NAVELBINE — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

NAVELBINE 20 mg μαλακό καψάκιο NAVELBINE 30 mg μαλακό καψάκιο

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ KAI ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε μαλακό καψάκιο περιέχει 20 mg βινορελβίνη ως διτρυγική.

Κάθε μαλακό καψάκιο περιέχει 30 mg βινορελβίνη ως διτρυγική.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε δόση των 20 mg και 30 mg μαλακό καψάκιο περιέχει αιθανόλη, σορβιτόλη (Ε420).

Navelbine 20 mg μαλακό καψάκιο

- αιθανόλη (αλκοόλη) 5 mg

- σορβιτόλη (E420) 5,36 mg.

Navelbine 30 mg μαλακό καψάκιο

- αιθανόλη (αλκοόλη) 7,5 mg

- σορβιτόλη (E420) 8,11 mg.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Μαλακό καψάκιο.

Μαλακό καψάκιο 20 mg: ανοικτό καφέ μαλακό καψάκιο με τυπωμένα στοιχεία Ν20 Μαλακό καψάκιο 30 mg: ροζ μαλακό καψάκιο με τυπωμένα στοιχεία Ν30

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Η βινορελβίνη ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς για τη θεραπεία:

• του προχωρημένου μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλη χημειοθεραπεία

• ως επικουρική θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα.

• του προχωρημένου καρκίνου του μαστού ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Σε ενήλικες ασθενείς

• Ως μονοθεραπεία:

η συνιστώμενη δόση είναι:

Οι πρώτες τρεις δόσεις 60 mg/m2 επιφάνειας σώματος, χορηγούμενα μία φορά την εβδομάδα.

Οι επόμενες δόσεις Μετά τη χορήγηση της τρίτης δόσης, συνιστάται η αύξηση της δόσης Νavelbine σε 80 mg/m2 μία φορά εβδομαδιαίως, εκτός των ασθενών εκείνων των οποίων ο αριθμός ουδετερόφιλων κατά τη διάρκεια των τριών πρώτων δόσεων με 60 mg/m2 μειώθηκε μία φορά κάτω από 500/mm3 ή περισσότερες από μία φορές μεταξύ 500 και 1000/mm3.

Τροποποίηση δόσης Για οποιαδήποτε προγραμματισμένη δόση που χορηγείται με 80 mg/m2, εάν ο αριθμός των ουδετερόφιλων μειωθεί κάτω από 500/mm3 ή περισσότερες από μία φορές μεταξύ 500 και 1000/mm3, η χορήγηση πρέπει να καθυστερήσει έως την επαναφορά και η δόση να μειωθεί από 80 σε 60 mg/m2 εβδομαδιαίως κατά τις 3 ακόλουθες χορηγήσεις.

Είναι πιθανό να ξαναγίνει κλιμάκωση της δόσης από τα 60 στα 80 mg/m2 εβδομαδιαίως, εάν ο αριθμός των ουδετερόφιλων δεν μειωθεί κάτω από 500/mm3 ή περισσότερες από μία φορές μεταξύ 500 και 1000/mm3 κατά τη διάρκεια 3 χορηγήσεων με 60 mg/m2 σύμφωνα με τον τρόπο που προηγούμενα καθορίστηκε για τις 3 πρώτες δόσεις.

• Για την αγωγή συνδυασμού, η δόση και το σχήμα θα προσαρμόζονται στο θεραπευτικό πρωτόκολλο.

Με βάση κλινικές μελέτες, απεδείχθη ότι η από του στόματος δόση των 80 mg/m2 αντιστοιχεί σε 30 mg/m2 της ενδοφλέβιας μορφής και των 60 mg/m2 σε 25 mg/m2.

Αυτή η αναλογία υπήρξε και η βάση των συνδυασμών στα θεραπευτικά σχήματα εναλλάσσοντας την ενδοφλέβια με την από του στόματος μορφή βελτιώνοντας έτσι την ευκολία της θεραπείας των ασθενών.

Για την αγωγή συνδυασμού, η δόση και το σχήμα θα προσαρμόζονται στο θεραπευτικό πρωτόκολλο.

Ακόμη και σε ασθενείς με Δείκτη Επιφάνειας Σώματος ≥ 2 m2, η συνολική δόση δεν πρέπει ποτέ να ξεπερνά τα 120 mg εβδομαδιαίως στα 60 mg/m2 και τα 160 mg εβδομαδιαίως στα 80 mg/m2.

Τρόπος χορήγησης Το Navelbine πρέπει να χορηγείται αυστηρά από του στόματος.

Το Navelbine πρέπει να καταπίνεται με νερό χωρίς να μασιέται ή να λείχεται το καψάκιο. Συνιστάται να λαμβάνεται το καψάκιο με λίγο φαγητό.

Χορήγηση σε ηλικιωμένους Η κλινική εμπειρία δεν έχει αναδείξει σημαντικές διαφορές μεταξύ ηλικιωμένων ασθενών όσον αφορά στον βαθμό ανταπόκρισης, δεν θα μπορούσε όμως να αποκλειστεί μία μεγαλύτερη ευαισθησία σε ορισμένους από αυτούς τους ασθενείς. Η ηλικία δεν τροποποιεί τη φαρμακοκινητική της βινορελβίνης (βλ. παράγραφο 5.2).

