NIMEDINE — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

NIMEDINE (500 mg/500 mg) κόνις για διάλυμα προς έγχυση NIMEDINE (250 mg/250 mg) κόνις και διαλύτης για διάλυμα προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΣΤΑΣΗ ΣΕ ΔΡΑΣΤΙΚΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ

NIMEDINE (500mg/500mg): Κάθε φιαλίδιο περιέχει μονοϋδρική ιμιπενέμη ισοδύναμη με 500 mg άνυδρης ιμιπενέμης και νατριούχο σιλαστατίνη ισοδύναμη με 500 mg σιλαστατίνης.

NIMEDINE (250mg/250mg): Κάθε φιαλίδιο περιέχει μονοϋδρική ιμιπενέμη ισοδύναμη με 250 mg άνυδρης ιμιπενέμης και νατριούχο σιλαστατίνη ισοδύναμη με 250 mg σιλαστατίνης.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε φιαλίδιο περιέχει διττανθρακικό νάτριο ισοδύναμο περίπου με 1,6 mEq νατρίου (περίπου 37,6 mg).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

500mg/500mg: Κόνις για διάλυμα προς έγχυση 250mg/250mg: Κόνις και διαλύτης για διάλυμα προς έγχυση Κόνις λευκού χρώματος έως ελαφρά κίτρινου

4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το NIMEDINE ενδείκνυται για τη θεραπεία των ακόλουθων λοιμώξεων σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας 1 έτους και άνω (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1):

• Επιπλεγμένες - ενδοκοιλιακές λοιμώξεις.

• βαριάς μορφής πνευμονία συμπεριλαμβανομένης της νοσοκομειακής και της πνευμονίας σχετιζόμενης με τη χρήση αναπνευστήρα.

• λοιμώξεις περιγεννητικές και μετά τον τοκετό.

• επιπλεγμένες λοιμώξεις των ουροφόρων οδών.

• επιπλεγμένες λοιμώξεις δέρματος και μαλακών ιστών.

Το NIMEDINE μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση ουδετεροπενικών ασθενών με πυρετό για τον οποίο υπάρχει η υπόνοια ότι οφείλεται σε βακτηριακή λοίμωξη.

Θεραπεία ασθενών με βακτηριαιμία η οποία συμβαίνει σε συσχέτιση ή υποψία συσχέτισης με οποιαδήποτε από τις λοιμώξεις που αναγράφονται ανωτέρω.

Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες κατευθυντήριες οδηγίες για την ορθή χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης.

Δοσολογία Η συνιστώμενη δοσολογία για το NIMEDINE αναπαριστά την ποσότητα της ιμιπενέμης/ σιλαστατίνης που πρόκειται να χορηγηθεί.

Η ημερήσια δόση του NIMEDINE θα πρέπει να βασίζεται στον τύπο της λοίμωξης και να χορηγείται σε εξίσου διαιρεμένες δόσεις λαμβάνοντας υπόψη το βαθμό της ευαισθησίας του (των) παθογόνου (ων) και τη νεφρική λειτουργία του ασθενούς (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4 και 5.1).

Ενήλικες και έφηβοι Για ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 90 ml/min),), τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα είναι:

500 mg/500 mg κάθε 6 ώρες, ή 1.000 mg/1.000 mg κάθε 8 ώρες ή κάθε 6 ώρες.

Επί υποψίας ή αποδεδειγμένων λοιμώξεων προκαλούμενων από λιγότερο ευαίσθητα είδη βακτηρίων (όπως Pseudomonas aeruginosa ) και πολύ σοβαρών λοιμώξεων (π.χ. σε ουδετεροπενικούς ασθενείς με πυρετό) συνιστάται να χορηγείται θεραπεία με 1.000 mg/1.000 mg χορηγούμενα κάθε 6 ώρες.

Μείωση της δόσης είναι απαραίτητη όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι <90 ml/min (βλέπε Πίνακα 1)

Η μέγιστη συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει 4.000 mg/4.000 mg ημερησίως.

Νεφρική δυσλειτουργία Για τον καθορισμό της μειωμένης δόσης για ενήλικες με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία:

1. Θα πρέπει να επιλέγεται η συνολική ημερήσια δόση (π.χ. 2.000/2.000, 3.000/3.000 ή

4.000/4.000 mg) που θα μπορούσε συνήθως να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

2. Από τον πίνακα 1 επιλέχθηκε το κατάλληλο μειωμένο δοσολογικό σχήμα σύμφωνα με την

κάθαρση κρεατινίνης του ασθενούς. Για τους χρόνους έγχυσης βλέπε Τρόπος χορήγησης.

Ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min

Αυτοί οι ασθενείς δεν θα πρέπει να λαμβάνουν NIMEDINE εκτός αν υποβληθούν σε αιμοκάθαρση εντός 48 ωρών.

Ασθενείς σε αιμοκάθαρση Όταν χορηγείται θεραπεία σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min οι οποίοι υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση χρησιμοποιείστε τη συνιστώμενη δόση για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 15 έως 29 ml/min (βλέπε πίνακα 1).

Τόσο η ιμιπενέμη όσο και η σιλαστατίνη απομακρύνονται από την κυκλοφορία κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης. Ο ασθενής θα πρέπει να λαμβάνει το NIMEDINE μετά την αιμοκάθαρση και σε μεσοδιαστήματα 12 ωρών με το χρόνο να μετράει από το πέρας της συγκεκριμένης συνεδρίας αιμοκάθαρσης. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, ιδιαίτερα αυτοί με υποκείμενη νόσο του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Για ασθενείς υπό αιμοκάθαρση το NIMEDINE συνιστάται μόνο όταν το όφελος υπερκαλύπτει το δυνητικό κίνδυνο των επιληπτικών κρίσεων (βλέπε παράγραφο 4.4).

Τα μέχρι στιγμής δεδομένα είναι ανεπαρκή ώστε να συνιστάται η χρήση του NIMEDINE σε ασθενείς που υποβάλλονται σε περιτοναϊκή κάθαρση.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με επηρεασμένη ηπατική λειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένος πληθυσμός Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ηλικιωμένους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός ηλικίας ≥1 έτους Για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥1 έτους, η συνιστώμενη δόση είναι 15/15 ή 25/25 mg/kg/δόση χορηγούμενη κάθε 6 ώρες.

