περισσότερο από την τυχαιοποίηση σε οποιαδήποτε επίσκεψη. Στους σταθεροποιημένους ασθενείς με δισκία κουετιαπίνης άμεσης αποδέσμευσης 400 mg έως 800 mg, η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε όταν οι ασθενείς άλλαξαν στην ισοδύναμη ημερήσια δόση δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης χορηγούμενα μία φορά ημερησίως.

Σε μία μακροχρόνια μελέτη σε σταθεροποιημένους σχιζοφρενείς ασθενείς που είχαν παραμείνει σε θεραπεία με δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης για 16 εβδομάδες, τα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης ήταν πιο αποτελεσματικά από το εικονικό φάρμακο στην πρόληψη υποτροπής. Ο εκτιμώμενος κίνδυνος υποτροπής μετά από θεραπεία 6 μηνών ήταν 14,3% για την ομάδα θεραπείας με δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε σύγκριση με 68,2% για το εικονικό φάρμακο. Η μέση δόση ήταν 669 mg. Δεν υπήρξαν επιπλέον ευρήματα ασφάλειας που να σχετίζονται με τη θεραπεία με δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης για έως και 9 μήνες (διάμεσος χρόνος 7 μήνες). Ειδικότερα, με την πιο μακροχρόνια θεραπεία με δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης, δεν αυξήθηκαν οι αναφορές ανεπιθύμητων συμβάντων που σχετίζονται με το εξωπυραμιδικό σύστημα και την αύξηση του βάρους.

Διπολική διαταραχή Στη θεραπεία μέτριων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων, η κουετιαπίνη έδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα από το εικονικό φάρμακο στη μείωση των μανιακών συμπτωμάτων σε 3 και 12 εβδομάδες, σε δύο δοκιμές μονοθεραπείας. Σε μία πρόσθετη μελέτη 3 εβδομάδων, αποδείχθηκε περαιτέρω η σημαντικότερη αποτελεσματικότητα των δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης έναντι του εικονικού φαρμάκου. Τα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης χορηγήθηκαν σε εύρος δόσεων 400 έως 800 mg/ημέρα και η μέση δόση ήταν περίπου 600 mg/ημέρα. Τα δεδομένα για την κουετιαπίνη σε συνδυασμό με divalproex ή λίθιο στα οξέα μέτρια έως σοβαρά μανιακά επεισόδια σε 3 και 6 εβδομάδες είναι περιορισμένα, ωστόσο, η θεραπεία συνδυασμού ήταν καλά ανεκτή. Τα δεδομένα έδειξαν προσθετική επίδραση την εβδομάδα 3. Μια δεύτερη μελέτη δεν απέδειξε προσθετική επίδραση την εβδομάδα 6.

Σε μία κλινική δοκιμή, σε ασθενείς με καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική διαταραχή τύπου Ι ή ΙΙ, τα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης 300 mg/ημέρα έδειξαν ανώτερη αποτελεσματικότητα από το εικονικό φάρμακο στη μείωση της συνολικής βαθμολογίας της MADRS (κλίμακα αξιολόγησης της κατάθλιψης των Montgomery-Αsberg).

Σε 4 επιπλέον κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη, διάρκειας 8 εβδομάδων, σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρά καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική διαταραχή τύπου Ι ή ΙΙ, η κουετιαπίνη άμεσης αποδέσμευσης 300 mg και 600 mg ήταν σημαντικά ανώτερη από το εικονικό φάρμακο που χορηγήθηκε στους ασθενείς για τις σχετικές μετρήσεις έκβασης: μέση βελτίωση στη MADRS και για την ανταπόκριση οριζόμενη ως τουλάχιστον 50% βελτίωση στη συνολική βαθμολογία MADRS ως προς την έναρξη της θεραπείας. Δεν υπήρχε διαφορά στο μέγεθος της επίδρασης ανάμεσα στους ασθενείς που έλαβαν 300 mg δισκία κουετιαπίνης άμεσης αποδέσμευσης και σε εκείνους που έλαβαν δόση 600 mg.

Στη φάση συνέχισης σε δύο από αυτές τις μελέτες, αποδείχθηκε ότι η μακροχρόνια θεραπεία σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν σε δισκία κουετιαπίνης άμεσης αποδέσμευσης 300 ή 600 mg, ήταν αποτελεσματική συγκριτικά με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο όσον αφορά στα καταθλιπτικά συμπτώματα, αλλά όχι όσον αφορά στα μανιακά συμπτώματα.