Χορήγηση σε παιδιά Δεν έχει καθοριστεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα στα παιδιά επομένως, η χορήγηση δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 5.1).

Χορήγηση σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια

Το Navelbine μπορεί να χορηγηθεί στη συνήθη δόση των 60 mg/m2/εβδομάδα σε ασθενείς με ήπια ηπατική διαταραχή (χολερυθρίνη < 1,5 x UNL και ALT και/ή AST μεταξύ 1,5 και 2,5 x UNL). Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική διαταραχή (χολερυθρίνη μεταξύ 1,5 και 3 x UNL ανεξαρτήτως των ALT και AST), το Navelbine είναι αναγκαίο να χορηγείται σε δόση 50 mg/m2/εβδομάδα. Η χορήγηση του Navelbine σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική διαταραχή δεν συνιστάται, καθώς τα δεδομένα στον πληθυσμό αυτό δεν επαρκούν για τον προσδιορισμό της φαρμακοκινητικής, της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας (βλ. παραγράφους 4.4, 5.2).

Χορήγηση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Δεδομένης της ελάχιστης νεφρικής απέκκρισης, δεν υπάρχει φαρμακοκινητική αιτιολόγηση για μείωση της δόσης του Navelbine σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παραγράφους 4.4, 5.2).

Πρέπει να τηρούνται οι ειδικές οδηγίες για τη χορήγηση του Navelbine (βλ. παράγραφο 6.6).

4.3. Αντενδείξεις

 Γνωστή υπερευαισθησία στη βινορελβίνη ή σε άλλα αλκαλοειδή της vinca ή σε κάποιο από τα συστατικά που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

 Νόσος που επηρεάζει σημαντικά την απορρόφηση.

 Ιστορικό σημαντικής χειρουργικής εκτομής του στομάχου ή του λεπτού εντέρου.

 Αριθμός oυδετερόφιλων < 1.500/mm3 ή σοβαρή τρέχουσα ή πρόσφατη λοίμωξη (μέσα σε 2 εβδομάδες)

 Αριθμός αιμοπεταλίων < 100.000/mm3  Γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6)

 Ασθενείς που χρειάζονται μακροχρόνια θεραπεία με οξυγόνο  Σε συνδυασμό με εμβόλιο κίτρινου πυρετού (βλ. παράγραφο 4.5).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ειδικές προειδοποιήσεις  Το Navelbine πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρό έμπειρο στη χρήση χημειοθεραπευτικών με μέσα παρακολούθησης των κυτταροτοξικών φαρμάκων.

 Εάν ο ασθενής μασήσει ή πιπιλίσει κατά λάθος το καψάκιο, το υγρό είναι ερεθιστικό.

Προχωρήστε στην έκπλυση του στόματος με νερό ή κατά προτίμηση με διάλυμα φυσιολογικού ορού.

Στην περίπτωση που το καψάκιο κοπεί ή καταστραφεί, το υγρό περιεχόμενό του είναι ερεθιστικό και μπορεί να προκαλέσει βλάβη εάν έρθει σε επαφή με το δέρμα, τους βλεννογόνους ή τους οφθαλμούς. Τα κατεστραμμένα καψάκια δεν πρέπει να καταπίνονται και πρέπει να επιστρέφονται στο φαρμακείο ή στον ιατρό, ώστε να καταστραφούν καταλλήλως. Εάν κάποια επαφή συμβεί, πρέπει να γίνει αμέσως πολύ καλή έκπλυση με νερό ή διάλυμα φυσιολογικού ορού κατά προτίμηση.

Σε περίπτωση εμέτου εντός ολίγων ωρών μετά τη λήψη του φαρμάκου, ποτέ δεν επαναλαμβάνεται η χορήγηση αυτής της δόσης. Η υποστηρικτική αγωγή όπως 5ΗΤ ανταγωνιστές (π.χ. ονδανσετρόνη, γρανισετρόνη), μπορεί να μειώσει την εμφάνισή του (βλ. παράγραφο 4.5).

Το Navelbine μαλακό καψάκιο σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ναυτίας/εμέτου από την ενδοφλέβια μορφή. Συνιστάται βασική προφύλαξη με αντιεμετικά.

Η θεραπευτική αγωγή πρέπει να πραγματοποιείται κάτω από προσεκτικό αιματολογικό έλεγχο (προσδιορισμός των επιπέδων αιμοσφαιρίνης και του αριθμού λευκοκυττάρων, ουδετερόφιλων και αιμοπεταλίων την ημέρα κάθε νέας χορήγησης).

Η δοσολογία πρέπει να προσδιορίζεται από την αιματολογική κατάσταση.

• Εάν ο αριθμός των ουδετερόφιλων είναι κάτω από 1.500/mm³ και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι κάτω από 100.000/mm³, τότε η θεραπεία θα καθυστερεί έως την ανάνηψη.

• Για την κλιμάκωση της δόσης από 60 σε 80 mg/m² εβδομαδιαίως, μετά την τρίτη χορήγηση, βλ.

παράγραφο 4.2.