Σε λοιμώξεις όπου υπάρχει υποψία ή είναι αποδεδειγμένα προκαλούμενες από λιγότερο ευαίσθητα είδη βακτηρίων (όπως Pseudomonas aeruginosa) και σε πολύ σοβαρές λοιμώξεις (π.χ. σε ουδετεροπενικούς ασθενείς με πυρετό) συνιστάται να χορηγείται θεραπεία με 25 /25 mg/kg χορηγούμενα κάθε 6 ώρες.

Παιδιατρικός πληθυσμός ηλικίας <1 έτους Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή ώστε να γίνει σύσταση για χορήγηση σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους.

Παιδιατρικός πληθυσμός με νεφρική δυσλειτουργία Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή ώστε να δοθεί οδηγία για χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κρεατινίνη ορού >2mg /dl). Βλέπε παράγραφο 4.4.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στη παράγραφο 6.1

• Υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε άλλο αντιβακτηριακό παράγοντα καρβαπενέμης

• Σοβαρής μορφής υπερευαισθησία (π.χ. αναφυλακτική αντίδραση, σοβαρής μορφής δερματική αντίδραση) σε οποιοδήποτε άλλο τύπο βήτα-λακταμικού αντιβακτηριακού παράγοντα (π.χ.

πενικιλίνες ή κεφαλοσπορίνες).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση.

Γενικά

Για την επιλογή της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης για τη θεραπεία ενός συγκεκριμένου ασθενούς θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η καταλληλότητα της χρήσης ενός αντιβακτηριακού παράγοντα τύπου καρβαπενέμης με βάση παράγοντες όπως η βαρύτητα της λοίμωξης, ο επιπολασμός της αντίστασης σε άλλους κατάλληλους αντιβακτηριακούς παράγοντες και ο κίνδυνος επιλογής για ανθεκτικά στις καρβαπενέμες βακτήρια.

Υπερευαισθησία Έχουν αναφερθεί σοβαρές και περιστασιακά θανατηφόρες αντιδράσεις υπερευαισθησίας (αναφυλακτικές) σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με βήτα-λακτάμες. Οι αντιδράσεις αυτές είναι πιο πιθανό να συμβούν σε ασθενείς με ιστορικό ευαισθησίας σε πολλαπλά αλλεργιογόνα. Πριν την έναρξη της θεραπείας με NIMEDINE, θα πρέπει να διερευνάται προσεκτικά το θέμα της ύπαρξης προηγούμενων αντιδράσεων υπερευαισθησίας σε καρβαπενέμες, πενικιλίνες, κεφαλοσπορίνες, άλλες βήτα-λακτάμες και άλλα αλλεργιογόνα (βλέπε παράγραφο 4.3). Εάν συμβεί μία αλλεργική αντίδραση στο NIMEDINE, διακόψτε τη θεραπεία αμέσως. Οι σοβαρές αναφυλακτικές αντιδράσεις απαιτούν άμεση επείγουσα θεραπεία.

Ηπατικά Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιμιπενέμη/σιλαστατίνη λόγω του κινδύνου ηπατικής τοξικότητας (όπως αύξηση των τρανσαμινασών, ηπατική ανεπάρκεια και κεραυνοβόλος ηπατίτιδα).

Χρήση σε ασθενείς με ηπατική νόσο: σε ασθενείς με προϋπάρχουσες ηπατικές διαταραχές θα πρέπει να παρακολουθείται η ηπατική λειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιμιπενέμη/σιλαστατίνη.

Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης (βλέπε παράγραφο 4.2).

Αιματολογικά Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιμιπενέμη/σιλαστατίνη μπορεί να διαπιστωθεί θετική άμεση ή έμμεση δοκιμασία Coombs.

Αντιβακτηριακό φάσμα Το αντιβακτηριακό φάσμα της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ιδιαίτερα επί απειλητικών για τη ζωή καταστάσεων πριν την εφαρμογή οποιασδήποτε εμπειρικής θεραπείας.

Επιπρόσθετα, λόγω της περιορισμένης ευαισθησίας συγκεκριμένων παθογόνων που σχετίζονται με π.χ. βακτηριακές λοιμώξεις δέρματος και μαλακών ιστών στην ιμιπενέμη/σιλαστατίνη, θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή. Η χρήση της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης δεν είναι κατάλληλη για τη θεραπεία αυτών των τύπων λοιμώξεων εκτός εάν έχει ήδη ταυτοποιηθεί το παθογόνο και είναι γνωστή η ευαισθησία του ή υπάρχει πολύ υψηλή υποψία ότι το πιο πιθανό παθογόνο(α) θα είναι κατάλληλο(α)

για θεραπεία. Η συγχορήγηση ενός κατάλληλου αντι-MRSA παράγοντα μπορεί να ενδείκνυται όταν υπάρχει η υποψία λοιμώξεων με MRSA ή έχει αποδειχθεί η εμπλοκή τους στις εγκεκριμένες ενδείξεις.

Η συγχορήγηση μιας αμινογλυκοσίδης μπορεί να ενδείκνυται όταν υπάρχει η υποψία λοιμώξεων με Pseudomonas aeruginosa ή έχει αποδειχθεί η εμπλοκή της στις εγκεκριμένες ενδείξεις (βλέπε παράγραφο 4.1).

Αλληλεπίδραση με βαλπροϊκό οξύ Η συγχορήγηση ιμιπενέμης/σιλαστατίνης και βαλπροϊκού οξέος/βαλπροϊκού νατρίου δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Clostridium difficile Έχει αναφερθεί κολίτιδα σχετιζόμενη με τα αντιβιοτικά και ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα με την ιμιπενέμη/σιλαστατίνη όπως και με σχεδόν όλους τους άλλους αντιβακτηριακούς παράγοντες και η βαρύτητά της μπορεί να ποικίλει από ήπια έως απειλητική για τη ζωή. Είναι σημαντικό να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο αυτής της διάγνωσης σε ασθενείς που εμφανίζουν διάρροια κατά τη διάρκειά της ή μετά τη χρήση ιμιπενέμης/σιλαστατίνης (βλέπε παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με ιμιπενέμη/σιλαστατίνη και της χορήγησης ειδικής θεραπείας για το Clostridium difficile. Δεν θα πρέπει να χορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν την περισταλτικότητα.