Σε δύο μελέτες για την πρόληψη της επανεμφάνισης όπου αξιολογήθηκε η κουετιαπίνη σε συνδυασμό με σταθεροποιητές της διάθεσης, σε ασθενείς με μανιακά, καταθλιπτικά ή μικτά επεισόδια διάθεσης, ο συνδυασμός με κουετιαπίνη ήταν ανώτερος από τη μονοθεραπεία με σταθεροποιητές της διάθεσης ως προς την αύξηση του χρόνου μέχρι την επανεμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος διάθεσης (μανιακού, μικτού ή καταθλιπτικού). Η κουετιαπίνη χορηγήθηκε δύο φορές ημερησίως σε σύνολο 400 mg έως 800 mg την ημέρα σαν θεραπεία συνδυασμού με λίθιο ή βαλπροϊκό.

Σε μια 6 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη μελέτη λιθίου και δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία, η διαφορά της μέσης βελτίωσης της βαθμολογίας YMRS (κλίμακα βαθμολογίας της μανίας του Young) μεταξύ της ομάδας προσθήκης του λιθίου και της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου ήταν 2,8 μονάδες και η διαφορά στο % ποσοστό των ανταποκριθέντων (οριζόμενο ως 50% βελτίωση από την αρχική βαθμολογία YMRS) ήταν 11% (79% στην ομάδα προσθήκης του λιθίου έναντι 68% στην ομάδα προσθήκης του εικονικού φαρμάκου).

Σε μία μακροχρόνια μελέτη (έως και 2 έτη θεραπείας) όπου αξιολογήθηκε η πρόληψη της επανεμφάνισης σε ασθενείς με μανιακά, καταθλιπτικά ή μικτά επεισόδια διάθεσης, η κουετιαπίνη ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο ως προς την αύξηση του χρόνου μέχρι την επανεμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος διάθεσης (μανιακού, μικτού ή καταθλιπτικού), σε ασθενείς με διπολική διαταραχή τύπου Ι. Ο αριθμός των ασθενών με ένα συμβάν διάθεσης ήταν 91 (22,5%) στην ομάδα της κουετιαπίνης, 208 (51,5%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 95 (26,1%) στις ομάδες θεραπείας με λίθιο, αντίστοιχα. Σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην κουετιαπίνη, όταν έγινε σύγκριση της συνεχιζόμενης θεραπείας με κουετιαπίνη με την αλλαγή θεραπείας σε λίθιο, τα αποτελέσματα υποδείκνυαν ότι η αλλαγή θεραπείας σε λίθιο δε φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένο χρόνο μέχρι την επανεμφάνιση ενός συμβάντος διάθεσης.

Μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε ΜΚΔ Σε δύο βραχυχρόνιες (6 εβδομάδων) μελέτες, εντάχθηκαν ασθενείς που είχαν επιδείξει ανεπαρκή ανταπόκριση σε τουλάχιστον ένα αντικαταθλιπτικό. Τα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης 150 mg και 300 mg/ημέρα, χορηγούμενη ως επιπρόσθετη θεραπεία στη συνεχιζόμενη αντικαταθλιπτική θεραπεία (αμιτριπτυλίνη, βουπροπιόνη, σιταλοπράμη, ντουλοξετίνη, εσιταλοπράμη, φλουοξετίνη, παροξετίνη, σερτραλίνη ή βενλαφαξίνη) επέδειξε ανωτερότητα έναντι της μονοθεραπείας με αντικαταθλιπτικά στη

μείωση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων, όπως μετρήθηκε από τη βελτίωση της συνολικής βαθμολογίας στη MADRS (μέση μεταβολή LS έναντι του εικονικού φαρμάκου 2-3,3 μονάδες).

Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε ασθενείς με ΜΚΔ δεν έχουν αξιολογηθεί ως επιπρόσθετη θεραπεία, ωστόσο, η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια έχουν αξιολογηθεί σε ενήλικες ασθενείς ως μονοθεραπεία (βλ. παρακάτω).

Οι ακόλουθες μελέτες διεξήχθησαν με δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης ως μονοθεραπεία, ωστόσο, τα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης ενδείκνυνται μόνο για χρήση ως επιπρόσθετη θεραπεία:

Σε τρεις από τις τέσσερις βραχυχρόνιες (μέχρι 8 εβδομάδες) μελέτες μονοθεραπείας, σε ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, τα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης 50 mg, 150 mg και 300 mg/ημέρα επέδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα από το εικονικό φάρμακο στη μείωση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων, όπως μετρήθηκε από την βελτίωση της συνολικής βαθμολογίας στην Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) (μέση μεταβολή LS έναντι του εικονικού φαρμάκου 2-4 μονάδες).