• Για τις χορηγήσεις των 80 mg/m², εάν ο αριθμός των ουδετερόφιλων είναι κάτω από 500/mm³ ή περισσότερες από μία φορές μεταξύ 500 και 1000/mm³, δεν θα καθυστερεί μόνο η χορήγηση, αλλά επίσης η δόση θα μειώνεται σε 60 mg/m² εβδομαδιαίως. Είναι πιθανή η επανακλιμάκωση της δόσης από 60 σε 80 mg/m² εβδομαδιαίως, βλ. παράγραφο 4.2.

Κατά τις κλινικές μελέτες που η θεραπεία ξεκίνησε με 80 mg/m², λίγοι ασθενείς ανέπτυξαν έντονες ουδετεροπενικές επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένων αυτών με κακή φυσική κατάσταση. Συνεπώς, συνιστάται η δόση έναρξης να είναι 60 mg/m² αυξανόμενη σε 80 mg/m² εάν η δόση γίνει ανεκτή όπως αυτό περιγράφηκε στην παράγραφο 4.2.

Εάν οι ασθενείς παρουσιάζουν σημεία ή συμπτώματα που να υποδηλώνουν λοίμωξη, επιβάλλεται άμεση διερεύνηση.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει αντίστοιχα 5,36 mg ή 8,11 mg σορβιτόλης σε κάθε καψάκιο.

Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η αθροιστική επίδραση του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος που περιέχει σορβιτόλη (ή φρουκτόζη) και της πρόσληψης σορβιτόλης (ή φρουκτόζης) μέσω της διατροφής.

Η περιεκτικότητα της σορβιτόλης σε από του στόματος λαμβανόμενα φαρμακευτικά προϊόντα, μπορεί να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα άλλων από του στόματος λαμβανόμενων φαρμακευτικών προϊόντων, που χορηγούνται ταυτόχρονα.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει αντίστοιχα 5 mg ή 7,5 mg αλκοόλης (αιθανόλης) σε κάθε καψάκιο.

Η ποσότητα σε κάθε καψάκιο αυτού του φαρμάκου είναι ισοδύναμη με λιγότερο από 1 mL μπύρας ή 1 mL κρασιού. Η μικρή ποσότητα αλκοόλης σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν θα έχει αξιοσημείωτες επιδράσεις.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

Ειδικές προφυλάξεις κατά τη χρήση Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να λαμβάνεται όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς

• με ιστορικό ισχαιμικής καρδιακής νόσου (βλ. παράγραφο 4.8)

• με κακή φυσική κατάσταση Το Navelbine δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με ακτινοθεραπεία, εάν το πεδίο της θεραπείας περιλαμβάνει το ήπαρ.

Το φάρμακο αυτό αντενδείκνυται ειδικά με εμβόλιο κίτρινου πυρετού και δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση του με άλλα εμβόλια που περιέχουν ζώντες εξασθενημένους ιούς. Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το Navelbine συνδυάζεται με ισχυρούς αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5) και δε συνιστάται ο συνδυασμός του με φαινυτοΐνη (όπως για όλα τα κυτταροτοξικά) και με ιτρακοναζόλη (όπως για όλα τα αλκαλοειδή της vinca).

Το χορηγούμενο από του στόματος Navelbine έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική διαταραχή στις ακόλουθες δοσολογίες:

- 60 mg/m2 σε ασθενείς με ήπια ηπατική διαταραχή (χολερυθρίνη < 1,5 x UNL και ALT και/ή AST από 1,5 έως 2,5 x UNL).

- 50 mg/m2 σε ασθενείς με μέτρια ηπατική διαταραχή (χολερυθρίνη μεταξύ 1,5 και 3 x UNL ανεξαρτήτως του επιπέδου ALT και AST).

Η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική της βινορελβίνης δεν μεταβλήθηκαν σε αυτούς τους ασθενείς στις δοσολογίες που δοκιμάστηκαν. Το από του στόματος χορηγούμενο Navelbine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική διαταραχή, επομένως, δεν συνιστάται η χρήση σε αυτούς τους ασθενείς (βλ.

παραγράφους 4.2, 5.2).

Λόγω του χαμηλού επιπέδου νεφρικής απέκκρισης, δεν υφίσταται φαρμακοκινητικά αιτιολογία για μείωση της δόσης του Navelbine σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 5.2).

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αλληλεπιδράσεις κοινές για όλα τα κυτταροτοξικά Λόγω του αυξημένου κινδύνου θρόμβωσης στις νεοπλασματικές νόσους, είναι συχνή η χρήση αντιπηκτικής θεραπείας. Η υψηλή ενδο-ατομική ποικιλότητα της πηκτικότητας στις νόσους και το ενδεχόμενο αλληλεπίδρασης μεταξύ των από του στόματος αντιπηκτικών και της αντικαρκινικής χημειοθεραπείας επιβάλλουν την αύξηση της συχνότητας παρακολούθησης του INR (International Normalized Ratio), εάν έχει αποφασιστεί η αντιμετώπιση του ασθενή με από του στόματος αντιπηκτικά.

• Ταυτόχρονη χρήση που αντενδείκνυται:

Εμβόλιο κίτρινου πυρετού: κίνδυνος θανατηφόρου γενικευμένης νόσου από το εμβόλο.

