NAGILMA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Nagilma 2,5 mg/850 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Nagilma 2,5 mg/1.000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Nagilma 2,5 mg/850 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 2,5 mg λιναγλιπτίνης και 850 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης.

Nagilma 2,5 mg/1.000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 2,5 mg λιναγλιπτίνης και 1.000 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Nagilma 2,5 mg/850 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Ωοειδές, αμφίκυρτο, ανοιχτού πορτοκαλί χρώματος, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, λείο και από τις δύο πλευρές, με διαστάσεις περίπου 19,2 mm x 9,4 mm.

Nagilma 2,5 mg/1.000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Ωοειδές, αμφίκυρτο, ανοιχτού ροζ χρώματος, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, λείο και από τις δύο πλευρές, με διαστάσεις περίπου 20.4 mm x 9.7 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Nagilma ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ως επικουρικό της δίαιτας και της άσκησης για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου:

• σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με τη μέγιστη ανεκτή δόση μόνο μετφορμίνης

• σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης, σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με τη μετφορμίνη κι αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα

• σε ασθενείς στους οποίους ήδη χορηγείται συνδυασμός λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης ως ξεχωριστά δισκία.

(βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.1 για τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με διάφορους συνδυασμούς)

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (GFR ≥ 90 mL/min)

Η δόση της αντιυπεργλυκαιμικής θεραπείας με το Nagilma πρέπει να εξατομικευθεί με βάση την τρέχουσα αγωγή του ασθενούς, την αποτελεσματικότητα και την ανοχή, ενώ δεν πρέπει να υπερβαίνει τη μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση των 5 mg λιναγλιπτίνης συν 2.000 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης.

Ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με τη μέγιστη ανεκτή δόση μετφορμίνης ως μονοθεραπεία Για ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με τη μετφορμίνη μόνο, η συνήθης δόση έναρξης του Nagilma πρέπει να παρέχει λιναγλιπτίνη χορηγούμενη ως 2,5 mg δύο φορές την ημέρα (συνολική ημερήσια δόση 5 mg) συν την ήδη λαμβανόμενη δόση μετφορμίνης.

Ασθενείς που αλλάζουν αγωγή από συγχορήγηση λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης Για ασθενείς που αλλάζουν αγωγή από συγχορήγηση λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης, το Nagilma πρέπει να ξεκινήσει με τη δόση της λιναγλιπτίνης και της μετφορμίνης που ήδη λαμβάνεται.

Ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με θεραπεία διπλού συνδυασμού με τη μέγιστη ανεκτή δόση μετφορμίνης και μία σουλφονυλουρία Η δόση του Nagilma πρέπει να παρέχει λιναγλιπτίνη χορηγούμενη ως 2,5 mg δύο φορές την ημέρα (συνολική ημερήσια δόση 5 mg) και μία δόση μετφορμίνης παρόμοια με τη δόση που ήδη λαμβάνεται. Όταν η λιναγλιπτίνη συν την υδροχλωρική μετφορμίνη χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με μία σουλφονυλουρία, μπορεί να χρειασθεί μία χαμηλότερη δόση της σουλφονυλουρίας ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με θεραπεία διπλού συνδυασμού με ινσουλίνη και με τη μέγιστη ανεκτή δόση μετφορμίνης Η δόση του Nagilma πρέπει να παρέχει λιναγλιπτίνη χορηγούμενη ως 2,5 mg δύο φορές την ημέρα (συνολική ημερήσια δόση 5 mg) και μία δόση μετφορμίνης παρόμοια με τη δόση που ήδη λαμβάνεται. Όταν η λιναγλιπτίνη συν την υδροχλωρική μετφορμίνη χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με ινσουλίνη, μπορεί να χρειασθεί μία χαμηλότερη δόση της ινσουλίνης ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Για τις διαφορετικές δόσεις μετφορμίνης, το Nagilma είναι διαθέσιμο σε περιεκτικότητες των 2,5 mg λιναγλιπτίνης συν 850 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης και 2,5 mg λιναγλιπτίνης συν 1.000 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης.

Ειδικοί πληθυσμοί Καθώς η μετφορμίνη απεκκρίνεται από τους νεφρούς, το Nagilma πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή καθώς η ηλικία αυξάνεται. Η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας είναι απαραίτητη ώστε να συμβάλλει στην αποφυγή της σχετιζόμενης με τη μετφορμίνη γαλακτικής οξέωσης, ειδικά στους ηλικιωμένους (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία Ο GFR πρέπει να αξιολογείται πριν την έναρξη της θεραπείας με προϊόντα που περιέχουν μερφορμίνη και τουλάχιστον ετησίως στη συνέχεια. Σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο περαιτέρω εξέλιξης της νεφρικής δυσλειτουργίας και στους ηλικιωμένους, η νεφρική λειτουργία πρέπει να αξιολογείται πιο συχνά, π.χ. κάθε 3-6 μήνες.

Οι παράγοντες που ενδέχεται να αυξάνουν τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης (βλ. 4.4) πρέπει να ανασκοπούνται πριν εξεταστεί η έναρξη της μετφορμίνης σε ασθενείς με GFR < 60 mL/min.

Εάν δεν είναι διαθέσιμη επαρκής περιεκτικότητα του Nagilma, πρέπει να χρησιμοποιούνται τα επιμέρους μονο-συστατικά αντί για τον συνδυασμό σταθερής δόσης.

Πίνακας 1: Δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Ηπατική δυσλειτουργία Το Nagilma δε συνιστάται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία λόγω της δραστικής ουσίας μετφορμίνη (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2). Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τον συνδυασμό λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Μια κλινική δοκιμή δεν τεκμηρίωσε την αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών (βλ. παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2). Συνεπώς, η θεραπεία παιδιών και εφήβων με λιναγλιπτίνη δεν συνιστάται. Η λιναγλιπτίνη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 10 ετών.

Τρόπος χορήγησης Το Nagilma πρέπει να λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα με τα γεύματα ώστε να μειωθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό που σχετίζονται με τη μετφορμίνη.

Όλοι οι ασθενείς πρέπει να συνεχίσουν τη δίαιτά τους με επαρκή κατανομή της λήψης υδατανθράκων κατά τη διάρκεια της ημέρας. Οι υπέρβαροι ασθενείς πρέπει να συνεχίσουν τη δίαιτά τους με μειωμένες θερμίδες.

Εάν παραληφθεί μία δόση, πρέπει να ληφθεί αμέσως μόλις ο ασθενής το θυμηθεί. Ωστόσο, μία διπλή δόση δεν πρέπει να λαμβάνεται την ίδια ώρα. Σε αυτή την περίπτωση η χαμένη δόση πρέπει να παραλειφθεί.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Οποιοσδήποτε τύπος οξείας μεταβολικής οξέωσης (όπως γαλακτική οξέωση, διαβητική κετοξέωση).

• Διαβητικό προ-κώμα.

• Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (GFR < 30 mL/min).

• Οξείες καταστάσεις με πιθανότητα μεταβολής της νεφρικής λειτουργίας όπως: αφυδάτωση, σοβαρή λοίμωξη, καταπληξία.

• Νόσος, η οποία μπορεί να προκαλέσει ιστική υποξία (ειδικότερα οξεία νόσος ή επιδείνωση χρόνιας νόσου) όπως: μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, αναπνευστική ανεπάρκεια, πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, καταπληξία.

• Ηπατική δυσλειτουργία, οξεία δηλητηρίαση από οινοπνευματώδη, αλκοολισμός (βλ.

παράγραφο 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά Το Nagilma δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1.

Υπογλυκαιμία Όταν η λιναγλιπτίνη προστέθηκε σε μια σουλφονυλουρία σε υπόβαθρο μετφορμίνης, η επίπτωση της υπογλυκαιμίας αυξήθηκε περισσότερο από αυτή του εικονικού φαρμάκου.

Οι σουλφονυλουρίες και η ινσουλίνη είναι γνωστό ότι προκαλούν υπογλυκαιμία. Ως εκ τούτου, συνιστάται προσοχή όταν το Nagilma χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μία σουλφονυλουρία και/ή ινσουλίνη. Μία μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης μπορεί να ληφθεί υπ’ όψιν (βλ. παράγραφο 4.2).

Η υπογλυκαιμία δεν αναγνωρίζεται ως ανεπιθύμητη ενέργεια για τη λιναγλιπτίνη, τη μετφορμίνη ή για τη λιναγλιπτίνη συν τη μετφορμίνη. Σε κλινικές δοκιμές, τα ποσοστά επίπτωσης της υπογλυκαιμίας ήταν συγκρίσιμα χαμηλά σε ασθενείς που λάμβαναν λιναγλιπτίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή μόνο μετφορμίνη.

Γαλακτική οξέωση Η γαλακτική οξέωση, μια πολύ σπάνια αλλά σοβαρή μεταβολική επιπλοκή, εμφανίζεται συχνότερα σε οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ή καρδιοαναπνευστική νόσο ή σηψαιμία. Συσσώρευση μετφορμίνης συμβαίνει σε οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και αυξάνει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης.

Σε περίπτωση αφυδάτωσης (σοβαρή διάρροια ή έμετος, πυρετός ή μειωμένη πρόσληψη υγρών), η μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και συνιστάται η επικοινωνία με έναν επαγγελματία υγείας.

Φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορούν να επηρεάσουν έντονα τη νεφρική λειτουργία (όπως αντιυπερτασικά, διουρητικά και ΜΣΑΦ) πρέπει να αρχίζουν με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μετφορμίνη. Άλλοι παράγοντες κινδύνου για γαλακτική οξέωση είναι υπερβολική πρόσληψη οινοπνευματωδών, ηπατική δυσλειτουργία, ανεπαρκώς ελεγχόμενος διαβήτης, κέτωση, παρατεταμένη νηστεία και οποιεσδήποτε καταστάσεις που συνδέονται με υποξία, καθώς και η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να προκαλέσουν γαλακτική οξέωση (βλ.

παραγράφους 4.3 και 4.5).

Οι ασθενείς ή/και οι φροντιστές πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης.

Η γαλακτική οξέωση χαρακτηρίζεται από οξειδωτική δύσπνοια, κοιλιακό πόνο, μυϊκές κράμπες, εξασθένηση και υποθερμία συνοδευόμενη από κώμα. Σε περίπτωση πιθανολογούμενων συμπτωμάτων, ο ασθενής πρέπει να σταματήσει να παίρνει μετφορμίνη και να ζητήσει άμεση ιατρική φροντίδα. Τα διαγνωστικά εργαστηριακά ευρήματα είναι μειωμένο pH του αίματος (< 7,35), αυξημένα επίπεδα γαλακτικού στο πλάσμα (> 5 mmol/L) και αυξημένο χάσμα ανιόντων και αναλογία γαλακτικού/πυροσταφυλικού.