Σε μία μελέτη μονοθεραπείας για την πρόληψη της υποτροπής, ασθενείς με καταθλιπτικά επεισόδια σταθεροποιημένοι σε ανοικτής επισήμανσης θεραπεία με δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης για τουλάχιστον 12 εβδομάδες τυχαιοποιήθηκαν είτε σε δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης μία φορά ημερησίως είτε σε εικονικό φάρμακο για έως και 52 εβδομάδες. Η μέση δόση των δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης κατά τη διάρκεια της φάσης τυχαιοποίησης ήταν 177 mg/ημέρα. Η συχνότητα εμφάνισης υποτροπής ήταν 14,2% για τους ασθενείς υπό θεραπεία με δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης και 34,4% για τους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Σε μία βραχυχρόνια (9 εβδομάδων) μελέτη με ηλικιωμένους ασθενείς χωρίς άνοια (ηλικίας 66 έως 89 ετών) με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, τα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης με ευέλικτη δοσολογία σε εύρος 50 mg έως 300 mg/ημέρα επέδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα από το εικονικό φάρμακο στη μείωση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων, όπως μετρήθηκε από τη βελτίωση της συνολικής βαθμολογίας στη MADRS (μέση μεταβολή LS έναντι του εικονικού φαρμάκου -7,54). Σε αυτήν τη μελέτη, οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης έλαβαν 50 mg/ημέρα τις Ημέρες 1- 3, η δόση μπορούσε να αυξηθεί στα 100 mg/ημέρα την Ημέρα 4, 150 mg/ημέρα την Ημέρα 8 και έως τα 300 mg/ημέρα ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανεκτικότητα. Η μέση δόση των δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης ήταν 160 mg/ημέρα. Εκτός από την συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων (βλ. Παράγραφο 4.8 και «Κλινική Ασφάλεια» παρακάτω), η ανεκτικότητα στα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης μία φορά ημερησίως σε ηλικιωμένους ασθενείς ήταν συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικες (ηλικίας 18-65 ετών). Η αναλογία των τυχαιοποιημένων ασθενών ηλικίας άνω των 75 ετών ήταν 19%.

Κλινική ασφάλεια Σε βραχυχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές στη σχιζοφρένεια και στη διπολική μανία, η συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο (σχιζοφρένεια: 7,8% για την κουετιαπίνη και 8,0% για το εικονικό φάρμακο, διπολική μανία: 11,2% για την κουετιαπίνη και 11,4% για το εικονικό φάρμακο). Υψηλότερα ποσοστά εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων παρατηρήθηκαν στους ασθενείς υπό θεραπεία με κουετιαπίνη σε σύγκριση με εκείνους υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε βραχυχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές για τη ΜΚΔ και τη διπολική κατάθλιψη. Σε βραχυχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές στη διπολική κατάθλιψη, η συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν

8,9% για την κουετιαπίνη σε σύγκριση με 3,8% για το εικονικό φάρμακο. Σε βραχυχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας για τη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, η συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν 5,4% για τα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης και 3,2% για το εικονικό φάρμακο. Σε μια βραχυχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή μονοθεραπείας σε ηλικιωμένους ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, η συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν 9,0% για τα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης και 2,3% για το εικονικό φάρμακο. Τόσο στη διπολική κατάθλιψη όσο και στην ΜΚΔ, η συχνότητα εμφάνισης μεμονωμένων ανεπιθύμητων συμβάντων (π.χ., ακαθησία, εξωπυραμιδική διαταραχή, τρόμος, δυσκινησία, δυστονία, ανησυχία, ακούσιες μυϊκές συσπάσεις, ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα και μυϊκή ακαμψία)

δεν υπερέβη το 4% σε καμία ομάδα θεραπείας.