• Ταυτόχρονη χρήση που δεν συνιστάται:

Εμβόλια με ζώντες εξασθενημένους ιούς (για το εμβόλιου κίτρινου πυρετού, βλ. ταυτόχρονη χρήση που αντενδείκνυται): κίνδυνος γενικευμένης νόσου από το εμβόλιο, πιθανώς θανατηφόρου. Ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται σε ασθενείς ήδη ανοσοκατασταλμένους από τις υποκείμενες νόσους τους. Συνιστάται η χρήση απενεργοποιημένου εμβολίου όταν υπάρχει (πολιομυελίτιδα).

Φαινυτοΐνη: κίνδυνος επιδείνωσης των σπασμών που είναι αποτέλεσμα μειωμένης απορρόφησης της φαινυτοΐνης από το πεπτικό, η οποία οφείλεται στο κυτταροτοξικό φάρμακο ή απώλεια της αποτελεσματικότητας του κυτταροτοξικού φαρμάκου λόγω αυξημένου ηπατικού μεταβολισμού που οφείλεται στη φαινυτοΐνη.

• Ταυτόχρονη χρήση που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη:

Κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους: υπερβολική ανοσοκαταστολή με κίνδυνο λεμφοϋπερπλασίας.

Αλληλεπιδράσεις ειδικά για τα αλκαλοειδή της vinca

• Ταυτόχρονη χρήση που δεν συνιστάται:

Ιτρακοναζόλη: αυξημένη νευροτοξικότητα των αλκαλοειδών της vinca λόγω μείωσης του ηπατικού τους μεταβολισμού.

• Ταυτόχρονη χρήση που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη:

Μιτομυκίνη C: αυξάνεται ο κίνδυνος βρογχόσπασμου και δύσπνοιας, σε σπάνιες περιπτώσεις παρατηρήθηκε διάμεση πνευμονία.

• Καθώς τα αλκαλοειδή της vinca είναι γνωστά ως υποστρώματα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης και απουσία ειδικής μελέτης, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το Navelbine συνδυάζεται με ισχυρούς τροποποιητές αυτού του μεμβρανικού μεταφορέα.

Αλληλεπιδράσεις ειδικά για τη βινορελβίνη Ο συνδυασμός του Navelbine με άλλα φάρμακα με γνωστή τοξικότητα του μυελού των οστών, είναι δυνατόν να επιφέρει παρόξυνση των μυελοκατασταλτικών ανεπιθύμητων ενεργειών.

Δεν υπάρχει αμοιβαία φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση όταν το Navelbine συνδυάζεται με σισπλατίνη σε μερικούς κύκλους θεραπείας. Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης κοκκιοκυτταροπενίας σχετιζόμενης με τη χορήγηση του Navelbine σε συνδυασμό με σισπλατίνη ήταν μεγαλύτερη από τη σχετιζόμενη με τη χορήγηση του Navelbine ως μόνου παράγοντα.

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση, όταν το Navelbine συνδυάζεται με ορισμένους άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες (πακλιταξέλη, ντοσεταξέλη, καπεσιταβίνη και από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη).

Καθώς το CYP 3Α4 κυρίως εμπλέκεται στον μεταβολισμό της βινορελβίνης, ο συνδυασμός με ισχυρούς αναστολείς αυτού του ισοενζύμου (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη) θα μπορούσε να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της βινορελβίνης στο αίμα και ο συνδυασμός με ισχυρούς επαγωγείς αυτού του ισοενζύμου (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη) θα μπορούσε να μειώσει τις συγκεντρώσεις της βινορελβίνης στο αίμα.

Αντιεμετικά φάρμακα όπως 5ΗΤ ανταγωνιστές (π.χ. ονδανσετρόνη, γρανισετρόνη) δεν τροποποιούν τη φαρμακοκινητική του Navelbine μαλακά καψάκια (βλ. παράγραφο 4.4).

Αυξημένη εμφάνιση ουδετεροπενίας βαθμού 3/4 προκλήθηκε όταν ενδοφλέβια βινορελβίνη συνδυάστηκε με lapatinib σε κλινική μελέτη φάσης Ι. Στη μελέτη αυτή, η συνιστώμενη δόση βινορελβίνης ενδοφλέβιας μορφής σε σχήμα 3 εβδομάδων κατά την ημέρα 1 και την ημέρα 8 ήταν 22,5 mg/m2 όταν συνδυάστηκε με 1000 mg lapatinib ημερησίως. Τέτοιου τύπου συνδυασμός πρέπει να χορηγείται με προσοχή.

Η τροφή δεν τροποποιεί τη φαρμακοκινητική της βινορελβίνης.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Είναι ανεπαρκή τα δεδομένα που διατίθενται για τη χρήση βινορελβίνης στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν εμβρυοτοξικότητα και τερατογένεση (βλ. παράγραφο 5.3). Βάσει των αποτελεσμάτων μελετών σε ζώα και της φαρμακολογικής δράσης του φαρμακευτικού προϊόντος, υπάρχει ενδεχομένως κίνδυνος για διαταραχές στο έμβρυο.

