NILOTINIB-ANABIOSIS — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει διυδρική υδροχλωρική νιλοτινίμπη που ισοδυναμεί με 150 mg νιλοτινίμπης.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 104 mg λακτόζη.

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει διυδρική υδροχλωρική νιλοτινίμπη που ισοδυναμεί με 200 mg νιλοτινίμπης Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 139 mg λακτόζη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο (καψάκιο).

Λευκή προς υποκίτρινη κόνις σε αδιαφανή σκληρά καψάκια υπρομελλόζης (HPMC) κόκκινου χρώματος, μεγέθους 1 (μήκος περίπου 19.3 χιλιοστά), με μαύρο οριζόντια τυπωμένο στο σώμα τους το «150 mg».

Λευκή προς υποκίτρινη κόνις σε αδιαφανή σκληρά καψάκια υπρομελλόζης (HPMC) ανοιχτού κίτρινου χρώματος, μεγέθους 0 (μήκος περίπου 21.4 χιλιοστά) με μαύρο οριζόντια τυπωμένο στο σώμα τους το «200 mg».

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Nilotinib/Anabiosis ενδείκνυται για τη θεραπεία:

- ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση,

- ενηλίκων ασθενών με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας ΧΜΛ σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία, περιλαμβανομένης της ιματινίμπης. Σε ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία σε βλαστική κρίση δεν είναι διαθέσιμα δεδομένα αποτελεσματικότητας,

- παιδιατρικών ασθενών με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας ΧΜΛ σε χρόνια φάση με αντοχή ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία, περιλαμβανομένης της ιματινίμπης.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει από ιατρό πεπειραμένο στη διάγνωση και αντιμετώπιση ασθενών με ΧΜΛ.

Δοσολογία Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο χρονικό διάστημα παρατηρείται κλινικό όφελος ή μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα.

Εάν παραλειφθεί μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει μια επιπλέον δόση, αλλά να λάβει τη συνήθη συνταγογραφημένη επόμενη δόση.

Δοσολογία ενηλίκων ασθενών με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας ΧΜΛ Η συνιστώμενη δόση είναι:

- 300 mg δις ημερησίως σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση,

- 400 mg δις ημερησίως σε ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση ή επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία.

Δοσολογία παιδιατρικών ασθενών με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας ΧΜΛ Η δοσολογία στους παιδιατρικούς ασθενείς εξατομικεύεται και βασίζεται στην επιφάνεια σώματος (mg/m2). Η συνιστώμενη δόση της νιλοτινίμπης είναι 230 mg/m2 δις ημερησίως, στρογγυλοποιημένη προς την πλησιέστερη δόση 50 mg (έως μία μέγιστη εφάπαξ δόση των 400 mg) (βλ. Πίνακα 1).

Διαφορετικές περιεκτικότητες σκληρών καψακίων Nilotinib/Anabiosis μπορούν να συνδυαστούν για να επιτευχθεί η επιθυμητή δόση.

Δεν υπάρχει εμπειρία με τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών ηλικίας κάτω των δύο ετών. Δεν υπάρχουν δεδομένα για νεοδιαγνωσθέντες παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 10 ετών και υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία στην ιματινίμπη, ηλικίας κάτω των 6 ετών.

Πίνακας 1 Παιδιατρικό δοσολογικό σχήμα νιλοτινίμπης 230 mg/m2 δις ημερησίως

Ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με νιλοτινίμπη ως θεραπεία πρώτης γραμμής και οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση (MR4,5)

Η διακοπή της θεραπείας μπορεί να εξετασθεί σε επιλέξιμους ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+) χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση, οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία με νιλοτινίμπη 300 mg δύο φορές ημερησίως το λιγότερο για 3 χρόνια, εφόσον η βαθιά μοριακή ανταπόκριση έχει διατηρηθεί για έναν τουλάχιστον χρόνο αμέσως πριν τη διακοπή της θεραπείας. Η διακοπή της θεραπείας με νιλοτινίμπη πρέπει να αρχίζει από ιατρό πεπειραμένο στην αντιμετώπιση ασθενών με ΧΜΛ (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Σε επιλέξιμους ασθενείς που διακόπτουν τη θεραπεία με νιλοτινίμπη τα επίπεδα μεταγράφων BCR- ABL και το πλήρες αιμοδιάγραμμα πρέπει να παρακολουθούνται διαφορικά ανά μήνα για ένα χρόνο, μετά ανά 6 εβδομάδες για τον δεύτερο χρόνο και έπειτα κάθε 12 εβδομάδες. Η παρακολούθηση των επιπέδων μεταγραφής των BCR-ABL πρέπει να γίνεται με έναν ποσοτικό διαγνωστικό έλεγχο επικυρωμένο για τη μέτρηση των επιπέδων μοριακής απόκρισης στη διεθνή κλίμακα (International Scale (IS)) με ευαισθησία τουλάχιστον MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).

Σε ασθενείς που απώλεσαν την MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS) αλλά όχι την MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0.1%IS) κατά τη διάρκεια της φάσης χωρίς θεραπεία, τα επίπεδα μεταγραφής BCR-ABL θα πρέπει να παρακολουθούνται ανά δύο εβδομάδες έως ότου τα επίπεδα BCR-ABL επιστρέψουν σε εύρος μεταξύ MR4 και MR4,5. Οι ασθενείς που διατηρούν τα επίπεδα BCR-ABL μεταξύ MΜR και MR4 για 4 διαδοχικές μετρήσεις κατ’ ελάχιστο μπορούν να επιστρέψουν στο αρχικό πρόγραμμα παρακολούθησης.

Ασθενείς που απώλεσαν την MMR πρέπει να ξεκινήσουν ξανά τη θεραπεία εντός 4 εβδομάδων από τη στιγμή που διαπιστώθηκε απώλεια ύφεσης. Η θεραπεία με νιλοτινίμπη πρέπει να ξεκινά ξανά με 300 mg δύο φορές ημερησίως ή με μειωμένη δόση 400 mg άπαξ ημερησίως, αν ο ασθενής είχε μείωση της δόσης πριν τη διακοπή της θεραπείας. Τα επίπεδα μεταγραφής των BCR-ABL των ασθενών που ξεκινούν ξανά τη θεραπεία με νιλοτινίμπη πρέπει να παρακολουθούνται μηνιαία έως ότου η ΜΜR επανεγκατασταθεί και κάθε 12 εβδομάδες έπειτα (βλ. παράγραφο 4.4).

Ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση, οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση (MR4,5) υπό νιλοτινίμπη μετά από προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπη Η διακοπή της θεραπείας μπορεί να εξετασθεί σε επιλέξιμους ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+) χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση, οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία με νιλοτινίμπη το λιγότερο για 3 χρόνια, εάν η βαθιά μοριακή ανταπόκριση έχει διατηρηθεί για έναν τουλάχιστον χρόνο αμέσως πριν τη διακοπή της θεραπείας. Η διακοπή της θεραπείας με νιλοτινίμπη πρέπει να αρχίζει από ιατρό πεπειραμένο στην αντιμετώπιση ασθενών με ΧΜΛ (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Στους επιλέξιμους ασθενείς που διακόπτουν τη θεραπεία με νιλοτινίμπη τα επίπεδα μεταγραφής BCR-ABL και το πλήρες αιμοδιάγραμμα πρέπει να παρακολουθούνται διαφορικά ανά μήνα για ένα χρόνο, μετά ανά 6 εβδομάδες για τον δεύτερο χρόνο και έπειτα κάθε 12 εβδομάδες. Η παρακολούθηση των επιπέδων μεταγραφής των BCR-ABL πρέπει να γίνεται με έναν ποσοτικό διαγνωστικό έλεγχο επικυρωμένο για τη μέτρηση των επιπέδων μοριακής απόκρισης στη διεθνή κλίμακα (International Scale (IS)) με ευαισθησία τουλάχιστον MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).

Ασθενείς με επιβεβαιωμένη απώλεια της MR4 (MR4= BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS) κατά τη διάρκεια της φάσης χωρίς θεραπεία (δύο διαδοχικές μετρήσεις με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων που δείχνουν απώλεια της MR4) ή απώλεια της μείζονος μοριακής ανταπόκρισης (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0.1%IS) πρέπει να ξεκινήσουν ξανά τη θεραπεία εντός 4 εβδομάδων από τη στιγμή που διαπιστώθηκε απώλεια ύφεσης. Η θεραπεία με νιλοτινίμπη πρέπει να ξεκινά ξανά είτε με 300 mg ή με 400 mg δύο φορές ημερησίως Τα επίπεδα μεταγραφής των BCR-ABL των ασθενών που ξεκινούν ξανά τη θεραπεία με νιλοτινίμπη πρέπει να παρακολουθούνται μηνιαία έως ότου τα προηγούμενα επίπεδα μείζονος μοριακής ανταπόκρισης ή ΜR4 επανεγκατασταθούν και κάθε 12 εβδομάδες έπειτα (βλ. παράγραφο 4.4)

Προσαρμογές ή τροποποιήσεις της δόσης Μπορεί να χρειαστεί να διακοπεί προσωρινά η λήψη της νιλοτινίμπης ή/και να μειωθεί η δόση εξαιτίας αιματολογικών τοξικοτήτων (ουδετεροπενία, θρομβοπενία) που δεν σχετίζονται με την υποκείμενη λευχαιμία (βλ. Πίνακα 2).

Πίνακας 2 Προσαρμογές της δόσης για ουδετεροπενία και θρομβοπενία

*ANC = απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων Εάν αναπτυχθεί κλινικά σημαντική μέτρια ή σοβαρή μη αιματολογική τοξικότητα, η χορήγηση πρέπει

να διακοπεί και οι ασθενείς να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται ανάλογα. Εάν η προηγούμενη δόση ήταν 300 mg δις ημερησίως σε νεοδιαγνωσθέντες ενήλικες ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση ή 400 mg δις ημερησίως σε ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση ή επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία στην ιματινίμπη ή 230 mg/m2 δις ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς, η χορήγηση μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου στα 400 mg άπαξ ημερησίως σε ενήλικες ασθενείς και στα 230 mg/m2 άπαξ ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς μόλις η τοξικότητα υποχωρήσει. Εάν ενδείκνυται κλινικά, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο εκ νέου κλιμάκωσης της δόσης στη δόση έναρξης 300 mg δις ημερησίως σε ενήλικες νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση ή στα 400 mg δις ημερησίως σε ενήλικες ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση ή επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία στην ιματινίμπη ή στα 230 mg/m2 δις ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Αυξημένη λιπάση ορού: Για αυξήσεις Βαθμού 3-4 της λιπάσης ορού, οι δόσεις σε ενήλικες ασθενείς πρέπει να μειώνονται στα 400 mg άπαξ ημερησίως ή η αγωγή να διακόπτεται. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται έως ότου το περιστατικό επιστρέψει σε Βαθμού 1.

Έπειτα, αν η προηγούμενη δόση ήταν 230 mg/m2 δις ημερησίως, η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου στα 230 mg/m2 άπαξ ημερησίως. Αν η προηγούμενη δόση ήταν 230 mg/m2 άπαξ ημερησίως, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται. Τα επίπεδα της λιπάσης ορού πρέπει να ελέγχονται σε μηνιαία βάση ή όταν ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Αυξημένη χολερυθρίνη και ηπατικές τρανσαμινάσες: Για αυξήσεις Βαθμού 3-4 της χολερυθρίνης και της ηπατικής τρανσαμινάσης σε ενήλικες ασθενείς, οι δόσεις πρέπει να μειώνονται στα 400 mg άπαξ ημερησίως ή η αγωγή να διακόπτεται. Για αυξήσεις χολερυθρίνης Βαθμού 2 ή αυξήσεις τρανσαμινάσης Βαθμού 3 σε παιδιατρικούς ασθενείς, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται έως ότου το περιστατικό επιστρέψει σε Βαθμού 1. Έπειτα, αν η προηγούμενη δόση ήταν 230 mg/m2 δις ημερησίως, η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου στα 230 mg/m2 άπαξ ημερησίως. Αν η προηγούμενη δόση ήταν 230 mg/m2 άπαξ ημερησίως και η ανάκαμψη σε Βαθμό 1 πάρει περισσότερο από 28 ημέρες, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται. Τα επίπεδα της χολερυθρίνης και των ηπατικών τρανσαμινασών πρέπει να ελέγχονται σε μηνιαία βάση ή όταν ενδείκνυται κλινικά.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Το 12% περίπου των ασθενών που έλαβαν μέρος στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ σε χρόνια φάση και το 30% περίπου των ασθενών που έλαβαν μέρος στη μελέτη Φάσης ΙΙ σε ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία στην ιματινίμπη ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ηλικίας ≥65 ετών και ενηλίκων ηλικίας 18 έως 65 ετών.

Nεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Καθώς η νιλοτινίμπη και οι μεταβολίτες της δεν απεκκρίνονται από τους νεφρούς, δεν αναμένεται μείωση της ολικής κάθαρσης από τον οργανισμό σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Hπατική δυσλειτουργία Η ηπατική δυσλειτουργία έχει μικρή επίδραση στη φαρμακοκινητική της νιλοτινίμπης. Η προσαρμογή της δόσης δεν θεωρείται απαραίτητη στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Εντούτοις, η θεραπεία των ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4).