Σε βραχυχρόνιες, σταθερής δόσης (50 mg/ημέρα έως 800 mg/ημέρα), ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (που κυμαίνονταν από 3 έως 8 εβδομάδες), η μέση αύξηση του σωματικού βάρους για τους ασθενείς υπό θεραπεία με κουετιαπίνη κυμάνθηκε από 0,8 kg για την ημερήσια δόση των 50 mg έως 1,4 kg για την ημερήσια δόση των 600 mg (με χαμηλότερη αύξηση για την ημερήσια δόση των 800 mg), σε σύγκριση με τα 0,2 kg για τους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Το επί τοις εκατό ποσοστό των ασθενών υπό θεραπεία με κουετιαπίνη, στους οποίους αυξήθηκε το σωματικό βάρος ≥7%, κυμάνθηκε από 5,3% για την ημερήσια δόση των 50 mg έως 15,5% για την ημερήσια δόση των 400 mg (με χαμηλότερη αύξηση για τις ημερήσιες δόσεις των 600 και 800 mg), σε σύγκριση με το 3,7% για τους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Μια 6 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη μελέτη λιθίου και δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία υπέδειξε ότι ο συνδυασμός δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης με λίθιο οδηγεί σε περισσότερα ανεπιθύμητα συμβάντα (63% έναντι 48% στα δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε συνδυασμό με εικονικό φάρμακο). Τα αποτελέσματα ασφάλειας έδειξαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης αναφερόμενων εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων στο 16,8% των ασθενών της ομάδας προσθήκης του λιθίου και στο 6,6% της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου, η πλειονότητα των οποίων αποτελείτο από τρόμο, αναφερόμενο στο 15,6% των ασθενών της ομάδας προσθήκης του λιθίου και στο 4,9% της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου. Η συχνότητα εμφάνισης της υπνηλίας ήταν υψηλότερη στην ομάδα δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης με προσθήκη λιθίου (12,7%) σε σύγκριση με την ομάδα δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης με προσθήκη εικονικού φαρμάκου (5,5%). Επιπλέον, υψηλότερο επί τοις εκατό ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία στην ομάδα προσθήκης του λιθίου (8,0%) είχαν αύξηση σωματικού βάρους (≥7%) στο τέλος της θεραπείας σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου (4,7%).

Πιο μακροχρόνιες δοκιμές για την πρόληψη της υποτροπής είχαν μία περίοδο ανοικτής επισήμανσης (που κυμαινόταν από 4 έως 36 εβδομάδες) κατά τη διάρκεια της οποίας οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη, ακολουθούμενη από μία τυχαιοποιημένη περίοδο απόσυρσης κατά τη διάρκεια της οποίας οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε κουετιαπίνη ή εικονικό φάρμακο. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε κουετιαπίνη, η μέση αύξηση του σωματικού βάρους κατά τη διάρκεια της περιόδου ανοικτής επισήμανσης ήταν 2,56 kg, και μέχρι την εβδομάδα 48 της τυχαιοποιημένης περιόδου, η μέση αύξηση του σωματικού βάρους ήταν 3,22 kg, σε σύγκριση με την έναρξη της περιόδου ανοικτής επισήμανσης. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο, η μέση αύξηση του σωματικού βάρους κατά τη διάρκεια της περιόδου ανοικτής επισήμανσης ήταν 2,39 kg, και μέχρι την εβδομάδα 48 της τυχαιοποιημένης περιόδου, η μέση αύξηση του σωματικού βάρους ήταν 0,89 kg, σε σύγκριση με την έναρξη της περιόδου ανοικτής επισήμανσης.

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ηλικιωμένους ασθενείς με σχετιζόμενη με την άνοια ψύχωση, η συχνότητα εμφάνισης αγγειακών εγκεφαλικών ανεπιθύμητων συμβάντων ανά 100 ασθενείς-έτη δεν ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη από ό,τι στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Σε όλες τις βραχυχρόνιες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές μονοθεραπείας σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων κατά την έναρξη ≥1,5 X 109/L, η συχνότητα εμφάνισης τουλάχιστον ενός περιστατικού μεταβολής του αριθμού ουδετερόφιλων <1,5 X 109/L ήταν 1,9% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη σε σύγκριση με 1,5% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης των μεταβολών σε >0,5-<1,0 X 109/L ήταν η ίδια (0,2%) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη και σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Σε όλες τις κλινικές δοκιμές (ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, ανοικτής επισήμανσης, συγκριτικές με δραστικό φάρμακο) σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων κατά την έναρξη ≥1,5 X 109/L, η συχνότητα εμφάνισης τουλάχιστον ενός περιστατικού μεταβολής του αριθμού ουδετερόφιλων <1,5 X 109/L ήταν 2,9% και σε <0,5 X 109/L ήταν 0,21% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη.