Επομένως, το Navelbine δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν το ατομικό αναμενόμενο όφελος υπερτερεί σαφώς των ενδεχόμενων κινδύνων. Εάν προκύψει εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται για τους κινδύνους που διατρέχει το αγέννητο παιδί και να παρακολουθείται προσεκτικά. Θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα γενετικής συμβουλευτικής.

Γυναίκες με δυνατότητα αναπαραγωγής Γυναίκες με δυνατότητα αναπαραγωγής πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 3 μήνες μετά τη θεραπεία.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η βινορελβίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.

Η απέκκριση της βινορελβίνης στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε μελέτες σε ζώα.

Ο κίνδυνος στο παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί, επομένως ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται πριν την έναρξη της θεραπείας με Navelbine (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Σε άνδρες που ακολουθούν θεραπεία με Navelbine, συνιστάται να μην τεκνοποιούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 3 μήνες τουλάχιστον μετά τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.3). Πριν από τη θεραπεία, πρέπει να αναζητείται συμβουλή για τη διατήρηση του σπέρματος εξαιτίας της πιθανότητας μη αναστρέψιμης στειρότητας ως συνέπεια της θεραπείας με βινορελβίνη.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών αλλά, βάσει του φαρμακοδυναμικού προφίλ, η βινορελβίνηδεν επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, απαιτείται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν βινορελβίνη, δεδομένων ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η συνολικά αναφερόμενη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών καθορίστηκε από τις κλινικές μελέτες σε 316 ασθενείς (132 ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα και 184 ασθενείς με καρκίνο μαστού) οι οποίοι έλαβαν τη συνιστώμενη αγωγή Navelbine (πρώτες τρεις χορηγήσεις με 60 mg/m²/εβδομάδα ακολουθούμενες από 80 mg/m²/εβδομάδα).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά συχνότητα.

Επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες που συγκεντρώθηκαν από τη Μετεγκριτική εμπειρία και από κλινικές μελέτες, έχουν προστεθεί σύμφωνα με την ταξινόμηση MedDRA με συχνότητα Μη γνωστή..

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιγράφηκαν χρησιμοποιώντας τα κοινά κριτήρια τοξικότητας NCI.

Aνεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με το Navelbine μαλακό καψάκιο Προεγκριτική εμπειρία Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου είναι καταστολή του μυελού των οστών με ουδετεροπενία, αναιμία και θρομβοπενία, τοξικότητα του γαστρεντερικού με ναυτία, έμετο, διάρροια, στοματίτιδα και δυσκοιλιότητα. Πολύ συχνά αναφέρθηκαν, επίσης, κόπωση και πυρετός.

Μετεγκριτική εμπειρία

Το Navelbine μαλακό καψάκιο χρησιμοποιείται ως μόνος παράγοντας ή σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες όπως η σισπλατίνη ή η καπεσιταβίνη.

Οι πιο συχνές κατηγορίες οργανικού συστήματος που εμπλέκονται κατά τη μετεγκριτική εμπειρία είναι:

«Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος», «Διαταραχές του γαστρεντερικού» και «Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης». Οι πληροφορίες αυτές είναι σύμφωνες με την προεγκριτική εμπειρία.

• Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Πολύ συχνές: Λοιμώξεις βακτηριακές, ιογενείς ή μυκητιασικές χωρίς ουδετεροπενία σε διαφορετικά σημεία G1-4: 12,7%, G3-4: 4,4%.

Συχνές: Λοιμώξεις βακτηριακές, ιογενείς ή μυκητιασικές ως αποτέλεσμα της καταστολής του μυελού των οστών και/ή της καταστολής του ανοσοποιητικού συστήματος (ουδετεροπενικές λοιμώξεις) είναι συνήθως αναστρέψιμες με κατάλληλη θεραπεία.

Ουδετεροπενική λοίμωξη G3-4: 3,5%.

Μη γνωστής Ουδετεροπενική σηψαιμία.

συχνότητας: Σηψαιμία με επιπλοκές και μερικές φορές θανατηφόρος Σοβαρή σήψη μερικές φορές με ανεπάρκεια άλλου οργάνου Σηψαιμία

• Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Πολύ συχνές: H καταστολή του μυελού των οστών με αποτέλεσμα κυρίως την ουδετεροπενία G1- 4: 71,5%, G3: 21,8%, G4: 25,9% είναι αναστρέψιμη και αποτελεί την τοξικότητα που περιορίζει τη δόση.

Λευκοπενία G1-4: 70,6%, G3: 24,7%, G4: 6%.

Αναιμία G1-4: 67,4 %, G3-4: 3,8 %.

Θρομβοπενία G1-2: 10,8 %.

Συχνές: Ουδετεροπενία G4 που σχετίζεται με πυρετό πάνω από 38°C, συμπεριλαμβανομένης εμπύρετης ουδετεροπενίας: 2,8%.

Μη γνωστής Θρομβοπενία G3-4 συχνότητας: Πανκυτταροπενία

• Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος Μη γνωστής συχνότητας: Απρόσφορη έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH)

• Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Πολύ συχνές: Ανορεξία G1-2: 34,5%, G3-4: 4,1% Μη γνωστής Σοβαρή υπονατριαιμία συχνότητας:

• Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές: Αϋπνία G1-2: 2,8%.

• Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές: Οι νευροαισθητικές διαταραχές G1-2: 11,1% περιορίστηκαν γενικά σε απώλεια των αντανακλαστικών των εν τω βάθει τενόντων και σπάνια ήταν σοβαρές.

Συχνές: Νευροκινητικές διαταραχές G1-4: 9,2%, G3-4: 1,3%.

Κεφαλαλγία: G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6%.

Ζάλη: G1-4: 6%, G3-4: 0,6%.

Διαταραχές της γεύσης: G1-2: 3,8%.

Όχι συχνές: Αταξία βαθμού 3: 0,3%.

• Οφθαλμικές διαταραχές Συχνές: Οπτική διαταραχή G1-2: 1,3%.

• Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές: Καρδιακή ανεπάρκεια, Καρδιακή δυσρυθμία.

Μη γνωστής Έμφραγμα του μυοκαρδίου σε ασθενείς με ιατρικό ιστορικό καρδιοπάθειας ή συχνότητας:

παράγοντες κινδύνου για την καρδιά.

• Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Αρτηριακή υπέρταση G1-4: 2,5%, G3-4: 0,3%.

Αρτηριακή υπόταση G1-4: 2,2%, G3-4: 0,6%.

• Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Συχνές: Δύσπνοια G1-4: 2,8%, G3-4: 0,3%.

Βήχας: G1-2: 2,8%.

• Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ συχνές: Nαυτία G1-4: 74,7%, G3-4: 7,3%.

Έμετος G1-4: 54,7%, G3-4: 6,3%. Υποστηρικτική αγωγή (όπως από του στόματος σετρόνες) μπορεί να μειώσει την εμφάνιση ναυτίας και εμέτου.

Διάρροια G1-4: 49,7 %, G3-4: 5,7%.

Στοματίτιδα G1-4: 10,4 %, G3-4: 0,9%.

Κοιλιακό άλγος: G1-4: 14,2%.

Δυσκοιλιότητα G1-4: 19%, G3-4: 0,9%. Η συνταγογράφηση καθαρτικών ενδεχομένως είναι κατάλληλη σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό δυσκοιλιότητας και/ή ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονα θεραπεία με μορφίνη ή μορφινο-μιμητικά.

Στομαχικές διαταραχές: G1-4: 11,7%.

Συχνές: Οισοφαγίτιδα G1-3: 3,8%, G3: 0,3%.

Δυσφαγία: G1-2: 2,3%.

Όχι συχνές: Παραλυτικός ειλεός G3-4: 0,9% [κατ’ εξαίρεση θανατηφόρος]. Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει ξανά μετά την επαναφορά της φυσιολογικής κινητικότητας του εντέρου.

Μη γνωστής Αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα.

συχνότητας:

• Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές: Ηπατικές διαταραχές G1-2: 1,3%.

Μη γνωστής Παροδικές αυξήσεις των τιμών των δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας συχνότητας:

• Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ συχνές: Μπορεί να εμφανιστεί αλωπεκία συνήθως ήπιας μορφής G1-2: 29,4%.

Συχνές: Δερματικές αντιδράσεις G1-2: 5,7%.

• Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Συχνές: Αρθραλγία συμπεριλαμβανομένου άλγους στη γνάθο, μυαλγία G1-4:

7%, G3-4: 0,3%.

• Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Συχνές: Δυσουρία G1-2: 1,6%.

Άλλο σύμπτωμα του ουροποιογεννητικού συστήματος G1-2: 1,9%.

• Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές: Κόπωση/αίσθημα κακουχίας G1-4: 36,7 %, G3-4: 8,5%.

Πυρετός G1-4: 13,0%, G3-4: 12,1%.

Συχνές: Άλγος συμπεριλαμβανομένου άλγους στη θέση του όγκου G1-4: 3,8%, G3-4: 0,6%.

Ρίγη: G1-2: 3,8%.

• Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές: Απώλεια σωματικού βάρους G1-4: 25%, G3-4: 0,3%.

Συχνές: Αύξηση σωματικού βάρους G1-2: 1,3%.

Για το Navelbine ενέσιμο διάλυμα, αναφέρθηκαν οι ακόλουθες Ανεπιθύμητες Ενέργειες: συστηματικές αλλεργικές αντιδράσεις, σοβαρές παραισθησίες, αδυναμία των κάτω άκρων, διαταραχές καρδιακού

ρυθμού, έξαψη, περιφερική ψυχρότητα, κατέρρειψη, στηθάγχη, βρογχόσπασμος, διάμεση πνευμονοπάθεια, παγκρεατίτιδα και σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ.: 213 2040380/337 Φαξ: 210 6549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9. Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Η υπερδοσολογία με το Navelbine μαλακό καψάκιο θα μπορούσε να προκαλέσει υποπλασία του μυελού των οστών, η οποία μερικές φορές σχετίζεται με λοίμωξη, πυρετό, παραλυτικό ειλεό και ηπατικές διαταραχές.

