OROPERIDYS — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

OROPERIDYS 10 mg, δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα περιέχει 10 mg δομπεριδόνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση: θείου διοξείδιο Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα Ομοιόμορφα λευκό ή σχεδόν λευκό, αμφίκυρτο, στρογγυλό διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο με χαρακτηριστική οσμή μέντας

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Ενήλικες και έφηβοι (ηλικίας άνω των 12 ετών και βάρους μεγαλύτερου ή ίσου των 35 kg)

Το OROPERIDYS 10 mg, δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα ενδείκνυται για την ανακούφιση των συμπτωμάτων ναυτίας και εμέτου.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το OROPERIDYS 10 mg, δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα πρέπει να χρησιμοποιείται στην ελάχιστη δυνατή δόση και για το μικρότερο χρονικό διάστημα που είναι απαραίτητο για τον έλεγχο της ναυτίας και του εμέτου.

Συνιστάται η λήψη OROPERIDYS από το στόμα πριν από τα γεύματα. Εάν λαμβάνεται μετά τα γεύματα, η απορρόφηση του φαρμάκου καθυστερεί ελαφρά.

Οι ασθενείς θα πρέπει να επιδιώκουν να λαμβάνουν κάθε δόση σε προκαθορισμένη ώρα. Εάν μια προγραμματισμένη δόση χαθεί, τότε η δόση αυτή μπορεί να παραληφθεί και το συνηθισμένο δοσολογικό σχήμα μπορεί να επαναληφθεί. H δόση δεν μπορεί να διπλασιαστεί ώστε να αναπληρώσει μια δόση που παραλήφθηκε.

Συνήθως, η μέγιστη διάρκεια θεραπείας δεν πρέπει να υπερβεί τη μία εβδομάδα.

Ενήλικες και έφηβοι (ηλικίας άνω των 12 ετών και βάρους μεγαλύτερου ή ίσου των 35 kg)

1 δισκίο των 10 mg έως τρεις φορές ημερησίως με μέγιστη δόση τα 30 mg την ημέρα.

Το διασπειρόμενο από του στόματος δισκίο διαλύεται ταχέως στο στόμα με τη βοήθεια του σάλιου και μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς νερό.

Όταν λαμβάνεται χωρίς νερό, το δισκίο πρέπει να τοποθετείται πάνω στη γλώσσα και διαλύεται στο στόμα πριν την κατάποση. Εάν είναι βολικό, ένα ποτήρι νερό μπορεί να ληφθεί αργότερα.

Το δισκίο μπορεί επίσης να διασπαρεί μέσα σε ένα ποτήρι νερό αμέσως πριν την κατάποση.

Νεογνά, νήπια, παιδιά (μικρότερα των 12 ετών) και έφηβοι βάρους μικρότερου των 35 kg)

Λόγω της ανάγκης για ακρίβεια στη δόση, τα δισκία, τα αναβράζοντα κοκκία και τα υπόθετα είναι ακατάλληλα για χρήση σε παιδιά και εφήβους που ζυγίζουν λιγότερο από 35 kg.

Επιπλέον πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς Ηπατική Δυσλειτουργία Το OROPERIDYS 10 mg, δισκία διασπειρόμενα στο στόμα αντενδείκνυται σε μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3). Ωστόσο, η τροποποίηση της δοσολογίας σε ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν απαιτείται (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική Δυσλειτουργία Εφόσον ο χρόνος ημίσειας ζωής της απέκκρισης της δομπεριδόνης επιμηκύνεται σε περιπτώσεις σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η συχνότητα χορήγησης δόσεων OROPERIDYS 10 mg, δισκία διασπειρόμενα στο στόμα πρέπει να μειώνεται σε μία ή δύο φορές ημερησίως ανάλογα με τη βαρύτητα της δυσλειτουργίας ενώ η δόση μπορεί να μειωθεί.