H θεραπεία με κουετιαπίνη συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών. Η συχνότητα εμφάνισης μεταβολών στην TSH ήταν 3,2% για την κουετιαπίνη έναντι 2,7% για το εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης αμοιβαίων, πιθανά κλινικά σημαντικών μεταβολών τόσο της Τ όσο και της Τ και της TSH σε αυτές τις 3 4 δοκιμές ήταν σπάνια, και οι αλλαγές που παρατηρήθηκαν στα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών δεν συσχετίστηκαν με κλινικά συμπτωματικό υποθυρεοειδισμό. Η μείωση στη συνολική και στην ελεύθερη Τ ήταν μέγιστη εντός των πρώτων έξι εβδομάδων της θεραπείας με κουετιαπίνη, χωρίς περαιτέρω μείωση κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας. Περίπου στα 2/3 όλων των περιπτώσεων, η διακοπή της θεραπείας με κουετιαπίνη συσχετίστηκε με αντιστροφή των επιδράσεων στην ολική και την ελεύθερη T , ασχέτως της διάρκειας της θεραπείας.

Καταρράκτης/θόλωση των φακών Σε μία κλινική δοκιμή για την αξιολόγηση του καταρρακτογόνου δυναμικού της κουετιαπίνης (200-800 mg/ημέρα) έναντι της ρισπεριδόνης (2-8 mg/ημέρα) σε ασθενείς με σχιζοφρένεια ή σχιζοσυναισθηματική διαταραχή, το επί τοις εκατό ποσοστό των ασθενών με αυξημένο βαθμό θόλωσης των φακών δεν ήταν υψηλότερο με κουετιαπίνη (4%) σε σύγκριση με ρισπεριδόνη (10%), για ασθενείς με έκθεση τουλάχιστον 21 μηνών.

Κλινική αποτελεσματικότητα Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της κουετιαπίνης μελετήθηκε σε μία 3 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για τη θεραπεία της μανίας (n=284 ασθενείς από τις ΗΠΑ, ηλικίας 10-17). Περίπου το 45% του πληθυσμού των ασθενών είχε μια πρόσθετη διάγνωση ADHD. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε μία 6 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας (n=222 ασθενείς, ηλικίας 13-17). Και στις δύο μελέτες, αποκλείστηκαν οι ασθενείς με γνωστή έλλειψη ανταπόκρισης στην κουετιαπίνη. Η θεραπεία με κουετιαπίνη ξεκίνησε με 50 mg/ημέρα και την ημέρα 2 αυξήθηκε στα 100 mg/ημέρα. Ακολούθως, η δόση τιτλοποιήθηκε σε μία δόση-στόχο (μανία 400-600 mg/ημέρα, σχιζοφρένεια 400-800 mg/ημέρα) χρησιμοποιώντας προσαυξήσεις των 100 mg/ημέρα χορηγούμενα δύο ή τρεις φορές ημερησίως.

Στη μελέτη για τη μανία, η διαφορά στη μέση μεταβολή LS από την έναρξη της θεραπείας στη συνολική βαθμολογία YMRS (δραστική μείον εικονικό φάρμακο) ήταν -5,21 για τα δισκία κουετιαπίνης 400 mg/ημέρα και –6,56 για τα δισκία κουετιαπίνης 600 mg/ημέρα. Τα ποσοστά των ανταποκριθέντων (βελτίωση YMRS≥50%) ήταν 64% για τα δισκία κουετιαπίνης 400 mg/ημέρα, 58% για 600 mg/ημέρα και 37% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Στη μελέτη για τη σχιζοφρένεια, η διαφορά στη μέση μεταβολή LS από την έναρξη της θεραπείας στη συνολική βαθμολογία PANSS (δραστική μείον εικονικό φάρμακο) ήταν -8,16 για τα δισκία κουετιαπίνης 400 mg/ημέρα και -9,29 για κουετιαπίνη 800 mg/ημέρα. Ούτε το δοσολογικό σχήμα με τη χαμηλή δόση (400 mg/ημέρα) ούτε με την υψηλή δόση (800 mg/ημέρα) κουετιαπίνης ήταν ανώτερα του εικονικού φαρμάκου όσον αφορά το επί τοις εκατό ποσοστό των ασθενών όπου επιτεύχθηκε ανταπόκριση, οριζόμενη ως ≥30% μείωση από την έναρξη της θεραπείας στη συνολική βαθμολογία PANSS. Τόσο στη μανία όσο και στη σχιζοφρένεια, οι υψηλότερες δόσεις είχαν ως αποτέλεσμα αριθμητικά χαμηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης.

Σε μια τρίτη βραχυχρόνια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή μονοθεραπείας με δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε παιδιά και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10-17 ετών) με διπολική κατάθλιψη, δεν καταδείχθηκε αποτελεσματικότητα.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη διατήρηση του αποτελέσματος ή την πρόληψη επανεμφάνισης σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα.