Μηνιγγίτιδα Το NIMEDINE δεν συνιστάται για τη θεραπεία της μηνιγγίτιδας.

Νεφρική δυσλειτουργία Η ιμιπενέμη-σιλαστατίνη συσσωρεύεται σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Ανεπιθύμητες ενέργειες από το ΚΝΣ μπορεί να εμφανισθούν εάν η δόση δεν έχει αναπροσαρμοσθεί ανάλογα με τη νεφρική λειτουργία, βλέπε παράγραφο 4.2 και 4.4 'Κεντρικό νευρικό σύστημα' σ' αυτή την παράγραφο.

Κεντρικό νευρικό σύστημα Έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες από το ΚΝΣ όπως μυοκλονική δραστηριότητα, συγχυτικές καταστάσεις ή επιληπτικές κρίσεις, ιδιαίτερα όταν έχει γίνει υπέρβαση των συνιστώμενων δόσεων με βάση τη νεφρική λειτουργία και το σωματικό βάρος. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί πιο συχνά σε ασθενείς με διαταραχές του ΚΝΣ (π.χ. εγκεφαλικές βλάβες ή ιστορικό επιληπτικών κρίσεων) και/ή επηρεασμένη νεφρική λειτουργία στους οποίους θα μπορούσε να συμβεί συσσώρευση των χορηγούμενων ουσιών. Για το λόγο αυτό, ιδιαίτερα στους συγκεκριμένους ασθενείς, είναι επιτακτική η συμμόρφωση με τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα (βλέπε παράγραφο 4.2). Η αντιεπιληπτική αγωγή θα πρέπει να συνεχίζεται σε ασθενείς με γνωστή επιληπτική διαταραχή.

Θα πρέπει να υπάρχει ιδιαίτερη εγρήγορση όσον αφορά νευρολογικά συμπτώματα ή επιληπτικές κρίσεις σε παιδιά με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις ή που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τον ουδό εκδήλωσης επιληπτικών κρίσεων.

Εάν εμφανισθεί εστιακός τρόμος, μυοκλονία ή επιληπτικές κρίσεις, οι ασθενείς θα πρέπει να εκτιμώνται νευρολογικά και να τίθενται σε αντιεπιληπτική αγωγή αν δεν λαμβάνουν ήδη. Εάν τα συμπτώματα από το ΚΝΣ επιμένουν, θα πρέπει να μειώνεται η δόση του NIMEDINE ή να διακόπτεται.

Ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <15 ml/min δεν θα πρέπει να λαμβάνουν NIMEDINE εκτός αν τεθούν σε αιμοκάθαρση εντός 48 ωρών. Για ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, το NIMEDINE συνιστάται μόνο όταν το όφελος υπερκαλύπτει το δυνητικό κίνδυνο των επιληπτικών κρίσεων (βλέπε παράγραφο 4.2).

Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή ώστε να συσταθεί χορήγηση του NIMEDINE σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους ή παιδιατρικούς ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη ορού >2 mg/dl). Βλέπε επίσης παραπάνω στην παράγραφο Κεντρικό νευρικό σύστημα.

Το NIMEDINE 500 mg/500 mg περιέχει 37,6 mg νατρίου (1,6 mEq) κάτι που θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα περιορισμού του νατρίου.

4.5 Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Έχουν αναφερθεί γενικευμένοι σπασμοί σε ασθενείς που έλαβαν Γκανκυκλοβίρη και NIMEDINE.

Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα δεν θα πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα, εκτός και αν το πιθανό όφελος υπερτερεί των κινδύνων.

Έχουν αναφερθεί μειώσεις των επιπέδων βαλπροϊκού οξέος, που μπορεί να πέσουν κάτω από το θεραπευτικό εύρος, όταν το βαλπροϊκό συγχορηγήθηκε με καρβαπενέμες. Τα κατώτατα επίπεδα βαλπροϊκού μπορεί να οδηγήσουν σε ανεπαρκή έλεγχο της επιληπτικής κρίσης. Για το λόγο αυτό, η ταυτόχρονη χορήγηση ιμιπενέμης και βαλπροϊκού οξέος/βαλπροϊκού νατρίου δεν συνιστάται και θα πρέπει να εξεταστούν εναλλακτικές αντιβακτηριακές αντι-επιληπτικές θεραπείες (βλέπε παράγραφο 4.4).

Από του στόματος χορηγούμενα αντιπηκτικά Ταυτόχρονη χορήγηση αντιβιοτικών με βαρφαρίνη μπορεί να αυξήσει τις αντιπηκτικές της επιδράσεις.

Έχουν υπάρξει πολλές αναφορές αυξήσεων των αντιπηκτικών δράσεων των από του στόματος χορηγούμενων αντιπηκτικών, συμπεριλαμβανομένης της βαρφαρίνης, σε ασθενείς που λαμβάνουν συγχρόνως αντιβακτηριακούς παράγοντες. Ο κίνδυνος μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με την υποκείμενη λοίμωξη, την ηλικία και τη γενική κατάσταση του ασθενούς, έτσι ώστε να είναι δύσκολο να εκτιμηθεί η συμβολή του αντιβιοτικού στην αύξηση του INR (διεθνής ομαλοποιημένη σχέση).

Συνιστάται να παρακολουθείται το INR συχνά, κατά τη διάρκεια και για λίγο μετά την συγχορήγηση αντιβιοτικών με από του στόματος αντιπηκτικούς παράγοντες.

Η ταυτόχρονη χορήγηση NIMEDINE και προβενεκίδης είχε ως αποτέλεσμα ελάχιστες αυξήσεις στα επίπεδα ιμιπενέμης στο πλάσμα και στο χρόνο ημίσειας ζωής της ιμιπενέμης. Η ανάκτηση στα ούρα ενεργού (μη μεταβολισθείσης) ιμιπενέμης μειώθηκε σε περίπου 60% της δόσης όταν το NIMEDINE χορηγήθηκε με προβενεκίδη. Η ταυτόχρονη χορήγηση NIMEDINE και προβενεσίδης διπλασίασε τα επίπεδα στο πλάσμα και το χρόνο ημίσειας ζωής της σιλαστατίνης, αλλά δεν είχε καμία επίδραση στην ανάκτηση της σιλαστατίνης στα ούρα.