Διαχείριση ιωδιωμένων σκιαγραφικών μέσων Η ενδοαγγειακή χορήγηση ιωδιωμένων σκιαγραφικών μέσων μπορεί να οδηγήσει σε νεφροπάθεια επαγόμενη από σκιαγραφικό, με αποτέλεσμα τη συσσώρευση μετφορμίνης και αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Η μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται πριν από ή κατά τον χρόνο της διαδικασίας απεικόνισης και να μην αρχίσει ξανά μέχρι τουλάχιστον 48 ώρες μετά, υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή, βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5.

Νεφρική λειτουργία Ο GFR πρέπει να αξιολογείται πριν την έναρξη της θεραπείας και σε τακτά διαστήματα στη συνέχεια, βλ. παράγραφο 4.2. Η μετφορμίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με GFR < 30 mL/min και πρέπει να διακόπτεται προσωρινά υπό την παρουσία συνθηκών που μεταβάλλουν τη νεφρική λειτουργία, βλ.

παράγραφο 4.3.

Καρδιακή λειτουργία Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο υποξίας και νεφρικής δυσλειτουργίας. Σε ασθενείς με σταθερή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, το Nagilma μπορεί να χρησιμοποιηθεί με τακτική παρακολούθηση της καρδιακής και νεφρικής λειτουργίας. Για ασθενείς με οξεία και ασταθή καρδιακή ανεπάρκεια, το Nagilma αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Χειρουργική επέμβαση Η μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται κατά τον χρόνο της χειρουργικής επέμβασης υπό γενική, ραχιαία ή επισκληρίδιο αναισθησία. Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει ξανά όχι νωρίτερα από 48 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση ή τη συνέχιση της σίτισης από του στόματος και υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή.

Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν χορηγείται σε ασθενείς ηλικίας 80 ετών και άνω (βλ.

παράγραφο 4.2).

Μεταβολές στην κλινική κατάσταση ασθενών με προηγουμένως ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2 Καθώς το Nagilma περιέχει μετφορμίνη, ένας ασθενής με προηγουμένως καλά ρυθμισμένο διαβήτη τύπου 2 με το Nagilma, ο οποίος εμφανίζει εργαστηριακές ανωμαλίες ή κλινική ασθένεια (ιδιαίτερα ασαφή και πτωχά προσδιοριζόμενη ασθένεια) πρέπει εσπευσμένα να αξιολογηθεί για κετοξέωση ή γαλακτική οξέωση. Η αξιολόγηση πρέπει να περιλαμβάνει ηλεκτρολύτες ορού και κετόνες, γλυκόζη αίματος και, εάν ενδείκνυται, pH αίματος, επίπεδα γαλακτικού, πυροσταφυλικού και μετφορμίνης. Εάν συμβεί οξέωση οποιασδήποτε μορφής, το Nagilma πρέπει να διακοπεί αμέσως και να ξεκινήσουν άλλα κατάλληλα διορθωτικά μέτρα.

Οξεία παγκρεατίτιδα Η χρήση αναστολέων της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP-4) έχει συσχετιστεί με κίνδυνο εκδήλωσης οξείας παγκρεατίτιδας. Οξεία παγκρεατίτιδα έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν λιναγλιπτίνη. Σε μια μελέτη καρδιαγγειακής και νεφρικής ασφάλειας (CARMELINA) με διάμεση περίοδο παρατήρησης 2,2 έτη, αξιολογημένη οξεία παγκρεατίτιδα αναφέρθηκε στο 0,3% των ασθενών που λάμβαναν αγωγή με λιναγλιπτίνη και στο 0,1% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα χαρακτηριστικά συμπτώματα της οξείας παγκρεατίτιδας. Εάν υπάρχει υποψία παγκρεατίτιδας, το Nagilma πρέπει να διακοπεί. Εάν επιβεβαιωθεί η οξεία παγκρεατίτιδα, δεν πρέπει να ξεκινήσει ξανά η λήψη του Nagilma. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας.

Πομφολυγώδες πεμφιγοειδές Πομφολυγώδες πεμφιγοειδές έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν λιναγλιπτίνη. Στη μελέτη CARMELINA, πομφολυγώδες πεμφιγοειδές αναφέρθηκε στο 0,2% των ασθενών που λάμβαναν αγωγή με λιναγλιπτίνη και δεν αναφέρθηκε σε κανέναν ασθενή που λάμβανε εικονικό φάρμακο. Εάν υπάρχει υποψία πομφολυγώδους πεμφιγοειδούς, το Nagilma πρέπει να διακοπεί.

Βιταμίνη B12 Η μετφορμίνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της βιταμίνης Β12. Ο κίνδυνος χαμηλών επιπέδων βιταμίνης Β12 αυξάνεται με την αυξανόμενη δόση μετφορμίνης, τη διάρκεια της θεραπείας ή/και σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου που είναι γνωστό ότι προκαλούν έλλειψη βιταμίνης Β12. Σε περίπτωση υποψίας έλλειψης βιταμίνης Β12 (όπως αναιμία ή νευροπάθεια), πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 στον ορό. Η περιοδική παρακολούθηση της βιταμίνης Β12 μπορεί να είναι απαραίτητη σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για έλλειψη βιταμίνης Β12. Η θεραπεία με μετφορμίνη πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα είναι ανεκτή και δεν αντενδείκνυται,

και πρέπει να παρέχεται κατάλληλη διορθωτική θεραπεία για την έλλειψη βιταμίνης Β12 σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Πληροφορίες σχετικά τα έκδοχα Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23mg) ανά δισκίο, δηλαδή στην ουσία είναι «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Ωστόσο, τέτοιες μελέτες έχουν λάβει χώρα με τις μεμονωμένες δραστικές ουσίες, δηλαδή λιναγλιπτίνη και μετφορμίνη. Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης δε μετέβαλε σημαντικά τη φαρμακοκινητική είτε της λιναγλιπτίνης είτε της μετφορμίνης σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς.

In vitro εκτίμηση των αλληλεπιδράσεων Η λιναγλιπτίνη είναι ένα ασθενής ανταγωνιστικός και ένας ασθενής έως μέτριος αναστολέας με βάση τον μηχανισμό του CYP ισοενζύμου, CYP3A4, αλλά δεν αναστέλλει άλλα CYP ισοένζυμα. Δεν είναι επαγωγέας των CYP ισοενζύμων.

Η λιναγλιπτίνη είναι ένα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης, και αναστέλλει την μεταφορά της διγοξίνης μέσω της P- γλυκοπρωτεΐνης με χαμηλή ισχύ. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα και μελέτες αλληλεπιδράσεων φαρμάκων in vivo, η λιναγλιπτίνη δε θεωρείται πιθανόν να προκαλεί αλληλεπιδράσεις με άλλα υποστρώματα της P-gp.

In vivo εκτίμηση των αλληλεπιδράσεων Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη λιναγλιπτίνη Τα κλινικά δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω υποδεικνύουν ότι ο κίνδυνος για κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις από συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα είναι χαμηλός.

Μετφορμίνη:

Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων τρεις φορές την ημέρα 850 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης με 10 mg λιναγλιπτίνης μία φορά την ημέρα δε μετέβαλε κλινικώς σημαντικά τη φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης σε υγιή άτομα.

Σουλφονυλουρίες:

Η φαρμακοκινητική σταθεροποιημένης κατάστασης 5 mg λιναγλιπτίνης δε μεταβλήθηκε από ταυτόχρονη χορήγηση εφάπαξ δόσης 1,75 mg γλιβενκλαμίδης (γλυβουρίδη).

Ριτοναβίρη:

Η συγχορήγηση εφάπαξ από του στόματος δόσης 5 mg λιναγλιπτίνης και πολλαπλών από του στόματος δόσεων 200 mg ριτοναβίρης, ενός ισχυρού αναστολέα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης και του CYP3A4, αύξησε την AUC και τη C της λιναγλιπτίνης περίπου δύο και τρεις φορές, αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις της max μη συνδεδεμένης ουσίας, οι οποίες είναι συνήθως κάτω του 1% στη θεραπευτική δόση της λιναγλιπτίνης, αυξήθηκαν 4-5 φορές μετά από συγχορήγηση με ριτοναβίρη. Προσομοιώσεις συγκεντρώσεων σταθεροποιημένης κατάστασης της λιναγλιπτίνης με και χωρίς ριτοναβίρη έδειξαν ότι η αύξηση στην έκθεση δε θα συσχετισθεί με αυξημένη συσσώρευση. Αυτές οι μεταβολές στη φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης δε θεωρήθηκαν κλινικά σχετικές. Ως εκ τούτου, κλινικά σχετικές αλληλεπιδράσεις δε θα αναμένονταν με άλλους αναστολείς της P- γλυκοπρωτεΐνης / CYP3A4.

Ριφαμπικίνη:

Πολλαπλή συγχορήγηση 5 mg λιναγλιπτίνης με ριφαμπικίνη, ενός ισχυρού επαγωγέα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης και του CYP3A4, είχε ως αποτέλεσμα μείωση της AUC και της C της max λιναγλιπτίνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση κατά 39,6% και 43,8% αντίστοιχα και περίπου 30% μείωση στην αναστολή της διπεπτιδυλπεπτιδάσης-4 (DPP-4) στην κατώτερη τιμή. Ως εκ τούτου, πλήρης αποτελεσματικότητα της λιναγλιπτίνης σε συνδυασμό με ισχυρούς επαγωγείς της P-γλυκοπρωτεΐνης μπορεί να μην επιτευχθεί, ειδικά εάν αυτοί χορηγούνται μακροχρόνια. Η

συγχορήγηση με άλλους ισχυρούς επαγωγείς της P-γλυκοπρωτεΐνης και του CYP3A4, όπως η καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη και η φαινυτοΐνη δεν έχει μελετηθεί.

Επιδράσεις της λιναγλιπτίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Σε κλινικές μελέτες, όπως περιγράφεται κατωτέρω, η λιναγλιπτίνη δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης, γλυβουρίδης, σιμβαστατίνης, βαρφαρίνης, διγοξίνης ή των από του στόματος αντισυλληπτικών παρέχοντας in vivo ένδειξη χαμηλής τάσης για πρόκληση αλληλεπιδράσεων με υποστρώματα των CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-γλυκοπρωτεΐνης και του oργανικού κατιονικού μεταφορέα (OCT).