Κλινική ασφάλεια Στις βραχυχρόνιες παιδιατρικές δοκιμές με την κουετιαπίνη που περιγράφηκαν ανωτέρω, τα ποσοστά εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων στο σκέλος της ενεργού θεραπείας έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 12,9% έναντι 5,3% στη δοκιμή της σχιζοφρένειας, 3,6% έναντι 1,1% στη δοκιμή της διπολικής μανίας, και 1,1% έναντι 0% στη δοκιμή της διπολικής κατάθλιψης. Τα ποσοστά αύξησης σωματικού βάρους ≥ 7% του αρχικού σωματικού βάρους στο σκέλος της ενεργού θεραπείας έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 17% έναντι 2,5% στις δοκιμές της σχιζοφρένειας και της διπολικής μανίας, και 12,5% έναντι 6% στη δοκιμή της διπολικής κατάθλιψης. Τα ποσοστά των σχετιζόμενων με αυτοκτονία συμβάντων στο σκέλος της ενεργού θεραπείας έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 1,4% έναντι 1,3% στη δοκιμή της σχιζοφρένειας, 1,0% έναντι 0% στη δοκιμή της διπολικής μανίας, και 1,1% έναντι 0% στη δοκιμή της διπολικής κατάθλιψης. Κατά τη διάρκεια μιας εκτεταμένης φάσης παρακολούθησης των ασθενών της δοκιμής διπολικής κατάθλιψης μετά το τέλος της θεραπείας, υπήρξαν δύο επιπλέον σχετιζόμενα με αυτοκτονία συμβάντα σε δύο ασθενείς.

Ένας από τους ασθενείς αυτούς λάμβανε κουετιαπίνη κατά τη στιγμή του συμβάντος.

Μακροχρόνια ασφάλεια Μια 26 εβδομάδων ανοικτής επισήμανσης επέκταση των δοκιμών οξείας φάσης (n=380 ασθενείς), με ευέλικτη δόση κουετιαπίνης στα 400-800 mg/ημέρα, παρείχε επιπλέον δεδομένα ασφάλειας. Αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης αναφέρθηκαν σε παιδιά και εφήβους και αυξημένη όρεξη, εξωπυραμιδικά συμπτώματα και αυξήσεις στην προλακτίνη ορού αναφέρθηκαν με υψηλότερη συχνότητα σε παιδιά και εφήβους από ό,τι σε ενήλικες ασθενείς (βλ. Παραγράφους 4.4 και 4.8). Αναφορικά με την αύξηση του σωματικού βάρους, κατά την προσαρμογή ως προς τη φυσιολογική ανάπτυξη μακροπρόθεσμα, χρησιμοποιήθηκε ως μέτρο κλινικά σημαντικής μεταβολής η αύξηση του Δείκτη Μάζας Σώματος (BMI) με τουλάχιστον 0,5 τυπική απόκλιση από την έναρξη της θεραπείας. Το 18,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη για τουλάχιστον 26 εβδομάδες πληρούσε το κριτήριο αυτό.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση H κουετιαπίνη απορροφάται καλά μετά από του στόματος χορήγηση. Το Matepil επιτυγχάνει μέγιστες συγκεντρώσεις της κουετιαπίνης και της νορκουετιαπίνης στο πλάσμα περίπου 6 ώρες μετά την χορήγηση (Tmax). Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι μέγιστες μοριακές συγκεντρώσεις του δραστικού μεταβολίτη, της νορκουετιαπίνης, είναι 35% εκείνων που παρατηρήθηκαν για την κουετιαπίνη.

H φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης και της νορκουετιαπίνης είναι γραμμική και ανάλογη της δόσης για δόσεις μέχρι 800 mg χορηγούμενες μία φορά ημερησίως. Όταν συγκρίνεται το Matepil χορηγούμενο με την ίδια συνολική ημερήσια δόση της φουμαρικής κουετιαπίνης άμεσης αποδέσμευσης (κουετιαπίνη άμεσης αποδέσμευσης) χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως, το εμβαδόν της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης στο πλάσμα προς το χρόνο (AUC) είναι ισοδύναμο, αλλά η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) είναι 13% χαμηλότερη σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Όταν συγκρίνεται το Matepil με την κουετιαπίνη άμεσης αποδέσμευσης, η AUC του μεταβολίτη, της νορκουετιαπίνης, είναι 18% χαμηλότερη.