Kαρδιακές διαταραχές Σε κλινικές μελέτες, αποκλείστηκαν οι ασθενείς με μη ελεγχόμενη ή σοβαρή καρδιακή νόσο (π.χ.

πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ασταθή στηθάγχη ή κλινικά σημαντική βραδυκαρδία). Θα πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς με σχετικές καρδιακές διαταραχές (βλ. παράγραφο 4.4).

Αυξήσεις στα ολικά επίπεδα χοληστερόλης του ορού έχουν αναφερθεί με τη θεραπεία με νιλοτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.4). Τα λιπιδαιμικά προφίλ θα πρέπει να καθορίζονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με νιλοτινίμπη, να αξιολογούνται κατά τον 3ο και 6ο μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας και τουλάχιστον ετησίως κατά τη διάρκεια της χρόνιας θεραπείας.

Αυξήσεις στα επίπεδα γλυκόζης του ορού έχουν αναφερθεί με τη θεραπεία με νιλοτινίμπη (βλ.

παράγραφο 4.4). Τα επίπεδα γλυκόζης θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με νιλοτινίμπη και να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της νιλοτινίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση ηλικίας από 2 έως κάτω των 18 ετών έχει τεκμηριωθεί (βλ. παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2). Δεν υπάρχει εμπειρία με παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών ή σε παιδιατρικούς ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση. Δεν υπάρχουν δεδομένα για νεοδιαγνωσθέντες παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 10 ετών και υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για παιδιατρικούς ασθενείς με αντοχή ή δυσανεξία στην ιματινίμπη ηλικίας κάτω των 6 ετών.

Τρόπος χορήγησης Το Nilotinib/Anabiosis θα πρέπει να λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα με μεσοδιάστημα περίπου 12 ωρών και δεν πρέπει να λαμβάνεται με φαγητό. Τα σκληρά καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Δεν πρέπει να καταναλώνεται τροφή για 2 ώρες πριν τη λήψη της δόσης και δεν πρέπει να καταναλώνεται τροφή για μια ώρα τουλάχιστον μετά τη λήψη της δόσης.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μυελοκαταστολή Η θεραπεία με νιλοτινίμπη συνδέεται με θρομβοπενία, ουδετεροπενία και αναιμία (βαθμού 3 και 4 σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο των ΗΠΑ). Η εμφάνιση των παραπάνω είναι συχνότερη σε ασθενείς με ΧΜΛ με αντοχή ή δυσανεξία στην ιματινίμπη, ιδιαίτερα σε ασθενείς με ΧΜΛ σε επιταχυνόμενη φάση. Πλήρεις αιματολογικοί έλεγχοι πρέπει να πραγματοποιούνται κάθε δύο εβδομάδες για τους πρώτους 2 μήνες και κατόπιν σε μηνιαία βάση ή όπως ενδείκνυται κλινικά. Η μυελοκαταστολή ήταν γενικά αναστρέψιμη και αντιμετωπίστηκε συνήθως με προσωρινή διακοπή της νιλοτινίμπης ή μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Επιμήκυνση του διαστήματος QT Η νιλοτινίμπη έχει αποδειχτεί ότι παρατείνει την καρδιακή κοιλιακή επαναπόλωση, όπως μετράται από το διάστημα QT στο ΗΚΓ επιφανείας, με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς.

Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ σε χρόνια φάση, οι οποίοι ελάμβαναν 300 mg νιλοτινίμπη δις ημερησίως, η μέση χρονική μεταβολή από την αρχική τιμή του διαστήματος

QTcF σε σταθερή κατάσταση ήταν 6 msec. Κανένας ασθενής δεν είχε QTc>480 msec. Δεν παρατηρήθηκαν επεισόδια κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes).

Στη μελέτη φάσης ΙΙ σε ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια και επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία στην ιματινίμπη που ελάμβαναν 400 mg νιλοτινίμπη δις ημερησίως, η μέση χρονική μεταβολή από την αρχική τιμή του διαστήματος QTcF σε σταθερή κατάσταση ήταν 5 και 8 msec, αντίστοιχα.

Παρατηρήθηκε QTcF >500 msec σε ποσοστό <1% των συγκεκριμένων ασθενών. Σε κλινικές μελέτες δεν παρατηρήθηκαν επεισόδια κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes).

Σε μια μελέτη με υγιείς εθελοντές με εκθέσεις παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται σε ασθενείς, η μέση χρονική μεταβολή του QTcF από την αρχική τιμή, με αφαίρεση της επίδρασης του εικονικού φαρμάκου, ήταν 7 msec (CI ± 4 msec). Κανένας συμμετέχων δεν είχε QTcF >450 msec. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές αρρυθμίες κατά τη διάρκεια διεξαγωγής της δοκιμής. Συγκεκριμένα, δεν παρατηρήθηκε κανένα επεισόδιο κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (παροδική ή συνεχιζόμενη).

Σημαντική επιμήκυνση του διαστήματος QT μπορεί να εμφανιστεί όταν η νιλοτινίμπη λαμβάνεται με μη κατάλληλο τρόπο μαζί με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4 ή/και φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μπορούν να επιμηκύνουν το διάστημα QT ή/και με φαγητό (βλ. παράγραφο 4.5). Η παρουσία υποκαλιαιμίας και υπομαγνησιαιμίας μπορεί να εντείνει περαιτέρω αυτή την επίδραση. Η επιμήκυνση του διαστήματος QT μπορεί να εκθέσει τους ασθενείς στον κίνδυνο θανατηφόρας κατάληξης.

Η νιλοτινίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ή διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο να αναπτύξουν επιμήκυνση του QTc, όπως είναι αυτοί:

- με συγγενές σύνδρομο μακρού QT

- με μη ελεγχόμενη ή σοβαρή καρδιακή νόσο, συμπεριλαμβανομένων του πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου, της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, της ασταθούς στηθάγχης ή της κλινικά σημαντικής βραδυκαρδίας

- που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα ή άλλες ουσίες που προκαλούν επιμήκυνση του διαστήματος QT.

Συνιστάται στενή παρακολούθηση για τυχόν επίδραση στο διάστημα QTc, καθώς και η διενέργεια αρχικού ΗΚΓ πριν από την έναρξη της θεραπείας με νιλοτινίμπη και όπως ενδείκνυται κλινικά. Η υποκαλιαιμία ή η υπομαγνησιαιμία πρέπει να διορθώνονται πριν από τη χορήγηση της νιλοτινίμπης και να παρακολουθούνται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Αιφνίδιος θάνατος Έχουν παρατηρηθεί όχι συχνές περιπτώσεις (0,1 έως 1%) αιφνίδιου θανάτου σε ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση ή επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία στην ιματινίμπη, με παλαιότερο ιατρικό ιστορικό καρδιακής ασθένειας ή με σημαντικούς καρδιακούς παράγοντες κινδύνου. Συχνή ήταν, επίσης, η παρουσία νοσηρότητας σε συνδυασμό με την υποκείμενη κακοήθεια, καθώς ήταν συνεπακόλουθο των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων. Ανωμαλίες κοιλιακής επαναπόλωσης μπορεί να ήταν ενισχυτικοί παράγοντες. Δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις αιφνίδιου θανάτου στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση.

Κατακράτηση υγρών και οίδημα Σοβαρές μορφές κατακράτησης υγρών σχετιζόμενης με το φάρμακο, όπως υπεζωκοτική συλλογή, πνευμονικό οίδημα και περικαρδιακή συλλογή, παρατηρήθηκαν όχι συχνά (0,1 έως 1%) σε μία μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΧΜΛ. Παρόμοια περιστατικά παρατηρήθηκαν σε αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Μη αναμενόμενη, ταχεία αύξηση του βάρους θα πρέπει να διερευνάται προσεκτικά. Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με νιλοτινίμπη εμφανισθούν σημεία σοβαρής κατακράτησης υγρών, η αιτιολογία θα πρέπει να αξιολογείται και οι ασθενείς να

λάβουν την κατάλληλη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.2 για οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό μη αιματολογικών τοξικοτήτων).

Καρδιαγγειακά συμβάματα Καρδιαγγειακά συμβάματα αναφέρθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΧΜΛ και παρατηρήθηκαν σε αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Σε αυτή την κλινική μελέτη με ένα διάμεσο χρόνο υπό θεραπεία 60,5 μήνες, τα καρδιαγγειακά συμβάματα Βαθμού 3-4 περιλάμβαναν περιφερική αρτηριακή αποφρακτική νόσο, (1,4% και 1,1% στα 300 mg και 400 mg νιλοτινίμπη δύο φορές την ημέρα, αντίστοιχα), ισχαιμική καρδιακή νόσο (2,2% και 6,1% στα 300 mg και 400 mg νιλοτινίμπη δύο φορές την ημέρα, αντίστοιχα) και ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά συμβάματα (1,1% και 2,2% στα 300 mg και 400 mg νιλοτινίμπη δύο φορές την ημέρα, αντίστοιχα). Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνετε η συμβουλή να ζητήσουν άμεση ιατρική φροντίδα αν παρουσιάσουν οξέα σημεία ή συμπτώματα καρδιαγγειακού συμβάματος. Η καρδιαγγειακή κατάσταση του ασθενούς θα πρέπει να αξιολογείται και οι καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται ενεργά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με νιλοτινίμπη, σύμφωνα με τις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες. Θα πρέπει να συνταγογραφείται η κατάλληλη θεραπεία για την αντιμετώπιση των καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.2 για οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό μη αιματολογικών τοξικοτήτων).

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς που είναι χρόνιοι φορείς αυτού του ιού έχει εμφανιστεί μετά τη χορήγηση αναστολέων της τυροσινικής κινάσης (TKI) BCR-ABL. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση.

Οι ασθενείς πρέπει να εξεταστούν για λοίμωξη από τον ιό HBV πριν από την έναρξη της θεραπείας με νιλοτινίμπη. Πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς που αντιδρούν θετικά στην ορολογική ανίχνευση της ηπατίτιδας Β (συμπεριλαμβανομένων εκείνων με ενεργό νόσο) και σε ασθενείς θετικούς στη λοίμωξη από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή ειδικών στην ηπατική νόσο και τη θεραπεία της ηπατίτιδας Β. Οι φορείς του HBV οι οποίοι χρήζουν θεραπείας με νιλοτινίμπη πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τη λήξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

Ειδική παρακολούθηση ενηλίκων ασθενών με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση, οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση Επιλεξιμότητα για διακοπή της θεραπείας Επιλέξιμοι ασθενείς οι οποίοι εκφράζουν επιβεβαιωμένα τα τυπικά μετάγραφα BCR-ABL e13a2/b2a2 ή e14a2/b3a2 μπορεί να ληφθούν υπόψη για διακοπή θεραπείας. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν τυπικά μετάγραφα BCR-ABL που να επιτρέπουν ποσοτικοποίηση των BCR-ABL, αξιολόγηση του βάθους της μοριακής ανταπόκρισης και καθορισμό πιθανής απώλειας της μοριακής ύφεσης μετά τη διακοπή της θεραπείας με νιλοτινίμπη.

Παρακολούθηση των ασθενών που έχουν διακόψει τη θεραπεία Συχνή παρακολούθηση των επιπέδων των μεταγράφων BCR-ABL σε ασθενείς επιλέξιμους για διακοπή θεραπείας πρέπει να διενεργείται με έναν ποσοτικό διαγνωστικό έλεγχο επικυρωμένο για τη μέτρηση των επιπέδων μοριακής ανταπόκρισης με ευαισθησία τουλάχιστον MR4,5 (BCR- ABL/ABL≤0,0032% IS). Τα επίπεδα των μεταγράφων BCR-ABL πρέπει να αξιολογούνται πριν από και κατά τη διάρκεια της διακοπής της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

Η απώλεια της μείζονος μοριακής ανταπόκρισης (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) σε ασθενείς με ΧΜΛ που έλαβαν νιλοτινίμπη ως πρώτη ή δεύτερη γραμμή θεραπείας ή επιβεβαιωμένη απώλεια MR4 (δύο διαδοχικές μετρήσεις με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων που δείχνουν απώλεια MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS)) σε ασθενείς με ΧΜΛ που έλαβαν νιλοτινίμπη ως δεύτερη γραμμή θεραπείας θα πυροδοτήσει την επανέναρξη της θεραπείας εντός 4 εβδομάδων από τη στιγμή που διαπιστώθηκε απώλεια ύφεσης. Μοριακή υποτροπή μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια της φάσης χωρίς θεραπεία και τα δεδομένα μακροχρόνιας έκβασης δεν είναι ακόμη διαθέσιμα. Επομένως, είναι κρίσιμο να παρακολουθούνται συχνά τα επίπεδα μεταγραφής BCR-ABL και το πλήρες διαφορικό αιμοδιάγραμμα προκειμένου να ανιχνευθεί πιθανή απώλεια ύφεσης (βλ. παράγραφο 4.2). Για τους ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν MMR μετά από τρεις μήνες επανέναρξης της θεραπείας θα πρέπει να πραγματοποιείται δοκιμασία μετάλλαξης τομέα κινάσης BCR-ABL.