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση:

Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες για τη χρήση ιμιπενέμης/σιλαστατίνης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε έγκυους πιθήκους έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Το NIMEDINE πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο αν το πιθανό όφελος υπερβαίνει τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός Η ιμιπενέμη και η σιλαστατίνη απεκκρίνονται στο γάλα της μητέρας σε μικρές ποσότητες. Μικρή απορρόφηση του κάθε συστατικού παρουσιάζεται μετά από του στόματος χορήγηση. Γι' αυτό το λόγο θεωρείται απίθανο το ενδεχόμενο να εκτεθεί το θηλάζον βρέφος σε σημαντικές ποσότητες. Αν η χρήση του NIMEDINE κριθεί απαραίτητη, το όφελος του μητρικού θηλασμού θα πρέπει να αξιολογηθεί σε σχέση με τον πιθανό κίνδυνο για το παιδί.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, υπάρχουν κάποιες ανεπιθύμητες ενέργειες (όπως παραισθήσεις, ζάλη, υπνηλία και ίλιγγος) που συνδέονται με αυτό το προϊόν που μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα ορισμένων ασθενών να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα (βλέπε παράγραφο 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε κλινικές δοκιμές που περιλάμβαναν 1.723 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιμιπενέμη/σιλαστατίνη ενδοφλεβίως οι πιο συχνά αναφερόμενες συστηματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, που αναφέρθηκαν τουλάχιστον πιθανώς σχετιζόμενες με τη θεραπεία, ήταν ναυτία (2,0%), διάρροια (1,8 %), έμετος (1,5 %), εξάνθημα (0,9 %), πυρετός (0,5 %), υπόταση (0,4 %), επιληπτικές κρίσεις (0,4 %) (βλέπε παράγραφο 4.4), ζάλη (0,3 %), κνησμός (0,3 %), κνίδωση (0,2 %), υπνηλία (0,2 %). Παρομοίως, οι πιο συχνά αναφερόμενες τοπικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν φλεβίτιδα/θρομβοφλεβίτιδα (3,1 %), πόνος στο σημείο της ένεσης (0,7 %), ερύθημα στο σημείο της

ένεσης (0,4 %) και σκλήρυνση φλέβας (0,2 %). Οι αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού και της αλκαλικής φωσφατάσης είναι επίσης συχνά αναφερόμενες.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες ή κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία.

Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται σύμφωνα με κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα: Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥ 1/10. 000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Κατηγορία/ οργανικό Συχνότητα Επεισόδιο σύστημα Λοιμώξεις και Παρασιτώσεις Σπάνιες ψευδομεμβρανώδης κολίτις, καντιντίαση Πολύ σπάνιες γαστρεντερίτις Διαταραχές του αίματος και Συχνές ηωσινοφιλία λεμφικού συστήματος Όχι συχνές πανκυτταροπενία, ουδετεροπενία, λευκοπενία, θρομβοπενία, θρομβοκυττάρωση Σπάνιες ακοκκιοκυτταραιμία Πολύ σπάνιες αιμολυτική αναιμία, καταστολή μυελού Διαταραχές του Σπάνιες αναφυλακτικές αντιδράσεις ανοσοποιητικού συχτήματος Ψυχιατρικές διαταραχές Όχι συχνές ψυχικές διαταραχές συμπεριλαμβανομένων των παραισθήσεων και συγχυτικής κατάστασης Διαταραχές του νευρικού Όχι συχνές επιληπτικές κρίσεις, μυοκλονική συστήματος δραστηριότητα, ζάλη, υπνηλία Σπάνιες εγκεφαλοπάθεια, παραισθησία, εστιακός τρόμος, διαταραχές της γεύσης Πολύ σπάνιες επιδείνωση της μυασθένειας gravis, κεφαλαλγία Μη γνωστές διέγερση, δυσκινησία Διαταραχές του ωτός και του Σπάνιες απώλεια ακοής λαβυρίνθου Πολύ σπάνιες ίλιγγος, εμβοές Καρδιακές διαταραχές Πολύ σπάνιες κυάνωση, ταχυκαρδία, αίσθημα παλμών Αγγειακές διαταραχές Συχνές θρομβοφλεβίτιδα Όχι συχνές υπόταση Πολύ σπάνιες έξαψη Διαταραχές του αναπνευστικού Πολύ σπάνιες δύσπνοια, υπεραερισμός, φαρυγγικό άλγος συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Διαταραχές του Συχνές διάρροια, έμετος, ναυτία.

γαστρεντερικού Ναυτία σχετιζόμενη με το φάρμακο και/ή έμετος φαίνεται να συμβαίνουν συχνότερα σε ουδετεροπενικούς ασθενείς από ότι σε μη ουδετεροπενικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με NIMEDINE Σπάνιες χρωματισμός των δοντιών και / ή της γλώσσας

Κατηγορία/ οργανικό Συχνότητα Επεισόδιο σύστημα Πολύ σπάνιες αιμορραγική κολίτιδα, κοιλιακό άλγος, αίσθημα καύσου στην προκάρδια χώρα, γλωσσίτιδα, υπερτροφία των θηλών της γλώσσας, αυξημένη σιελόρροια Διαταραχές του ήπατος και των Σπάνιες ηπατική ανεπάρκεια, ηπατίτιδα χοληφόρων Πολύ σπάνιες κεραυνοβόλος ηπατίτιδα Διαταραχές του δέρματος και Συχνές εξάνθημα του υποδόριου ιστού Όχι συχνές κνίδωση, κνησμός Σπάνιες τοξική επιδερμική νεκρόλυση, αγγειοοίδημα, σύνδρομο Stevens-Johnson, πολύμορφο ερύθημα, αποφολιδωτική δερματίτιδα Πολύ σπάνιες υπεριδρωσία, αλλαγές στην υφή του δέρματος Διαταραχές του μυοσκελετικού Πολύ σπάνιες πολυαρθραλγία, πόνος θωρακικής μοίρας της συστήματος και του σπονδυλικής στήλης συνδετικού ιστού Διαταραχές των νεφρών και Σπάνιες οξεία νεφρική ανεπάρκεια, των ουροφόρων οδών ολιγουρία/ανουρία, πολυουρία, αποχρωματισμός των ούρων (ακίνδυνο και δεν πρέπει να συγχέεται με αιματουρία).