Σε μία μελέτη που εξέτασε τις επιδράσεις της τροφής στην βιοδιαθεσιμότητα της κουετιαπίνης, βρέθηκε ότι ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά προκαλεί στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στην C και στην AUC του Matepil, περίπου 50% και 20%, αντίστοιχα. Δεν max μπορεί να αποκλειστεί ότι η επίδραση ενός γεύματος πλούσιου σε λιπαρά στο σκεύασμα μπορεί να είναι μεγαλύτερη. Συγκριτικά, ένα ελαφρύ γεύμα δεν είχε σημαντική επίδραση στην C ή στην AUC της κουετιαπίνης. Συνιστάται το Matepil να λαμβάνεται μία φορά max ημερησίως χωρίς τροφή.

Κατανομή H κουετιαπίνη συνδέεται σε ποσοστό περίπου 83% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός H κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, με τη μητρική ένωση να αντιπροσωπεύει λιγότερο από το 5% του αναλλοίωτου σχετιζόμενου με το φάρμακο υλικού που ανευρίσκεται στα ούρα ή στα κόπρανα, μετά τη χορήγηση ραδιοσημασμένης κουετιαπίνης.

Έρευνες in vitro κατέδειξαν ότι το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τον μεταβολισμό της κουετιαπίνης μέσω του κυτοχρώματος P450. Η νορκουετιαπίνη κυρίως σχηματίζεται και αποβάλλεται μέσω του CYP3A4.

Έχει βρεθεί ότι η κουετιαπίνη και αρκετοί από τους μεταβολίτες της (συμπεριλαμβανομένης της νορκουετιαπίνης) είναι ασθενείς αναστολείς της δραστηριότητας του κυτοχρώματος P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A4 στον άνθρωπο in vitro. In vitro, παρατηρείται αναστολή του CYP μόνο σε συγκεντρώσεις περίπου 5 έως 50 φορές μεγαλύτερες από αυτές που παρατηρούνται σε εύρος δόσεων 300 έως 800 mg/ημέρα στον άνθρωπο. Με βάση αυτά τα in vitro αποτελέσματα, θεωρείται απίθανο η συγχορήγηση της κουετιαπίνης με άλλα φάρμακα να έχει ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντική αναστολή του μεταβολισμού του άλλου φαρμάκου μέσω του κυτοχρώματος P450. Από μελέτες σε ζώα, φαίνεται ότι η κουετιαπίνη μπορεί να επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450. Ωστόσο, σε μια ειδική μελέτη αλληλεπίδρασης σε ψυχωσικούς ασθενείς, δεν βρέθηκε αυξημένη δραστηριότητα του κυτοχρώματος P450 μετά τη χορήγηση κουετιαπίνης.

Αποβολή Οι χρόνοι ημίσειας ζωής της αποβολής της κουετιαπίνης και της νορκουετιαπίνης είναι περίπου 7 και 12 ώρες, αντίστοιχα.

Περίπου το 73% του ραδιοσημασμένου φαρμάκου απεκκρίνεται στα ούρα και το 21% στα κόπρανα, ενώ λιγότερο από το 5% της συνολικής ραδιενέργειας αντιπροσωπεύει αναλλοίωτο σχετιζόμενο με το φάρμακο υλικό. Το μέσο μοριακό κλάσμα δόσης της ελεύθερης κουετιαπίνης και ο δραστικός μεταβολίτης που ανευρίσκεται στο ανθρώπινο πλάσμα, η νορκουετιαπίνη, απεκκρίνονται στα ούρα σε ποσοστό < 5%.

Ειδικοί πληθυσμοί Φύλο Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν διαφέρει μεταξύ ανδρών και γυναικών.

Ηλικιωμένοι H μέση κάθαρση της κουετιαπίνης στους ηλικιωμένους είναι περίπου κατά 30 έως 50% χαμηλότερη από αυτήν που παρατηρείται σε ενήλικες ηλικίας 18 έως 65 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία H μέση κάθαρση της κουετιαπίνης στο πλάσμα ήταν μειωμένη κατά περίπου 25% σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min/1,73 m2), αλλά οι κατ’ άτομο τιμές κάθαρσης βρίσκονται εντός του εύρους για φυσιολογικά άτομα.

Ηπατική δυσλειτουργία H μέση κάθαρση της κουετιαπίνης στο πλάσμα μειώνεται κατά περίπου 25% σε άτομα με γνωστή ηπατική δυσλειτουργία (σταθερή αλκοολική κίρρωση). Καθώς η κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, αναμένονται αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα σε πληθυσμό με ηπατική δυσλειτουργία. Προσαρμογές της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητες σ’ αυτούς τους ασθενείς (βλ. Παράγραφο 4.2).