Εργαστηριακές εξετάσεις και παρακολούθηση Λιπίδια αίματος Σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΧΜΛ, στο 1,1% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 400 mg νιλοτινίμπης δύο φορές την ημέρα παρουσιάστηκε αύξηση στην ολική χοληστερόλη Βαθμού 3-4. Εντούτοις, δεν παρουσιάσθηκαν αυξήσεις Βαθμού 3-4 στην ομάδα ημερήσιας δόσης 300 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται τα λιπιδαιμικά προφίλ να καθορίζονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με νιλοτινίμπη, να αξιολογούνται κατά τον 3ο και 6ο μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας και τουλάχιστον ετησίως κατά τη διάρκεια της χρόνιας θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2). Αν απαιτείται η χορήγηση ενός αναστολέα της αναγωγάσης του 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρικού συνενζύμου Α (HMG CoA) (ενός παράγοντα που ελαττώνει τα λιπίδια), παρακαλούμε ανατρέξτε στην παράγραφο 4.5 πριν την έναρξη της θεραπείας, καθώς ορισμένοι αναστολείς της αναγωγάσης του του 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρικού συνενζύμου Α (HMG CoA) μεταβολίζονται επίσης μέσω της οδού CYP3A4.

Γλυκόζη αίματος Σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΧΜΛ, το 6,9% και 7,2% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 400 mg νιλοτινίμπης και 300 mg νιλοτινίμπης δύο φορές την ημέρα, αντίστοιχα, έδειξαν μια αύξηση στη γλυκόζη αίματος Βαθμού 3-4. Συνιστάται να αξιολογούνται τα επίπεδα γλυκόζης αίματος πριν την έναρξη της θεραπείας με νιλοτινίμπη και να παρακολουθούνται κατά τη διάρκειά της, όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.2). Αν τα αποτελέσματα των ελέγχων δικαιολογούν θεραπεία, οι ιατροί θα πρέπει να ακολουθούν τις τοπικές καθιερωμένες πρακτικές και τις κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η χορήγηση νιλοτινίμπης με παράγοντες που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (περιλαμβανομένων μεταξύ άλλων της κετοκοναζόλης, της ιτρακοναζόλης, της βορικοναζόλης, της κλαριθρομυκίνης, της τελιθρομυκίνης, της ριτοναβίρης) πρέπει να αποφεύγεται. Εάν απαιτείται θεραπεία με κάποιον από αυτούς τους παράγοντες, συνιστάται, εάν είναι δυνατό, να διακόπτεται η θεραπεία με νιλοτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.5). Εάν δεν είναι δυνατή η προσωρινή διακοπή της θεραπείας, ενδείκνυται η στενή παρακολούθηση του ατόμου για τυχόν επιμήκυνση του διαστήματος QT (βλ. παραγράφους 4.2, 4.5 και 5.2).

Η ταυτόχρονη χρήση νιλοτινίμπης με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και υπερικόν το διάτρητον (βαλσαμόχορτο)) είναι πιθανό να ελαττώσουν την έκθεση στη νιλοτινίμπη σε κλινικά σχετικό βαθμό.

Συνεπώς, σε ασθενείς που λαμβάνουν νιλοτινίμπη πρέπει να επιλέγεται η συγχορήγηση εναλλακτικών θεραπευτικών παραγόντων με μικρότερο δυναμικό επαγωγής του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Επίδραση της τροφής Η βιοδιαθεσιμότητα της νιλοτινίμπης αυξάνεται με την κατανάλωση τροφής. Το Nilotinib/Anabiosis

δεν πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5) και πρέπει να λαμβάνεται 2 ώρες μετά από το γεύμα. Δεν πρέπει να καταναλώνεται καμία τροφή για τουλάχιστον μία ώρα μετά τη λήψη της δόσης. Πρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση χυμού γκρέιπ φρουτ ή άλλων τροφών που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν το CYP3A4.

Ηπατική δυσλειτουργία Η ηπατική δυσλειτουργία έχει μέτρια επίδραση στη φαρμακοκινητική της νιλοτινίμπης. Η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 200 mg νιλοτινίμπη είχε ως αποτέλεσμα αυξήσεις της AUC κατά 35%, 35% και 19% σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, αντίστοιχα, σε σύγκριση με μια ομάδα ελέγχου ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η προβλεπόμενη C σταθερής max κατάστασης της νιλοτινίμπης έδειξε μια αύξηση κατά 29%, 18% και 22%, αντίστοιχα. Οι ασθενείς με τιμές τρανσαμινάσης της αλανίνης (ALT) ή/και ασπαρτικής τρανσαμινάσης (AST) >2,5 (ή >5, εάν σχετίζονται με νόσο) φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους ή/και τιμές ολικής χολερυθρίνης >1,5 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους αποκλείστηκαν από κλινικές μελέτες. Ο μεταβολισμός της νιλοτινίμπης είναι κυρίως ηπατικός. Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μπορεί, συνεπώς, να παρουσιάζουν αυξημένη έκθεση στη νιλοτινίμπη και η θεραπεία των συγκεκριμένων ασθενών πρέπει να γίνεται με ιδιαίτερη προσοχή (βλ. παράγραφο 4.2).

Λιπάση ορού Έχει παρατηρηθεί αύξηση της λιπάσης ορού. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό παγκρεατίτιδας. Σε περίπτωση που οι αυξήσεις της λιπάσης συνοδεύονται από κοιλιακά συμπτώματα, η θεραπεία με νιλοτινίμπη πρέπει να διακόπτεται και να λαμβάνονται υπόψη τα κατάλληλα διαγνωστικά μέτρα για να αποκλειστεί η παγκρεατίτιδα.

Ολική γαστρεκτομή Η βιοδιαθεσιμότητα της νιλοτινίμπης μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς με ολική γαστρεκτομή (βλ.

παράγραφο 5.2). Θα πρέπει να εξετάζεται η συχνότερη παρακολούθηση αυτών των ασθενών.

Σύνδρομο λύσης όγκου Λόγω της πιθανής επανεμφάνισης του συνδρόμου λύσης όγκου, συνιστάται η αποκατάσταση της κλινικά σημαντικής αφυδάτωσης και η θεραπεία των υψηλών επιπέδων ουρικού οξέος πριν την έναρξη της θεραπείας με νιλοτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8).

Έχουν παρατηρηθεί εργαστηριακές ανωμαλίες από ήπιες έως μέτριες παροδικές αυξήσεις αμινοτρανσφερασών και ολικής χολερυθρίνης σε παιδιά σε υψηλότερη συχνότητα από ότι σε ενήλικες, καταδεικνύοντας υψηλότερο κίνδυνο ηπατοτοξικότητας στον παιδιατρικό πληθυσμό (βλ.

παράγραφο 4.8). Η ηπατική λειτουργία (επίπεδα χολερυθρίνης και ηπατικών τρανσαμινασών) θα πρέπει να παρακολουθείται μηνιαία ή όπως ενδείκνυται κλινικά. Οι αυξήσεις της χολερυθρίνης και των ηπατικών τρανσαμινασών θα πρέπει να αντιμετωπιστούν προσωρινά μειώνοντας τη δόση ή/και διακόπτοντας τη χορήγηση της νιλοτινίμπης (βλ. παράγραφο 4.2). Σε μία μελέτη σε παιδιατρικό πληθυσμό με ΧΜΛ, έχει τεκμηριωθεί επιβράδυνση της ανάπτυξης σε ασθενείς που έλαβαν νιλοτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Απαιτείται στενή παρακολούθηση της ανάπτυξης σε παιδιατρικούς ασθενείς υπό θεραπεία με νιλοτινίμπη.

Λακτόζη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Νάτριο Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η νιλοτινίμπη μπορεί να χορηγηθεί σε συνδυασμό με αιμοποιητικούς αυξητικούς παράγοντες, όπως η ερυθροποιητίνη ή ο παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF), αν υπάρχει κλινική ένδειξη. Μπορεί να χορηγηθεί με υδροξυουρία ή αναγρελίδη, αν υπάρχει κλινική ένδειξη.

Η νιλοτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ με το CYP3A4 να αναμένεται να είναι ο κύριος συντελεστής στον οξειδωτικό μεταβολισμό. Η νιλοτινίμπη είναι, επίσης, υπόστρωμα της γλυκοπρωτεΐνης Ρ (P-gp), η οποία είναι αντλία εκροής πολλών φαρμάκων. Συνεπώς, η απορρόφηση και η επακόλουθη απέκκριση της συστηματικά απορροφημένης νιλοτινίμπης μπορεί να επηρεαστεί από ουσίες που επηρεάζουν το CYP3A4 και/ή την P-gp.

Ουσίες που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της νιλοτινίμπης στον ορό Η ταυτόχρονη χορήγηση νιλοτινίμπης με ιματινίμπη (ένα υπόστρωμα και μεσολαβητή της P-gp και του CYP3A4) είχε ένα ελαφρά ανασταλτικό αποτέλεσμα στο CYP3A4 και/ή την P-gp. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της ιματινίμπης αυξήθηκε κατά 18% ως 39% και η AUC της νιλοτινίμπης αυξήθηκε κατά 18% ως 40%. Οι μεταβολές αυτές δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντικές.

Η έκθεση στη νιλοτινίμπη σε υγιείς εθελοντές τριπλασιάστηκε όταν συγχορηγήθηκε με τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 κετοκοναζόλη. Συνεπώς, η παράλληλη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4, περιλαμβανομένης της κετοκοναζόλης, ιτρακοναζόλης, βορικοναζόλης, ριτοναβίρης, κλαριθρομυκίνης και τελιθρομυκίνης, πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4). Αυξημένη έκθεση στη νιλοτινίμπη μπορεί, επίσης, να αναμένεται με τη λήψη μέτριων αναστολέων του CYP3A4. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συγχορήγησης εναλλακτικών φαρμακευτικών προϊόντων που δεν αναστέλλουν ή αναστέλλουν ελάχιστα το CYP3A4.

Ουσίες που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της νιλοτινίμπης στον ορό Η ριφαμπικίνη, ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4, μειώνει τη μέγιστη συγκέντρωση (C ) της max νιλοτινίμπης στο πλάσμα κατά 64% και ελαττώνει την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της νιλοτινίμπης κατά 80%. Η ριφαμπικίνη και η νιλοτινίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα.

Η συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που επάγουν το CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και υπερικόν το διάτρητον (βαλσαμόχορτο)) είναι, επίσης, πιθανό να ελαττώσει την έκθεση στη νιλοτινίμπη σε κλινικά σχετικό βαθμό. Σε ασθενείς για τους οποίους ενδείκνυται η χορήγηση επαγωγέων του CYP3A4, θα πρέπει να επιλέγεται η χορήγηση εναλλακτικών παραγόντων με μικρότερη ικανότητα επαγωγής του ενζύμου.

Η διαλυτότητα της νιλοτινίμπης εξαρτάται από το pH, με μικρότερη διαλυτότητα σε υψηλότερο pH.

Σε υγιή άτομα που ελάμβαναν εσομεπραζόλη 40 mg μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες το γαστρικό pH ήταν σημαντικά αυξημένο, αλλά η απορρόφηση της νιλοτινίμπης ήταν μέτρια μόνο μειωμένη (27% μείωση στη C και 34% μείωση στο AUC ). Η νιλοτινίμπη μπορεί να χρησιμοποιείται max 0-∞ ταυτόχρονα με εσομεπραζόλη ή άλλους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων όπως χρειάζεται.

Σε μία μελέτη σε υγιή άτομα, όταν μία εφάπαξ δόση 400 mg νιλοτινίμπης χορηγήθηκε 10 ώρες μετά και 2 ώρες πριν από φαμοτιδίνη δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική της νιλοτινίμπης. Συνεπώς, όταν είναι αναγκαία η ταυτόχρονη χορήγηση ενός Η2 αποκλειστή, αυτός μπορεί να χορηγείται περίπου 10 ώρες πριν και περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση της νιλοτινίμπης.

Στη ίδια μελέτη που περιγράφεται παραπάνω, η χορήγηση ενός αντιόξινου (υδροξείδιο αργιλίου/υδροξείδιο μαγνησίου/σιμεθικόνη) 2 ώρες πριν ή μετά από μια εφάπαξ δόση 400 mg νιλοτινίμπης δεν τροποποίησε τη φαρμακοκινητική της νιλοτινίμπης. Συνεπώς, αν είναι αναγκαίο, ένα αντιόξινο μπορεί να χορηγηθεί περίπου 2 ώρες πριν ή περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση νιλοτνίμπης.

Ουσίες των οποίων η συστηματική συγκέντρωση μπορεί να μεταβληθεί από τη νιλοτινίμπη In vitro, η νιλοτινίμπη είναι ένας σχετικά ισχυρός αναστολέας των CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 και UGT1A1, με την τιμή της σταθεράς αναστολής Ki να είναι χαμηλότερη για το CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

Μια μελέτη εφάπαξ δόσης αλληλεπίδρασης φαρμάκων σε υγιείς εθελοντές με 25 mg βαρφαρίνης, η οποία είναι ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP2C9, και 800 mg νιλοτινίμπη δεν κατέληξε σε αλλαγές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της βαρφαρίνης ή τη φαρμακοδυναμική της βαρφαρίνης, μετρούμενης ως χρόνος προθρομβίνης (PT) και διεθνές κανονικοποιημένο πηλίκο (INR).

Δεν υπάρχουν δεδομένα σταθερής κατάστασης. Η μελέτη αυτή υποδεικνύει ότι κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση φαρμάκων μεταξύ νιλοτινίμπης και βαρφαρίνης είναι λιγότερο πιθανή σε δόση βαρφαρίνης ως 25 mg. Εξαιτίας της έλλειψης δεδομένων για τη σταθερή κατάσταση συνιστάται ο έλεγχος των φαρμακοδυναμικών δεικτών της βαρφαρίνης (INR ή PT) μετά την έναρξη της θεραπείας με νιλοτινίμπη (τουλάχιστον κατά τις πρώτες 2 εβδομάδες).