Ο ρόλος του NIMEDINE σε αλλαγές της νεφρικής λειτουργίας είναι δύσκολο να εκτιμηθεί, καθώς υπάρχουν συχνά παράγοντες που προδιαθέτουν σε προνεφρική αζωθαιμία ή σε επηρεασμένη νεφρική λειτουργία.

Διαταραχές αναπαραγωγικού Πολύ σπάνιες κνησμός αιδοίου συστήματος και του μαστού Γενικές διαταραχές και Όχι συχνές πυρετός, τοπικός πόνος και σκλήρυνση στο καταστάσεις της οδού σημείο της ένεσης, ερύθημα στη θέση της χορήγησης ένεσης Πολύ σπάνια δυσφορία στο θώρακα, ασθένεια/αδυναμία Παρακλινικές εξετάσεις Συχνές αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού, αυξήσεις της αλκαλικής φωσφατάσης του ορού Όχι συχνές Θετική άμεση Coombs, παρατεταμένος χρόνος προθρομβίνης, μειωμένη αιμοσφαιρίνη, αυξήσεις της χολερυθρίνης του ορού, αυξήσεις της κρεατινίνης στον ορό, αυξήσεις στο άζωτο ουρίας αίματος.

Παιδιατρικός πληθυσμός( ηλικίας ≥ 3 μηνών)

Στις μελέτες 178 παιδιατρικών ασθενών ηλικίας ≥ 3 μηνών, οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σύμφωνες με εκείνες που αναφέρθηκαν για τους ενήλικες.

Αναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας.

Αυτό ισχύει και για κάθε πιθανή ανεπιθύμητη ενέργεια που δεν αναφέρεται στο παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας, μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω. Μέσω της αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών μπορείτε να βοηθήσετε στη συλλογή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια του παρόντος φαρμάκου.

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας που μπορεί να συμβούν είναι σύμφωνα με το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών. Αυτές μπορεί να περιλαμβάνουν σπασμούς, σύγχυση, τρόμο, ναυτία, έμετο, υπόταση, βραδυκαρδία. Δεν υπάρχουν ειδικές πληροφορίες για την αντιμετώπιση υπερδοσολογίας με NIMEDINE. Η ιμιπενέμη- νατριούχος σιλαστατίνη είναι αιμοδιαλυτή. Ωστόσο, η χρησιμότητα της διαδικασίας αυτής κατά την υπερδοσολογία είναι άγνωστη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, καρβαπενέμες, κωδικός ATC: J01D H51 Μηχανισμός δράσης Το NIMEDINE αποτελείται από δύο συστατικά: ιμιπενέμη και νατριούχο σιλαστατίνη σε αναλογία 1:1 κατά βάρος.

Η ιμιπενέμη, που αναφέρεται επίσης ως N-formimidoyl-thienamycin, είναι ένα ημισυνθετικό παράγωγο της θειεναμυκίνης, της μητρικής ένωσης που παράγεται από το νηματοειδές βακτήριο Streptomyces cattleya.

Η ιμιπενέμη ασκεί τη βακτηριοκτόνο δράση της αναστέλλοντας τη σύνθεση του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος Gram-θετικών και Gram-αρνητικών βακτηρίων μέσω της σύνδεσης με πενικιλλίνο-δεσμευτικές πρωτεΐνες (PBPs).

Η νατριούχος σιλαστατίνη είναι ένας ανταγωνιστικός, αναστρέψιμος και ειδικός αναστολέας της διϋδροπεπτιδάσης-I, του νεφρικού ενζύμου που μεταβολίζει και αδρανοποιεί την ιμιπενέμη. Στερείται ενδογενούς αντιβακτηριακής δράσης και δεν επηρεάζει την αντιβακτηριακή δράση της ιμιπενέμης.

Φαρμακοκινητική/Φαρμακοδυναμική (PK/PD) συσχέτιση Παρόμοια με άλλους βήτα-λακταμικούς αντιμικροβιακούς παράγοντες, τη χρονική στιγμή που οι συγκεντρώσεις ιμιπενέμης υπερβαίνουν την MIC (Τ> MIC) έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται με την καλύτερη αποτελεσματικότητα.

Μηχανισμός αντοχής Η αντοχή στην ιμιπενέμη μπορεί να οφείλεται στα εξής:

• Μειωμένη διαπερατότητα της εξωτερικής μεμβράνης των Gram-αρνητικών βακτηρίων (λόγω της μειωμένης παραγωγής των πορινών)

• Η ιμιπενέμη μπορεί να απομακρυνθεί ενεργά από το κύτταρο με αντλία εκροής.

• Μειωμένη συγγένεια των PBPs με την ιμιπενέμη.

• Η ιμιπενέμη είναι σταθερή στην υδρόλυση από τις περισσότερες βήτα-λακταμάσες, συμπεριλαμβανομένων των πενικιλλινασών και κεφαλοσπορινασών που παράγονται από gram-θετικά και gram αρνητικά βακτήρια, με εξαίρεση τις σχετικά σπάνιες β-λακταμάσες που υδρολύουν καρβαπενέμες. Είδη ανθεκτικά σε άλλες καρβαπενέμες πράγματι εκφράζουν συνήθως αντοχή και στην ιμιπενέμη. Δεν υπάρχει διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ ιμιπενέμης και παραγόντων όπως κινολόνες, αμινογλυκοσίδες, μακρολίδια και τετρακυκλίνες.

Όρια ευαισθησίας

Τα EUCAST MIC όρια ευαισθησίας για την ιμιπενέμη, για το διαχωρισμό ευαίσθητων (S) από ανθεκτικά (R) παθογόνα, έχουν ως εξής (έκδοση 1,1 27.4.2010):

• Enterobacteriaceae 1: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

• Pseudomonas spp. 2: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l

• Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

• Staphylococcus spp. 3: με βάση την ευαισθησία στην κεφοξιτίνη

• Enterococcus spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l

• Streptococcus A, B, C, G: Η ευαισθησία σε β-λακτάμες του βήτα-αιμολυτικού στρεπτοκόκκου ομάδων A, B, C και G εξάγεται από την ευαισθησία στην πεινικιλλίνη.

