NAGILMA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στο διαβήτη, συνδυασμοί των από του στόματος φαρμάκων που μειώνουν τη γλυκόζη του αίματος, κωδικός ATC: A10BD11

Το Metformin And Linagliptin συνδυάζει δύο αντιυπεργλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2: λιναγλιπτίνη, ένας αναστολέας της διπεπτιδυλπεπτιδάσης 4 (DPP-4) και υδροχλωρική μετφορμίνη, ένα μέλος της κατηγορίας των διγουανιδών.

Μηχανισμός δράσης

Λιναγλιπτίνη Η λιναγλιπτίνη είναι ένας αναστολέας του ενζύμου DPP-4 (Διπεπτιδυλπεπτιδάση 4), ενός ενζύμου το οποίο εμπλέκεται στην απενεργοποίηση των ινκρετινών ορμονών GLP-1 και GIP (παρόμοιο με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο-1, γλυκοζοεξαρτώμενο ινσουλινοτροπικό πολυπεπτίδιο). Αυτές οι ορμόνες αποδομούνται ταχέως από το ένζυμο DPP-4. Και οι δύο ινκρετίνες ορμόνες εμπλέκονται στη φυσιολογική ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης. Οι ινκρετίνες εκκρίνονται σε ένα χαμηλό βασικό επίπεδο κατά τη διάρκεια της ημέρας και τα επίπεδα τους αυξάνονται αμέσως μετά τη λήψη γεύματος. Η GLP-1 και η GIP αυξάνουν τη βιοσύνθεση της ινσουλίνης και την έκκριση της από τα β-κύτταρα του παγκρέατος, παρουσία φυσιολογικών και αυξημένων επιπέδων γλυκόζης αίματος. Επιπροσθέτως, η GLP-1 επίσης μειώνει την έκκριση της γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα του παγκρέατος, με αποτέλεσμα μείωση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης. Η λιναγλιπτίνη δεσμεύεται πολύ αποτελεσματικά στο DPP-4 με αναστρέψιμο τρόπο και έτσι οδηγεί σε παρατεταμένη αύξηση και σε παράταση των δραστικών επιπέδων ινκρετινών. Η λιναγλιπτίνη αυξάνει γλυκοζοεξαρτώμενα την έκκριση της ινσουλίνης και μειώνει την έκκριση της γλυκαγόνης κι έτσι οδηγεί σε συνολική βελτίωση της ομοιόστασης της γλυκόζης. Η λιναγλιπτίνη δεσμεύεται εκλεκτικά στο DPP-4 και επιδεικνύει > 10.000 φορές εκλεκτικότητα έναντι της δραστικότητας των DPP-8 ή DPP-9 in vitro.

Μετφορμίνη Η υδροχλωρική μετφορμίνη είναι μια διγουανίδη με αντιυπεργλυκαιμικές δράσεις, η οποία μειώνει τόσο τη βασική όσο και τη μεταγευματική γλυκόζη πλάσματος. Δεν προκαλεί έκκριση ινσουλίνης και ως εκ τούτου δεν οδηγεί σε υπογλυκαιμία. Η υδροχλωρική μετφορμίνη μπορεί να δρα μέσω τριών μηχανισμών:

1. μείωση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης μέσω αναστολής της νεογλυκογένεσης και γλυκογονόλυσης.
2. στους μυς, με αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, βελτιώνοντας την περιφερική πρόσληψη γλυκόζης και τη χρησιμοποίηση της.
3. και καθυστέρηση της απορρόφησης γλυκόζης από το έντερο. Η υδροχλωρική μετφορμίνη διεγείρει την ενδοκυτταρική σύνθεση γλυκογόνου δρώντας στη συνθάση του γλυκογόνου. Η υδροχλωρική μετφορμίνη αυξάνει τη δυνατότητα μεταφοράς όλων των τύπων των μεταφορέων μεμβράνης της γλυκόζης (GLUTs) οι οποίοι είναι γνωστοί μέχρι σήμερα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στους ανθρώπους, ανεξάρτητα της δράσης της στη γλυκαιμία, η υδροχλωρική μετφορμίνη έχει θετικές επιδράσεις στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Αυτό έχει δειχθεί σε θεραπευτικές δόσεις σε ελεγχόμενες, μεσαίας ή μακράς διαρκείας κλινικές μελέτες: η υδροχλωρική μετφορμίνη μειώνει τη συνολική χοληστερόλη, την LDL χοληστερόλη και τα επίπεδα τριγλυκεριδίων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η λιναγλιπτίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη Η προσθήκη της λιναγλιπτίνης στη μετφορμίνη παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c, FPG και PPG, καθώς και μεγαλύτερη αναλογία ασθενών που επέτυχαν στόχο HbA1c < 7,0%. Η συχνότητα υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια με του εικονικού φαρμάκου. Το βάρος σώματος δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων. Σε μία παραγοντική μελέτη, η λιναγλιπτίνη 2,5 mg δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με μετφορμίνη παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στις γλυκαιμικές παραμέτρους. Οι μέσες μειώσεις στην HbA1c ήταν γενικά μεγαλύτερες για τους ασθενείς με υψηλότερες τιμές HbA1c αρχικής κατάστασης. Οι επιδράσεις στα λιπίδια πλάσματος ήταν γενικά ουδέτερες. Η μείωση στο σωματικό βάρος ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε για τη μετφορμίνη μόνο ή για το εικονικό φάρμακο. Η λιναγλιπτίνη 5 mg μία φορά την ημέρα και 2,5 mg δύο φορές την ημέρα έδειξε συγκρίσιμες σημαντικές μειώσεις της HbA1c σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η λιναγλιπτίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε συνδυασμό θεραπείας με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία Με τη λιναγλιπτίνη επετεύχθησαν σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c, στους ασθενείς που πέτυχαν στόχο HbA1c < 7,0%, και στην FPG. Το σωματικό βάρος δε διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων.

Η λιναγλιπτίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε συνδυασμό θεραπείας με μετφορμίνη και εμπαγλιφλοζίνη Σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με μετφορμίνη και εμπαγλιφλοζίνη, η θεραπεία με επιπρόσθετη λιναγλιπτίνη 5 mg παρείχε προσαρμοσμένες μειώσεις της μέσης HbA1c. Ένα στατιστικά σημαντικό μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών με αρχική τιμή HbA1c ≥7,0% που έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη 5 mg πέτυχαν το στόχο HbA1c < 7%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η λιναγλιπτίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη και ινσουλίνη Η λιναγλιπτίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη συν ινσουλίνη, παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c. Δεν υπήρχε σημαντική μεταβολή από την αρχική κατάσταση στο σωματικό βάρος σε καμία ομάδα.

Δεδομένα 24 μηνών για τη λιναγλιπτίνη, ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη σε σύγκριση με γλιμεπιρίδη Οι μέσες μειώσεις στην HbA1c ήταν -0,16% με λιναγλιπτίνη και -0,36% με γλιμεπιρίδη. Η επίπτωση της υπογλυκαιμίας στην ομάδα της λιναγλιπτίνης (7,5%) ήταν σημαντικά χαμηλότερη από ότι στην ομάδα της γλιμεπιρίδης (36,1%). Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λιναγλιπτίνη επέδειξαν σημαντική μέση μείωση από την αρχική κατάσταση στο σωματικό βάρος σε σύγκριση με μία σημαντική αύξηση βάρους στους ασθενείς που χορηγήθηκε γλιμεπιρίδη (-1,39 έναντι +1,29 kg).

Η λιναγλιπτίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 70 ετών) με διαβήτη τύπου 2 Η λιναγλιπτίνη παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c και στην FPG. Το σωματικό βάρος δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων. Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση, η λιναγλιπτίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη συν ινσουλίνη παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στις παραμέτρους της HbA1c.