4.3. Αντενδείξεις

Η δομπεριδόνη αντενδείκνυται στις ακόλουθες καταστάσεις:

• υπερευαισθησία στη στη δραστική ουσία (δομπεριδόνη) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• όγκος της υπόφυσης που απελευθερώνει προλακτίνη (προλακτίνωμα).

• σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

• σε ασθενείς που έχουν υφιστάμενη επιμήκυνση των ερεθισματαγωγών διαστημάτων, ειδικότερα του μεσοδιαστήματος QTc, σε ασθενείς με σημαντικές ηλεκτρολυτικές διαταραχές ή υποκείμενες καρδιακές διαταραχές όπως η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.4).

• σε συγχορήγηση με όλα τα φάρμακα για την επιμήκυνση του διαστήματος QT, με εξαίρεση την απομορφίνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5)

• σε συγχορήγηση με πιθανούς αναστολείς του κυτοχρώματος CYP3A4 (ανεξαρτήτως της επίδρασής τους στην επιμήκυνση του QT) (βλ. παράγραφο 4.5)

Το φάρμακο αυτό δεν πρέπει να χρησιμοποιείται όταν η διέγερση της γαστρικής κινητικότητας θα μπορούσε να είναι επιβλαβής: γαστρεντερική αιμορραγία, μηχανική απόφραξη ή διάτρηση του πεπτικού.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Χρήση κατά τη γαλουχία Η συνολική ποσότητα δομπεριδόνης που εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα αναμένεται να είναι μικρότερη από 7 μg ημερησίως στο μεγαλύτερο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα. Δεν είναι γνωστό εάν αυτό είναι επιβλαβές για το νεογνό. Επομένως, το φάρμακο αυτό δεν συνιστάται σε γυναίκες που θηλάζουν.

Νεφρική Δυσλειτουργία Εφόσον ο χρόνος ημίσειας ζωής της απέκκρισης της δομπεριδόνης επιμηκύνεται σε περιπτώσεις σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η συχνότητα χορήγησης δόσεων δομπεριδόνης πρέπει να μειώνεται σε μία ή δύο φορές ημερησίως ανάλογα με τη βαρύτητα της ανεπάρκειας ενώ η δόση ενδέχεται να μειωθεί.

Καρδιαγγειακές επιδράσεις Η δομπεριδόνη έχει συσχετισθεί με επιμήκυνση του διαστήματος QT σε ηλεκτροκαρδιογράφημα.

Κατά τη διάρκεια παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία, έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες περιπτώσεις επιμήκυνσης του QT και κοιλιακές αρρυθμίες (torsades de pointes) σε ασθενείς που λαμβάνουν δομπεριδόνη. Αυτές οι αναφορές συμπεριέλαβαν ασθενείς με παράγοντες κινδύνου, ηλεκτρολυτικές διαταραχές και ταυτόχρονη αγωγή που μπορεί να ήταν συνεισφέροντες παράγοντες (βλ. παράγραφο 4.8).

Επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν ότι η δομπεριδόνη συσχετιζόταν με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών κοιλικών αρρυθμιών ή ξαφνικού καρδιακού θανάτου (βλ. παράγραφο 4.8). Υψηλότερος κίνδυνος παρατηρήθηκε σε ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών, ασθενείς που λαμβάνουν ημερήσιες δόσεις μεγαλύτερες των 30 mg και ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη αγωγή επιμήκυνσης του QT ή αναστολείς του CYP3A4.

Η δομπεριδόνη θα πρέπει να χορηγείται στη μικρότερη αποτελεσματική δόση σε ενήλικες και παιδιά.

Η δομπεριδόνη αντενδείκνυται σε ασθενείς που εμφανίζουν υφιστάμενη επιμήκυνση των ερεθισματαγωγών διαστημάτων, ιδιαίτερα του QTc, σε ασθενείς με σημαντικές διαταραχές ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υπερκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία) ή βραδυκαρδία ή σε ασθενείς με υποκείμενες καρδιακές νόσους όπως η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια λόγω αυξημένου κινδύνου κοιλιακών αρρυθμιών (βλ. παράγραφο 4.3). Οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές (υποκαλιαιμία, υπερκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία) ή η βραδυκαρδία είναι γνωστό ότι αυξάνουν τον προαρρυθμικό κίνδυνο.