• Streptococcus pneumoniae 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

• Other streptococci 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

• Haemophilus influenzae 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

• Moraxalla catarrhalis 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

• Neisseria gonorrhoeae: Υπάρχουν ανεπαρκή στοιχεία για το ότι η Neisseria gonorrhoeae αποτελεί καλό στόχο για θεραπεία με ιμιπενέμη.

• Gram-θετικά αναερόβια: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

• Gram-αρνητικά αναερόβια: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

• Όρια ευαισθησίας μη σχετιζόμενα με τα βακτηριακά είδη 5: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

1 Είδη Proteus και Morganella θεωρούνται πτωχοί στόχοι για την ιμιπενέμη.

2 Τα όρια ευαισθησίας για την Pseudomonas σχετίζονται με αυξημένη συχνότητα θεραπείας (1g κάθε 6 ώρες).

3 Η ευασθησία των σταφυλοκόκκων στις καρβαπενέμες εξάγεται με βάση την ευαισθησία στην κεφοξιτίνη.

4 Στελέχη με MIC τιμές πάνω από τα όρια ευαισθησίας είναι πολύ σπάνια ή δεν έχουν ακόμη αναφερθεί. Ο προσδιορισμός και οι δοκιμασίες αντιμικροβιακής ευαισθησίας σχετικά με οποιοδήποτε τέτοιο στέλεχος πρέπει να επαναλαμβάνονται και αν το αποτέλεσμα επιβεβαιωθεί, θα πρέπει να αποστέλλονται σε εργαστήριο αναφοράς. Μέχρι να υπάρχουν στοιχεία για την κλινική ανταπόκριση των επιβεβαιωμένων στελεχών με MIC πάνω από το τρέχον όριο ευαισθησίας, θα πρέπει να αναφέρονται ως ανθεκτικά.

5 Τα όρια ευαισθησίας που δεν σχετίζονται με συγκεκριμένα μικροβιακά είδη έχουν προσδιορισθεί με βάση φαρμακοδυναμικά/φαρμακοκινητικά δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από την κατανομή των MIC συγκεκριμένων ειδών. Χρησιμοποιούνται μόνο για είδη που δεν αναφέρονται στον κατάλογο με τα όρια ευαισθησίας ανά είδος ή στις υποσημειώσεις.

Ευαισθησία Ο επιπολασμός της επίκτητης αντοχής μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και με το χρόνο για επιλεγμένα είδη και τοπικές πληροφορίες για την αντοχή είναι επιθυμητές, ειδικά κατά τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Όταν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να ζητείται η συμβουλή ειδικού όταν ο τοπικός επιπολασμός της ανθεκτικότητας είναι τέτοιος ώστε η χρησιμότητα του παράγοντα τουλάχιστον σε κάποιους τύπους λοιμώξεων να είναι αμφισβητήσιμη.

Κοινά ευαίσθητα είδη:

Gram-θετικά αερόβια:

Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (ευαίσθητος στην Methicillin)* Staphylococcus αρνητικός στην κοαγκουλάση (ευαίσθητος στην Methicillin)

Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans group Gram-αρνητικά αερόβια:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Serratia marcescens Gram-θετικά αναερόβια:

Clostridium perfringens** Peptostreptococcus spp.** Gram-αρνητικά αναερόβια:

Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis group Fusobacterium spp.

Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp.

Veillonella spp.

Είδη για τα οποία η επίκτητη αντοχή μπορεί να αποτελεί πρόβλημα:

Gram-αρνητικά αερόβια:

Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Εγγενώς ανθεκτικά είδη :

Gram θετικά αερόβια:

Enterococcus faecium Gram αρνητικά αερόβια:

Μερικά στελέχη Burkholderia cepacia (προηγουμένως Pseudomonas cepacia)

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (προηγουμένως Xanthomonas maltophilia, προηγουμένως Pseudomonas maltophilia)

Άλλα:

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureoplasma urealyticum * Όλοι οι ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη σταφυλόκοκκοι είναι ανθεκτικοί στην ιμιπενέμη/σιλαστατίνη.

** Χρησιμοποιείται ο EUCAST κατάλογος για τα όρια ευαισθησίας μη σχετιζόμενα με συγκεκριμένα είδη

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Ιμιπενέμη Απορρόφηση Σε υγιείς εθελοντές, η ενδοφλέβια έγχυση του NIMEDINE σε διάστημα 20 λεπτών οδήγησε σε μέγιστα επίπεδα ιμιπενέμης στο πλάσμα κυμαινόμενο από 12 έως 20 μg/ml για τη δόση των 250 mg/250 mg, από 21 έως 58 μg/ml για τη δόση των 500 mg/500 mg, και από 41 έως 83 μg/ml για τη δόση των 1.000 mg/1.000 mg. Τα μέσα μέγιστα επίπεδα ιμιπενέμης στο πλάσμα μετά από τη

χορήγηση των δόσεων 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg, και 1.000 mg/1.000 mg ήταν 17, 39, και 66 μg/ml, αντιστοίχως. Με αυτές τις δοσολογίες, τα επίπεδα της ιμιπενέμης στο πλάσμα μειώνονται κάτω από 1 μg/ml ή λιγότερο σε τέσσερις έως έξι ώρες.

Κατανομή Η δέσμευση της ιμιπενέμης με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες στον ορό είναι περίπου 20 %.

Βιομετασχηματισμός Όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία, η ιμιπενέμη μεταβολίζεται στους νεφρούς από την dehydropeptidase –I. Εξατομικευμένες ανακτήσεις στα ούρα κυμαίνονταν από 5 έως 40 %, με μέση ανάκτηση 15-20 % σε αρκετές μελέτες.

Η σιλαστατίνη είναι ειδικός αναστολέας του ενζύμου dehydropeptidase –I και αναστέλλει αποτελεσματικά το μεταβολισμό της ιμιπενέμης έτσι ώστε η ταυτόχρονη χορήγηση της ιμιπενέμης και σιλαστατίνης επιτρέπει να επιτευχθούν θεραπευτικά αντιβακτηριακά επίπεδα ιμιπενέμης τόσο στα ούρα όσο και στο πλάσμα.