Μετφορμίνη:

Η συγχορήγηση πολλαπλών ημερήσιων δόσεων 10 mg λιναγλιπτίνης με 850 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης, που είναι υπόστρωμα του oργανικού κατιονικού μεταφορέα (OCT), δεν είχε σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης σε υγιείς εθελοντές. Ως εκ τούτου, η λιναγλιπτίνη δεν είναι αναστολέας της επαγόμενης μέσω του OCT μεταφοράς.

Σουλφονυλουρίες:

Η συγχορήγηση πολλαπλών από του στόματος δόσεων 5 mg λιναγλιπτίνης και εφάπαξ από του στόματος δόσης 1,75 mg γλιβενκλαμίδης (γλυβουρίδη) είχε ως αποτέλεσμα κλινικά μη σχετική μείωση κατά 14% τόσο της AUC όσο και της C της γλιβενκλαμίδης. Εξαιτίας του ότι η γλιβενκλαμίδη max μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2C9, αυτά τα δεδομένα επίσης υποστηρίζουν το συμπέρασμα ότι η λιναγλιπτίνη δεν είναι αναστολέας του CYP2C9. Κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις δεν θα αναμένονταν με άλλες σουλφονυλουρίες (π.χ. γλιπιζίδη, τολβουταμίδη και γλιμεπιρίδη) οι οποίες, όπως η γλιβενκλαμίδη, αποβάλλονται κυρίως από το CYP2C9.

Διγοξίνη:

Η συγχορήγηση πολλαπλών ημερησίων δόσεων 5 mg λιναγλιπτίνης με πολλαπλές δόσεις 0,25 mg διγοξίνης δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της διγοξίνης σε υγιή άτομα. Ως εκ τούτου, η λιναγλιπτίνη δεν είναι αναστολέας της μεσολαβούμενης από P-γλυκοπρωτεΐνη μεταφοράς in vivo.

Βαρφαρίνη:

Πολλαπλές ημερήσιες δόσεις 5 mg λιναγλιπτίνης δε μετέβαλαν τη φαρμακοκινητική της S(-) ή της R(+)

βαρφαρίνης, ενός υποστρώματος του CYP2C9, χορηγούμενης ως εφάπαξ δόση.

Σιμβαστατίνη:

Πολλαπλές ημερήσιες δόσεις της λιναγλιπτίνης είχαν ελάχιστη επίδραση στη φαρμακοκινητική σταθεροποιημένης κατάστασης της σιμβαστατίνης, ενός ευαίσθητου υποστρώματος του CYP3A4, σε υγιή άτομα. Μετά από χορήγηση υπερθεραπευτικής δόσης 10 mg λιναγλιπτίνης ταυτόχρονα με 40 mg σιμβαστατίνης ημερησίως, για 6 ημέρες, η AUC πλάσματος της σιμβαστατίνης αυξήθηκε κατά 34% και η C πλάσματος κατά 10%.

max Από του στόματος αντισυλληπτικά:

Η συγχορήγηση με 5 mg λιναγλιπτίνης δε μετέβαλε τη φαρμακοκινητική στη σταθεροποιημένη κατάσταση της λεβονοργεστρέλης ή της αιθυνυλοιστραδιόλης.

Συνδυασμοί που απαιτούν πρoσοχή στη χρήση Τα γλυκοκορτικοειδή (χορηγούμενα μέσω συστηματικών και τοπικών οδών), οι βήτα-2-αγωνιστές και τα διουρητικά έχουν ενδογενή υπεργλυκαιμική δραστικότητα. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται και να κάνουν πιο συχνά παρακολούθηση της γλυκόζης του αίματος, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα. Εάν είναι απαραίτητο, η δόση του αντι-υπεργλυκιδαιμικού φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να προσαρμόζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και κατά τη διακοπή τους.

Ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να επηρεάσουν αρνητικά τη νεφρική λειτουργία, το οποίο ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, π.χ. ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των επιλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης (COX) II, αναστολέων ΜΕΑ, ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και διουρητικών, ιδίως διουρητικών της αγκύλης. Κατά την έναρξη ή

χρήση τέτοιων προϊόντων σε συνδυασμό με μετφορμίνη, είναι απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Οργανικοί κατιονικοί μεταφορείς (OCT)

Η μετφορμίνη είναι υπόστρωμα τόσο του μεταφορέα OCT1 όσο και του OCT2. Η συγχορήγηση μετφορμίνης με

• Αναστολείς του OCT1 (όπως βεραπαμίλη) μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης.

• Επαγωγείς του OCT1 (όπως ριφαμπικίνη) μπορεί να αυξήσει τη γαστρεντερική απορρόφηση και την αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης.

• Αναστολείς του OCT2 (όπως σιμετιδίνη, ντολουτεγκραβίρη, ρανολαζίνη, τριμεθοπρίμη, βανδετανίμπη, ισαβουκοναζόλη) μπορεί να μειώσει τη νεφρική αποβολή της μετφορμίνης και έτσι να οδηγήσει σε αύξηση της συγκέντρωσης της μετφορμίνης στο πλάσμα.

• Αναστολείς τόσο του OCT1 όσο και του OCT2 (όπως κριζοτινίμπη, ολαπαρίμπη) μπορεί να μεταβάλει την αποτελεσματικότητα και τη νεφρική αποβολή της μετφορμίνης.

Επομένως συνιστάται προσοχή, ιδίως σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, όταν αυτά τα φάρμακα συγχορηγούνται με μετφορμίνη, καθώς η συγκέντρωση της μετφορμίνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθεί. Εάν χρειάζεται, μπορεί να εξεταστεί προσαρμογή της δόσης της μετφορμίνης καθώς οι αναστολείς/επαγωγείς του OCT μπορεί να μεταβάλουν την αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης.

Η ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται Οινοπνευματώδη Η αλκοολική τοξίκωση σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, ιδίως σε περιπτώσεις νηστείας, υποσιτισμού ή ηπατικής δυσλειτουργίας.

Ιωδιωμένα σκιαγραφικά μέσα Το Nagilma πρέπει να διακόπτεται πριν από ή κατά τον χρόνο της διαδικασίας απεικόνισης και να μην αρχίσει ξανά μέχρι τουλάχιστον 48 ώρες μετά, υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή, βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η χρήση της λιναγλιπτίνης δεν έχει μελετηθεί σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Ένας περιορισμένος αριθμός δεδομένων υποδεικνύει ότι η χρήση της μετφορμίνης σε εγκύους δε συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εκ γενετής δυσπλασιών. Μελέτες σε ζώα με μετφορμίνη δεν υποδεικνύουν βλαπτικές επιδράσεις σε σχέση με την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Μη κλινικές μελέτες αναπαραγωγής δεν έχουν δείξει πρόσθετη τερατογόνο επίδραση που να αποδίδεται στη συγχορήγηση λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης.

Το Nagilma δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Εάν η ασθενής σχεδιάζει να μείνει έγκυος, ή αν παρουσιαστεί κύηση, η αγωγή με το Nagilma πρέπει να διακοπεί και να αλλάξει σε αγωγή με ινσουλίνη όσο το δυνατό συντομότερα προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος δυσπλασιών στο έμβρυο που σχετίζονται με μη φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης αίματος.

Θηλασμός Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει απέκκριση τόσο της μετφορμίνης όσο και της λιναγλιπτίνης στο γάλα σε θηλάζοντες επίμυες. Η μετφορμίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες.

Δεν είναι γνωστό εάν η λιναγλιπτίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με το Nagilma, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.

Γονιμότητα Η επίδραση του συνδυασμού λιναγλιπτίνη και μετφορμίνη στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει μελετηθεί. Δεν έχουν παρουσιαστεί ανεπιθύμητες ενέργειες της λιναγλιπτίνης στη γονιμότητα σε αρσενικούς ή θηλυκούς επίμυες (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Nagilma δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, οι ασθενείς πρέπει να είναι σε εγρήγορση για τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας όταν το Nagilma χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν υπογλυκαιμία (π.χ. σουλφονυλουρίες).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας Η ασφάλεια της λιναγλιπτίνης 2,5 mg δύο φορές την ημέρα (ή του βιοϊσοδύναμού της των 5 mg μία φορά την ημέρα) σε συνδυασμό με τη μετφορμίνη έχει εκτιμηθεί σε πάνω από 6.800 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, περισσότεροι από 1.800 ασθενείς έλαβαν αγωγή με τη θεραπευτική δόση είτε των 2,5 mg λιναγλιπτίνης δύο φορές την ημέρα (ή του βιοϊσοδύναμού της των 5 mg λιναγλιπτίνης μία φορά την ημέρα) σε συνδυασμό με μετφορμίνη για ≥ 12/24 εβδομάδες.

Στη συγκεντρωτική ανάλυση των επτά ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών, η συνολική επίπτωση των ανεπιθύμητων συμβάντων στους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με εικονικό φάρμακο και μετφορμίνη ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρήθηκε με λιναγλιπτίνη 2,5 mg και μετφορμίνη (54,3 και 49,0%). Η διακοπή της θεραπείας λόγω των ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν συγκρίσιμη σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και μετφορμίνη και στους ασθενείς που έλαβαν λιναγλιπτίνη και μετφορμίνη (3,8% και 2,9%).

Η πιο συχνά αναφερθείσα ανεπιθύμητη ενέργεια για τη λιναγλιπτίνη συν τη μετφορμίνη ήταν η διάρροια (1,6%) με ένα συγκρίσιμο ποσοστό για τη μετφορμίνη συν το εικονικό φάρμακο (2,4%).

Η υπογλυκαιμία μπορεί να συμβεί όταν το Nagilma χορηγείται μαζί με σουλφονυλουρία (≥ 1 περιστατικό ανά 10 ασθενείς).

Πίνακας καταλόγου των ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε όλες τις κλινικές δοκιμές με τον συνδυασμό λιναγλιπτίνη+μετφορμίνη ή τη χρήση μονοσυστατικών (λιναγλιπτίνη ή μετφορμίνη) στις κλινικές δοκιμές ή από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά παρουσιάζονται παρακάτω με βάση την κατηγορία/οργανικό σύστημα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν προηγουμένως με μία από τις επιμέρους δραστικές ουσίες ενδέχεται να αποτελούν δυνητικές ανεπιθύμητες ενέργειες με τον συνδυασμό λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης, ακόμα και εάν δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές δοκιμές με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και απόλυτη συχνότητα.

Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), ή πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν λιναγλιπτίνη+μετφορμίνη είτε μόνες τους (ως μονοσυστατικά ή σε συνδυασμό) είτε ως πρόσθετη θεραπεία σε άλλες αντιδιαβητικές θεραπείες σε κλινική δοκιμή και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά

* Με βάση τις αυξήσεις της λιπάσης > 3xULN που παρατηρήθηκαν στις κλινικές δοκιμές # Με βάση τη Μελέτη καρδιαγγειακής και νεφρικής ασφάλειας της λιναγλιπτίνης (CARMELINA), βλ. επίσης παρακάτω § Παρατηρηθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες μονοθεραπείας με μετφορμίνη. Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη μετφορμίνη για πρόσθετες πληροφορίες † Βλ. παράγραφο 4.4 1 Ανεπιθύμητη ενέργεια που παρατηρήθηκε σε συνδυασμό λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης με σουλφονυλουρία 2 Ανεπιθύμητη ενέργεια που παρατηρήθηκε σε συνδυασμό λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης με ινσουλίνη Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Υπογλυκαιμία Σε μια μελέτη χορηγήθηκε λιναγλιπτίνη ως πρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη συν σουλφονυλουρία.

Όταν χορηγήθηκε λιναγλιπτίνη και μετφορμίνη σε συνδυασμό με μια σουλφονυλουρία, η υπογλυκαιμία υπήρξε η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια (λιναγλιπτίνη συν μετφορμίνη συν

σουλφονυλουρία 23,9% και 16,0% στις ομάδες εικονικού φαρμάκου συν μετφορμίνη συν σουλφονυλουρία).

Όταν η λιναγλιπτίνη και η μετφορμίνη χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με ινσουλίνη, η υπογλυκαιμία υπήρξε η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια, αλλά εμφανίστηκε σε συγκρίσιμο ποσοστό όταν το εικονικό φάρμακο και η μετφορμίνη συνδυάστηκαν με ινσουλίνη (λιναγλιπτίνη συν μετφορμίνη συν ινσουλίνη 29,5% και 30,9% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου συν μετφορμίνη συν ινσουλίνη) με χαμηλό ποσοστό σοβαρών (που απαιτούσαν βοήθεια) επεισοδίων (1,5% και 0,9%).

Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες Οι διαταραχές του γαστρεντερικού όπως ναυτία, έμετος, διάρροια και μειωμένη όρεξη και κοιλιακό άλγος εμφανίζονται πιο συχνά κατά τη διάρκεια της έναρξης της θεραπείας με Nagilma ή υδροχλωρική μετφορμίνη και αποδράμουν από μόνες τους στις περισσότερες περιπτώσεις. Προληπτικά, συνιστάται το Nagilma να λαμβάνεται κατά τη διάρκεια ή μετά από τα γεύματα. Μία βραδεία αύξηση στη δόση της υδροχλωρικής μετφορμίνης μπορεί επίσης να βελτιώσει την ανεκτικότητα από το γαστρεντερικό.

Μελέτη καρδιαγγειακής και νεφρικής ασφάλειας της λιναγλιπτίνης (CARMELINA)

Η μελέτη CARMELINA αξιολόγησε την καρδιαγγειακή και νεφρική ασφάλεια της λιναγλιπτίνης έναντι εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο όπως αποδεικνύεται από ένα ιστορικό εγκατεστημένης μακρογγειακής ή νεφρικής νόσου (βλ.

παράγραφο 5.1). Η μελέτη συμπεριέλαβε 3.494 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αγωγή με λιναγλιπτίνη (5 mg)

και 3.485 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο. Και οι δύο αγωγές προστέθηκαν στην καθιερωμένη θεραπευτική αγωγή στοχεύοντας τα τοπικά πρότυπα για την HbA και τους παράγοντες 1c καρδιαγγειακού κινδύνου. Η συνολική επίπτωση των ανεπιθύμητων συμβάντων και των σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων στους ασθενείς που λάμβαναν λιναγλιπτίνη ήταν παρόμοια με εκείνη στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Τα δεδομένα ασφάλειας από αυτήν τη μελέτη ήταν σύμφωνα με το προηγούμενο γνωστό προφίλ ασφάλειας της λιναγλιπτίνης.

Στον πληθυσμό υπό αγωγή, σοβαρά υπογλυκαιμικά συμβάντα (που απαιτούσαν βοήθεια) αναφέρθηκαν στο 3,0% των ασθενών που λάμβαναν λιναγλιπτίνη και στο 3,1% εκείνων που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Μεταξύ των ασθενών που χρησιμοποιούσαν σουλφονυλουρία κατά την έναρξη, η επίπτωση σοβαρής υπογλυκαιμίας ήταν 2,0% στους ασθενείς που λάμβαναν αγωγή με λιναγλιπτίνη και στο 1,7% στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Μεταξύ των ασθενών που χρησιμοποιούσαν ινσουλίνη κατά την έναρξη, η επίπτωση σοβαρής υπογλυκαιμίας ήταν 4,4% στους ασθενείς που λάμβαναν αγωγή με λιναγλιπτίνη και στο 4,9% στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Στη συνολική περίοδο παρατήρησης της μελέτης, αξιολογημένη οξεία παγκρεατίτιδα αναφέρθηκε στο 0,3% των ασθενών που λάμβαναν αγωγή με λιναγλιπτίνη και στο 0,1% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Στη μελέτη CARMELINA, πομφολυγώδες πεμφιγοειδές αναφέρθηκε στο 0,2% των ασθενών που λάμβαναν αγωγή με λιναγλιπτίνη και δεν αναφέρθηκε σε κανέναν ασθενή που λάμβανε εικονικό φάρμακο.

Σε γενικές γραμμές, σε κλινικές δοκιμές σε παιδιατρικούς ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ηλικίας 10 έως 17 ετών, το προφίλ ασφάλειας της λιναγλιπτίνης ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στον ενήλικο πληθυσμό.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9 Υπερδοσολογία

Κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών σε υγιή άτομα, εφάπαξ δόσεις έως 600 mg λιναγλιπτίνης (ισοδύναμη με 120 φορές τη συνιστώμενη δόση) δε συσχετίσθηκαν με δοσοεξαρτώμενη αύξηση στα ανεπιθύμητα συμβάντα. Δεν υπάρχει εμπειρία με δόσεις άνω των 600 mg στον άνθρωπο.

Δεν έχει παρατηρηθεί υπογλυκαιμία με δόσεις υδροχλωρικής μετφορμίνης έως 85 g, παρόλο που έχει εμφανισθεί γαλακτική οξέωση υπό τέτοιες συνθήκες. Υψηλή υπερδοσολογία με υδροχλωρική μετφορμίνη ή ταυτόχρονοι κίνδυνοι μπορεί να οδηγήσουν σε γαλακτική οξέωση. Η γαλακτική οξέωση είναι μια ιατρικώς επείγουσα κατάσταση και πρέπει να αντιμετωπιστεί σε νοσοκομείο. Η πιο αποτελεσματική μέθοδος απομάκρυνσης του γαλακτικού και της υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι η αιμοδιαπίδυση.

Χειρισμός Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, είναι βάσιμο να εφαρμοστούν τα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα π.χ.

απομάκρυνση της μη απορροφηθείσας ουσίας από τη γαστρεντερική οδό, εφαρμογή κλινικής παρακολούθησης και έναρξη κλινικών μέτρων εάν απαιτείται.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στον διαβήτη, συνδυασμοί των από του στόματος φαρμάκων που μειώνουν τη γλυκόζη του αίματος, κωδικός ATC: A10BD11 Το Nagilma συνδυάζει δύο αντιυπεργλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2:

λιναγλιπτίνη, ένας αναστολέας της διπεπτιδυλπεπτιδάσης 4 (DPP-4) και υδροχλωρική μετφορμίνη, ένα μέλος της κατηγορίας των διγουανιδών.

Μηχανισμός δράσης Η λιναγλιπτίνη είναι ένας αναστολέας του ενζύμου DPP-4 (Διπεπτιδυλπεπτιδάση 4), ενός ενζύμου το οποίο εμπλέκεται στην απενεργοποίηση των ινκρετινών ορμονών GLP-1 και GIP (παρόμοιο με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο-1, γλυκοζοεξαρτώμενο ινσουλινοτροπικό πολυπεπτίδιο). Αυτές οι ορμόνες αποδομούνται ταχέως από το ένζυμο DPP-4. Και οι δύο ινκρετίνες ορμόνες εμπλέκονται στη φυσιολογική ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης. Οι ινκρετίνες εκκρίνονται σε ένα χαμηλό βασικό επίπεδο κατά τη διάρκεια της ημέρας και τα επίπεδα τους αυξάνονται αμέσως μετά τη λήψη γεύματος.

Η GLP-1 και η GIP αυξάνουν τη βιοσύνθεση της ινσουλίνης και την έκκρισή της από τα β-κύτταρα του παγκρέατος, παρουσία φυσιολογικών και αυξημένων επιπέδων γλυκόζης αίματος. Επιπροσθέτως, η GLP-1 επίσης μειώνει την έκκριση της γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα του παγκρέατος, με αποτέλεσμα μείωση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης. Η λιναγλιπτίνη δεσμεύεται πολύ αποτελεσματικά στο DPP-4 με αναστρέψιμο τρόπο και έτσι οδηγεί σε παρατεταμένη αύξηση και σε παράταση των δραστικών επιπέδων ινκρετινών. Η λιναγλιπτίνη αυξάνει γλυκοζοεξαρτώμενα την έκκριση της ινσουλίνης και μειώνει την έκκριση της γλυκαγόνης κι έτσι οδηγεί σε συνολική βελτίωση της ομοιόστασης της γλυκόζης. Η λιναγλιπτίνη δεσμεύεται εκλεκτικά στο DPP-4 και επιδεικνύει > 10.000 φορές εκλεκτικότητα έναντι της δραστικότητας των DPP-8 ή DPP-9 in vitro.

Μηχανισμός δράσης Η υδροχλωρική μετφορμίνη είναι μια διγουανίδη με αντιυπεργλυκαιμικές δράσεις, η οποία μειώνει τόσο τη βασική όσο και τη μεταγευματική γλυκόζη πλάσματος. Δεν προκαλεί έκκριση ινσουλίνης και ως εκ τούτου δεν οδηγεί σε υπογλυκαιμία.