Η θεραπεία με δομπεριδόνη θα πρέπει να διακοπεί εάν παρατηρηθούν σημεία ή συμπτώματα που μπορεί να σχετίζονται με καρδιακή αρρυθμία και οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλευτούν τον γιατρό τους.

Χρήση με απομορφίνη:

Η δομπεριδόνη αντενδείκνυται με φάρμακα που επιμηκύνουν το διάστημα QT, περιλαμβανομένης της απομορφίνης, εκτός εάν τα οφέλη συγχορήγησης με απομορφίνη υπερτερούν των κινδύνων, και μόνον εφόσον τηρούνται αυστηρά όλες οι προβλεπόμενες προφυλάξεις για τη συγχορήγηση, όπως αυτές ορίζονται στην ΠΧΠ της απομορφίνης. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της απομοφίνης.

Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν εγκαίρως οποιαδήποτε καρδιακά συμπτώματα.

Χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 Η συγχορήγηση με κετοκοναζόλη από το στόμα, ερυθρομυκίνη ή άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 που παρατείνουν το διάστημα QTc πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης).

Συγχορήγηση λεβοντόπα:

Παρόλο που δεν κρίνεται αναγκαία η προσαρμογή της δοσολογίας λεβοντόπα, παρατηρήθηκε αύξηση της συγκέντρωσης λεβοντόπα στο πλάσμα (μέγιστο 30-40%) όταν η δομπεριδόνη ελήφθη ταυτόχρονα με λεβοντόπα. Βλ. παράγραφο 4.5.

Προειδοποίηση σχετικά με τα έκδοχα:

Το φάρμακο αυτό περιέχει διοξείδιο του θείου. Το διοξείδιο του θείου μπορεί σπάνια να προκαλέσει βαριές αντιδράσεις υπερευαισθησίας και βρογχόσπασμο.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η κύρια μεταβολική οδός της δομπεριδόνης είναι μέσω CYP3A4. Δεδομένα in vitro δείχνουν ότι η ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων που αναστέλλουν σημαντικά το ένζυμο αυτό ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα δομπεριδόνης στο πλάσμα.

Αυξημένος είναι ο κίνδυνος εμφάνισης επιμήκυνσης του διαστήματος QT, λόγω φαρμακοδυναμικών και/ή φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων.

Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση των παρακάτω ουσιών Όλες οι φαρμακευτικές ουσίες που επιμηκύνουν το διάστημα QTc.

o κατηγορία ΙΑ αντιαρρυθμικών (π.χ. δισοπυραμίδη, υδροκινιδίνη, κινιδίνη)

o κατηγορία ΙΙΙ αντιαρρυθμικών (π.χ. αμιωδαρόνη, δοφετιλίδη, δρονεδαρόνη, ιβουτιλίδη, σοταλόλη)

o ορισμένα αντιψυχωσικά (π.χ. αλοπεριδόλη, πιμοζίδη, σερτινδόλη)

o ορισμένα αντικαταθλιπτικά (π.χ. σιταλοπράμη, εσιταλοπράμη)

o ορισμένα αντιβιοτικά (π.χ. ερυθρομυκίνη, λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη, σπιραμυκίνη)

o ορισμένοι αντιμυκητιασικοί παράγοντες (π.χ. πενταμιδίνη)

o ορισμένοι αντιμαλαριακοί παράγοντες (ειδικότερα αλοφαντρίνη, λουμεφαντρίνη)

o ορισμένα γαστρεντερικά φάρμακα (π.χ. σισαπρίδη, δολασετρόνη, προυκαλοπρίδη)

o ορισμένα αντιισταμινικά (π.χ. μεκιταζίνη, μιζολαστίνη)

o ορισμένα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στον καρκίνο (π.χ. τορεμιφένη, βαντετανίμπη, βινκαμίνη)

o απομορφίνη, εκτός εάν τα οφέλη της συγχορήγησης υπερτερούν των κινδύνων, και μόνον εφόσον τηρούνται αυστηρά όλες οι προβλεπόμενες προφυλάξεις για τη συγχορήγηση.

Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της απομοφίνης.

o ορισμένα άλλα φάρμακα (π.χ. βεπριδίλη, διφαιμανίλη, μεθαδόνη) (βλ. παράγραφο 4.3).

Πιθανοί αναστολείς του CYP3A4 (ανεξαρτήτως των επιδράσεων επιμήκυνσης του QT), π.χ.:

o αναστολείς πρωτεάσης o συστηματικά αντιμυκητιασικά αζόλης o ορισμένες μακρολίδες (ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη και τελιθρομυκίνη) (βλ. παράγραφο 4.3).

Δε συνίσταται η ταυτόχρονη χορήγηση των παρακάτω ουσιών Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 π.χ. διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και κάποιες μακρολίδες (βλ.

παράγραφο 4.3).

Εφίσταται προσοχή στην ταυτόχρονη χρήση των παρακάτω ουσιών Προσοχή στα φάρμακα για τη βραδυκαρδία και υποκαλιαιμία, καθώς και με τις ακόλουθες μακρολίδες που μεσολαβούν στην επιμήκυνση του διαστήματος QT: αζιθρομυκίνη και ροξιθρομυκίνη (η κλαριθρομυκίνη αντενδείκνυται καθώς είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A4).

Η παραπάνω λίστα ουσιών είναι αντιπροσωπευτική και όχι διεξοδική.

Συγχορήγηση λεβοντόπα:

Αύξηση των επιπέδων λεβοντόπα στο πλάσμα (μέγιστο 30-40%). Βλ. παράγραφο 4.4.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Υπάρχουν περιορισμένα μετεγκριτικά δεδομένα για τη χρήση της δομπεριδόνης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτη σε αρουραίους έδειξε τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε υψηλή, τοξική για τη μητέρα δόση (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Επομένως, το φάρμακο αυτό πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο όταν η χρήση του δικαιολογείται από το προβλεπόμενο θεραπευτικό όφελος.

Θηλασμός Η δομπεριδόνη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα και τα θηλάζοντα βρέφη λαμβάνουν λιγότερο από 0,1% της μητρικής χορηγούμενης δόσης. Η περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών, κυρίως καρδιακών επιδράσεων, δεν μπορεί να αποκλειστεί ύστερα από την έκθεση μέσω του μητρικού γάλακτος. Θα πρέπει να ληφθεί η απόφαση είτε για τη διακοπή του θηλασμού ή τη διακοπή/αποχή από τη θεραπεία με δομπεριδόνη λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα. Εφιστάται προσοχή σε περιπτώσεις παραγόντων κινδύνου επιμήκυνσης τους διαστήματος QT σε θηλάζοντα βρέφη.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το φάρμακο αυτό δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου κατατάσσονται παρακάτω ανάλογα με τη συχνότητα, χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες συνθήκες: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι

συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

1Καθώς η υπόφυση είναι έξω από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, η δομπεριδόνη ενδέχεται να προκαλέσει αύξηση των επιπέδων προλακτίνης. Σε σπάνιες περιπτώσεις, αυτή η υπερπρολακτιναιμία

μπορεί να οδηγήσει σε νευρο-ενδοκρινολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως γαλακτόρροια, γυναικομαστία και αμηνόρροια.

2Οι εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πολύ σπάνιες στα νεογνά και τα βρέφη και εξαιρετικά σπάνιες στους ενήλικες. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναστρέφονται αυθόρμητα και πλήρως μόλις διακοπεί η θεραπεία.