Αποβολή Ο χρόνος ημίσειας-ζωής της ιμιπενέμης στο πλάσμα ήταν μία ώρα. Περίπου 70 % του χορηγούμενου αντιβιοτικού έχει ανακτηθεί αμιγές στα ούρα εντός δέκα ωρών και δεν ήταν ανιχνεύσιμη καμία περαιτέρω απέκκριση στα ούρα. Οι συγκεντρώσεις ιμιπενέμης στα ούρα υπερέβησαν τα 10 μg/ml έως οκτώ ώρες μετά από μια δόση 500 mg/500 mg του NIMEDINE. Το υπόλοιπο της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως αντιβακτηριακά ανενεργοί μεταβολίτες και η αποβολή της ιμιπενέμης από τα κόπρανα ήταν ουσιαστικά μηδενική.

Δεν παρατηρήθηκε καμία συσσώρευση της ιμιπενέμης στο πλάσμα ή στα ούρα με δοσολογικά σχήματα του NIMEDINE, χορηγούμενα με συχνότητα έως έξι ώρες, σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Σιλαστατίνη Απορρόφηση Τα μέγιστα επίπεδα σιλαστατίνης στο πλάσμα, μετά από ενδοφλέβια έγχυση του NIMEDINE επί 20 λεπτά, κυμαίνονταν από 21 έως 26 μg/ml για τη δόση των 250 mg/250 mg, από 21 έως 55 μg/ml για τη δόση των 500 mg/500 mg και από 56 έως 88 μg/ml για τη δόση των 1.000 mg/1.000 mg. Τα μέσα μέγιστα επίπεδα σιλαστατίνης στο πλάσμα μετά από τη χορήγηση των δόσεων 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg, και 1.000 mg/1.000 mg ήταν 22, 42, και 72 μg/ml, αντιστοίχως.

Κατανομή Η δέσμευση της σιλαστατίνης με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες στον ορό είναι περίπου 40%.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή Ο χρόνος ημίσειας-ζωής της σιλαστατίνης στο πλάσμα είναι περίπου μία ώρα. Περίπου 70-80% της δόσης της σιλαστατίνης είχε ανακτηθεί αναλλοίωτο στα ούρα ως σιλαστατίνη εντός 10 ωρών από την χορήγηση του NIMEDINE. Δεν παρουσιάσθηκε περαιτέρω σιλαστατίνη στα ούρα. Περίπου 10% βρέθηκε ως ο Ν-ακετυλο μεταβολίτης, ο οποίος έχει ανασταλτική δραστικότητα έναντι της dehydropeptidase σε σύγκριση με αυτή της σιλαστατίνης. Η δραστικότητα της dehydropeptidase-I στο νεφρό επανήλθε στα φυσιολογικά επίπεδα λίγο μετά την αποβολή της σιλαστατίνης από την κυκλοφορία του αίματος.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς Νεφρική ανεπάρκεια Μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 250 mg/250 mg του NIMEDINE, η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) για την ιμιπενέμη αυξήθηκε 1,1-φορές, 1,9-φορές και 2,7-φορές σε άτομα με ήπια (Κάθαρση κρεατινίνης (CrCL) 50-80 ml/min/1.73 m2), μέτρια (CrCL 30-<50 ml/min/1.73 m2), και

σοβαρή (CrCL <30ml/min/1.73m2) νεφρική δυσλειτουργία, αντιστοίχως, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCL >80ml/min/1.73m2) και η AUC για τη σιλαστατίνη αυξήθηκε 1,6-φορές, 2,0-φορές, και 6,2-φορές σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντιστοίχως, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 250mg/250 mg του NIMEDINE που χορηγήθηκε 24 ώρες μετά την αιμοκάθαρση, οι AUCs για την ιμιπενέμη και σιλαστατίνη ήταν 3.7-φορές και 16.4-φορές μεγαλύτερες, αντιστοίχως, όπως συγκρίθηκε με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η ανάκτηση από τα ούρα, η νεφρική κάθαρση και κάθαρση στο πλάσμα της ιμιπενέμης και σιλαστατίνης μειώθηκαν, μειουμένης της νεφρικής λειτουργίας, μετά από ενδοφλέβια χορήγηση του NIMEDINE. Αναπροσαρμογή της δόσης είναι απαραίτητη για ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ηπατική ανεπάρκεια Η φαρμακοκινητική της ιμιπενέμης σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια δεν έχει τεκμηριωθεί. Λόγω του περιορισμένου βαθμού του ηπατικού μεταβολισμού της ιμιπενέμης, η φαρμακοκινητική της δεν αναμένεται να επηρεάζεται από την ηπατική δυσλειτουργία. Γι αυτό, δεν συνιστάται καμία αναπροσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Η μέση κάθαρση (CL) και ο όγκος κατανομής (Vdss) για την ιμιπενέμη ήταν περίπου 45% υψηλότερες σε παιδιατρικούς ασθενείς (3 μηνών έως 14 ετών) σε σύγκριση με τους ενήλικες. Η AUC της ιμιπενέμης μετά από χορήγηση 15/15mg/kg σωματικού βάρους της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν περίπου 30% υψηλότερη από ότι η έκθεση σε ενήλικες που έλαβαν μία δόση 500mg/500 mg. Στην υψηλότερη δόση, η έκθεση μετά από χορήγηση 25/25mg/kg ιμιπενέμης/σιλαστατίνης σε παιδιά ήταν 9% υψηλότερη όπως συγκρίθηκε με την έκθεση σε ενήλικες που έλαβαν μία δόση 1.000mg/1.000mg.

Ηλικιωμένοι Σε υγιείς ηλικιωμένους εθελοντές (ηλικίας 65 έως 75 ετών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία για την ηλικία τους), η φαρμακοκινητική για μία εφάπαξ δόση NIMEDINE 500 mg/500 mg χορηγούμενη ενδοφλέβια επί 20 λεπτά ήταν σύμφωνη με αυτή που αναμένεται σε άτομα με ελαφρά νεφρική δυσλειτουργία για τους οποίους δεν θεωρείται απαραίτητη καμία αλλαγή της δοσολογίας. Οι μέσοι χρόνοι ημιζωής στο πλάσμα της ιμιπενέμης και σιλαστατίνης ήταν 91 ± 7.0 λεπτά και 69 ± 15 λεπτά, αντιστοίχως. Πολλαπλή δοσολογία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική είτε της ιμιπενέμης ή της σιλαστατίνης και δεν παρατηρήθηκε καμία συσώρευση της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης (βλέπε παράγραφο 4.2).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων και γονοτοξικότητας.

Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η τοξικότητα που προκαλείται από την ιμιπενέμη, ως μεμονωμένο συστατικό, ήταν περιορισμένη στο νεφρό. Η συγχορήγηση της σιλαστατίνης με ιμιπενέμη σε αναλογία 1:1προλαμβάνει τις νεφροτοξικές επιδράσεις της ιμιπενέμης σε κουνέλια και πιθήκους.

Διαθέσιμα αποδεδειγμένα στοιχεία δείχνουν ότι η σιλαστατίνη προλαμβάνει την νεφροτοξικότητα προλαμβάνοντας την είσοδο της ιμιπενέμης στα σωληναριακά κύτταρα.

Σε μία μελέτη τερατογένεσης σε εγκυμονούντες πιθήκους cynomolgus στους οποίους χορηγήθηκε ιμιπενέμη/νατριούχος σιλαστατίνη σε δόσεις των 40/40 mg/kg/ημέρα (ενδοφλέβια ένεση εφάπαξ δόσης) οδήγησε σε μητρική τοξικότητα συμπεριλαμβανομένου του εμέτου, ανορεξίας, απώλειας βάρους σώματος, διάρροιας, αποβολής και θανάτου σε κάποιες περιπτώσεις.

Όταν χορηγήθηκαν δόσεις ιμιπενέμης/νατριούχου σιλαστατίνης (περίπου100/100mg/kg/ημέρα ή περίπου 3 φορές τη συνήθη συνιστώμενη ημερήσια ανθρώπινη ενδοφλέβια δόση) σε εγκυμονούντες πιθήκους cynomolgus με ρυθμό ενδοφλέβιας έγχυσης παρόμοιο με αυτό της κλινικής χρήσης σε ανθρώπους, υπήρξε ελάχιστη μητρική δυσανεξία (περιστασιακά έμετος), καθόλου θάνατοι της

μητέρας, καμία ένδειξη τερατογένεσης, αλλά μία αύξηση στην αποβολή εμβρύων συγκριτικά με τις ομάδες ελέγχου (βλέπε παράγραφο 4.6).

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες μεγάλης διάρκειας σε ζώα προκειμένου να αξιολογηθεί η πιθανότητα καρκινογένεσης της ιμιπενέμης-σιλαστατίνης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Διττανθρακικό Νάτριο

6.2 Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι χημικά μη συμβατό με γαλακτικές ενώσεις και δεν πρέπει να γίνεται η ανασύστασή του με διαλύτες που περιέχουν γαλακτικές ενώσεις. Ωστόσο, μπορεί να χορηγηθεί σε IV σύστημα μέσω του οποίου εγχύεται διάλυμα γαλακτικών ενώσεων. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός από αυτά που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια Μετά την ανασύσταση:

Μετά την ανασύσταση το αραιωμένο διάλυμα διατηρείται 4 ώρες σε θερμοκρασία ≤250C ή 24 ώρες σε θερμοκρασία 20-80C.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Να μην φυλάσσεται σε θερμοκρασία πάνω από 250C.

Μην καταψύχετε το ανασυσταθέν διάλυμα.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινα φιαλίδια Τύπου ΙΙΙ των 20 ml.

Το NIMEDINE (500MG/500MG) διατίθεται σε συσκευασίες του 1 φιαλιδίου και των 10 φιαλιδίων Το NIMEDINE (250MG/250MG) διατίθεται σε συσκευασίες του 1 φιαλιδίου + 1 ασκός των 50ml διαλύτη Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε φιαλίδιο είναι μόνο για μία χρήση.

Ανασύσταση:

Τα περιεχόμενα κάθε φιαλιδίου πρέπει να μεταφέρονται σε 100 ml ενός κατάλληλου διαλύματος προς έγχυση (βλέπε παράγραφο 6.2 και 6.3): 0,9 % χλωριούχο νάτριο. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις

όπου δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί 0,9 % χλωριούχο νάτριο για ιατρικούς λόγους, μπορεί να χρησιμοποιηθεί αντ' αυτού 5 % γλυκόζη.

Μία προτεινόμενη διαδικασία είναι να προστεθούν 10 ml του κατάλληλου διαλύματος προς έγχυση στο φιαλίδιο. Ανακινείστε καλά και μεταφέρετε το υπόλοιπο εναιώρημα στον περιέκτη του διαλύματος προς έγχυση.

ΠΡΟΣΟΧΗ: ΤΟ ΜΙΓΜΑ ΔΕΝ ΕΊΝΑΙ ΓΙΑ ΑΜΕΣΗ ΕΓΧΥΣΗ.

Επαναλάβετε με επιπλέον 10 ml του διαλύματος προς έγχυση, ώστε να διασφαλίσετε ότι έχετε μεταφέρει όλο το περιεχόμενο του φιαλιδίου στο διάλυμα προς έγχυση. Το τελικό μίγμα πρέπει να αναδευτεί καλά μέχρι να γίνει διαυγές.

Η συγκέντρωση του ανασυσταθέντος διαλύματος σύμφωνα με την παραπάνω διαδικασία είναι περίπου 5 mg/ml και για τα δύο ιμιπενέμη και σιλαστατίνη.

Διακυμάνσεις στο χρώμα, από άχρωμο έως κίτρινο, δεν επηρεάζουν την δραστικότητα του προϊόντος.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΑΝΦΑΡΜ ΕΛΛΑΣ Α.Ε.

Περικλέους 53-57 15344 Γέρακας Αττικής-Ελλάδα Τηλ.: +30 210 6831632

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

NIMEDINE (250+250) mg/VIAL: 22743/14/17-09-2015 NIMEDINE (500+500) mg/VIAL: 27744/14/17-09-2015

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 14-12-2009 / 17-09-2015

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ (ΜΕΡΙΚΗΣ)ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