Η υδροχλωρική μετφορμίνη μπορεί να δρα μέσω 3 μηχανισμών:

(1) μείωση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης μέσω αναστολής της νεογλυκογένεσης και γλυκογονόλυσης.

(2) στους μυς, με αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, βελτιώνοντας την περιφερική πρόσληψη γλυκόζης και τη χρησιμοποίησή της (3) και καθυστέρηση της απορρόφησης γλυκόζης από το έντερο.

Η υδροχλωρική μετφορμίνη διεγείρει την ενδοκυτταρική σύνθεση γλυκογόνου δρώντας στη συνθάση του γλυκογόνου.

Η υδροχλωρική μετφορμίνη αυξάνει τη δυνατότητα μεταφοράς όλων των τύπων των μεταφορέων γλυκόζης της μεμβράνης (GLUTs) οι οποίοι είναι γνωστοί μέχρι σήμερα.

Στους ανθρώπους, ανεξάρτητα της δράσης της στη γλυκαιμία, η υδροχλωρική μετφορμίνη έχει θετικές επιδράσεις στον μεταβολισμό των λιπιδίων. Αυτό έχει δειχθεί σε θεραπευτικές δόσεις σε ελεγχόμενες, μεσαίας ή μακράς διαρκείας κλινικές μελέτες: η υδροχλωρική μετφορμίνη μειώνει τη συνολική χοληστερόλη, την LDL χοληστερόλη και τα επίπεδα τριγλυκεριδίων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η λιναγλιπτίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λιναγλιπτίνης σε συνδυασμό με μετφορμίνη σε ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με τη μονοθεραπεία με μετφορμίνη εκτιμήθηκε σε μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, διάρκειας 24 εβδομάδων. Η προσθήκη της λιναγλιπτίνης στη μετφορμίνη παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στην HbA , (-0,64% μεταβολή σε σύγκριση με το εικονικό 1c φάρμακο), από μέση αρχική κατάσταση HbA 8%. Η λιναγλιπτίνη επίσης έδειξε σημαντικές 1c βελτιώσεις στη γλυκόζη πλάσματος σε κατάσταση νηστείας (FPG) κατά -21,1 mg/dl και στη μεταγευματική γλυκόζη 2 ώρες μετά (PPG) κατά -67,1 mg/dl σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, καθώς και μεγαλύτερη αναλογία ασθενών που επέτυχαν στόχο HbA < 7,0% (28,3% με λιναγλιπτίνη 1c έναντι 11,4% με εικονικό φάρμακο). Η παρατηρούμενη συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας σε ασθενείς που έλαβαν λιναγλιπτίνη ήταν παρόμοια με του εικονικού φαρμάκου. Το βάρος σώματος δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων.

Σε μία παραγοντική μελέτη, διάρκειας 24 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, αρχικής θεραπείας, η λιναγλιπτίνη 2,5 mg δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με μετφορμίνη (500 mg ή 1.000 mg δύο φορές την ημέρα) παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στις γλυκαιμικές παραμέτρους σε σύγκριση με την κάθε μονοθεραπεία όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 3 (μέση αρχική κατάσταση HbA 1c 8,65%).

Πίνακας 3: Γλυκαιμικές παράμετροι στην τελική επίσκεψη (μελέτη 24 εβδομάδων) για λιναγλιπτίνη και μετφορμίνη, μόνες τους και σε συνδυασμό σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ανεπαρκώς ελεγχόμενο με δίαιτα και άσκηση

Διαφορά από το -- -19 -26 -43 -42 -60 εικονικό (-31, -6) (-38, -14) (-56, -31) (-55, -30) (-72, -47)

φάρμακο (προσαρμοσμένη μέση τιμή) (95% CI)

1 Η συνολική ημερήσια δόση της λιναγλιπτίνης είναι ίση με 5 mg

Οι μέσες μειώσεις από την αρχική κατάσταση στην HbA ήταν γενικά μεγαλύτερες για τους ασθενείς 1c με υψηλότερες τιμές HbA αρχικής κατάστασης. Οι επιδράσεις στα λιπίδια πλάσματος ήταν γενικά 1c ουδέτερες. Η μείωση στο σωματικό βάρος με τον συνδυασμό λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε για τη μετφορμίνη μόνο ή για το εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρχε μεταβολή στο βάρος από την αρχική κατάσταση για τους ασθενείς που λάμβαναν μόνο λιναγλιπτίνη. Η επίπτωση της υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων που έλαβαν θεραπεία (εικονικό φάρμακο 1,4%, λιναγλιπτίνη 5 mg 0%, μετφορμίνη 2,1%, και λιναγλιπτίνη 2,5 mg συν μετφορμίνη δύο φορές την ημέρα 1,4%).

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λιναγλιπτίνης 2,5 mg δύο φορές την ημέρα έναντι 5 mg μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με μετφορμίνη σε ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με τη μονοθεραπεία μετφορμίνης, αξιολογήθηκε σε μία διπλά τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων. Η λιναγλιπτίνη 5 mg μία φορά την ημέρα και 2,5 mg δύο φορές την ημέρα έδειξε συγκρίσιμες (CI: -0,07, 0,19) σημαντικές μειώσεις της HbA -0,80% (από αρχική 1c κατάσταση 7,98%), και -0,74% (από αρχική κατάσταση 7,96%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η παρατηρηθείσα επίπτωση της υπογλυκαιμίας σε ασθενείς που έλαβαν λιναγλιπτίνη ήταν παρόμοια με του εικονικού φαρμάκου. Το σωματικό βάρος δε διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων.

Η λιναγλιπτίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε συνδυασμό θεραπείας με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία Μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων διεξήχθη ώστε να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λιναγλιπτίνης 5 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, σε ασθενείς που δε θεραπεύτηκαν επαρκώς με συνδυασμό μετφορμίνης και μίας σουλφονυλουρίας. Με τη λιναγλιπτίνη επετεύχθησαν σημαντικές βελτιώσεις στην HbA (-0,62% μεταβολή σε σύγκριση με το 1c εικονικό φάρμακο), από μία μέση αρχική κατάσταση HbA 8,14%. Η λιναγλιπτίνη επίσης έδειξε 1c σημαντικές βελτιώσεις στους ασθενείς που πέτυχαν στόχο HbA < 7,0% (31,2% με τη λιναγλιπτίνη 1c έναντι 9,2% με το εικονικό φάρμακο), και επίσης στη γλυκόζη πλάσματος σε κατάσταση νηστείας (FPG) με μείωση -12,7 mg/dl σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το σωματικό βάρος δε διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων.

Η λιναγλιπτίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε συνδυασμό θεραπείας με μετφορμίνη και εμπαγλιφλοζίνη Σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με μετφορμίνη και εμπαγλιφλοζίνη (10 mg (n = 247) ή 25 mg (n = 217)), η θεραπεία διάρκειας 24 εβδομάδων με επιπρόσθετη θεραπεία λιναγλιπτίνης 5 mg παρείχε προσαρμοσμένες μειώσεις της μέσης HbA από την αρχική τιμή κατά -0,53% (σημαντική διαφορά 1c στην επιπρόσθετη θεραπεία εικονικού φαρμάκου -0,32% (95% CI -0,52, -0,13) και -0,58% (σημαντική διαφορά στην επιπρόσθετη θεραπεία εικονικού φαρμάκου -0,47% (95% CI -0,66, -0,28), αντίστοιχα.

Ένα στατιστικά σημαντικό μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών με αρχική τιμή HbA ≥ 7,0% που έλαβαν 1c θεραπεία με λιναγλιπτίνη 5 mg πέτυχαν το στόχο HbA < 7%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

1c Η λιναγλιπτίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη και ινσουλίνη Μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων διεξήχθη ώστε να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λιναγλιπτίνης (5 mg μία φορά την ημέρα) επιπρόσθετα στην ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη. Σε αυτή τη δοκιμή το 83% των ασθενών ελάμβαναν μετφορμίνη σε συνδυασμό με ινσουλίνη. Η λιναγλιπτίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη συν ινσουλίνη, παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στην HbA σε αυτή την υποομάδα με -0,68% (CI: -0,78, -0,57) προσαρμοσμένη 1c μέση μεταβολή από την αρχική κατάσταση (μέση αρχική κατάσταση HbA 8,28%) σε σύγκριση με το 1c εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με μετφορμίνη συν ινσουλίνη. Δεν υπήρχε σημαντική μεταβολή από την αρχική κατάσταση στο σωματικό βάρος σε καμία ομάδα.

Δεδομένα 24 μηνών για τη λιναγλιπτίνη, ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη σε σύγκριση με γλιμεπιρίδη Σε μία μελέτη που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της προσθήκης λιναγλιπτίνης 5 mg ή γλιμεπιρίδης (μέση δόση 3 mg) σε ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο σε μονοθεραπεία με μετφορμίνη, οι μέσες μειώσεις στην HbA ήταν -0,16% με λιναγλιπτίνη (μέση αρχική κατάσταση 1c HbA 7,69%) και -0,36% με γλιμεπιρίδη (μέση αρχική κατάσταση HbA 7,69%) με μία μέση διαφορά 1c 1c θεραπείας 0,20% (97,5% CI: 0,09, 0,299). Η επίπτωση της υπογλυκαιμίας στην ομάδα της λιναγλιπτίνης (7,5%) ήταν σημαντικά χαμηλότερη από ό,τι στην ομάδα της γλιμεπιρίδης (36,1%). Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη επέδειξαν σημαντική μέση μείωση από την αρχική κατάσταση στο σωματικό βάρος σε σύγκριση με μία σημαντική αύξηση βάρους στους ασθενείς που χορηγήθηκε γλιμεπιρίδη (-1,39 έναντι +1,29 kg).

Η λιναγλιπτίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 70 ετών) με διαβήτη τύπου 2 Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λιναγλιπτίνης στους ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 70 ετών) με διαβήτη τύπου 2 εκτιμήθηκε σε μία διπλά τυφλή μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων. Οι ασθενείς έλαβαν μετφορμίνη και/ή σουλφονυλουρία και/ή ινσουλίνη ως θεραπεία υποβάθρου. Οι δόσεις της αντιδιαβητικής θεραπείας υποβάθρου διατηρήθηκαν σταθερές κατά τη διάρκεια των πρώτων 12 εβδομάδων, μετά από τις οποίες επιτράπηκαν τροποποιήσεις. Η λιναγλιπτίνη παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στην HbA (-0,64% μεταβολή σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 1c 24 εβδομάδες), από μία μέση αρχική κατάσταση HbA 7,8%. Η λιναγλιπτίνη επίσης έδειξε σημαντικές 1c βελτιώσεις στη γλυκόζη πλάσματος σε κατάσταση νηστείας (FPG) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το σωματικό βάρος δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων.

Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση που αφορούσε σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 70 ετών) με διαβήτη τύπου 2 (n = 183) οι οποίοι ελάμβαναν μαζί μετφορμίνη και βασική ινσουλίνη ως θεραπεία υποβάθρου, η λιναγλιπτίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη συν ινσουλίνη παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στις παραμέτρους της HbA με -0,81% (CI: -1,01, -0,61) προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την 1c αρχική κατάσταση (μέση αρχική κατάσταση HbA 8,13%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε 1c συνδυασμό με μετφορμίνη συν ινσουλίνη.

Μελέτη καρδιαγγειακής και νεφρικής ασφάλειας της λιναγλιπτίνης (CARMELINA)

Η CARMELINA ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη σε 6.979 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο όπως αποδεικνύεται από ένα ιστορικό εγκατεστημένης μακροαγγειακής ή νεφρικής νόσου, οι οποίοι έλαβαν αγωγή με λιναγλιπτίνη 5 mg (3.494) ή εικονικό φάρμακο (3.485)

επιπρόσθετα στην καθιερωμένη θεραπευτική αγωγή στοχεύοντας τα τοπικά πρότυπα για την HbA , 1c τους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου και τη νεφρική νόσο. Ο πληθυσμός της μελέτης συμπεριέλαβε 1.211 (17,4%) ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών και 4.348 (62,3%) ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Περίπου 19% του πληθυσμού είχαν eGFR ≥ 45 έως < 60 ml/min/1,73 m2, 28% του πληθυσμού είχαν eGFR ≥ 30 έως < 45 ml/min/1,73 m2 και 15% είχαν eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Η μέση HbA κατά την έναρξη ήταν 8,0%.

1c Η μελέτη σχεδιάστηκε για να καταδείξει μη κατωτερότητα για το κύριο καρδιαγγειακό τελικό σημείο, το οποίο ήταν ένα σύνθετο της πρώτης εμφάνισης καρδιαγγειακού θανάτου ή μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI) ή μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (3P-MACE).

Το νεφρικό σύνθετο τελικό σημείο καθορίστηκε ως νεφρικός θάνατος ή παρατεταμένη νεφροπάθεια τελικού σταδίου ή παρατεταμένη μείωση 40% ή περισσότερο του eGFR.

Μετά από μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 2,2 ετών, η λιναγλιπτίνη, όταν προστέθηκε στην καθιερωμένη θεραπευτική αγωγή, δεν αύξησε τον κίνδυνο μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβάντων ή συμβάντων νεφρικής έκβασης. Δεν υπήρξε αυξημένος κίνδυνος νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια, το οποίο ήταν ένα πρόσθετο αξιολογημένο παρατηρούμενο τελικό σημείο σε σύγκριση με την καθιερωμένη θεραπευτική αγωγή χωρίς λιναγλιπτίνη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (πίνακας 4).

Πίνακας 4 Καρδιαγγειακές και νεφρικές εκβάσεις κατά ομάδα θεραπείας στη μελέτη CARMELINA

* PY=έτη ασθενών ** Δοκιμή μη κατωτερότητας για να καταδειχθεί ότι το άνω όριο του 95% CI για τον λόγο κινδύνου είναι μικρότερο από 1,3 Στις αναλύσεις για την εξέλιξη της λευκωματουρίας (μεταβολή από νορμολευκωματουρία σε μικρολευκωματουρία ή μακρολευκωματουρία, ή από μικρολευκωματουρία σε μακρολευκωματουρία), ο εκτιμώμενος λόγος κινδύνου ήταν 0,86 (95% CI 0,78, 0,95) για τη λιναγλιπτίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου.

Μελέτη καρδιαγγειακής ασφάλειας της λιναγλιπτίνης (CAROLINA)

Η CAROLINA ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη σε 6.033 ασθενείς με πρώιμο διαβήτη τύπου 2 και αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο ή εγκατεστημένες επιπλοκές, οι οποίοι έλαβαν αγωγή με λιναγλιπτίνη 5 mg (3.023) ή γλιμεπιρίδη 1-4 mg (3.010) επιπρόσθετα της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής (συμπεριλαμβανομένης θεραπείας υποβάθρου με μετφορμίνη στο 83% των ασθενών) σύμφωνα με τα τοπικά θεραπευτικά πρότυπα για την HbA και τους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Η μέση 1c ηλικία για τον πληθυσμό της μελέτης ήταν τα 64 έτη και συμπεριλήφθηκαν 2.030 (34%) ασθενείς ηλικίας ≥ 70 ετών. Ο πληθυσμός της μελέτης συμπεριέλαβε 2.089 (35%) ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο και 1.130 (19%) ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία με eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 κατά την έναρξη. Η μέση HbA κατά την έναρξη ήταν 7,15%.

1c Η μελέτη σχεδιάστηκε για να καταδείξει μη κατωτερότητα για το κύριο καρδιαγγειακό τελικό σημείο, το οποίο ήταν ένα σύνθετο της πρώτης εμφάνισης καρδιαγγειακού θανάτου ή μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI) ή μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (3P-MACE).

Μετά από μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 6,25 ετών, η λιναγλιπτίνη, όταν προστέθηκε στο πρότυπο περίθαλψης, δεν αύξησε τον κίνδυνο μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβάντων (πίνακας 5) σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη. Τα αποτελέσματα ήταν συμβατά για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ή χωρίς μετφορμίνη.

Πίνακας 5 Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (MACE) και θνησιμότητα κατά ομάδα θεραπείας στη μελέτη CAROLINA

* PY=έτη ασθενών ** Δοκιμή μη κατωτερότητας για να καταδειχθεί ότι το άνω όριο του 95% CI για τον λόγο κινδύνου είναι μικρότερο από 1,3 Για ολόκληρη την περίοδο θεραπείας (διάμεσος χρόνος υπό θεραπεία 5,9 έτη), το ποσοστό των ασθενών με μέτρια ή σοβαρή υπογλυκαιμία ήταν 6,5% με τη λιναγλιπτίνη έναντι 30,9% με τη γλιμεπιρίδη, ενώ σοβαρή υπογλυκαιμία παρουσιάστηκε στο 0,3% των ασθενών με τη λιναγλιπτίνη έναντι 2,2% με τη γλιμεπιρίδη.

Η προοπτική τυχαιοποιημένη (UKPDS) μελέτη έχει αποδείξει το μακροχρόνιο όφελος του εντατικού ελέγχου γλυκόζης αίματος στον διαβήτη τύπου 2. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων για τους υπέρβαρους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με μετφορμίνη μετά από αποτυχία της δίαιτας μόνο έδειξε:

• μια σημαντική μείωση στον απόλυτο κίνδυνο οποιασδήποτε επιπλοκής σχετιζόμενης με τον διαβήτη στην ομάδα της μετφορμίνης (29,8 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη) έναντι της δίαιτας μόνο (43,3 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη), p = 0,0023, και έναντι των ομάδων της συνδυασμένης σουλφονυλουρίας και της μονοθεραπείας ινσουλίνης (40,1 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη), p = 0,0034,

• μια σημαντική μείωση στον απόλυτο κίνδυνο οποιασδήποτε θνησιμότητας σχετιζόμενης με τον διαβήτη: μετφορμίνη 7,5 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη, δίαιτα μόνο 12,7 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη, p = 0,017,

• μια σημαντική μείωση στον απόλυτο κίνδυνο της συνολικής θνησιμότητας: μετφορμίνη 13,5 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη έναντι της δίαιτας μόνο 20,6 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη, (p = 0,011), και έναντι των ομάδων της συνδυασμένης σουλφονυλουρίας και της μονοθεραπείας ινσουλίνης 18,9 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη (p = 0,021),

• μια σημαντική μείωση στον απόλυτο κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου: μετφορμίνη 11 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη, δίαιτα μόνο 18 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη, (p = 0,01).

Η κλινική αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εμπαγλιφλοζίνης 10 mg με πιθανή αύξηση της δόσης στα 25 mg ή της λιναγλιπτίνης 5 mg μία φορά την ημέρα μελετήθηκε σε παιδιά και εφήβους ηλικίας από 10 έως 17 ετών με Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2 σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων (DINAMO) για 26 εβδομάδες, με μια διπλά τυφλή περίοδο επέκτασης της ασφάλειας της δραστικής θεραπείας έως 52 εβδομάδες. Το 91% των ασθενών της μελέτης έλαβαν θεραπεία υποβάθρου με μετφορμίνη ως επικουρικό της δίαιτας και της άσκησης.

Κατά την έναρξη, η μέση HbA ήταν 8,03%. Η θεραπεία με λιναγλιπτίνη 5 mg δεν παρείχε σημαντική 1c βελτίωση στην HbA . Η διαφορά θεραπείας της προσαρμοσμένης μέσης αλλαγής στην HbA μετά από 1c 1c 26 εβδομάδες μεταξύ της λιναγλιπτίνης και του εικονικού φαρμάκου ήταν -0,34% (95% CI -0,99, 0,30· p = 0,2935). Η προσαρμοσμένη μέση αλλαγή στην HbA από την αρχική τιμή ήταν 0,33% στους 1c ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη και 0,68% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.2).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μελέτες βιοϊσοδυναμίας σε υγιή άτομα έδειξαν ότι τα δισκία συνδυασμού λιναγλιπτίνης και υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι βιοϊσοδύναμο με τη συγχορήγηση λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης ως μεμονωμένα δισκία.

Η χορήγηση λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης 2,5/1.000 mg με τροφή δεν οδήγησε σε καμία μεταβολή στη συνολική έκθεση της λιναγλιπτίνης. Με τη μετφορμίνη δεν υπήρχε μεταβολή στην AUC, ωστόσο η μέση μέγιστη συγκέντρωση ορού της μετφορμίνης ήταν μειωμένη κατά 18% όταν χορηγήθηκε με τροφή. Για τη μετφορμίνη παρατηρήθηκε μία καθυστέρηση του χρόνου μέχρι τις μέγιστες συγκεντρώσεις ορού κατά 2 ώρες κάτω από συνθήκες σίτισης. Αυτές οι μεταβολές δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντικές.