3Άλλες δράσεις που σχετίζονται με το κεντρικό νευρικό σύστημα, σπασμοί, διέγερση και υπνηλία, είναι επίσης πολύ σπάνιες και αναφέρονται κυρίως σε βρέφη και παιδιά.

4Παρόξυνση του συνδρόμου ανήσυχων ποδιών σε ασθενείς με νόσο του Parkinson Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ.: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9. Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Συμπτώματα υπεδοσολογίας μπορεί να περιλαμβάνουν υπνηλία, αποπροσανατολισμό και εξωπυραμιδικές αντιδράσεις, ιδιαίτερα στα παιδιά.

Αντιμετώπιση Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη δομπεριδόνη αλλά, σε περίπτωση υπερδοσολογίας, μπορεί να είναι χρήσιμη η πλύση στομάχου καθώς επίσης και η χορήγηση ενεργού άνθρακα.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας θα πρέπει να δοθεί αμέσως κανονική συμπτωματική θεραπεία. Θα πρέπει να γίνει παρακολούθηση του ηλεκτροκαρδιογραφήματος λόγω της πιθανότητας επιμήκυνσης του διαστήματος QT.

Αντιχολινεργικά, αντιπαρκινσονικά φάρμακα μπορεί να βοηθήσουν στον έλεγχο των εξωπυραμιδικών αντιδράσεων.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Προκινητικά, κωδικός ATC: A03FA03 Η δομπεριδόνη είναι ανταγωνιστής της ντοπαμίνης με αντιεμετικές ιδιότητες. Η δομπεριδόνη δεν διαπερνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Σε άτομα που χρησιμοποιούν δομπεριδόνη, ιδιαίτερα σε ενήλικες, οι εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πολύ σπάνιες αλλά η δομπεριδόνη προάγει την απελευθέρωση προλακτίνης από την υπόφυση. Η αντιεμετική της δράση ενδεχομένως είναι συνδυασμός των περιφερικών (γαστροκινητικών) δράσεων και του ανταγωνισμού των υποδοχέων ντοπαμίνης στη ζώνη διέγερσης των χημειουποδοχέων, η οποία βρίσκεται έξω από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, στην περιοχή της έσχατης πτέρυγας (postrema). Μελέτες σε ζώα, σε συνδυασμό με τις χαμηλές συγκεντρώσεις που βρέθηκαν στον εγκέφαλο, καταδεικνύουν κατά κύριο λόγο περιφερική δράση της δομπεριδόνης στους υποδοχείς ντοπαμίνης.

Μελέτες σε ανθρώπους έχουν δείξει ότι η από του στόματος χορηγούμενη δομπεριδόνη αυξάνει την πίεση στο κάτω μέρος του οισοφάγου, βελτιώνει την αντροδωδεκαδακτυλική κινητικότητα και

επιταχύνει τη γαστρική κένωση. Δεν υπάρχει καμία επίδραση στις γαστρικές εκκρίσεις.

Μια διεξοδική μελέτη του διαστήματος QT πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες ICH-E14. Αυτή η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε υγιή υποκείμενα και περιελάμβανε εικονικό φάρμακο, ενεργό σύγκριση και θετικό έλεγχο με μέγιστο όριο δόσης τα 80 mg δομπεριδόνης την ημέρα (10 ή 20 mg χορηγούμενα 4 φορές την ημέρα).

Αυτή η μελέτη βρήκε μια μέγιστη διαφορά του QTc μεταξύ δομπεριδόνης και εικονικού φαρμάκου στο μέσο-LS κατά την αλλαγή του αρχικού σημείου των 3,4 msec για 20 mg δομπεριδόνης που χορηγήθηκαν 4 φορές την ημέρα την 4η ημέρα. Το διπλής επιφάνειας 90% CI (1,0 εως 5,9 msec) δεν ξεπέρασε τα 10 msec. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές επιδράσεις του QTc σε αυτή τη μελέτη όταν χορηγήθηκε δομπεριδόνη μέχρι 80 mg/ημέρα (περισσότερο από το διπλάσιο της μέγιστης συνιστώμενης δοσολογίας).