Επείγουσα αντιμετώπιση Πρέπει να εφαρμοστούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα μαζί με μετάγγιση αίματος, αυξητικούς παράγοντες και αντιβιοτική αγωγή ευρέoς φάσματος, όπως κρίνεται απαραίτητο από τον ιατρό. Συνιστάται στενή παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας.

Αντίδοτο Δεν υπάρχει κανένα γνωστό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με το Navelbine.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αλκαλοειδή της vinca και ανάλογα Κωδικός ATC: L01C A04 Μηχανισμός δράσης Το Navelbine είναι αντινεοπλασματικό φάρμακο που ανήκει στην οικογένεια των αλκαλοειδών της vinca, αλλά, σε αντίθεση με όλα τα άλλα αλκαλοειδή της vinca, η ομάδα καθαρανθίνης της βινορελβίνης έχει τροποποιηθεί δομικά. Σε μοριακό επίπεδο, δρα στη δυναμική ισορροπία της τουμπουλίνης μέσα στο σύστημα των μικροσωληνίσκων του κυττάρου. Αναστέλλει τον πολυμερισμό της τουμπουλίνης και συνδέεται κατά προτίμηση στους μιτωτικούς μικροσωληνίσκους επηρεάζοντας τους αξονικούς μικροσωληνίσκους μόνο σε υψηλές συγκεντρώσεις. Η ικανότητα για αναστολή της ελικοποίησης της τουμπουλίνης είναι μικρότερη από αυτή της βινκριστίνης.

Το Navelbine παρεμποδίζει τη μίτωση στη φάση G2-M, προκαλώντας τον θάνατο του κυττάρου στη μετάφαση ή κατά τη διάρκεια της επόμενης μίτωσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Navelbine σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν επιβεβαιωθεί.

Κλινικά δεδομένα από δύο μελέτες μονού βραχίονα Φάσης ΙΙ, στις οποίες χρησιμοποιήθηκε ενδοφλέβια βινορελβίνη σε 33 και 46 παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζοντες συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου ραβδομυοσαρκώματος, άλλων σαρκωμάτων μαλακών μορίων, σαρκώματος Ewing, λιποσαρκώματος, σαρκώματος αρθρικού υμένα, ινοσαρκώματος, καρκίνου κεντρικού νευρικού συστήματος, οστεοσαρκώματος, νευροβλαστώματος σε δόσεις 30 έως 33,75 mg/m² κατά την Ημέρα 1 και Ημέρα 8 κάθε 3 εβδομάδες ή μία φορά εβδομαδιαίως για 6 εβδομάδες κάθε 8 εβδομάδες, δεν έδειξαν σημαντική κλινική δραστικότητα. Το προφίλ τοξικότητας ήταν παρόμοιο με αυτό που αναφέρθηκε σε ενήλικες ασθενείς (παράγραφος 4.2).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της βινορελβίνης αξιολογήθηκαν στο αίμα.

• Aπορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση, η βινορελβίνη απορροφάται ταχέως και η T επιτυγχάνεται max μεταξύ 1,5 και 3 ωρών, με μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα (C ) 130 ng/ml περίπου μετά από δόση 80 max mg/m². Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 40% και η ταυτόχρονη λήψη τροφής δεν μεταβάλλει την έκθεση στη βινορελβίνη.

Η από του στόματος βινορελβίνη 60 και 80 mg/m² καταλήγει σε συγκρίσιμα επίπεδα αίματος με αυτά που προκύπτουν από τα 25 και 30 mg/m² της ενδοφλέβιας μορφής αντίστοιχα.

Τα επίπεδα της βινορελβίνης στο αίμα αυξάνονται αναλογικά με τη δόση έως τα 100 mg/m².

Η ενδοατομική ποικιλότητα των επιπέδων είναι παρόμοια μετά την ενδοφλέβια και την από του στόματος χορήγηση.

• Κατανομή Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι μεγάλος, κατά μέσο όρο 21,2 l/kg (εύρος: 7,5- 39,7 l/kg) υποδεικνύοντας εκτενή κατανομή στους ιστούς.

Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες πλάσματος είναι ασθενής (13,5%), όμως η βινορελβίνη συνδέεται ισχυρά με τα έμμορφα συστατικά και ιδιαίτερα τα αιμοπετάλια (78%).

Υπάρχει σημαντική πρόσληψη της βινορελβίνης στους πνεύμονες, όπως εκτιμήθηκε με χειρουργικές πνευμονικές βιοψίες, οι οποίες έδειξαν συγκέντρωση έως 300 φορές μεγαλύτερη από ότι στον ορό αίματος. Η βινορελβίνη δεν έχει εντοπιστεί στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

• Βιομετασχηματισμός Όλοι οι μεταβολίτες της βινορελβίνης σχηματίζονται από την CYP 3Α4 ισομορφή του κυτοχρώματος Ρ450, εκτός από την 4-O-αποακετυλο-βινορελβίνη η οποία φαίνεται να σχηματίζεται από τις καρβοξυλεστεράσες. Η 4-O-αποακετυλο-βινορελβίνη είναι ο μόνος ενεργός μεταβολίτης και ο κύριος μεταβολίτης που παρατηρείται στο αίμα.

Δεν έχουν βρεθεί θειϊκά ή γλυκουρονικά σύμπολοκα.