Μελέτη καρδιαγγειακής και νεφρικής ασφάλειας της λιναγλιπτίνης (CARMELINA) Η λιναγλιπτίνη, όταν προστέθηκε στην καθιερωμένη θεραπευτική αγωγή, δεν αύξησε τον κίνδυνο μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβάντων ή συμβάντων νεφρικής έκβασης. Δεν υπήρξε αυξημένος κίνδυνος νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια. Στις αναλύσεις για την εξέλιξη της λευκωματουρίας, ο εκτιμώμενος λόγος κινδύνου ήταν 0,86 (95% CI 0,78, 0,95) για τη λιναγλιπτίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου.

Μετφορμίνη Η προοπτική τυχαιοποιημένη (UKPDS) μελέτη έχει αποδείξει το μακροχρόνιο όφελος του εντατικού ελέγχου γλυκόζης αίματος στο διαβήτη τύπου 2. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων για τους υπέρβαρους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με μετφορμίνη μετά από αποτυχία της δίαιτας μόνο έδειξε:

• μια σημαντική μείωση στον απόλυτο κίνδυνο οποιασδήποτε επιπλοκής σχετιζόμενη με το διαβήτη
• μια σημαντική μείωση στον απόλυτο κίνδυνο οποιασδήποτε θνησιμότητας σχετιζόμενης με το διαβήτη
• μια σημαντική μείωση στον απόλυτο κίνδυνο της συνολικής θνησιμότητας
• μια σημαντική μείωση στον απόλυτο κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Metformin And Linagliptin σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με διαβήτη τύπου 2 (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Μελέτες βιοϊσοδυναμίας σε υγιή άτομα έδειξαν ότι το Metformin And Linagliptin (λιναγλιπτίνη/υδροχλωρική μετφορμίνη) δισκία συνδυασμού είναι βιοϊσοδύναμο με τη συγχορήγηση λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης ως μεμονωμένα δισκία. Η χορήγηση του Metformin And Linagliptin 2,5/1.000 mg με την τροφή δεν οδήγησε σε καμία μεταβολή στη συνολική έκθεση της λιναγλιπτίνης. Με τη μετφορμίνη δεν υπήρχε μεταβολή στην AUC, ωστόσο η μέση μέγιστη συγκέντρωση ορού της μετφορμίνης ήταν μειωμένη κατά 18% όταν χορηγήθηκε με την τροφή. Για τη μετφορμίνη παρατηρήθηκε μία καθυστέρηση του χρόνου μέχρι τις μέγιστες συγκεντρώσεις ορού κατά 2 ώρες κάτω από συνθήκες σίτισης. Αυτές οι μεταβολές δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντικές. Οι παρακάτω περιγραφές αντικατοπτρίζουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της κάθε δραστικής ουσίας του Metformin And Linagliptin μεμονωμένα.

Λιναγλιπτίνη

Η φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης έχει εκτεταμένα χαρακτηρισθεί σε υγιή άτομα και ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Μετά από του στόματος χορήγηση δόσης 5 mg σε υγιείς εθελοντές ή ασθενείς, η λιναγλιπτίνη απορροφήθηκε ταχέως, με μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος (διάμεση τιμή Tmax) να λαμβάνουν χώρα 1,5 ώρα μετά τη χορήγηση της δόσης. Οι συγκεντρώσεις πλάσματος της λιναγλιπτίνης μειώνονται με τριφασικό τρόπο με μεγάλο τελικό χρόνο ημιζωής (τελικός χρόνος ημιζωής της λιναγλιπτίνης πάνω από 100 ώρες), που κυρίως σχετίζεται με την ισχυρή, που μπορεί να κορεστεί, σύνδεση της λιναγλιπτίνης στο DPP-4 και δε συμβάλλει στη συσσώρευση της δραστικής ουσίας. Ο αποτελεσματικός χρόνος ημιζωής για συσσώρευση της λιναγλιπτίνης, όπως προσδιορίσθηκε με από του στόματος χορήγηση πολλαπλών δόσεων 5 mg λιναγλιπτίνης, είναι περίπου 12 ώρες. Μετά από δοσολογία 5 mg λιναγλιπτίνης μία φορά την ημέρα, οι συγκεντρώσεις πλάσματος στη σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται με την τρίτη δόση. Η AUC πλάσματος της λιναγλιπτίνης αυξήθηκε κατά περίπου 33% μετά από δόσεις των 5 mg στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε σύγκριση με την πρώτη δόση. Οι ενδοατομικοί και οι διατομικοί συντελεστές μεταβλητότητας της AUC της λιναγλιπτίνης ήταν χαμηλοί (12,6% και 28,5%, αντίστοιχα). Λόγω του ότι η σύνδεση της λιναγλιπτίνης στο DPP-IV είναι εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση, η φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης με βάση τη συνολική έκθεση δεν είναι γραμμική. Πράγματι, η συνολική AUC πλάσματος της λιναγλιπτίνης αυξήθηκε λιγότερο σε σχέση με την κινητική που είναι ανάλογη της δόσης, ενώ η μη συνδεδεμένη AUC αυξάνεται περίπου ανάλογα της δόσης. Η φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης ήταν γενικά παρόμοια σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Απορρόφηση