Παραταύτα, δύο προηγούμενες μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου έδειξαν μερικά στοιχεία επιμήκυνσης του QTc όταν η δομπεριδόνη δόθηκε ως μονοθεραπεία (χορήγηση 10 mg 4 φορές την ημέρα). Η μεγαλύτερη ισόχρονη μέση διαφορά του QTc μεταξύ δομπεριδόνης και εικονικού φαρμάκου ήταν 5,4 msec (95% CI: 1,7 έως 12,4) και 7,5 msec (95% CI: 0,6 εως 14,4), αντιστοίχως.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η δομπεριδόνη απορροφάται ταχέως ύστερα από του στόματος χορήγηση, με μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα να επιτυγχάνεται ύστερα από 1 ώρα περίπου μετά τη δοσολογία. Οι τιμές της C και max AUC της δομπεριδόνης αυξήθηκαν αναλογικά με τη δόση, στο εύρος δόσης 10 mg έως 20 mg.

Παρατηρήθηκε μια διπλάσια και τριπλάσια συσσώρευση στην AUC της δομπεριδόνης με επαναλαμβανόμενη δοσολογία 4 φορές την ημέρα (κάθε 5 ώρες) για 4 ημέρες.

Παρόλο που η βιοδιαθεσιμότητα της δομπεριδόνης ενισχύεται σε φυσιολογικά άτομα όταν αυτή λαμβάνεται μετά το γεύμα, οι ασθενείς με γαστροεντερικά προβλήματα πρέπει να λαμβάνουν τη δομπεριδόνη 15-30 λεπτά πριν από το γεύμα. Η μειωμένη γαστρική οξύτητα εμποδίζει την απορρόφηση της δομπεριδόνης. Η βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα έχει μειωθεί από προηγούμενη συγχορήγηση σιμετιδίνης και διττανθρακικού νατρίου.

Ο χρόνος της μέγιστης απορρόφησης καθυστερεί ελαφρώς και το Εμβαδόν Κάτω από την Καμπύλη Συγκέντρωσης αυξάνεται κάπως όταν το από του στόματος χορηγούμενο φάρμακο ληφθεί μετά από το γεύμα.

Κατανομή Η από του στόματος χορηγούμενη δομπεριδόνη δεν φαίνεται να συσσωρεύεται ή να επάγει τον ίδιο της τον μεταβολισμό. Το μέγιστο επίπεδο στο πλάσμα μετά από 90 λεπτά, κατόπιν καθημερινής θεραπείας για 2 εβδομάδες με 30 mg από το στόμα ημερησίως, ήταν 21 ng/ml και 18 ng/ml μετά από την πρώτη δόση. Η δομπεριδόνη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 91-93%.

Μελέτες κατανομής με ραδιοσεσημασμένο φάρμακο σε ζώα έδειξαν ευρεία κατανομή στους ιστούς αλλά χαμηλή συγκέντρωση στον εγκέφαλο. Μικρές ποσότητες φαρμάκου διαπερνούν τον πλακούντα των αρουραίων.

Μεταβολισμός Η δομπεριδόνη μεταβολίζεται ταχέως και εκτεταμένα στο ήπαρ μέσω υδροξυλίωσης και Ν- αφαλκυλίωσης. In vitro πειράματα μεταβολισμού με διαγνωστικούς αναστολείς έδειξαν ότι το CYP3A4 είναι η κύρια μορφή κυτοχρώματος P-450 που εμπλέκεται στην N-αφαλκυλίωση της δομπεριδόνης, ενώ τα CYP3A4, CYP1A2 και CYP2E1 εμπλέκονται στην αρωματική υδροξυλίωση της δομπεριδόνης.