• Αποβολή Ο μέσος τερματικός χρόνος ημιζωής της βινορελβίνης είναι 40 ώρες περίπου. Η κάθαρση του αίματος είναι υψηλή, προσεγγίζοντας την ηπατική ροή αίματος και είναι 0,72 l/h/kg (εύρος: 0,32-1,26 l/h/kg).

Η νεφρική αποβολή είναι χαμηλή (<5% της δόσης που χορηγείται) και σχετίζεται κυρίως με την μητρική ουσία (parent compound). Η απέκκριση μέσω των χοληφόρων είναι η κύρια οδός αποβολής της αναλλοίωτης βινορελβίνης, η οποία είναι η κύρια ουσία που ανακτάται και των μεταβολιτών της.

• Ειδικές ομάδες ασθενών Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία:

Δεν έχουν μελετηθεί οι επιδράσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της βινορελβίνης.

Όμως, η μείωση της δόσης σε περίπτωση μειωμένης νεφρικής λειτουργίας δεν ενδείκνυται με τη βινορελβίνη, λόγω της χαμηλής νεφρικής αποβολής.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της από του στόματος χορηγούμενης βινορελβίνης δεν τροποποιήθηκαν μετά τη χορήγηση 60 mg/m2 σε ασθενείς με ήπια ηπατική διαταραχή (χολερυθρίνη < 1,5 x UNL και ALT και/ή AST από 1,5 έως 2,5 x UNL) και 50 mg/m2 σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (χολερυθρίνη από 1,5 έως 3 x UNL ανεξαρτήτως των επιπέδων ALT και AST). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική διαταραχή, επομένως η χρήση του Navelbine δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4).

Ηλικιωμένοι ασθενείς:

Μια μελέτη με από του στόματος χορηγούμενη βινορελβίνη σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 70 ετών) με NSCLC έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της βινορελβίνης δεν επηρεάστηκε από την ηλικία. Ωστόσο, επειδή οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι ευπαθείς, πρέπει να δίνεται προσοχή, όταν αυξάνεται η δόση του Navelbine μαλακό καψάκιο (βλ. παράγραφο 4.2).

• Συσχέτιση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής Αποδείχθηκε μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης στο αίμα και της έλλειψης λευκοκυττάρων ή πολυμορφοπύρηνων (ΡΜΝ).

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η βινορελβίνη προκάλεσε βλάβες των χρωμοσωμάτων, αλλά δεν ήταν μεταλλαξογόνος στη δοκιμασία Ames.

Υποτίθεται ότι η βινορελβίνη μπορεί να έχει μεταλλαξογόνο δράση (επαγωγή ανευπλοειδίας και πολυπλοειδίας) στον άνθρωπο.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα, η βινορελβίνη ήταν θανατηφόρος για το έμβρυο και τερατογόνος.

Δεν παρατηρήθηκε καμία αιμοδυναμική επίδραση σε σκύλους μετά τη χορήγηση της μέγιστης ανεκτής δόσης βινορελβίνης. Παρουσιάστηκαν μόνο μερικές μη σημαντικές διαταραχές της επαναπόλωσης, όπως και με άλλα αλκαλοειδή της vinca που εξετάστηκαν.

Δεν παρουσιάστηκε καμία δράση στο καρδιαγγειακό σύστημα μετά από χορήγηση επανειλημμένων δόσεων βινορελβίνης στα Πρωτεύοντα για 39 εβδομάδες.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο διάλυμα:

- Αιθανόλη άνυδρη

- Κεκαθαρμένο ύδωρ

- Γλυκερόλη

- Μacrogol 400.

Κενό καψάκιο:

- Ζελατίνη

- Γλυκερόλη 85%

- Anidrisorb 85/70 (περιέχει σορβιτόλη (Ε420), 1,4-σορβιτάνη)

- Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)

- Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172) Τριγλυκερίδια μέσης αλύσου

- PHOSAL 53 MCT (περιέχει φωσφατιδυλοχολίνη, γλυκερίδια).

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

Η διάρκεια ζωής του φαρμάκου είναι 36 μήνες.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στους 2°C - 8°C (σε ψυγείο). Φυλάσσετε στον αρχικό περιέκτη.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Peel-push blister από PVC/PVDC/αλουμίνιο Μέγεθος συσκευασίας: 1 καψάκιο

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Οδηγίες για χρήση/χειρισμός Για να ανοίξετε τη συσκευασία:

1. Κόψτε το blister κατά μήκος της μαύρης διακεκομμένης γραμμής

2. Αφαιρέστε το μαλακό πλαστικό περίβλημα

3. Πιέστε να βγει το καψάκιο μέσα από το αλουμινένιο περίβλημα

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

PIERRE FABRE FARMAKA A.E.

Λεωφ. Μεσογείων 350, 153 41 Αγ. Παρασκευή - Αττική ΤΗΛ.: 210 72 34 582 FAX: 210 72 34 589

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

NAVELBINE 20 mg μαλακό καψάκιο: 41579/23-9-2008 NAVELBINE 30 mg μαλακό καψάκιο: 41580/23-9-2008

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 5-8-2003 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 23-9-2008

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ (ΜΕΡΙΚΗΣ) ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