NAVELBINE

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα

Αλκαλοειδή της vinca και ανάλογα, Κωδικός ATC: L01C A04

Μηχανισμός δράσης

Το Βινορελμπίνη είναι αντινεοπλασματικό φάρμακο που ανήκει στην οικογένεια των αλκαλοειδών της vinca, αλλά, σε αντίθεση με όλα τα άλλα αλκαλοειδή της vinca, το μόριο της καθαρανθίνης της vinorelbine έχει δομικά τροποποιηθεί. Σε μοριακό επίπεδο, δρα στη δυναμική ισορροπία της τουμπουλίνης μέσα στο σύστημα των μικροσωληνίσκων του κυττάρου. Αναστέλλει τον πολυμερισμό της τουμπουλίνης και συνδέεται κατά προτίμηση στους μιτωτικούς μικροσωληνίσκους επηρεάζοντας τους αξονικούς μικροσωληνίσκους μόνο σε υψηλές συγκεντρώσεις. Η ικανότητα για αναστολή της ελικοποίησης της τουμπουλίνης είναι μικρότερη από αυτή της vincristine. Το Βινορελμπίνη παρεμποδίζει τη μίτωση στη φάση G2-M, προκαλώντας τον θάνατο του κυττάρου στη μετάφαση ή κατά τη διάρκεια της επόμενης μίτωσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του vinorelbine σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν επιβεβαιωθεί. Κλινικά δεδομένα από δύο μελέτες Φάσης ΙΙ, στις οποίες χρησιμοποιήθηκε ενδοφλέβιο vinorelbine σε 33 και 46 παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζοντες συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου ραβδομυοσαρκώματος, άλλων σαρκωμάτων μαλακών μορίων, σαρκώματος Ewing, λιποσαρκώματος, σαρκώματος αρθρικού υμένα, ινοσαρκώματος, καρκίνου κεντρικού νευρικού συστήματος, οστεοσαρκώματος, νευροβλαστώματος σε δόσεις 30 έως 33,75 mg/m² κατά την Ημέρα 1 και Ημέρα 8 κάθε 3 εβδομάδες ή μία φορά εβδομαδιαίως για 6 εβδομάδες κάθε 8 εβδομάδες, δεν έδειξαν σημαντική κλινική δραστικότητα. Το προφίλ τοξικότητας ήταν παρόμοιο με αυτό που αναφέρθηκε σε ενήλικες ασθενείς (παράγραφος Δοσολογία).

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του vinorelbine αξιολογήθηκαν στο αίμα.

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση, το vinorelbine απορροφάται ταχέως και η Tmax επιτυγχάνεται μεταξύ 1,5 και 3 ωρών, με μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα (Cmax) 130 ng/ml περίπου μετά από δόση 80 mg/m². Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 40% και η ταυτόχρονη λήψη τροφής δε μεταβάλλει την έκθεση στο vinorelbine. Το από του στόματος vinorelbine 60 και 80 mg/m² καταλήγει σε συγκρίσιμα επίπεδα αίματος με αυτά που προκύπτουν από τα 25 και 30 mg/m² της ενδοφλέβιας μορφής αντίστοιχα. Τα επίπεδα του vinorelbine στο αίμα αυξάνονται αναλογικά με τη δόση έως τα 100 mg/m². Η ενδοατομική ποικιλότητα των επιπέδων είναι παρόμοια μετά την ενδοφλέβια και την από του στόματος χορήγηση.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι μεγάλος, κατά μέσο όρο 21,2 l/kg-1 (εύρος: 7,5-39,7 l/kg-1) υποδεικνύοντας εκτενή κατανομή στους ιστούς. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες πλάσματος είναι ασθενής (13,5%), όμως το vinorelbine συνδέεται ισχυρά με τα έμμορφα συστατικά και ιδιαίτερα τα αιμοπετάλια (78%). Υπάρχει σημαντική πρόσληψη του vinorelbine στους πνεύμονες, όπως εκτιμήθηκε με χειρουργικές πνευμονικές βιοψίες οι οποίες έδειξαν συγκέντρωση έως 300 φορές μεγαλύτερη από ότι στον ορό αίματος. Το vinorelbine δεν έχει εντοπισθεί στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Βιομετατροπή

Όλοι οι μεταβολίτες του vinorelbine σχηματίζονται από την CYP3Α4 ισομορφή του κυτοχρώματος Ρ450, εκτός από το 4-O-deacetylvinorelbine το οποίο φαίνεται να σχηματίζεται από τις καρβοξυλεστεράσες. Το 4-O-deacetylvinorelbine είναι ο μόνος ενεργός μεταβολίτης και ο κύριος μεταβολίτης που παρατηρείται στο αίμα. Δεν έχουν βρεθεί θειϊκά ή γλυκουρονικά σύμπολοκα.

Απομάκρυνση

Ο μέσος τερματικός χρόνος ημιζωής της vinorelbine είναι 40 ώρες περίπου. Η κάθαρση του αίματος είναι υψηλή, προσεγγίζοντας την ηπατική ροή αίματος και είναι 0,72 l/h-1/kg-1 (εύρος: 0,32-1,26 l/h-1/kg-1). Η νεφρική αποβολή είναι χαμηλή (<5% της δόσης που χορηγείται) και σχετίζεται κυρίως με την μητρική ουσία. Η απέκκριση μέσω των χοληφόρων είναι η κύρια οδός αποβολής του αναλλοίωτου vinorelbine, το οποίο είναι η κύρια ουσία που ανακτάται και των μεταβολιτών της.

Ειδικές ομάδες ασθενών

Νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια:

Δεν έχουν μελετηθεί οι επιδράσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του vinorelbine. Όμως, η μείωση της δόσης σε περίπτωση μειωμένης νεφρικής λειτουργίας δεν ενδείκνυται με το vinorelbine λόγω της χαμηλής νεφρικής αποβολής. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του από του στόματος χορηγούμενου vinorelbine δεν τροποποιήθηκαν μετά τη χορήγηση 60 mg/m2 σε 7 ασθενείς με ήπια ηπατική διαταραχή (χολερυθρίνη < 1,5 x UNL και ALT και/ή AST από 1,5 έως 2,5 x UNL) και 50 mg/m2 σε 6 ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (χολερυθρίνη από 1,5 έως 3 x UNL ανεξαρτήτως των επιπέδων ALT και AST). Η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική του vinorelbine δεν μεταβλήθηκαν σε αυτούς τους ασθενείς στις ελεγχόμενες δόσεις. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική διαταραχή επομένως, η χρήση του Βινορελμπίνη δε συνιστάται (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Μια μελέτη με από του στόματος χορηγούμενο vinorelbine σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 70 ετών) με NSCLC έδειξε ότι η φαρμακοκινητική του vinorelbine δεν επηρεάστηκε από την ηλικία. Ωστόσο, επειδή οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι ευπαθείς, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν αυξάνεται η δόση του Βινορελμπίνη μαλακό καψάκιο (βλ. Δοσολογία).

Συσχέτιση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής

Αποδείχθηκε μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης στο αίμα και της έλλειψης λευκοκυττάρων ή πολυμορφοπύρηνων.

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα Αλκαλοειδή της vinca και ανάλογα, Κωδικός ATC: L01C A04 ### Μηχανισμός δράσης Το Βινορελμπίνη είναι αντινεοπλασματικό φάρμακο που ανήκει στην οικογένεια των αλκαλοειδών της vinca, αλλά, σε αντίθεση με όλα τα άλλα αλκαλοειδή της…