Σε ασθενείς με ΧΜΛ η χορήγηση νιλοτινίμπης 400 mg δύο φορές την ημέρα για 12 ημέρες αύξησε τη συστηματική έκθεση (AUC και C ) της από του στόματος μιδαζολάμης (ενός υποστρώματος max του CYP3A4) κατά 2,6 φορές και 2,0 φορές, αντίστοιχα. Η νιλοτινίμπη είναι μέτριας ισχύος αναστολέας του CYP3A4. Ως αποτέλεσμα, η συστηματική έκθεση σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A4 (π.χ. ορισμένοι αναστολείς της αναγωγάσης του 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρικού συνενζύμου Α (HMG CoA)) μπορεί να αυξηθεί όταν συγχορηγούνται με νιλοτινίμπη. Η κατάλληλη παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη για φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη (περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται στα αλφεντανίλη, κυκλοσπορίνη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, φεντανύλη, σιρόλιμους και τακρόλιμους) όταν συγχορηγούνται με νιλοτινίμπη.

Ο συνδυασμός νιλοτινίμπης με τις στατίνες που αποβάλλονται κυρίως από το CYP3A4, μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα για μυοπάθεια που προκαλείται από στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης.

Αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες ουσίες που μπορεί να επιμηκύνουν το διάστημα QT Η νιλοτινίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ή μπορεί να αναπτύξουν επιμήκυνση του διαστήματος QT, περιλαμβανομένων των ασθενών που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως αμιοδαρόνη, δισοπυραμίδη, προκαϊναμίδη, κινιδίνη και σοταλόλη ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να οδηγήσουν σε επιμήκυνση του QT, όπως χλωροκίνη, αλοφαντρίνη, κλαριθρομυκίνη, αλοπεριδόλη, μεθαδόνη και μοξιφλοξασίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Αλληλεπιδράσεις με τροφή Η απορρόφηση και η βιοδιαθεσιμότητα της νιλοτινίμπης αυξάνονται εάν λαμβάνεται με τροφή, οδηγώντας σε υψηλότερες συγκεντρώσεις στον ορό (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2). Πρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση χυμού γκρέιπ φρουτ ή άλλων τροφών που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν

το CYP3A4.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αντισύληψη υψηλής αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με νιλοτινίμπη και ως δύο εβδομάδες μετά τη λήξη της θεραπείας.

Κύηση Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση νιλοτινίμπης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η νιλοτινίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με νιλοτινίμπη. Εάν χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται για τον ενδεχόμενο κίνδυνο στο έμβρυο.

Εάν μια γυναίκα που λαμβάνει θεραπεία με νιλοτινίμπη εξετάζει το ενδεχόμενο εγκυμοσύνης, μπορεί να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας με βάση τα κριτήρια επιλεξιμότητας για τη διακοπή της θεραπείας, όπως περιγράφεται στις παραγράφους 4.2 και 4.4. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τις εγκυμοσύνες σε ασθενείς, ενώ επιχειρείται ύφεση χωρίς θεραπεία (TFR). Εάν σχεδιάζεται εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της φάσης TFR, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για πιθανή ανάγκη επανέναρξης της θεραπείας με νιλοτινίμπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ.

παραγράφους 4.2 και 4.4).

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η νιλοτινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα τoξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της νιλοτινίμπης στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεδομένου ότι ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί, οι γυναίκες δεν θα πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με νιλοτινίμπη και 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.

Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επίδραση στη γονιμότητα σε άρρενες και θήλεις αρουραίους (βλ.

παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η νιλοτινίμπη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, συνιστάται οι ασθενείς που εμφανίζουν ζάλη, κόπωση, διαταραχές της όρασης ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες με ενδεχόμενο αντίκτυπο στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων να απέχουν από αυτές τις δραστηριότητες για όσο διάστημα επιμένουν οι ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Το προφίλ ασφάλειας βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από 3.422 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με νιλοτινίμπη σε 13 κλινικές μελέτες στις εγκεκριμένες ενδείξεις: ενήλικες και

παιδιατρικοί ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση (5 κλινικές μελέτες με 2.414 ασθενείς), ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας ΧΜΛ σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία, περιλαμβανομένης της ιματινίμπης (6 κλινικές μελέτες με 939 ασθενείς) και παιδιατρικούς ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας ΧΜΛ σε χρόνια φάση με αντοχή ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία, περιλαμβανομένης της ιματινίμπης (2 κλινικές μελέτες με 69 ασθενείς). Αυτά τα συγκεντρωτικά δεδομένα αντιπροσωπεύουν 9.039,34 έτη έκθεσης ασθενούς.

Το προφίλ ασφάλειας της νιλοτινίμπης είναι συνεπές σε όλες τις ενδείξεις.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥15%) από τα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας ήταν: εξάνθημα (26,4%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (συμπεριλαμβανομένης της φαρυγγίτιδας, ρινοφαρυγγίτιδας, ρινίτιδας) (24,8%), κεφαλαλγία (21,9%), υπερχολερυθριναιμία (συμπεριλαμβανομένης αυξημένης χολερυθρίνης αίματος) (18,6%), αρθραλγία (15,8%), κόπωση (15,4%), ναυτία (16,8%), κνησμός (16,7%) και θρομβοπενία (16,4%).

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες και από αναφορές μετά την κυκλοφορία (Πίνακας 3)

παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος βάσει MedDRA και κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνοτήτων ορίζονται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 3 Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου

Διαταραχές του μεταβολισμού και τηςθρέψης

Σημείωση: Δεν παρατηρήθηκαν όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου στις παιδιατρικές μελέτες.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Αιφνίδιος θάνατος Έχουν παρατηρηθεί όχι συχνές περιπτώσεις (0,1 έως 1%) αιφνίδιου θανάτου σε κλινικές μελέτες με νιλοτινίμπη και/η προγράμματα παρηγορητικής αγωγής σε ασθενείς με ανθεκτική ή με δυσανεξία στην ιμαντινίμπη ΧΜΛ σε χρόνια φάση ή επιταχυνόμενη φάση και με παλαιότερο ιατρικό ιστορικό καρδιακής ασθένειας ή με σημαντικούς καρδιακούς παράγοντες κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β έχει αναφερθεί σε συνδυασμό με BCR-ABL TKI. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.4).

Η ασφάλεια της νιλοτινίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας από 2 έως <18 ετών) με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση (n=58)

ερευνήθηκε σε μία κύρια μελέτη σε μία περίοδο 60 μηνών (βλ. παράγραφο 5.1). Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η συχνότητα, το είδος και η βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν ήταν γενικά σύμφωνες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς, με εξαίρεση την υπερχολερυθριναιμία/αυξημένη χολερυθρίνη αίματος (Βαθμού 3/4: 10,3%) και την αύξηση της τρανσαμινάσης (AST Βαθμού 3/4: 1,7%, ALT Βαθμού 3/4: 12,1%) που αναφέρθηκαν σε υψηλότερη συχνότητα από ότι σε ενήλικες ασθενείς. Τα επίπεδα χολερυθρίνης και ηπατικής τρανσαμινάσης θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4)

Καθυστέρηση της ανάπτυξης σε παιδιατρικό πληθυσμό Σε μία μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε παιδιατρικό πληθυσμό με ΧΜΛ, με μέση έκθεση 51,9 μηνών σε νεοδειαγνωσμένους ασθενείς και 59,9 μηνών σε ασθενείς με αντοχή σε ιματινίμπη/δασατινίμπη ή δυσανεξία σε ιματινίμπη Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση, παρατηρήθηκε επιβράδυνση της ανάπτυξης (διασταύρωση τουλάχιστον δύο κύριων εκατοστημορίων από την αρχική τιμή) σε οκτώ ασθενείς: πέντε (8,6%) με διασταύρωση τουλάχιστον δύο κύριων εκατοστημορίων από την αρχική τιμή και τρείς (5,2%) με διασταύρωση τουλάχιστον τριών κύριων εκατοστημορίων.

Συμβάντα σχετικά με καθυστέρηση της ανάπτυξης αναφέρθηκαν σε 3 ασθενείς (5,2%). Απαιτείται στενή παρακολούθηση της ανάπτυξης σε παιδιατρικούς ασθενείς υπό θεραπεία με νιλοτινίμπη (βλ.

παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης

οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562, Χολαργός, Αθήνα Τηλ.: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Έχουν αναφερθεί μεμονωμένα περιστατικά εκ προθέσεως υπερδοσολογίας με νιλοτινίμπη, όπου απροσδιόριστος αριθμός σκληρών καψακίων νιλοτινίμπης καταπόθηκε σε συνδυασμό με αλκοόλ και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Τα περιστατικά περιλάμβαναν ουδετεροπενία, έμετο και υπνηλία. Δεν αναφέρθηκαν μεταβολές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα ή ηπατοτοξικότητα. Τα αποτελέσματα αναφέρθηκαν ως αποθεραπεία.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται και να του χορηγηθεί κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL, κωδικός ATC: L01EA03 Μηχανισμός δράσης Η νιλοτινίμπη είναι ένας ισχυρός αναστολέας της δραστηριότητας της κινάσης της τυροσίνης ABL της ογκοπρωτεΐνης BCR-ABL και σε κυτταρικές σειρές και σε πρωτογενή λευχαιμικά κύτταρα θετικά για το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας. Η ουσία συνδέεται με μεγάλη συγγένεια στο σημείο σύνδεσης ATP με τέτοιον τρόπο που καθίσταται ισχυρός αναστολέας της BCR-ABL φυσικού τύπου και διατηρεί τη δραστικότητά της έναντι 32 από τις 33 ανθεκτικές στην ιματινίπμη μεταλλαγμένες μορφές της BCR-ABL. Ως συνέπεια αυτής της βιοχημικής δράσης, η νιλοτινίμπη αναστέλλει εκλεκτικά τον πολλαπλασιασμό και επάγει την απόπτωση σε κυτταρικές σειρές και σε πρωτογενή λευχαιμικά κύτταρα θετικά για το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας από ασθενείς με ΧΜΛ. Σε μοντέλα μυών με ΧΜΛ, και ως μονοθεραπεία, η νιλοτινίμπη μειώνει το φορτίο του όγκου και επιμηκύνει την επιβίωση μετά από χορήγηση από του στόματος.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η νιλοτινίμπη έχει ελάχιστη ή μηδαμινή επίδραση έναντι της πλειονότητας των άλλων πρωτεϊνικών κινασών που εξετάστηκαν, περιλαμβανομένης της Src, εξαιρουμένων των PDGF, KIT και κινασών υποδοχής της εφρίνης, τις οποίες αναστέλλει σε συγκεντρώσεις εντός του εύρους που επιτυγχάνεται μετά από χορήγηση από του στόματος στις συνιστώμενες θεραπευτικές δόσεις για τη θεραπεία της ΧΜΛ (βλ. Πίνακα 4).

Πίνακας 4 Προφίλ κινασών της νιλοτινίμπης (φωσφορυλίωση IC nM)

Κλινική αποτελεσματικότητα Κλινικές μελέτες σε νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ σε χρόνια φάση Για να προσδιοριστεί η αποτελεσματικότητα της νιλοτινίμπης έναντι της ιματινίμπης διεξήχθη μια ανοικτή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε 846 ενήλικες ασθενείς με κυτταρογενετικά επιβεβαιωμένη νεοδιαγνωσθείσα θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας ΧΜΛ στη χρόνια φάση. Οι ασθενείς βρίσκονταν μέσα σε έξι μήνες από τη διάγνωση και δεν είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία, με εξαίρεση υδροξυουρία ή/και αναγρελίδη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1 για να λάβουν νιλοτινίμπη 300 mg δις ημερησίως (n=282), νιλοτινίμπη 400 mg δις ημερησίως (n=281) ή ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως (n=283). Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε σύμφωνα με τη βαθμολογία κινδύνου Sokal τη στιγμή της διάγνωσης.

Τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισορροπημένα ανάμεσα στα τρία σκέλη θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 47 έτη στα δύο σκέλη με νιλοτινίμπη και 46 έτη στο σκέλος με ιματινίμπη, με το 12,8%, το 10,0% και το 12,4% των ασθενών να είναι ηλικίας ≥65 ετών στο σκέλος θεραπείας με νιλοτινίμπη 300 mg δις ημερησίως, νιλοτινίμπη 400 mg δις ημερησίως και ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως, αντίστοιχα. Υπήρχαν ελαφρώς περισσότεροι άνδρες σε σχέση με γυναίκες ασθενείς (56,0%, 62,3% και 55,8% στο σκέλος με νιλοτινίμπη 300 mg δις ημερησίως, 400 mg δις ημερησίως και ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως, αντίστοιχα). Ποσοστό μεγαλύτερο του 60% όλων των ασθενών ήταν Καυκάσιοι και το 25% όλων των ασθενών ήταν Ασιάτες.