Φαρμακοκινητικά δεδομένα ελήφθησαν δειγματοληπτικά από 9 παιδιά ηλικίας 10-12 ετών και από 12 εφήβους, που βρίσκονταν σε θεραπεία σταθεροποιημένης κατάστασης με 400 mg δισκία κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης δύο φορές ημερησίως. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, τα κανονικοποιημένα ως προς τη δόση επίπεδα στο πλάσμα της μητρικής ένωσης, της κουετιαπίνης, σε παιδιά και εφήβους (ηλικίας 10-17 ετών) ήταν γενικά παρόμοια με των ενηλίκων, αν και η Cmax στα παιδιά ήταν στα υψηλότερα όρια του εύρους που παρατηρήθηκε στους ενήλικες. Η AUC και η Cmax για τον δραστικό μεταβολίτη, τη νορκουετιαπίνη, ήταν υψηλότερες, περίπου κατά 62% και 49% σε παιδιά (10-12 ετών), αντίστοιχα, και 28% και 14% σε εφήβους (13-17 ετών), αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ενήλικες.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για το Matepil σε παιδιά και εφήβους.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεν υπήρξαν ενδείξεις γονοτοξικότητας σε μια σειρά μελετών γονοτοξικότητας in vitro και in vivo. Σε πειραματόζωα σε κλινικά σχετικό επίπεδο έκθεσης, παρατηρήθηκαν οι ακόλουθες παρεκκλίσεις, οι οποίες δεν έχουν επιβεβαιωθεί ακόμη σε μακροχρόνια κλινική έρευνα:

Σε αρουραίους, έχει παρατηρηθεί εναπόθεση χρωστικής στο θυρεοειδή αδένα, σε πιθήκους cynomolgus έχουν παρατηρηθεί υπερτροφία των θυλακιωδών κυττάρων του θυρεοειδούς, μείωση των επιπέδων της T στο πλάσμα, μειωμένη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης και μείωση του αριθμού των ερυθρών και λευκών αιμοσφαιρίων, και σε σκύλους, θόλωση των φακών και καταρράκτης (για καταρράκτη/θόλωση των φακών, βλ. Παράγραφο 5.1).

Σε μια μελέτη εμβρυϊκής τοξικότητας σε κουνέλια, αυξήθηκε η συχνότητα εμφάνισης κάμψης του καρπού/του ταρσού στα έμβρυα. Η επίδραση αυτή εμφανίστηκε παρουσία εμφανών επιδράσεων στη μητέρα, όπως μειωμένη αύξηση σωματικού βάρους. Οι επιδράσεις αυτές ήταν εμφανείς σε επίπεδα έκθεσης της μητέρας παρόμοια ή ελαφρώς υψηλότερα από εκείνα στον άνθρωπο στη μέγιστη θεραπευτική δόση. Η συνάφεια του ευρήματος αυτού για τον άνθρωπο είναι άγνωστη.

Σε μια μελέτη γονιμότητας σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν οριακή μείωση της ανδρικής γονιμότητας και ψευδοκύηση, παρατεταμένες περίοδοι οίστρου, αυξημένο χρονικό διάστημα προ συνουσίας και μειωμένο ποσοστό κυήσεων. Οι επιδράσεις αυτές σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα προλακτίνης και δεν σχετίζονται άμεσα με τον άνθρωπο λόγω των διαφορών μεταξύ των ειδών στον ορμονικό έλεγχο της αναπαραγωγής.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας Μονοϋδρική λακτόζη Υπρομελλόζη 3550 Υπρομελλόζη 100 Χλωριούχο νάτριο Ποβιδόνη K-30 Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Τάλκης (E553b)

Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη Η λευκή Opadry περιέχει Πολυβινυλική αλκοόλη (E1203)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη (Macrogol) 3350 (E1521)

Τάλκης (E553b)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

30 μήνες – συσκευασία φιάλης HDPE 100 ημέρες μετά το πρώτο άνοιγμα της φιάλης 36 μήνες – συσκευασία blister

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Blister: Λευκή αδιαφανής συσκευασία τύπου blister από PVC/PVDC-Alu ή συσκευασία τύπου blister από OPA/Alu/PVC-Alu.

Μέγεθος συσκευασίας των 10, 30, 50, 60 και 100 δισκίων ανά συσκευασία.

Φιάλη HDPE: Λευκή αδιαφανής φιάλη HDPE με λευκό αδιαφανές πώμα από πολυπροπυλένιο για κλείσιμο και σφραγισμένη επένδυση επαγωγής, ανθεκτική για τα παιδιά.

Μέγεθος συσκευασίας των 60 και 100 δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

GAP Α.Ε.

Αγησιλάου 46 17341, Άγιος Δημήτριος Αθήνα Ελλάδα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

88926/18-11-2016

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

18-11-2016

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