Απέκκριση Η απέκκριση μέσω ούρων και κοπράνων ανέρχεται στο 31 και 66% αντίστοιχα της από του στόματος χορηγούμενης δόσης. Το ποσοστό του φαρμάκου που απεκκρίνεται αμετάβλητο είναι μικρό (10% της απέκκρισης μέσω κοπράνων και περίπου 1% της απέκκρισης μέσω ούρων). Ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα μετά από μία μόνο δόση από το στόμα είναι 7-9 ώρες σε υγιή άτομα αλλά παρατείνεται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.

Ειδικές ομάδες ασθενών Ηπατική δυσλειτουργία Σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία 7-9 κατά Pugh, κατηγορία Β κατά Child- Pugh) οι AUC και C της δομπεριδόνης είναι 2,9 και 1,5 φορές υψηλότερες αντίστοιχα σε σύγκριση max με τα υγιή άτομα.

Το μη προσδεδεμένο τμήμα έχει αυξηθεί κατά 25% ενώ ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής επιμηκύνεται από 15 σε 23 ώρες. Τα άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία έχουν κάπως χαμηλότερη συστηματική έκθεση σε σύγκριση με τα υγιή άτομα με βάση τις C και AUC χωρίς μεταβολή της max πρόσδεσης στην πρωτεΐνη ή του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής. Δεν μελετήθηκαν άτομα με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Η δομπεριδόνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.3).

Νεφρική δυσλειτουργία Σε άτομα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό/1,73 m2), ο ημίσειος χρόνος ζωής της δομπεριδόνης αυξήθηκε από 7,4 σε 20,8 ώρες αλλά τα επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα ήταν χαμηλότερα σε σχέση με υγιείς εθελοντές.

Από τη στιγμή που πολύ μικρή ποσότητα αμετάβλητου φαρμάκου (περίπου 1%) απεκκρίνεται μέσω των νεφρών, είναι απίθανο η δόση μιας μόνο χορήγησης να χρειαστεί προσαρμογή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Παραταύτα, σε επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η συχνότητα δοσολογίας θα πρέπει να μειωθεί σε μία ή δύο φορές ημερησίως, ανάλογα με τη σοβαρότητα της δυσλειτουργίας, ενώ και η δόση θα πρέπει επίσης να μειωθεί. Τέτοιοι ασθενείς που ακολουθούν παρατεταμένη αγωγή πρέπει να εξετάζονται τακτικά, βλ. παραγράφους 4.2, 4.4.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες in vitro και in vivo καταδεικνύουν έναν γενικά μέτριο κίνδυνο επιμήκυνσης του διαστήματος QTc στους ανθρώπους και ο οποίος συνδέεται με τη δομπεριδόνη. Σε πειράματα in vitro σε απομονωμένα κύτταρα που επιμολύνθηκαν με hERG και μεμονωμένα μυοκύτταρα ινδικών χοιριδίων, τα ποσοστά έκθεσης ήταν μεταξύ 26 και 47 φορές υψηλότερα, βάσει των τιμών IC50 αναστέλλοντας τα ρεύματα μέσω των διαύλων ταχέων ρευμάτων καλίου (IKr) σε σύγκριση με τις ελεύθερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ανθρώπους μετά τη χορήγηση της μέγιστης ημερήσιας δόσης των 10 mg χορηγούμενων 3 φορές ημερησίως. Τα περιθώρια ασφαλείας για την παράταση της διάρκειας του δυναμικού δράσης σε πειράματα in vitro σε απομονωμένους καρδιακούς ιστούς υπερέβησαν τις ελεύθερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα στους ανθρώπους με τη μέγιστη ημερήσια δόση (10 mg τρεις φορές ημερησίως) κατά 45 φορές. Τα περιθώρια ασφαλείας σε προαρρυθμικά μοντέλα in vitro (με την τεχνική της απομονωθείσας καρδιά με τη διάταξη του Langendorff) υπερέβησαν τις ελεύθερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα στους ανθρώπους με μέγιστη ημερήσια δόση (10 mg τρεις φορές ημερησίως) κατά 9 έως 45 φορές. Σε in vivo μοντέλα, τα επίπεδα μη-επίδρασης της επιμήκυνσης του QTc σε σκύλους και επαγωγής αρρυθμιών σε μοντέλα κουνελιών στα οποία είχε προκληθεί ευαισθησία για συστροφή των αιχμών (torsades de points) υπερέβησαν τις ελεύθερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα στους ανθρώπους με τη μέγιστη ημερήσια δόση (10 mg τρεις φορές ημερησίως) κατά 22 και 435 φορές αντίστοιχα. Σε αναισθητοποιημένα μοντέλα ινδικών χοιριδίων που προκλήθηκε αργή ενδοφλέβια διάχυση, δεν υπήρχαν επιδράσεις στο QTc σε ολικές συγκεντρώσεις πλάσματος των 45,4 ng/ml, οι οποίες είναι 3 φορές υψηλότερες σε σύγκριση με τα συνολικά επίπεδα πλάσματος σε ανθρώπους με τη μέγιστη ημερήσια δόση (χορήγηση 10 mg τρεις φορές ημερησίως. Η συσχέτιση της τελευταίας μελέτης για ανθρώπους που αφορά την έκθεση σε από του στόματος χορηγούμενη δομπεριδόνη είναι αβέβαια.