Οι παρακάτω περιγραφές αντικατοπτρίζουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της κάθε δραστικής ουσίας του Nagilma μεμονωμένα.

Η φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης έχει εκτεταμένα χαρακτηρισθεί σε υγιή άτομα και ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Μετά από του στόματος χορήγηση δόσης 5 mg σε υγιείς εθελοντές ή ασθενείς, η λιναγλιπτίνη απορροφήθηκε ταχέως, με μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος (διάμεση τιμή T ) να max λαμβάνουν χώρα 1,5 ώρα μετά τη χορήγηση της δόσης.

Οι συγκεντρώσεις πλάσματος της λιναγλιπτίνης μειώνονται με τριφασικό τρόπο με μεγάλο τελικό χρόνο ημιζωής (τελικός χρόνος ημιζωής της λιναγλιπτίνης πάνω από 100 ώρες), που κυρίως σχετίζεται με την ισχυρή, που μπορεί να κορεστεί, σύνδεση της λιναγλιπτίνης στο DPP-4 και δε συμβάλλει στη συσσώρευση της δραστικής ουσίας. Ο αποτελεσματικός χρόνος ημιζωής για συσσώρευση της λιναγλιπτίνης, όπως προσδιορίσθηκε με από του στόματος χορήγηση πολλαπλών δόσεων 5 mg λιναγλιπτίνης, είναι περίπου 12 ώρες. Μετά από δοσολογία 5 mg λιναγλιπτίνης μία φορά την ημέρα, οι συγκεντρώσεις πλάσματος στη σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται με την τρίτη δόση. Η AUC πλάσματος της λιναγλιπτίνης αυξήθηκε κατά περίπου 33% μετά από δόσεις των 5 mg στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε σύγκριση με την πρώτη δόση. Οι ενδοατομικοί και οι διατομικοί συντελεστές μεταβλητότητας της AUC της λιναγλιπτίνης ήταν χαμηλοί (12,6% και 28,5%, αντίστοιχα).

Λόγω του ότι η σύνδεση της λιναγλιπτίνης στο DPP-IV είναι εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση, η φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης με βάση τη συνολική έκθεση δεν είναι γραμμική. Πράγματι, η συνολική AUC πλάσματος της λιναγλιπτίνης αυξήθηκε λιγότερο σε σχέση με την κινητική που είναι ανάλογη της δόσης, ενώ η μη συνδεδεμένη AUC αυξάνεται περίπου ανάλογα της δόσης. Η

φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης ήταν γενικά παρόμοια σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Απορρόφηση Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της λιναγλιπτίνης είναι περίπου 30%. Η συγχορήγηση ενός γεύματος πλούσιου σε λιπαρά με τη λιναγλιπτίνη παρέτεινε το χρόνο επίτευξης της C κατά 2 ώρες και μείωσε max τη C κατά 15% αλλά δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην AUC . Δεν αναμένονται κλινικά σχετικές max 0-72h μεταβολές της C και του T . Ως εκ τούτου, η λιναγλιπτίνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

max max Κατανομή Ως αποτέλεσμα της σύνδεσης στους ιστούς, ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 5 mg λιναγλιπτίνης σε υγιή άτομα είναι περίπου 1.110 λίτρα, κάτι που δείχνει ότι η λιναγλιπτίνη κατανέμεται εκτεταμένα στους ιστούς. Η σύνδεση της λιναγλιπτίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος εξαρτάται από τη συγκέντρωση, μειούμενη από περίπου 99% σε 1 nmol/l στο 75-89% σε ≥ 30 nmol/l, κάτι που αντικατοπτρίζει κορεσμό της σύνδεσης στο DPP-4 με αύξηση της συγκέντρωσης της λιναγλιπτίνης. Σε υψηλές συγκεντρώσεις, όπου το DPP-4 είναι πλήρως κορεσμένο, το 70-80% της λιναγλιπτίνης συνδέθηκε σε πρωτεΐνες του πλάσματος άλλες από το DPP-4, κι έτσι το 20-30% ήταν μη συνδεδεμένο στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός Μετά από του στόματος χορήγηση δόσης 10 mg λιναγλιπτίνης επισημασμένης με [14C], περίπου 5% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα. Ο μεταβολισμός παίζει δευτερεύοντα ρόλο στην αποβολή της λιναγλιπτίνης. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση με σχετική έκθεση στη λιναγλιπτίνη 13,3% ανιχνεύθηκε ένας κύριος μεταβολίτης, ο οποίος ευρέθη ότι είναι φαρμακολογικά αδρανής και ως εκ τούτου δεν συμβάλλει στη ανασταλτική δραστηριότητα της λιναγλιπτίνης για το DPP-4 πλάσματος.

Αποβολή Μετά από του στόματος χορήγηση δόσης λιναγλιπτίνης επισημασμένης με [14C], σε υγιή άτομα, περίπου το 85% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα (80%) ή στα ούρα (5%)

εντός 4 ημερών από τη χορήγηση. Η νεφρική κάθαρση στη σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν περίπου 70 mL/min.

Νεφρική δυσλειτουργία Υπό συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης, η έκθεση στη λιναγλιπτίνη σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία ήταν συγκρίσιμη με αυτή των υγιών ατόμων. Σε μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, μια μέτρια αύξηση στην έκθεση, περίπου 1,7 φορές, παρατηρήθηκε σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Η έκθεση σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2, με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αυξήθηκε κατά περίπου 1,4 φορές σε σύγκριση με ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2 με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι προβλέψεις για την AUC της λιναγλιπτίνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) έδειξαν συγκρίσιμη έκθεση με αυτή ασθενών με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Επιπρόσθετα, η λιναγλιπτίνη δεν αναμένεται να απομακρύνεται σε θεραπευτικά σημαντικό βαθμό μέσω αιμοδιαπίδυσης ή περιτοναϊκής διαπίδυσης (κάθαρσης). Δε συνιστάται η ρύθμιση της δόσης της λιναγλιπτίνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, η λιναγλιπτίνη μπορεί να συνεχισθεί μέσω χορήγησης μεμονωμένου δισκίου στην ίδια ημερήσια δόση των 5 mg εάν το Nagilma διακοπεί λόγω ενδείξεων νεφρικής δυσλειτουργίας.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh), η μέση AUC και C της λιναγλιπτίνης ήταν παρόμοιες με αυτές των υγιών max αντιστοιχισμένων ατόμων ελέγχου μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων 5 mg λιναγλιπτίνης.

Δείκτης Μάζας Σώματος (BMI)

Ο Δείκτης Μάζας Σώματος δεν είχε καμία κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού των δεδομένων Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ.

Οι κλινικές δοκιμές πριν την Άδεια Κυκλοφορίας έχουν διεξαχθεί σε BMI έως 40 kg/m2.

Φύλο Το φύλο δεν είχε καμία κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού των δεδομένων Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ.

Η ηλικία δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού των δεδομένων Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ. Τα ηλικιωμένα άτομα (για την ηλικιακή ομάδα 65 έως 80 έτη, ο γηραιότερος ασθενής ήταν 78 ετών) είχαν συγκρίσιμες συγκεντρώσεις πλάσματος της λιναγλιπτίνης σε σύγκριση με νεότερα άτομα. Οι κατώτερες συγκεντρώσεις της λιναγλιπτίνης επίσης μετρήθηκαν σε ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 70 ετών) με διαβήτη τύπου 2 σε μία μελέτη φάσης III διάρκειας 24 εβδομάδων. Οι συγκεντρώσεις της λιναγλιπτίνης σε αυτή τη μελέτη ήταν εντός του εύρους των τιμών που είχαν παρατηρηθεί προγενέστερα σε νεότερους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Μια παιδιατρική μελέτη Φάσης 2 εξέτασε τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική 1 mg και 5 mg λιναγλιπτίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας ≥ 10 έως < 18 ετών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αποκρίσεις που παρατηρήθηκαν ήταν συμβατές με εκείνες που απαντώνται στα ενήλικα άτομα. Λιναγλιπτίνη 5 mg κατέδειξε ανωτερότητα έναντι του 1 mg όσον αφορά την κατώτατη αναστολή του DPP-4 (72% έναντι 32%, p = 0,0050) και αριθμητικά μεγαλύτερη μείωση όσον αφορά την προσαρμοσμένη μέση αλλαγή από την αρχική τιμή στην HbA 1c (-0,63% έναντι -0,48%, μη σημαντική). Λόγω της περιορισμένης φύσης του συνόλου των δεδομένων, τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Μια παιδιατρική μελέτη Φάσης III εξέτασε τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική (αλλαγή στην HbA από την αρχική τιμή) 5 mg λιναγλιπτίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 10 έως 17 ετών με 1c σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η παρατηρούμενη σχέση έκθεσης-απόκρισης ήταν γενικά συγκρίσιμη μεταξύ παιδιατρικών και ενηλίκων ασθενών, ωστόσο, με εκτιμώμενη μικρότερη επίδραση του φαρμάκου στα παιδιά. Η από του στόματος χορήγηση της λιναγλιπτίνης οδήγησε σε έκθεση εντός του εύρους που παρατηρήθηκε στους ενήλικες ασθενείς. Οι παρατηρούμενες γεωμετρικές μέσες κατώτατες συγκεντρώσεις και γεωμετρικές μέσες συγκεντρώσεις 1,5 ώρα μετά τη χορήγηση (που αντιπροσωπεύει μια συγκέντρωση γύρω από τον T ) σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 4,30 nmol/L και 12,6 max nmol/L, αντίστοιχα. Οι αντίστοιχες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ενήλικες ασθενείς ήταν 6,04 nmol/L και 15,1 nmol/L.

Φυλή Η φυλή δεν είχε καμία εμφανή επίδραση στις συγκεντρώσεις πλάσματος της λιναγλιπτίνης με βάση μια σύνθετη ανάλυση των διαθέσιμων φαρμακοκινητικών δεδομένων, που περιλάμβαναν Καυκάσιους, Ισπανόφωνους, Αφρικανούς και Ασιάτες ασθενείς. Επιπρόσθετα, τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της λιναγλιπτίνης βρέθηκε ότι είναι παρόμοια σε εξειδικευμένες μελέτες Φάσης Ι σε Ιάπωνες, Κινέζους και Καυκάσιους υγιείς εθελοντές καθώς και σε Αφροαμερικάνους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Απορρόφηση Μετά από μία από του στόματος δόση μετφορμίνης, ο T επιτυγχάνεται σε 2,5 ώρες. Η απόλυτη max βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων 500 mg ή 850 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι περίπου 50-60% σε υγιή άτομα. Μετά από μία από του στόματος δόση, το μη απορροφούμενο κλάσμα που ανακτάται στα κόπρανα είναι 20-30%.