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της λιναγλιπτίνης είναι περίπου 30%. Η συγχορήγηση ενός γεύματος πλούσιου σε λιπαρά με τη λιναγλιπτίνη παρέτεινε το χρόνο επίτευξης της Cmax κατά 2 ώρες και μείωσε τη Cmax κατά 15% αλλά δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην AUC 0-72h. Δεν αναμένονται κλινικά σχετικές μεταβολές της Cmax και του Tmax. Ως εκ τούτου, η λιναγλιπτίνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Ως αποτέλεσμα της σύνδεσης στους ιστούς, ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 5 mg λιναγλιπτίνης σε υγιή άτομα είναι περίπου 1.110 λίτρα, κάτι που δείχνει ότι η λιναγλιπτίνη κατανέμεται εκτεταμένα στους ιστούς. Η σύνδεση της λιναγλιπτίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος εξαρτάται από τη συγκέντρωση, μειούμενη από περίπου 99% σε 1 nmol/l στο 75-89% σε ≥ 30 nmol/l, κάτι που αντικατοπτρίζει κορεσμό της σύνδεσης στο DPP-4 με αύξηση της συγκέντρωσης της λιναγλιπτίνης. Σε υψηλές συγκεντρώσεις, όπου το DPP-4 είναι πλήρως κορεσμένο, το 70-80% της λιναγλιπτίνης συνδέθηκε σε πρωτεΐνες του πλάσματος άλλες από το DPP-4, κι έτσι το 20-30% ήταν μη συνδεδεμένο στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός

Μετά από του στόματος χορήγηση δόσης 10 mg λιναγλιπτίνης επισημασμένης με [14C], περίπου 5% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα. Ο μεταβολισμός παίζει δευτερεύοντα ρόλο στην απομάκρυνση της λιναγλιπτίνης. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση με σχετική έκθεση στη λιναγλιπτίνη 13,3% ανιχνεύθηκε ένας κύριος μεταβολίτης, ο οποίος ευρέθη ότι είναι φαρμακολογικά αδρανής και ως εκ τούτου δεν συμβάλλει στη ανασταλτική δραστηριότητα της λιναγλιπτίνης για το DPP-4 πλάσματος.

Αποβολή

Μετά από του στόματος χορήγηση δόσης λιναγλιπτίνης επισημασμένης με [14C], σε υγιή άτομα, περίπου το 85% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα κόπρανα (80%) ή στα ούρα (5%) εντός 4 ημερών από τη χορήγηση. Η νεφρική κάθαρση στη σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν περίπου 70 ml/min.