Εάν υπάρχει αναστολή του μεταβολισμού μέσω του CYP3A4, οι ελεύθερες συγκεντρώσεις της δομπεριδόνης στο πλάσμα μπορούν να αυξηθούν έως και 3 φορές.

Σε υψηλή, τοξική για τη μητέρα δόση (περισσότερες από 40 φορές υψηλότερη της συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο), παρατηρούνται αντιδράσεις τερατογένεσης στον επίμυ. Δεν έχει παρατηρηθεί τερατογένεση στα ποντίκια και τα κουνέλια.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Μαννιτόλη Μαλτοδεξτρίνη Καρμελλόζη διασταυρούμενη, νατριούχος Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Στεατικό μαγνήσιο Ακεσουλφάμη καλιούχος Παράγοντες βελτίωσης γεύσης:

Σκόνη βελτιωτικού γεύσης μίνθης no SN 13627517 (αιθέριο έλαιο αστεροειδούς γλυκάνισου, αιθέριο έλαιο καρυοφύλλου (άνθους), αιθέριο έλαιο corn mint, αιθέριο έλαιο πιπερώδους μίνθης, L-μινθόλη, μαλτοδεξτρίνη, αραβικό κόμμι, θείου διοξείδιο), γλυκυρριζινικό αμμώνιο

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Για το φάρμακο αυτό δεν απαιτούνται ειδικές συνθήκες φύλαξης.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

10 διασπειρόμενα στο στόμα δισκία σε συσκευασίες κυψελών (blister) θερμικής μορφοποίησης (PVC/PE/PVDC/Aluminum).

21 διασπειρόμενα στο στόμα δισκία σε συσκευασίες κυψελών (blister) θερμικής μορφοποίησης (PVC/PE/PVDC/Aluminum).

30 διασπειρόμενα στο στόμα δισκία σε συσκευασίες κυψελών (blister) θερμικής μορφοποίησης (PVC/PE/PVDC/Aluminum).

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

PIERRE FABRE FARMAKA A.E.

Λεωφ. Μεσογείων 350, 153 41 Αγ. Παρασκευή – Αθήνα Τηλ.: +30 210 7234582 Fax: +30 210 7234589

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

45832/6-7-2012

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Πρώτη έγκριση: 13-2-2009 Ανανέωση: 6-7-2012

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

11. ΔΟΣΙΜΕΤΡΙΑ

Δεν εφαρμόζεται

12. ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΩΝ

Δεν εφαρμόζεται