Μετά από του στόματος χορήγηση, η απορρόφηση της υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι υποκείμενη σε κορεσμό και μη πλήρης. Θεωρείται ότι η φαρμακοκινητική της απορρόφησης της υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι μη γραμμική.

Στις συνιστώμενες δόσεις υδροχλωρικής μετφορμίνης και στα αντίστοιχα δοσολογικά σχήματα, οι συγκεντρώσεις πλάσματος στη σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται εντός 24 έως 48 ωρών και είναι γενικά μικρότερες από 1 μικρογραμμάριο/ml. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, τα μέγιστα

επίπεδα πλάσματος της υδροχλωρικής μετφορμίνης (C ) δεν υπερέβησαν τα 5 μικρογραμμάρια/mL, max ακόμα και στις μέγιστες δόσεις.

Το φαγητό μειώνει την έκταση και ελαφρώς καθυστερεί την απορρόφηση της υδροχλωρικής μετφορμίνης. Μετά από χορήγηση δόσης 850 mg, παρατηρούνται μία κατά 40% χαμηλότερη μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος, μία κατά 25% μείωση στην AUC (επιφάνεια κάτω από την καμπύλη) και μία παράταση κατά 35 λεπτά του χρόνου μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος. Η κλινική σχέση αυτών των μειώσεων είναι άγνωστη.

Κατανομή Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι ασήμαντη. Η υδροχλωρική μετφορμίνη κατανέμεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Η μέγιστη τιμή στο αίμα είναι χαμηλότερη από τη μέγιστη τιμή στο πλάσμα και εμφανίζεται περίπου την ίδια χρονική στιγμή. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια είναι πιο πιθανό ότι αντιπροσωπεύουν ένα δευτερεύον διαμέρισμα κατανομής. Ο μέσος όγκος κατανομής (Vd) κυμαίνεται μεταξύ 63-276 L.

Βιομετασχηματισμός Η υδροχλωρική μετφορμίνη απεκκρίνεται αναλλοίωτη με τα ούρα. Δεν έχουν προσδιοριστεί μεταβολίτες στους ανθρώπους.

Αποβολή Η νεφρική κάθαρση της υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι > 400 mL/min, κάτι που δείχνει ότι η υδροχλωρική μετφορμίνη αποβάλλεται μέσω σπειραματικής διήθησης και σωληναριακής έκκρισης.

Μετά από του στόματος χορήγηση, ο φαινόμενος χρόνος ημιζωής αποβολής είναι περίπου 6,5 ώρες.

Όταν η νεφρική λειτουργία είναι ανεπαρκής, η νεφρική κάθαρση μειώνεται ανάλογα της μείωσης της κάθαρσης κρεατινίνης και ως εκ τούτου, ο χρόνος ημιζωής αποβολής παρατείνεται, με αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα υδροχλωρικής μετφορμίνης στο πλάσμα.

Μελέτη εφάπαξ δόσης: μετά από εφάπαξ δόση 500 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης, οι παιδιατρικοί ασθενείς έχουν δείξει παρόμοιο φαρμακοκινητικό προφίλ με αυτό που παρατηρήθηκε σε υγιείς ενήλικες.

Μελέτη πολλαπλών δόσεων: τα δεδομένα περιορίζονται σε μία μελέτη. Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 500 mg δύο φορές την ημέρα για 7 ημέρες σε παιδιατρικούς ασθενείς, η μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος (C ) και η συστηματική έκθεση (AUC0-t) μειώθηκαν κατά περίπου 33% και 40%, max αντίστοιχα σε σύγκριση με διαβητικούς ενήλικες που έλαβαν επαναλαμβανόμενες δόσεις των 500 mg δύο φορές την ημέρα για 14 ημέρες. Καθώς η δόση τιτλοποιείται εξατομικευμένα με βάση τον γλυκαιμικό έλεγχο, αυτό είναι περιορισμένης κλινικής σημασίας.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Λιναγλιπτίνη συν μετφορμίνη Γενικές μελέτες τοξικότητας σε επίμυες διάρκειας έως 13 εβδομάδων διεξήχθησαν με συγχορήγηση λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης. Η μόνη παρατηρηθείσα αλληλεπίδραση μεταξύ της λιναγλιπτίνης και της μετφορμίνης ήταν μία μείωση στην αύξηση του σωματικού βάρους. Καμία άλλη πρόσθετη τοξικότητα που να προκαλείται από τον συνδυασμό λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης δεν παρατηρήθηκε σε επίπεδα έκθεσης AUC έως 2 και 23 φορές της ανθρώπινης έκθεσης, αντίστοιχα.

Μία μελέτη εμβρυϊκής ανάπτυξης σε εγκύους επίμυες δεν έδειξε τερατογόνους επιδράσεις που να αποδίδονται στη συγχορήγηση της λιναγλιπτίνης και της μετφορμίνης σε επίπεδα έκθεσης AUC έως 4 και 30 φορές της ανθρώπινης έκθεσης, αντίστοιχα.

Το ήπαρ, τα νεφρά και ο γαστρεντερικός σωλήνας είναι τα κύρια όργανα-στόχοι της τοξικότητας στους μύες και στους επίμυες, σε επαναλαμβανόμενες δόσεις λιναγλιπτίνης μεγαλύτερες από 300 φορές της ανθρώπινης έκθεσης.

Στους επίμυες, επιδράσεις στα όργανα αναπαραγωγής, τον θυροειδή και τα λεμφοειδή όργανα εμφανίστηκαν σε έκθεση πάνω από 1.500 φορές της ανθρώπινης. Ισχυρές ψευδο-αλλεργικές αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε μέτριες δόσεις στους σκύλους και προκάλεσαν δευτερογενώς καρδιαγγειακές μεταβολές, οι οποίες θεωρήθηκαν εξειδικευμένες για τους σκύλους. Το ήπαρ, τα νεφρά, ο στόμαχος, τα αναπαραγωγικά όργανα, ο θύμος αδένας, ο σπλήνας και οι λεμφαδένες ήταν τα όργανα–στόχοι της τοξικότητας σε πιθήκους Cynomolgus σε έκθεση πάνω από 450 φορές της ανθρώπινης. Σε περισσότερο από 100 φορές της ανθρώπινης έκθεσης, το κύριο εύρημα σε αυτούς τους πιθήκους ήταν ερεθισμός του στομάχου.

Η λιναγλιπτίνη και ο κύριος μεταβολίτης της δεν έδειξαν γονιδιοτοξική δυνατότητα.

Μελέτες καρκινογένεσης διάρκειας 2 ετών σε επίμυες και μύες δεν αποκάλυψαν ενδείξεις καρκινογένεσης σε επίμυες ή άρρενες μύες. Μια σημαντικά υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης κακοήθους λεμφώματος μόνο σε θηλυκούς μύες στη μέγιστη δόση (> 200 φορές της ανθρώπινης έκθεσης) δε θεωρείται σχετική για τον άνθρωπο (επεξήγηση: μη σχετιζόμενη με τη θεραπεία αλλά λόγω υψηλά μεταβλητής επίπτωσης στο υπόβαθρο). Με βάση αυτές τις μελέτες δεν υπάρχει ανησυχία για καρκινογένεση στον άνθρωπο.

Το επίπεδο μη παρατήρησης δυσμενών επιδράσεων (NOAEL) για τη γονιμότητα, την πρώιμη εμβρυϊκή ανάπτυξη και την τερατογένεση στους επίμυες ήταν > 900 φορές της ανθρώπινης έκθεσης. Το NOAEL για μητρική τοξικότητα, τοξικότητα στο έμβρυο/κύημα και τοξικότητα στους απογόνους για τους επίμυες ήταν 49 φορές της ανθρώπινης έκθεσης. Δεν παρατηρήθηκε τερατογόνος επίδραση σε κόνικλους σε > 1.000 φορές της ανθρώπινης έκθεσης. Για την τοξικότητα στο έμβρυο/κύημα στους κόνικλους επιτεύχθηκε NOAEL 78 φορές της ανθρώπινης έκθεσης και για τη μητρική τοξικότητα το NOAEL ήταν 2,1 φορές της ανθρώπινης έκθεσης. Ως εκ τούτου, θεωρείται απίθανο η λιναγλιπτίνη να επηρεάζει την αναπαραγωγή σε θεραπευτικές εκθέσεις στον άνθρωπο.

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας του δισκίου Άμυλο αραβοσίτου Κοποβιδόνη Υπρομελλόζη (2910)

Νάτριο ανθρακικό Οξείδιο του πυριτίου, κολλοειδές άνυδρο Στεατικό μαγνήσιο Nagilma 2,5 mg/850 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Υμένιο επικάλυψης Υπρομελλόζη Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)

Τάλκης Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172)

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (Ε172)

Προπυλενογλυκόλη Nagilma 2,5 mg/1.000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Υμένιο επικάλυψης Υπρομελλόζη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Τάλκης

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172)

Προπυλενογλυκόλη

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

15 μήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσεται σε θερμοκρασία κάτω των 30C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

- Μεγέθη συσκευασίας των 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 και 120 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισία και πολυσυσκευασίες που περιέχουν 120 × 1 (2 συσκευασίες των 60), 180 × 1 (2 συσκευασίες των 90), 180 × 1 (3 συσκευασίες των 60) και 200 × 1 (2 συσκευασίες των 100) επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε PVC/PCTFE/PVC // Alu κυψέλες.

- Μεγέθη συσκευασίας των 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100 × 1 και 120 × 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και πολυσυσκευασίες που περιέχουν 120 × 1 (2 συσκευασίες των 60 × 1), 180 × 1 (2 συσκευασίες των 90 × 1), 180 × 1 (3 συσκευασίες των 60 × 1) και 200 × 1 (2 συσκευασίες των 100 × 1) επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε PVC/PCTFE/PVC // Alu διάτρητες κυψέλες μονάδων δόσης.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

INNOVIS PHARMA A.E.B.E.

Λεωφ. Μαραθώνος 144, 15351 Παλλήνη Αττικής Ελλάδα Τηλ. +30 216 200 5600 E-mail: info@innovispharma.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