Το χρονικό σημείο για την κύρια ανάλυση δεδομένων ήταν όταν και οι 846 ασθενείς ολοκλήρωσαν 12 μήνες θεραπείας (ή διέκοψαν νωρίτερα). Οι επακόλουθες αναλύσεις απεικονίζουν χρονικά σημεία κατά τα οποία οι ασθενείς ολοκλήρωσαν 24, 36 και 48, 60 και 72 μήνες θεραπείας (ή διέκοψαν νωρίτερα). Ο διάμεσος χρόνος υπό θεραπεία ήταν περίπου 70 μήνες στις ομάδες θεραπείας με νιλοτινίμπη και 64 μήνες στην ομάδα θεραπείας με ιματινίμπη. Η διάμεση πραγματική ένταση της δόσης ήταν 593 mg/ημέρα για τη νιλοτινίμπη 300 mg δις ημερησίως, 772 mg/ημέρα για τη νιλοτινίμπη 400 mg δις ημερησίως και 400 mg/ημέρα για την ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως. Η μελέτη συνεχίζεται.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μείζων μοριακή ανταπόκριση (MMR)

στους 12 μήνες. Ως MMR ορίστηκε ≤0,1% BCR-ABL/ABL% σύμφωνα με διεθνή κλίμακα (IS)

μετρούμενη με RQ-PCR, η οποία αντιστοιχεί σε μείωση ≥3 log του μεταγράφου BCR-ABL σε σχέση με την τυποποιημένη έναρξη της μελέτης. Το ποσοστό MMR στους 12 μήνες ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερο για τη νιλοτινίμπη 300 mg δις ημερησίως σε σχέση με την ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως (44,3% έναντι 22,3%, p<0,0001). Το ποσοστό MMR στους 12 μήνες ήταν, επίσης, στατιστικά σημαντικά υψηλότερο για τη νιλοτινίμπη 400 mg δις ημερησίως σε σχέση με την ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως (42,7% έναντι 22,3%, p<0,0001).

Τα ποσοστά MMR στους 3, 6, 9 και 12 μήνες ήταν 8,9%, 33,0%, 43,3% και 44,3% για τη νιλοτινίμπη 300 mg δις ημερησίως, 5,0%, 29,5%, 38,1% και 42,7% για τη νιλοτινίμπη 400 mg δις ημερησίως και 0,7%, 12,0%, 18,0% και 22,3% για την ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως.

Τα ποσοστά ΜΜΡ στους 12, 24, 36, 48, 60 και 72 μήνες παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5 Ποσοστό MMR

1 1

1 Δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) τιμή –p για το ποσοστό ανταπόκρισης (έναντι ιματινίμπη 400 mg) <0,0001

2 Μόνο ασθενείς σε MMR σε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο περιλαμβάνονται ως

ανταποκρινόμενοι για αυτό το χρονικό σημείο. Συνολικά, 199 (35,2%) όλων των ασθενών ήταν μη αξιολογήσιμοι για MMR στους 36 μήνες (87 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 300 mg δις ημερησίως και 112 στην ομάδα της ιματινίμπης) εξαιτίας χαμένων/μη αξιολογήσιμων εκτιμήσεων PCR (n=17), άτυπων μεταγράφων στην αρχική φάση (n=7) ή διακοπή πριν από το χρονικό σημείο των 36 μηνών (n=175).

3 Μόνο ασθενείς σε MMR σε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο περιλαμβάνονται ως

ανταποκρινόμενοι για αυτό το χρονικό σημείο. Συνολικά, 305 (36,1%) όλων των ασθενών ήταν μη αξιολογήσιμοι για MMR στους 48 μήνες (98 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 300 mg δις ημερησίως, 88 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 400 mg δις ημερησίως και 119 στην ομάδα της ιματινίμπης) εξαιτίας χαμένων/μη αξιολογήσιμων εκτιμήσεων PCR (n=18), άτυπων μεταγράφων στην αρχική φάση (n=8)

ή διακοπή πριν από το χρονικό σημείο των 48 μηνών (n=279).

4 Μόνο ασθενείς σε MMR σε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο περιλαμβάνονται ως

ανταποκρινόμενοι για αυτό το χρονικό σημείο. Συνολικά, 332 (38,1%) όλων των ασθενών ήταν μη αξιολογήσιμοι για MMR στους 60 μήνες (99 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 300 mg δις ημερησίως, 93 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 400 mg δις ημερησίως και 130 στην ομάδα της ιματινίμπης) εξαιτίας χαμένων/μη αξιολογήσιμων εκτιμήσεων PCR (n=9), άτυπων μεταγράφων στην αρχική φάση (n=8) ή διακοπή πριν από το χρονικό σημείο των 60 μηνών (n=305).

5 Μόνο ασθενείς σε MMR σε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο περιλαμβάνονται ως

ανταποκρινόμενοι για αυτό το χρονικό σημείο. Συνολικά, 395 (46,7%) όλων των ασθενών ήταν μη αξιολογήσιμοι για MMR στους 72 μήνες (130 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 300 mg δις ημερησίως, 110 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 400 mg δις ημερησίως και 155 στην ομάδα της ιματινίμπης) εξαιτίας χαμένων/μη αξιολογήσιμων εκτιμήσεων PCR (n=25), άτυπων μεταγράφων στην αρχική φάση (n=8) ή διακοπή πριν από το χρονικό σημείο των 72 μηνών (n=362).

Τα ποσοστά MMR ανά διαφορετικά χρονικά σημεία (περιλαβανομένων των ασθενών που επέτυχαν MMR σε αυτά τα χρονικά σημεία ή νωρίτερα ως ανταποκρινόμενοι) παρουσιάζονται στην αθροιστική επίπτωση MMR (βλ. Εικόνα 1).

Εικόνα 1 Αθροιστική επίπτωση MMR Νιλοτινίμπη 300 mg δις ημερησίως (n = 282)

Ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως (n = 283)

Έως το 6ο έτος Έως το 5ο έτος Έως το 4ο έτος

80 Έως το 2ο έτος Έως το 3ο έτος 76%; P < ,0001 77%; P < ,0001 7 9%; P < ,0001

73%; P < ,0001 71%; P < ,0001 77%; P < ,0001 70 77%; P < ,0001 73%; P < ,0001 Έως το 1ο έτος 70%; P < ,0001 55%; P < ,0001 61%; 61% 60% P < ,0001 50 51%; 56% P < ,0001 53% 44% 27% Για όλες τις ομάδες κινδύνου Sokal, τα ποσοστά MMR παρέμειναν συνεχώς υψηλότερα στις δύο ομάδες της νιλοτινίμπης από ότι στην ομάδα της ιματινίμπης σε όλα τα χρονικά σημεία.

Σε μια αναδρομική ανάλυση, το 91% (234/258) των ασθενών σε νιλοτινίμπη 300 mg δις ημερησίως επέτυχαν επίπεδα BCR-ABL≤10% στους 3 μήνες της θεραπείας σε σύγκριση με το 67% (176/264)

των ασθενών σε ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως. Οι ασθενείς με επίπεδα BCR-ABL ≤10% στους 3 μήνες της θεραπείας έδειξαν μεγαλύτερη συνολική επιβίωση στους 72 μήνες σε σύγκριση με αυτούς που δεν επέτυχαν αυτό το επίπεδο μοριακής ανταπόκρισης (94,5% έναντι 77,1%, αντίστοιχα [p=0,0005]).

Με βάση την ανάλυση Kaplan-Meier του χρόνου έως την πρώτη MMR, η πιθανότητα επίτευξης MMR σε διαφορετικά χρονικά σημεία ήταν υψηλότερη για τη νιλοτινίμπη στα 300 mg και 400 mg δις ημερησίως σε σχέση με την ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως (HR=2,17 και διαστρωματωμένο log- rank p<0,0001 ανάμεσα στη νιλοτινίμπη 300 mg δις ημερησίως και την ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως, HR=1,88 και διαστρωματωμένο log-rank p<0,0001 ανάμεσα στη νιλοτινίμπη 400 mg δις ημερησίως και την ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως).

Η αναλογία ασθενών που είχαν μοριακή ανταπόκριση ≤0,01% και ≤0,0032% σύμφωνα με το IS σε διαφορετικά χρονικά σημεία παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 και η αναλογία των ασθενών που είχαν μοριακή ανταπόκριση ≤0,01% και ≤0,0032% σύμφωνα με το IS ανά διαφορετικό χρονικό σημείο παρουσιάζονται στις Εικόνες 2 και 3. Μοριακή ανταπόκριση ≤0,01% και ≤0,0032% σύμφωνα με το IS αντιστοιχεί σε μείωση των μεταγράφων BCR-ABL κατά ≥4 log και ≥4,5 log, αντίστοιχα, από ένα καθορισμένο αρχικό επίπεδο.

% ,RMM ησωτπίπε ήκιτσιορθΑ

Πίνακας 6 Αναλογίες ασθενών που είχαν μοριακή ανταπόκριση ≤0,01% (μείωση 4 log) και ≤0,0032% (μείωση 4,5 log)

Εικόνα 2 Αθροιστική επίπτωση μοριακής ανταπόκρισης ≤0,01% (μείωση 4 log)

100 Νιλοτινίμπη 300 mg δις ημερησίως (n = 282)

Ιματινίμπη 400 mg άπαξημερησίως(n=283)

Έωςτο6ο έτος Έως το 5ο έτος 70 6 7%; P < ,0001 Έωςτο4οέτος 66%; P < ,0001

60 Έωςτο3οέτος 56%; P < ,0001

63%;

6 5%; P < ,0001 P < ,0001 50%; P <,0001 Έως το 2οέτος Έως το 1ο έτος 50%; P < ,0001 20%; P <,0001 39%; P < ,0001 44%; 42% 43% P < ,0001 32% 15%; P = ,0004 33%;

P < ,0001 20 26% 18% 0 6% ςησιρκόπατνα ςήκαιρομ ησωτπίπε ήκιτσιορθΑ % ,)gol--4 ησωίεμ( %10,0≤

Εικόνα 3 Αθροιστική επίπτωση μοριακής ανταπόκρισης ≤0,0032% (μείωση 4,5 log)

100 Νιλοτινίμπη 300 mg δις ημερησίως (n = 282)

90 Ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως (n = 283)

Έ ως το 6ο έτος Έως το 5ο έτος 60 5 6%; P < ,0001 54%; P < ,0001 Έως το 4ο έτος 5 5%; P < ,0001 40%;P<,0001 Έως το 3ο έτος 52%;

40 P < ,0001 Έως το 1ο έτος Έως το 2ο έτος 32%; P < ,0001 11%; P < ,0001 25%; P < ,0001 P = , % ;

31% 33% 20 7%; P <,0001 28%;

P = ,0003 23% 1% 19%;

10 P = ,0006 15% 9% Με βάση τις εκτιμήσεις της διάρκειας της πρώτης MMR της Kaplan-Meier, τα ποσοστά των ασθενών που διατηρούσαν την ανταπόκριση μετά από 72 μήνες μεταξύ αυτών που πέτυχαν ΜΜR ήταν 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) στην ομάδα της νιλοτινίμπης 300 mg δις ημερησίως, 92,0% (95% CI: 88,5- 95,9%) στην ομάδα της νιλοτινίμπης 400 mg δις ημερησίως και 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) στην ομάδα της ιματινίμπης 400 mg άπαξ ημερησίως.

Ως πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση (CCyR) ορίστηκε το 0% Ph+ μεταφάσεις στον μυελό των οστών, με βάση αξιολόγηση τουλάχιστον 20 μεταφάσεων. Το καλύτερο ποσοστό CCyR έως τους 12 μήνες (συμπεριλαμβάνονται ασθενείς που πέτυχαν CCyR στο χρονικό σημείο των 12 μηνών ή πριν από αυτό ως ανταποκρινόμενοι) ήταν στατιστικά υψηλότερο για τη νιλοτινίμπη 300 mg και 400 mg δις ημερησίως σε σχέση με την ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως, βλ. Πίνακα 7.

Το ποσοστό της CCyR έως τους 24 μήνες (συμπεριλαμβάνονται ασθενείς που πέτυχαν CCyR στο χρονικό σημείο των 24 μηνών ή πριν από αυτό ως ανταποκρινόμενοι) ήταν στατιστικά υψηλότερο και για τις δύο ομάδες, τη νιλοτινίμπη 300 mg δις ημερησίως και την 400 mg δις ημερησίως, σε σύγκριση με την ομάδα της ιματινίμπης 400 mg άπαξ ημερησίως.

5.4RM ησωτπίπε ήκιτσιορθΑ % ,)ακαμίλκ ήνθειδ ητσ %2300.0≤ LBA--RCB(

Πίνακας 7 Βέλτιστο ποσοστό πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (CCyR)

Με βάση τις εκτιμήσεις της Kaplan-Meier, τα ποσοστά των ασθενών που διατηρούσαν την ανταπόκριση για 72 μήνες μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν CCyR ήταν 99,1% (95% CI: 97,9-100%)

στην ομάδα της νιλοτινίμπης 300 mg δις ημερησίως, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) στην ομάδα της νιλοτινίμπης 400 mg δις ημερησίως και 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) στην ομάδα της ιματινίμπης 400 mg άπαξ ημερησίως.