Νεφρική ανεπάρκεια

Υπό συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης, η έκθεση στη λιναγλιπτίνη σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία ήταν συγκρίσιμη με αυτή των υγιών ατόμων. Σε μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, μια ήπια αύξηση στην έκθεση, περίπου 1,7 φορές, παρατηρήθηκε σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Η έκθεση σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2, με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια αυξήθηκε κατά περίπου 1,4 φορές σε σύγκριση με ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2 με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι προβλέψεις για την AUC της λιναγλιπτίνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) έδειξαν συγκρίσιμη έκθεση με αυτή ασθενών με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Επιπρόσθετα, η λιναγλιπτίνη δεν αναμένεται να απομακρύνεται σε θεραπευτικά σημαντικό βαθμό μέσω αιμοδιύλισης ή περιτοναϊκής διύλισης. Δε συνιστάται η ρύθμιση της δόσης της λιναγλιπτίνης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Ως εκ τούτου, η λιναγλιπτίνη μπορεί να συνεχισθεί μέσω χορήγησης μεμονωμένου δισκίου στην ίδια ημερήσια δόση των 5 mg εάν το Metformin And Linagliptin διακοπεί λόγω ενδείξεων νεφρικής ανεπάρκειας.

Ηπατική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh), η μέση AUC και Cmax της λιναγλιπτίνης ήταν παρόμοιες με αυτές των υγιών ζευγών ελέγχου μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων 5 mg λιναγλιπτίνης.

Δείκτης Μάζας Σώματος (BMI)

Ο Δείκτης Μάζας Σώματος δεν είχε καμία κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού των δεδομένων Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ. Οι κλινικές δοκιμές πριν την Άδεια Κυκλοφορίας έχουν διεξαχθεί σε BMI έως 40 kg/m2.

Φύλο

Το φύλο δεν είχε καμία κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού των δεδομένων Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ.

Ηλικιωμένοι

Η ηλικία δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της λιναγλιπτίνης με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού των δεδομένων Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ. Τα ηλικιωμένα άτομα (για την ηλικιακή ομάδα 65 έως 80 έτη, ο γηραιότερος ασθενής ήταν 78 ετών) είχαν συγκρίσιμες συγκεντρώσεις πλάσματος της λιναγλιπτίνης σε σύγκριση με νεότερα άτομα. Οι κατώτερες συγκεντρώσεις της λιναγλιπτίνης επίσης μετρήθηκαν σε ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 70 ετών) με διαβήτη τύπου 2 σε μία μελέτη φάσης III διαρκείας 24 εβδομάδων. Οι συγκεντρώσεις της λιναγλιπτίνης σε αυτή τη μελέτη ήταν εντός του εύρους των τιμών που είχαν παρατηρηθεί προγενέστερα σε νεότερους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μια παιδιατρική μελέτη Φάσης 2 εξέτασε τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική 1 mg και 5 mg λιναγλιπτίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας ≥ 10 έως < 18 ετών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αποκρίσεις που παρατηρήθηκαν ήταν συμβατές με εκείνες που απαντώνται στα ενήλικα άτομα. Λιναγλιπτίνη 5 mg κατέδειξε ανωτερότητα έναντι του 1 mg όσον αφορά την κατώτατη αναστολή της DPP-4 (72% έναντι 32%, p=0,0050) και αριθμητικά μεγαλύτερη μείωση όσον αφορά την προσαρμοσμένη μέση αλλαγή από την αρχική τιμή στην HbA1c (-0,63% έναντι -0,48%, μη σημαντική). Λόγω της περιορισμένης φύσης του συνόλου των δεδομένων, τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Φυλή

Η φυλή δεν είχε καμία εμφανή επίδραση στις συγκεντρώσεις πλάσματος της λιναγλιπτίνης με βάση μια σύνθετη ανάλυση των διαθέσιμων φαρμακοκινητικών δεδομένων, που περιλάμβαναν Καυκάσιους, Ισπανόφωνους, Αφρικανούς και Ασιάτες ασθενείς. Επιπρόσθετα, τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της λιναγλιπτίνης βρέθηκε ότι είναι παρόμοια σε εξειδικευμένες μελέτες Φάσης Ι σε Ιάπωνες, Κινέζους και Καυκάσιους υγιείς εθελοντές καθώς και σε Αφροαμερικάνους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Μετφορμίνη