Εξέλιξη σε επιταχυνόμενη φάση (AP) ή βλαστική κρίση (BC) υπό θεραπεία ορίζεται ως ο χρόνος από την ημέρα της τυχαιοποίησης έως την πρώτη εξέλιξη της νόσου σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση ή θάνατο σχετιζόμενο με τη ΧΜΛ. Εξέλιξη σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση υπό θεραπεία παρατηρήθηκε σε συνολικά 17 ασθενείς: 2 ασθενείς σε νιλοτινίμπη 300 mg δις ημερησίως, 3 ασθενείς σε νιλοτινίμπη 400 mg δις ημερησίως και 12 ασθενείς σε ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως. Τα υπολογιζόμενα ποσοστά των ελεύθερων εξέλιξης ασθενών προς επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση στους 72 μήνες ήταν 99,3%, 98,7% και 95,2%, αντίστοιχα (HR=0,1599 και τιμή p=0,0059 για διαστρωματωμένo log-rank μεταξύ νιλοτινίμπης 300 mg δις ημερησίως και ιματινίμπης άπαξ ημερησίως, HR=0,2457 και τιμή p=0,0185 για διαστρωματωμένo log-rank μεταξύ νιλοτινίμπης 400 mg δις ημερησίως και ιματινίμπης άπαξ ημερησίως). Δεν αναφέρθηκαν νέα περιστατικά εξέλιξης σε επιταχυνόμενη φάση (AP)/βλαστική κρίση (BC) υπό θεραπεία από την ανάλυση των 2 ετών.

Συμπεριλαμβανομένης της κλωνικής εξέλιξης ως κριτήριο για εξέλιξη, συνολικά 25 ασθενείς εξελίχθηκαν σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση υπό θεραπεία ως την ημέρα αποκοπής (3 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 300 mg δις ημερησίως, 5 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 400 mg δις ημερησίως και 17 στην ομάδα της ιματινίμπης 400 mg άπαξ ημερησίως). Τα εκτιμώμενα ποσοστά των ελεύθερων εξέλιξης ασθενών προς επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση, συμπεριλαμβανομένης της κλωνικής εξέλιξης, στους 72 μήνες ήταν 98,7%, 97,9% και 93,2%, αντίστοιχα (HR=0,1626 και τιμή p=0,0009 για διαστρωματωμένη δοκιμασία log-rank μεταξύ νιλοτινίμπης 300 mg δις ημερησίως και ιματινίμπης άπαξ ημερησίως, HR=0,2848 και τιμή p=0,0085 για διαστρωματωμένη δοκιμασία log- rank μεταξύ νιλοτινίμπης 400 mg δις ημερησίως και ιματινίμπης άπαξ ημερησίως).

Συνολικά 55 ασθενείς απεβίωσαν κατά τη διάρκεια τη θεραπείας ή κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά τη διακοπή της θεραπείας (21 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 300 mg δις ημερησίως, 11 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 400 mg δις ημερησίως και 23 στην ομάδα της ιματινίμπης 400 mg άπαξ ημερησίως). Eίκοσι-έξι (26) από αυτούς τους 55 θανάτους συνδέονταν με τη ΧΜΛ (6 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 300 mg δις ημερησίως, 4 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 400 mg δις ημερησίως και 16 στην ομάδα της ιματινίμπης 400 mg άπαξ ημερησίως). Τα εκτιμώμενα ποσοστά ζώντων ασθενών στους 72 μήνες ήταν 91,6%, 95,8% και 91,4%, αντίστοιχα (HR=0,8934 και τιμή p=0,7085 για διαστρωματωμένο log – rank μεταξύ νιλοτινίμπης 300 mg δις ημερησίως και ιματινίμπης, HR=0,4632 και τιμή p=0,0314 για διαστρωματωμένο log–rank μεταξύ νιλοτινίμπης 400 mg δις ημερησίως και ιματινίμπης). Λαμβάνοντας υπόψη μόνο τους σχετιζόμενους με τη ΧΜΛ θανάτους ως συμβάματα, τα εκτιμώμενα ποσοστά συνολικής επιβίωσης στους 72 μήνες ήταν 97,7%, 98,5% και 93,9%, αντίστοιχα (HR=0,3694 και τιμή p=0,0302 για διαστρωματωμένο log-rank μεταξύ νιλοτινίμπης 300 mg δις ημερησίως και ιματινίμπης, HR=0,2433 και τιμή p=0,0061 για διαστρωματωμένο log-rank μεταξύ νιλοτινίμπης 400 mg δις ημερησίως και ιματινίμπης).

Κλινικές μελέτες σε ανθεκτική ή με δυσανεξία στην ιματινίμπη ΧΜΛ σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση Διεξήχθη μια ανοικτή, μη ελεγχόμενη, πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙ με σκοπό να καθοριστεί η αποτελεσματικότητα της νιλοτινίμπης σε ενήλικες ασθενείς με ΧΜΛ που παρουσιάζουν αντοχή ή δυσανεξία στην ιματινίμπη με διαφορετικά θεραπευτικά σκέλη για τη νόσο σε χρόνια φάση και σε επιταχυνόμενη φάση. Η αποτελεσματικότητα βασίστηκε σε 321 ασθενείς με νόσο σε χρόνια φάση και 137 ασθενείς με νόσο σε επιταχυνόμενη φάση που συμμετείχαν στη μελέτη. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 561 ημέρες για τους ασθενείς με νόσο σε χρόνια φάση και 264 ημέρες για τους ασθενείς με νόσο σε επιταχυνόμενη φάση (βλ. Πίνακα 8). Η νιλοτινίμπη χορηγήθηκε σε συνεχή βάση (δις ημερησίως 2 ώρες μετά από γεύμα, χωρίς να καταναλώνεται καμία τροφή για τουλάχιστον μία ώρα μετά τη χορήγηση), εκτός και αν υπήρχαν ενδείξεις ανεπαρκούς ανταπόκρισης ή εξέλιξης της νόσου. Η δόση ήταν 400 mg δις ημερησίως και επιτράπηκε κλιμάκωση της δόσης στα 600 mg δις Πίνακας 8 Διάρκεια της έκθεσης με τη νιλοτινίμπη

Η αντοχή στην ιματινίμπη περιλάμβανε αποτυχία επίτευξης πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης (έως τους 3 μήνες), κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (έως τους 6 μήνες) ή μείζονος κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (έως τους 12 μήνες) ή εξέλιξη της νόσου μετά από προηγούμενη κυτταρογενετική ή αιματολογική ανταπόκριση. Η δυσανεξία στην ιματινίμπη περιλάμβανε ασθενείς που διέκοψαν τη λήψη της ιματινίμπης εξαιτίας τοξικότητας και δεν είχαν επιτύχει μείζονα κυτταρογενετική ανταπόκριση τη στιγμή της ένταξης στη μελέτη.

Συνολικά, το 73% των ασθενών είχαν αντοχή στην ιματινίμπη, ενώ το 27% είχαν δυσανεξία στην ιματινίμπη. Η πλειονότητα των ασθενών είχαν μακρύ ιστορικό ΧΜΛ που περιλάμβανε εκτεταμένη προηγούμενη θεραπεία με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες, περιλαμβανομένων της ιματινίμπης, της υδροξυουρίας και της ιντερφερόνης, ενώ ορισμένοι ασθενείς είχαν υποβληθεί ακόμα και σε αποτυχημένη μεταμόσχευση οργάνου (Πίνακας 9). Η διάμεση υψηλότερη προηγούμενη δόση ιματινίμπης ήταν 600 mg/ημέρα. Η υψηλότερη προηγούμενη δόση ιματινίμπης ήταν 600 mg/ημέρα στο 74% όλων των ασθενών, με το 40% των ασθενών να έχουν λάβει δόσεις ιματινίμπης 800 mg/ημέρα.

Πίνακας 9 Χαρακτηριστικά του ιστορικού της νόσου ΧΜΛ

Το κύριο καταληκτικό σημείο στους ασθενείς σε χρόνια φάση ήταν η μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση (MCyR), οριζόμενη ως εξάλειψη (CCyR, πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση) ή σημαντική μείωση σε <35% Ph+ μεταφάσεις (μερική κυτταρογενετική ανταπόκριση) των Ph+ αιμοποιητικών κυττάρων. Η πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (CHR) σε ασθενείς σε χρόνια φάση αξιολογήθηκε ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Το κύριο καταληκτικό σημείο στους ασθενείς σε επιταχυνόμενη φάση ήταν η συνολικά επιβεβαιωθείσα αιματολογική ανταπόκριση (HR), οριζόμενη είτε ως πλήρης αιματολογική ανταπόκριση, καμία ένδειξη λευχαιμίας είτε ως επιστροφή στη χρόνια φάση.

Χρόνια φάση Το ποσοστό της MCyR στους 321 ασθενείς σε χρόνια φάση ήταν 51%. Οι περισσότεροι ασθενείς με ανταπόκριση πέτυχαν MCyR γρήγορα, εντός 3 μηνών (διάμεσος χρόνος 2,8 μήνες) από την έναρξη της θεραπείας με νιλοτινίμπη και διατήρησαν αυτές τις ανταποκρίσεις. Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη CCyR ήταν μόλις πάνω από 3 μήνες (διάμεσος χρόνος 3,4 μήνες). Από τους ασθενείς που επέτυχαν ΜCyR, 77% (95% CI:70% - 84%) διατηρούσαν την ανταπόκριση στους 24 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της MCyR δεν έχει καθοριστεί. Μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν CCyR, 85% (95% CI:78% - 93%) διατηρούσαν την ανταπόκριση στους 24 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της CCyR δεν έχει καθοριστεί. Οι ασθενείς με CHR κατά την έναρξη της μελέτης πέτυχαν MCyR ταχύτερα (1,9 έναντι 2,8 μηνών). Από τους ασθενείς σε χρόνια φάση χωρίς CHR κατά την έναρξη της θεραπείας, το 70% πέτυχαν CHR και ο διάμεσος χρόνος μέχρι την CHR ήταν 1 μήνας, ενώ η διάμεση διάρκεια της CHR ήταν 32,8 μήνες. Το υπολογιζόμενο συνολικό 24-μηνο ποσοστό επιβίωσης ήταν 87%.

Επιταχυνόμενη φάση Το ποσοστό συνολικά επιβεβαιωθείσας HR σε 137 ασθενείς σε επιταχυνόμενη φάση ήταν 50%. Οι περισσότεροι ασθενείς με ανταπόκριση πέτυχαν HR σε σύντομο διάστημα από την έναρξη της θεραπείας με νιλοτινίμπη (διάμεσος χρόνος 1,0 μήνες) και αυτή η ανταπόκριση διατηρήθηκε (η διάμεση διάρκεια επιβεβαιωμένης ΗR ήταν 24,2 μήνες). Από τους ασθενείς που επέτυχαν HR, 53% (95% CI: 39% -67%) διατηρούσαν την ανταπόκριση στους 24 μήνες. Το ποσοστό MCyR ήταν 30% με διάμεσο χρόνο έως την ανταπόκριση τους 2,8 μήνες. Από τους ασθενείς που επέτυχαν HR, το 63% (95% CI: 45% -80%) διατηρούσαν την ανταπόκριση στους 24 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της MCyR ήταν 32,7 μήνες. Το υπολογιζόμενο συνολικό 24-μηνο ποσοστό επιβίωσης ήταν 70%.

Τα ποσοστά ανταπόκρισης για τα δύο θεραπευτικά σκέλη αναφέρονται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10 Ανταπόκριση στη ΧΜΛ

NEL = καμία ένδειξη λευχαιμίας/ανταπόκριση του μυελού 1 114 ασθενείς σε χρόνια φάση είχαν CHR κατά την έναρξη της μελέτης και επομένως, δεν μπορούσαν να αξιολογηθούν ως προς την πλήρη αιματολογική ανταπόκριση * Ελλιπείς πληροφορίες για το καθεστώς αντοχής/δυσανεξίας για έναν ασθενή Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με ΧΜΛ σε βλαστική κρίση δεν είναι ακόμα διαθέσιμα.

Συμπεριλήφθηκαν, επίσης, διαφορετικά σκέλη θεραπείας στη μελέτη φάσης ΙΙ, προκειμένου να διερευνηθεί η νιλοτινίμπη σε μια ομάδα ασθενών σε χρόνια φάση και σε επιταχυνόμενη φάση που είχαν λάβει εκτεταμένη προηγούμενη θεραπεία με διάφορους παράγοντες, περιλαμβανομένου ενός αναστολέα της κινάσης της τυροσίνης μαζί με ιματινίμπη. Από αυτούς τους 36 ασθενείς οι 30 (83%)

παρουσίαζαν αντοχή ή δυσανεξία στη θεραπεία. Σε 22 ασθενείς σε χρόνια φάση στους οποίους αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα, η νιλοτινίμπη οδήγησε σε MCyR σε ποσοστό 32% και σε CHR σε ποσοστό 50%. Σε 11 ασθενείς σε επιταχυνόμενη φάση που αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα, η θεραπεία οδήγησε σε συνολική HR σε ποσοστό 36%.

Μετά από αποτυχία της ιματινίμπης, παρατηρήθηκαν 24 διαφορετικές μεταλλάξεις του BCR-ABL στο 42% των ασθενών με ΧΜΛ σε χρόνια φάση και στο 54% των ασθενών σε επιταχυνόμενη φάση, που αξιολογήθηκαν ως προς τις μεταλλάξεις. Η νιλοτινίμπη επέδειξε αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με διάφορες μεταλλάξεις του BCR-ABL που συνδέονται με αντοχή στην ιματινίμπη, με εξαίρεση την T315I.

Διακοπή θεραπείας σε ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (Ph+ ΧΜΛ) σε χρόνια φάση, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με νιλοτινίμπη ως θεραπεία πρώτης γραμμής και οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση Σε μια ανοικτή μελέτη ενός σκέλους, 215 ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση υπό θεραπεία πρώτης γραμμής με νιλοτινίμπη για ≥2 χρόνια οι οποίοι επέτυχαν MR4,5, όπως μετρήθηκε με τη δοκιμασία MolecularMD MRDx BCR-ABL, εντάχθηκαν ώστε να συνεχίσουν τη θεραπεία με νιλοτινίμπη για επιπλέον 52 εβδομάδες (φάση παγίωσης νιλοτινίμπης). 190 από τους 215 ασθενείς (88,4%) εισήλθαν στην φάση TFR αφού είχαν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση κατά τη φάση παγίωσης, όπως αυτή ορίζεται από τα παρακάτω κριτήρια:

- οι 4 τελευταίες τριμηνιαίες αξιολογήσεις (που λαμβάνονται κάθε 12 εβδομάδες) ήταν τουλάχιστον MR4,0 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) και διατηρήθηκαν για έναν χρόνο

- η τελευταία αξιολόγηση είναι MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)

- όχι περισσότερες από δύο αξιολογήσεις να είναι μεταξύ MR4,0 and MR4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών σε MMR σε 48 εβδομάδες μετά την έναρξη της φάσης TFR (θεωρώντας κάθε ασθενή για τον οποίον απαιτήθηκε επανέναρξη της θεραπείας ως μη ανταποκρινόμενο).

Πίνακας 11 Ύφεση χωρίς θεραπεία μετά από θεραπεία πρώτης γραμμής με νιλοτινίμπη

[1] Ένας ασθενής δεν έχασε την MMR ως την εβδομάδα 48, αλλά διέκοψε την φάση TFR.

[2] Για 2 ασθενείς, δεν ήταν διαθέσιμη η εκτίμηση PCR την εβδομάδα 264, συνεπώς, η ανταπόκρισή τους δεν ελήφθη υπόψη στην ανάλυση των δεδομένων της εβδομάδας 264.

Ο χρόνος ως τον οποίο το 50% όλων των ασθενών που επανα-υποβλήθηκαν σε θεραπεία επανάκτησαν MMR και MR4,5 ήταν 7 και 12,9 εβδομάδες, αντίστοιχα. Το αθροιστικό ποσοστό επανάκτησης της MMR στις 24 εβδομάδες μετά την επανέναρξη της θεραπείας ήταν 97,8% (89/91 ασθενείς) και επανάκτησης της MR4,5 στις 48 εβδομάδες ήταν 91,2% (83/91 ασθενείς).

Η εκτιμώμενη από την Κaplan-Μeier διάμεση χωρίς θεραπεία επιβίωση (TFS) ήταν 120,1 εβδομάδες (95% CI: 36,9, μη εκτιμώμενο [NE]) (Εικόνα 4), 91 από τους 190 ασθενείς (47,9%) δεν είχαν περιστατικό TFS.

Εικόνα 4 Kaplan-Meier εκτίμηση της επιβίωσης χωρίς θεραπεία μετά την έναρξη της TFR (πλήρης ανάλυση)

20 Ασθ Λογ Περ

190 99 91

10 Λογοκριμένες παρατηρήσεις

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 Χρόνος από την TFR (εβδομάδες)

Περιστατικά σε κίνδυνο 190:0 120:70 99:89 95:91 93:93 92:94 89:97 88:97 85:97 85:97 82:98 67:98 10:99 0:99 )%( ςαίεπαρεθ ηρεθυελε ησωίβιπΕ

Διακοπή θεραπείας σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση υπό θεραπεία με νιλοτινίμπη μετά από προηγούμενη θεραπεία με imatinib Σε μια ανοικτή μελέτη ενός σκέλους 163 ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση, οι οποίοι ελάμβαναν αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (TKIs) για ≥3 έτη (ιματινίμπη ως αρχική θεραπεία ΤΚΙ για περισσότερο από 4 εβδομάδες χωρίς τεκμηριωμένη MR4,5 υπό ιματινίμπη κατά τη στιγμή της αλλαγής σε νιλοτινίμπη, στη συνέχεια άλλαξαν σε νιλοτινίμπη για τουλάχιστον δύο έτη) και οι οποίοι επέτυχαν MR4,5 υπό νιλοτινίμπης θεραπεία, όπως μετρήθηκε με τη δοκιμασία MolecularMD MRDx BCR-ABL, εντάχθηκαν ώστε να συνεχίσουν τη θεραπεία με νιλοτινίμπη για επιπλέον 52 εβδομάδες (φάση παγίωσης νιλοτινίμπης). 126 από τους 163 ασθενείς (77,3%) εισήλθαν στη φάση ελεύθερης θεραπείας ύφεσης (Treatment-free Remission (TFR)) αφού είχαν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση κατά τη φάση παγίωσης, όπως αυτή ορίζεται από τα παρακάτω κριτήρια:

- οι 4 τελευταίες τριμηνιαίες αξιολογήσεις (που λαμβάνονται κάθε 12 εβδομάδες) δεν έδειξαν επιβεβαιωμένη απώλεια της MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) κατά τη διάρκεια ενός έτους.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών χωρίς επιβεβαιωμένη απώλεια MR4,0 ή απώλεια MMR εντός 48 εβδομάδων από τη διακοπή της θεραπείας.

Πίνακας 12 Ύφεση χωρίς θεραπεία μετά από θεραπεία νιλοτινίμπης μετά από προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπη

[1] δύο ασθενείς είχαν MMR (εκτίμηση PCR) την εβδομάδα 264, αλλά διέκοψαν τη μελέτη αργότερα και δεν είχαν περαιτέρω αξιολόγηση PCR.

Ο εκτιμώμενος από την Kaplan-Meier διάμεσος χρόνος για την επανάκτηση της MR4,0 και MR4,5 ήταν 11,1 εβδομάδες (95% CI: 8,1, 12,1) και 13,1 εβδομάδες (95% CI: 12,0, 15,9), αντίστοιχα. Το αθροιστικό ποσοστό επανάκτησης των MR4 και MR4,5 ως 48 εβδομάδες μετά την επανέναρξη της θεραπείας ήταν 94,9% (56/59 ασθενείς) και 91,5% (54/59 ασθενείς), αντίστοιχα.

Η εκτιμώμενη από την Κaplan-Μeier διάμεση χωρίς θεραπεία επιβίωση (TFS) είναι 224 εβδομάδες (95% CI: 39,9, NE) (Εικόνα 5), 63 από τους 126 ασθενείς (50,0%) δεν είχαν περιστατικό TFS.

Εικόνα 5 Kaplan-Meier εκτίμηση της επιβίωσης χωρίς θεραπεία μετά την έναρξη της TFR (πλήρης ανάλυση)

Ασθ Περ Λογ 126 63 63 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 Χρόνος από την TFR (εβδομάδες)

Περιστατικά σε κίνδυνο 126:0 107:19 76:49 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 0:52 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 Στην κύρια παιδιατρική μελέτη που διεξήχθη με τη νιλοτινίμπη, συνολικά 58 ασθενείς ηλικίας από 2 έως <18 ετών (25 ασθενείς που διαγνώστηκαν πρόσφατα με Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση και 33 ασθενείς με ανθεκτικότητα σε ιματινίμπη/δασατινίμπη ή δυσανεξία σε ιματινίμπη με Ph+ΧΜΛ σε χρόνια φάση)

έλαβαν θεραπεία νιλοτινίμπης σε δόση των 230 mg/m2 δύο φορές ημερησίως, στρογγυλοποιημένη στην πλησιέστερη δόση των 50 mg (σε μία μέγιστη εφάπαξ δόση των 400 mg). Τα κύρια δεδομένα της μελέτης συνοψίζονται στον Πίνακα 13.

Πίνακας 13 Συνοπτικά δεδομένα για την κύρια παιδιατρική μελέτη που διεξήχθη με νιλοτινίμπη )%( ςαίεπαρεθ ηρεθύελε ησωίβιπΕ

* Ένας ασθενής προσωρινά πληρούσε τον τεχνικό ορισμό για την εξέλιξη σε AP/BC (λόγω του αυξημένου αριθμού βασεόφιλων) έναν μήνα μετά την έναρξη νιλοτινίμπης (με προσωρινή διακοπή της θεραπείας 13 ημερών κατά τον πρώτο κύκλο). Ο ασθενής παρέμεινε στη μελέτη, επέστρεψε στη χρόνια φάση και ήταν σε CHR και CCyR με 6 κύκλους θεραπείας νιλοτινίμπης.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της νιλοτινίμπης επιτυγχάνονται 3 ώρες μετά από χορήγηση από του στόματος. Η απορρόφηση της νιλοτινίμπης μετά από χορήγηση από του στόματος ήταν περίπου 30%.

H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της νιλοτινίμπης δεν έχει καθοριστεί. Σε σύγκριση με ένα από του στόματος πόσιμο διάλυμα (με pH 1,2 έως 1,3), η σχετική βιοδιαθεσιμότητα του καψακίου νιλοτινίμπης είναι περίπου 50%. Σε υγιείς εθελοντές, η C και η περιοχή κάτω από την καμπύλη max συγκέντρωσης νιλοτινίμπης στον ορό σε συνάρτηση με τον χρόνο (AUC) αυξάνονται κατά 112% και 82% αντίστοιχα, σε σχέση με καταστάσεις νηστείας, όταν η νιλοτινίμπη χορηγείται με τροφή. Η χορήγηση νιλοτινίμπης 30 λεπτά ή 2 ώρες μετά από την κατανάλωση τροφής αύξησε τη βιοδιαθεσιμότητα της νιλοτινίμπης κατά 29% και 15%, αντίστοιχα (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5).

Η απορρόφηση της νιλοτινίμπης (σχετική βιοδιαθεσιότητα) θα μπορούσε να ελαττωθεί κατά περίπου 48% και 22% σε ασθενείς με ολική γαστρεκτομή και μερική γαστρεκτομή, αντίστοιχα.

Κατανομή Η αναλογία αίματος προς πλάσμα της νιλοτινίμπης είναι 0,71. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 98% βάσει πειραμάτων in vitro.

Βιομετασχηματισμός Οι κύριες μεταβολικές οδοί που εντοπίστηκαν σε υγιείς εθελοντές είναι η οξείδωση και η υδροξυλίωση. Η νιλοτινίμπη είναι το κύριο στοιχείο που κυκλοφορεί στον ορό. Κανένας από τους μεταβολίτες δεν συμβάλλει σημαντικά στη φαρμακολογική δράση της νιλοτινίμπης. Η νιλοτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4, με ενδεχόμενη ελάχιστη συμβολή του CYP2C8.

Αποβολή Μετά από εφάπαξ δόση ραδιοσημασμένης νιλοτινίμπης σε υγιείς εθελοντές, περισσότερο από το 90% της δόσης απομακρύνθηκε εντός 7 ημερών, κυρίως στα κόπρανα (94% της δόσης). Η αμετάβλητη νιλοτινίμπη αντιστοιχούσε στο 69% της δόσης.

Η φαινομενική ημιζωή για την απομάκρυνση που υπολογίστηκε από τη φαρμακοκινητική πολλαπλών δόσεων με χορήγηση άπαξ ημερησίως ήταν περίπου 17 ώρες. Η διακύμανση των παραμέτρων φαρμακοκινητικής της νιλοτινίμπης μεταξύ των ασθενών ήταν μέτρια προς υψηλή.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η έκθεση στη νιλοτινίμπη σε σταθερή κατάσταση ήταν δοσοεξαρτώμενη, με λιγότερο από αναλογικές προς τις δόσεις αυξήσεις της συστηματικής έκθεσης σε επίπεδα δόσης υψηλότερα από 400 mg, χορηγούμενα σε συχνότητα άπαξ ημερησίως. Η ημερήσια συστηματική έκθεση στη νιλοτινίμπη σε δόση 400 mg δις ημερησίως σε σταθερή κατάσταση ήταν κατά 35% υψηλότερη απ’ ότι με τη δόση των 800 mg άπαξ ημερησίως. Συστηματική έκθεση (AUC) σε νιλοτινίμπη σε σταθερή κατάσταση σε επίπεδο δόσης 400 mg δις ημερησίως ήταν περίπου 13,4% υψηλότερη σε σχέση με επίπεδο δόσης 300 mg δις ημερησίως. Η μέση κατώτατη και ανώτατη συγκέντρωση νιλοτινίμπης μέσα σε 12 μήνες ήταν περίπου 15,7% και 14,8% υψηλότερη μετά από 400 mg δις ημερησίως χορήγηση της δόσης σε σχέση με 300 mg δις ημερησίως. Δεν καταγράφηκε σχετική αύξηση της έκθεσης στη νιλοτινίμπη όταν η δόση αυξήθηκε από 400 mg δις ημερησίως στα 600 mg δις Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε κατά κύριο λόγο μέχρι την ημέρα 8. Μια αύξηση της έκθεσης του ορού στη νιλοτινίμπη μεταξύ της πρώτης δόσης και της σταθερής κατάστασης ήταν περίπου διπλάσια για τη δόση άπαξ ημερησίως και 3,8 φορές υψηλότερη για τη δόση δις ημερησίως.