Απορρόφηση

Μετά από μία από του στόματος δόση μετφορμίνης, ο Tmax επιτυγχάνεται σε 2,5 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων 500 mg ή 850 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι περίπου 50-60% σε υγιή άτομα. Μετά από μία από του στόματος δόση, το μη απορροφούμενο κλάσμα που ανακτάται στα κόπρανα είναι 20-30%. Μετά από του στόματος χορήγηση, η απορρόφηση της υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι υποκείμενη σε κορεσμό και μη πλήρης. Θεωρείται ότι η φαρμακοκινητική της απορρόφησης της υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι μη γραμμική. Στις συνιστώμενες δόσεις υδροχλωρικής μετφορμίνης και στα αντίστοιχα δοσολογικά σχήματα, οι συγκεντρώσεις πλάσματος στη σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται εντός 24 έως 48 ωρών και είναι γενικά μικρότερες από 1 microgram/ml. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, τα μέγιστα επίπεδα πλάσματος της υδροχλωρικής μετφορμίνης (Cmax) δεν υπερέβησαν τα 5 microgram/ml, ακόμα και στις μέγιστες δόσεις. Το φαγητό μειώνει την έκταση και ελαφρώς καθυστερεί την απορρόφηση της υδροχλωρικής μετφορμίνης. Μετά από χορήγηση δόσης 850 mg, παρατηρούνται μία κατά 40% χαμηλότερη μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος, μία κατά 25% μείωση στην AUC (επιφάνεια κάτω από την καμπύλη) και μία παράταση κατά 35 λεπτά του χρόνου μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος. Η κλινική σχέση αυτών των μειώσεων είναι άγνωστη.

Κατανομή

Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι αμελητέα. Η υδροχλωρική μετφορμίνη κατανέμεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Η μέγιστη τιμή στο αίμα είναι χαμηλότερη από τη μέγιστη τιμή στο πλάσμα και εμφανίζεται περίπου την ίδια χρονική στιγμή. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια είναι πιο πιθανό ότι αντιπροσωπεύουν ένα δευτερεύον διαμέρισμα κατανομής. Ο μέσος όγκος κατανομής (Vd) κυμαίνεται μεταξύ 63-276 l.

Βιομετασχηματισμός

Η υδροχλωρική μετφορμίνη απεκκρίνεται αναλλοίωτη με τα ούρα. Δεν έχουν προσδιοριστεί μεταβολίτες στους ανθρώπους.

Αποβολή

Η νεφρική κάθαρση της υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι > 400 ml/min, κάτι που δείχνει ότι η υδροχλωρική μετφορμίνη καθαίρεται μέσω σπειραματικής διήθησης και σωληναριακής έκκρισης. Μετά από του στόματος χορήγηση, ο φαινόμενος χρόνος ημιζωής αποβολής είναι περίπου 6,5 ώρες. Όταν η νεφρική λειτουργία είναι ανεπαρκής, η νεφρική κάθαρση μειώνεται ανάλογα της μείωσης της κάθαρσης κρεατινίνης και ως εκ τούτου, ο χρόνος ημιζωής αποβολής παρατείνεται, με αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα υδροχλωρικής μετφορμίνης στο πλάσμα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτη εφάπαξ δόσης: μετά από εφάπαξ δόση 500 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης, οι παιδιατρικοί ασθενείς έχουν δείξει παρόμοιο φαρμακοκινητικό προφίλ με αυτό που παρατηρήθηκε σε υγιείς ενήλικες. Μελέτη πολλαπλών δόσεων: τα δεδομένα περιορίζονται σε μία μελέτη. Μετά από επαναλαμβανόμενη δόση 500 mg δύο φορές την ημέρα για 7 ημέρες σε παιδιατρικούς ασθενείς, η μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος (Cmax) και η συστηματική έκθεση (AUC0-t) μειώθηκαν κατά περίπου 33% και 40%, αντίστοιχα σε σύγκριση με διαβητικούς ενήλικες που έλαβαν επαναλαμβανόμενες δόσεις των 500 mg δύο φορές την ημέρα για 14 ημέρες. Καθώς η δόση τιτλοποιείται εξατομικευμένα με βάση τον γλυκαιμικό έλεγχο, αυτό είναι περιορισμένης κλινικής σημασίας.