Μετά τη χορήγηση νιλοτινίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς σε δόση 230 mg/m2 δις ημερησίως, στρογγυλοποιημένη προς την πλησιέστερη δόση 50 mg (έως μία μέγιστη εφάπαξ δόση των 400 mg), η έκθεση κατά τη σταθερή κατάσταση και η κάθαρση της νιλοτινίμπης βρέθηκε ότι είναι παρόμοια (εντός διπλασιασμού) με των ενηλίκων ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 400 mg δις ημερησίως. Η φαρμακοκινητική έκθεση στη νιλοτινίμπη μετά από εφάπαξ χορήγηση ή μετά από πολλαπλές χορηγήσεις εμφανίστηκε συγκρίσιμη μεταξύ παιδιατρικών ασθενών από 2 ετών έως <10 ετών και από ≥10 ετών έως <18 ετών.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η νιλοτινίμπη έχει αξιολογηθεί σε μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα, φωτοτοξικότητας και καρκινογένεσης (σε αρουραίους και ποντικούς).

Φαρμακολογικές μελέτες ασφάλειας Η νιλοτινίμπη δεν επέδρασε στο ΚΝΣ ή τις αναπνευστικές λειτουργίες. Μελέτες καρδιακής ασφάλειας in vitro κατέδειξαν προκλινικό σήμα για επιμήκυνση του διαστήματος QT, βάσει αποκλεισμού των διαύλων hERG και επιμήκυνσης της διάρκειας του δυναμικού της ενέργειας σε απομονωθείσες καρδιές κουνελιών από τη νιλοτινίμπη. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στις μετρήσεις ΗΚΓ σε σκύλους ή πιθήκους που έλαβαν θεραπεία διάρκειας έως 39 εβδομάδων ή σε ειδικές μελέτες τηλεμετρίας σε σκύλους.

Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων

Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε σκύλους διάρκειας έως 4 εβδομάδων και σε πιθήκους cynomolgus διάρκειας έως 9 μηνών κατέδειξαν το ήπαρ ως το πρωταρχικό όργανο-στόχο της τοξικότητας της νιλοτινίμπης. Στις μεταβολές συμπεριλαμβάνονταν αυξημένη δραστηριότητα της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης και της αλκαλικής φωσφατάσης και ιστοπαθολογικά ευρήματα (κυρίως υπερπλασία/υπερτροφία των κολποειδών και των κυττάρων Kupffer, υπερπλασία του χοληδόχου πόρου και περιπυλαία ίνωση). Γενικά, οι μεταβολές των παραμέτρων κλινικής χημείας ήταν πλήρως αναστρέψιμες μετά από περίοδο ανάρρωσης τεσσάρων εβδομάδων και οι ιστολογικές μεταβολές έδειξαν μερική αναστρεψιμότητα. Οι εκθέσεις στα χαμηλότερα επίπεδα δόσης στα οποία παρατηρήθηκαν οι επιδράσεις στο ήπαρ ήταν χαμηλότερες από την έκθεση στον άνθρωπο σε δόση 800 mg/ημέρα. Σε ποντικούς ή αρουραίους που έλαβαν θεραπεία για έως 26 εβδομάδες παρατηρήθηκαν μόνο μικρής βαρύτητας μεταβολές στο ήπαρ. Σε ποντικούς, σκύλους και πιθήκους παρατηρήθηκαν, κυρίως, αναστρέψιμες αυξήσεις των επιπέδων χοληστερόλης.

Μελέτες γονοτοξικότητας Μελέτες γονοτοξικότητας σε βακτηριακά συστήματα in vitro και σε συστήματα θηλαστικών in vitro και in vivo, με ή χωρίς μεταβολική ενεργοποίηση, δεν αποκάλυψαν ενδείξεις μεταλλαξιογόνου δράσης της νιλοτινίμπης.Mελέτες καρκινογένεσης Στη διάρκειας 2 ετών μελέτη καρκινογένεσης σε αρουραίους, το κύριο όργανο στόχος για μη νεοπλασματικές βλάβες ήταν η μήτρα (διάταση, αγγειεκτασία, υπερπλασία των ενδοθηλιακών κυττάρων, φλεγμονή και/ή υπερπλασία του επιθηλίου). Δεν υπήρξε ένδειξη καρκινογένεσης με τη χορήγηση νιλοτινίμπης στα 5, 15 και 40 mg/kg/ημέρα. Οι εκθέσεις (καθοριζόμενες ως περιοχή κάτω από την καμπύλη AUC) στο υψηλότερο επίπεδο δόσης αντιπροσώπευαν περίπου 2πλάσια έως 3πλάσια ανθρώπινη ημερήσια έκθεση στη σταθερή κατάσταση (με βάση την AUC) στη νιλοτινίμπη σε δόση 800 mg/ημέρα.

Στη διάρκειας 26 εβδομάδων μελέτη καρκινογένεσης σε ποντικούς Tg.rasH2, στην οποία η νιλοτινίμπη χορηγήθηκε σε 30, 100 και 300 mg/kg/ημέρα, ανιχνεύθηκαν δερματικά θηλώματα/καρκινώματα στα 300 mg/kg, τα οποία αντιπροσωπεύουν περίπου 30 με 40 φορές την ανθρώπινη έκθεση (με βάση την AUC) στη μέγιστη εγκεκριμένη δόση των 800 mg/ημέρα (η οποία χορηγείται ως 400 mg δύο φορές την ημέρα). Το επίπεδο όπου δεν παρατηρείται καμία επίδραση για τις δερματικές νεοπλασματικές βλάβες ήταν 100 mg/kg/ημέρα, τα οποία αντιπροσωπεύουν περίπου 10 με 20 φορές την ανθρώπινη έκθεση στη μέγιστη εγκεκριμένη δόση των 800 mg/ημέρα (η οποία χορηγείται ως 400 mg δύο φορές την ημέρα). Τα κυριότερα όργανα στόχοι για μη νεοπλασματικές βλάβες ήταν το δέρμα (επιδερμική υπερπλασία), τα αναπτυσσόμενα δόντια (εκφύλιση/ατροφία του οργάνου της αδαμαντίνης των άνω κοπτήρων και φλεγμονή των ούλων/του οδοντογενούς επιθηλίου των κοπτήρων) και ο θύμος (αυξημένη συχνότητα εμφάνισης και/ή βαρύτητας μειωμένων λεμφοκυττάρων).

Μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας και γονιμότητας Η νιλοτινίμπη δεν προκάλεσε τερατογένεση, αλλά παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα σε δόσεις που προκάλεσαν, επίσης, τοξικότητα στη μητέρα. Αυξημένα ποσοστά απώλειας μετά την εμφύτευση παρατηρήθηκαν και στη μελέτη γονιμότητας, η οποία περιλάμβανε τόσο αρσενικά όσο και θηλυκά, και στη μελέτη εμβρυοτοξικότητας, που περιλάμβανε τη θεραπεία θηλυκών. Θνητότητα των εμβρύων και επιδράσεις στο έμβρυο (κυρίως μειωμένο βάρος εμβρύου, πρώιμη σύγκληση των οστών του προσώπου (συνένωση γνάθων/ζυγωματικών), σπλαχνικές και σκελετικές μεταβολές) σε ποντικούς και αυξημένη απορρόφηση και σκελετικές μεταβολές σε κουνέλια αναφέρθηκαν στις μελέτες εμβρυοτοξικότητας. Σε μια προ- και μεταγεννητική μελέτη ανάπτυξης σε αρουραίους η μητρική έκθεση στη νιλοτινίμπη προκάλεσε μειωμένο σωματικό βάρος των νεογνών με σχετιζόμενες αλλαγές στις παραμέτρους φυσικής ανάπτυξης, όπως επίσης, και μειωμένους δείκτες ζευγαρώματος και γονιμότητας στους απογόνους. Η έκθεση στη νιλοτινίμπη σε θηλυκά σε επίπεδα που δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γενικά μικρότερη ή ίση με αυτή των ανθρώπων στα 800 mg/ημέρα.

Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στον αριθμό/κινητικότητα των σπερματοζωαρίων ή στη γονιμότητα

σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους μέχρι την υψηλότερη δόση που ελέγχθηκε, η οποία ήταν περίπου 5 φορές η συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο.

Μελέτες σε έφηβα ζώα Σε μια μελέτη ανάπτυξης εφήβων, η νιλοτινίμπη χορηγήθηκε με από του στόματος καθετήρα σε εφήβους αρουραίους από την πρώτη εβδομάδα μετά τον τοκετό έως νεαρούς ενηλίκους (ημέρα 70 μετά τον τοκετό) σε δόσεις των 2, 6 και 20 mg/kg/ημέρα. Εκτός από συνήθεις παραμέτρους της μελέτης, πραγματοποιήθηκαν αξιολογήσεις αναπτυξιακών οροσήμων, επιδράσεων στο ΚΝΣ, ζευγαρώματος και γονιμότητας. Με βάση τη μείωση του βάρους στα δύο φύλα και τον όψιμο διαχωρισμό της ακροποσθίας σε αρσενικά (που μπορεί να συνδέεται με τη μείωση του βάρους), το επίπεδο χωρίς παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε εφήβους αρουραίους θεωρήθηκε ότι είναι 6 mg/kg/ημέρα. Τα έφηβα ζώα δεν παρουσίασαν αυξημένη ευαισθησία στη νιλοτινίμπη σε σχέση με τους ενηλίκους. Επιπροσθέτως, το προφίλ τοξικότητας σε εφήβους αρουραίους ήταν συγκρίσιμο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ενηλίκους αρουραίους.

Μελέτες φωτοτοξικότητας Η νιλοτινίμπη έχει αποδειχτεί ότι απορροφά φως στο φάσμα UV-B και UV-A, κατανέμεται στο δέρμα και έχει παρατηρηθεί πιθανότητα φωτοτοξικότητας in vitro, αλλά δεν έχουν παρατηρηθεί επιδράσεις in vivo. Συνεπώς, ο κίνδυνος να προκαλέσει η νιλοτινίμπη φωτοευαισθησία σε ασθενείς θεωρείται πολύ χαμηλός.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο του καψακίου:

Μονοϋδρική λακτόζη Κροσποβιδόνη Τύπου Α (E1202)

Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο (E551)

Στεατικό μαγνήσιο (E470b)

Περίβλημα του καψακίου:

Υπρομελλόζη (Ε464)

Καραγενάνη (Ε407)

Χλωριούχο κάλιο (Ε508)

Ερυθροσίνη (Ε127)

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Ύδωρ, κεκαθαρμένο Μελάνι εκτύπωσης, μαύρο:

Κόμμεα λάκκας (E904)

Προπυλενογλυκόλη (E1520)

Υδροξείδιο του καλίου (E525)

Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Περιεχόμενο του καψακίου Μονοϋδρική λακτόζη Κροσποβιδόνη Τύπου Α (E1202)

Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο (E551)

Στεατικό μαγνήσιο (E470b)

Περίβλημα του καψακίου Υπρομελλόζη (Ε464)

Καραγενάνη (Ε407)

Χλωριούχο κάλιο (Ε508)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Ύδωρ, κεκαθαρμένο Μελάνι εκτύπωσης, μαύρο Κόμμεα λάκκας (E904)

Προπυλενογλυκόλη (E1520)

Υδροξείδιο του καλίου (E525)

Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

24 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Nilotinib/Anabiosis 150 mg σκληρά καψάκια σε συσκευασίες κυψέλης OPA/Alu/PVC//Alu Το φάρμακο αυτό δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Nilotinib/Anabiosis 200 mg σκληρά καψάκια σε συσκευασίες κυψέλης OPA/Alu/PVC//Alu Το φάρμακο αυτό δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Nilotinib/Anabiosis 150 mg σκληρά καψάκια σε συσκευασίες κυψέλης PVC/PE/PVdC//Alu Το φάρμακο αυτό δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Nilotinib/Anabiosis 200 mg σκληρά καψάκια σε συσκευασίες κυψέλης PVC/PE/PVdC//Alu Το φάρμακο αυτό δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το Nilotinib/Anabiosis διατίθεται στα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας:

Μονές συσκευασίες που περιέχουν 28 ή 40 σκληρά καψάκια σε κυψέλες PVC/PE/PVdC//Alu ή OPA/Alu/PVC//Alu.

Πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 112 σκληρά καψάκια (αποτελούνται από 4 κουτιά, το καθένα από τα οποία περιέχει 28 σκληρά καψάκια), 120 σκληρά καψάκια (αποτελούνται από 3 κουτιά, καθένα από τα οποία περιέχει 40 σκληρά καψάκια) ή 392 σκληρά κάψάκια (αποτελούνται από 14 κουτιά, καθένα από τα οποία περιέχει 28 σκληρά καψάκια).

Μονές συσκευασίες που περιέχουν 28 ή 40 σκληρά καψάκια σε κυψέλες PVC/PE/PVdC//Alu ή OPA/Alu/PVC//Alu.

Πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 112 σκληρά καψάκια (αποτελούνται από 4 κουτιά, το καθένα

από τα οποία περιέχει 28 σκληρά καψάκια), 120 σκληρά καψάκια (αποτελούνται από 3 κουτιά, καθένα από τα οποία περιέχει 40 σκληρά καψάκια) ή 392 σκληρά κάψάκια (αποτελούνται από 14 κουτιά, καθένα από τα οποία περιέχει 28 σκληρά καψάκια).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΑΝΑΒΙΩΣΙΣ Α.Ε.

Παράπλευρος Λεωφόρου Κύμης 3-7 141 22, Νέο Ηράκλειο Αττικής Αθήνα, Ελλάδα Τηλ.: 210 2711020, 210 2711120 Φαξ: 210 2712001 Email: info@anabiosis.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

[To be completed nationally]

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

[To be completed nationally]

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